JPS62240689A - Ｓｆ−２３７０物質誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗生物質である８Ｆ−２３７０物質の新規誘
導体であって強め血圧降下作用及び利尿作用を示す新規
な化合物に関し、ま几、この新規−導体の製造方法に関
する。

（従来の技術と解決すべき問題点） 抗生物質ＳＬ’−−３７０物質は、アクチノマジュラ（
Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　）　　属に属する一放線１
８Ｆ−２３７０株（微工研菌寄７７６０号）の培養液中
から、分離され友新規抗生物質であり、抗菌、抗カビ作
用を示す（不出−人の昭和３２年７０月２日出願に係る
特願昭ｊター２１０１２４ｃ号明細晋参照）。８Ｆ−２
３７０物質は、例えば農業用の殺菌剤としてイネ、白葉
枯病に対する強い防除効果を有する（特願昭６０−２３
７！！を号）。また、８Ｆ−２３７０物質自体あるいは
そのハロゲン化誘導体は降圧お工び利尿作用を有するこ
と（特願昭６１−４１！２号及び６０−２５７１，１２
号）も判明している。しかし、降圧お工び利尿作用に関
しては、さらに−晴効力の強い化合物の開発が待望され
ている。またＳ１’−２３７０物質は水に対し峻溶注で
あり、この点に関する改善も望まれている。

（問題点？解決するための手段） 本発明者らは、５Ｆ−２３７０物質の化学構造會検削し
た結果、次式ｔｉｌｌ　ｔｉｃ示す化学構造を有するこ
とを明らかにした。

Ｃ００ＣＲ。

（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ誌３を巻１４ｃ３７〜ｌ
弘３５’頁Ｃｌ９ｒ！年）〕。

次いで式１ｉｔ）の化学構造式から、８Ｆ−２３７０物
質の化学反応性を推察して、生理活性増強の目的で種々
の研究を行なったところ、式（Ｉｔ）で示す８Ｆ−２３
７０物質から、本明細書に式（Ｉ）で示される新規な９
Ｆ−２３７０物質誘導体が化学変換により製造でさるこ
とを見い出し、更にこの式（Ｉ）の耕規な８　Ｆ　−Ｊ
　Ｊ　７０誘導体が原体の５Ｆ−２３７０物質エリ一層
強い血圧降下作用及び利尿作用を示すばかりでなく酸付
加塩として水可溶性となるＳｆｔも見い出して本発明を
完成させるに至った。

従って、本発明における第一の要旨は、下記の式＋１１ Ｈ２Ｘ ゛　（式中、Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
キルアミノ基、ペン・ジルアミノ基９モルホリ°）基、
もしくはピロリジノ基を表わす）で示される８Ｆ−２３
７０＠質誘導体に６９、式中の化合物は更にそのアミノ
基又はイミノ基の酸性７Ｊ＋１塩の形をも収ることがで
きる。

本発明による式（Ｉ）の化合物におけるＸで示されるア
ルキルアミノ基、あるいはジアルキルアミノ基中のアル
キル基は炭素数／−１０％特に炭素数ｌ−ル、殊に炭素
数ｌ−参の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であること
ができる。これらアルキル基の好ましい例はメチル、エ
チル、ロープロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、を−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチル
基。

等である。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩には、例えば塩酸、硫酸、
臭化水素酸、リン酸等の薬学的に許容できる無機酸、あ
るいは酢酸％Ｐ−１’ルエンスルホン酸、アスコルビン
酸、等の薬学的に許容できる有機酸との塩であることが
できる。

式中の本発明化合物の具体的な例には、下記の第１表に
示したものがある。なお、第１表に記し次化合物番号は
、後記する実施例の番号と一致する。

式＋１１の本発明化合物の製造は、概略的に言えば、前
記の式（■）の５Ｆ−２３７０物質のメトキシ力ルゼニ
ル基を還元して式（Ｉｆ［ｌの上２０キシメチル化合物
を生成し、この上２０キシメチル化合物に、あるいは式
（ｌ［）の化合物の上２０キシメチル基中の一級水酸基
を活性化した反応性誘導体に対して、−級水酸基の代り
に基−ｘ６導入できるアミン類を反応させることによっ
て行いうる。

すなわち、第２の本発明の要旨とするところは、下記の
式（ｌ［ｌ） Ｈ２０Ｈ の化合物又はこの化合物のヒＰロキシメチル基における
反応性誘導体、あるいは下記の式（■）−ＣＨ２ で示されるエポキシ誘導体をアンモニア又は次式％式％
） 〔式中、Ｒはアルキル基又はペン・ジル基である〕で示
されるアミン、若しくは次式（ｖ′）〔式中、Ｗは夫々
にアルキル基であるか、あるいは２個のＩＣは隣接する
イミノ基窒素原子と共にモリホリノ基又はピロリジノ基
をなす〕で示されるアミンと反厄させることｔＳ徴とす
る、次式（Ｉ）〔式中、Ｘはアミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、ベンジルアミノ基１モルホリ
ノ基もしくはピロリジノ基を表わす〕で示される化合物
の製造法にある。

本発明の方法で出発物質として用いる式ｃｌ）のとｔロ
キシメチル化合物の製造は、良く知られ友エステルの還
元剤、例えば水素化ＩＩチウムアルミニウムを用いて８
Ｆ−２３７０物＋ＩＩ）　を還元する方法にエリ、一工
程で行なうことができ、ジオキサンもしくはテトラヒρ
ロアランの工うな不活性溶媒中で、好ましくはｔｏ−ｔ
ｏ℃に加温することにエフ瀘元反応が進行する。上２０
キシメチル化合物（ｉｌ）は常法寸なわち、溶媒抽出及
びシリカゲルクロマトグラフィー等で精製され、単離す
ることができる。

かくして得た式（ｌｌｌ）の上２０キシメチル化合物の
上２０キシメチル基中の一級水酸基ヲスルホン酸エステ
ル化することにエリ、化合物（■１）の反応性誘導体と
することができる。化合物（Ｉ１）のスルホン戚エステ
ル形の反応性誘導体は次式（■゛）ＣＨ２０Ｙ 〔式中、ｙＶｉアリールスルホニル基、好ましくはｐ−
トルエンスルホニル基、あるいはアルキルスルホニル基
である〕の化合物であることができる。

式（ｌ［ｌ’）のスルホン酸エステル形の反応性誘導体
ノ製造は、アルカリ塩基の存在下にテトラヒρロフラン
、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミｐのごとき不
活性溶媒中でヒーロキシメチル化合物（■）の水酸基を
ナトリウム塩の如きアルカリ塩とし友のちに、アリール
スルホニル化剤、例工ば１）−）ルエンスルホニルクロ
リρ又ハアルキルスルホニルｆｔＪＩＪ、例えばメタン
スルホニルクロライ？を作用させ、スルホン酸エステル
化する常法にエフ行なわれる。この際、用いる塩基及び
スルホニルハライ２類が前記のものに限定されない事は
化学技前上良く知られている。

また、このスルホン酸エステル化工株において、理論！
ｔエエリ剰の塩基好ましくは水素化ナトリウムを使用す
れば、スルホン酸エステル化による式（ｌＩｌ′）の化
合物の生成に引き続き、化合物（■′）からスルホン酸
基の脱離が行なわれ、式（■）のエポキシ化合物が生成
する。上記に従い得られ友スルホン酸エステル（ｉｌｌ
’）、もしくはエポキシ化合物（■）は、アンモニア又
はアミン類と反応すると、容易にアミノ化合物に誘導で
きる活性中間体であり、任意の一級もしくは二級アミン
と反応させることができる。すなわち、本発明に二って
提供される８　）”　−２３７０物質誘導体の製造方法
に伴う諸知見は、本発明に規定された式（ｉｌの目的化
合物の製造だけでなく、更に多くの化合物の製造に有用
な一般的会底方法にも応用できる。

本発明の方法を実施するに当って１、出発化合物（ＩＩ
ｌ）又はその反り注縛導体、勢にスルホン酸エステル型
の反ｊｂ　ａ　誘導体（■′）、もしくはエポキシ化合
物（■）＆Ｃアンモニア又は弐閉又は式（ｖ′）のアミ
ンを作用させる反応は、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、テトラヒρロアランもしくは、それら有機溶媒
と水との混合溶媒中で過剰のアミン（■又は（Ｖ′）又
はアンモニアｔ−添加すればコＯ〜λｊ℃で各易に進行
する。加温下に、Ｌりすみやかに反応完結をはかること
も可能である。所望ならば、適当な縮合剤を存在させる
ことができる。かくして得られた式（Ｉ１の５Ｆ−２’
３７０＠質ｄｊＪ＆体は良く知られ７２：精製方法、す
なわち濃縮、再結晶、モレ＜はシリカゲルクロマトグラ
フィー等を適宜使用してｆｌ！＊Ｌ、Ｎ物質とすること
ができる。更に、酸と反応させてアミノ基の酸性７ＦＯ
塩几とえば塩酸塩として分配抽出あるいは結晶化による
精製も行ないうる。

（発明の効果） 本発明によって祷られる式中の化合物は、強り血圧降下
作用及び利尿作用を示し、高血圧の治療目的等医薬品と
して有用である。また本発明の化合物が、アミノ基をＷ
Ｌ、酸付加塩として水に可溶性であることは、例えば、
静脈内投与も可能であるなど多様な投与形態に対応でき
る利点でもある。

以下に試験例として、本発明の化合物の降圧作用、利尿
作用を示す動物実験を示す。

実験例１ 自然発症高血圧ラット＜８Ｈｎｌにおける血圧降下作用
。日本チャールズ・リバー社より購入した８１（Ｒラッ
トのうち、最大血圧が７７０　ｇｌｌＨｙ以上のものを
供試動物として採用し、非観血法により血圧降下作用を
検討し友。供試化合物は、それぞれ精製水に加温溶解し
、上記ラットに経口又は静脈内注射により投与し次。投
与後一定時間後の血圧全以下の方法で一１定した。即ち
、被験ラットヲあらかじめ３７℃で約３分間保温して、
尾のｍＪ脈を良く拡張させ、非観血血圧測定装ｆｌ（Ｍ
田製作所製、ＵＭ／（７／）を用い、テイル・カフ法に
エフ測定し友。試験結果金弟２表に示す。

第　　　−２表 ＳＨＲラットにおける血圧降下作用 供試化合物　　　　　　　　投与量　　最大血圧降下１
面番　号　　　　投与経路　（’？／’に！　）　　　
　　（＋ｍＨｖ　１１　　　　　　経口　　　　１０　
　　　　　　／／２　　　　　　　＃　　　　　１０　
　　　　　Ｊλ３　　　　　　　ｙ　　　　　１０　　
　　　３１４ｃ　　　　　　１　　　　１０　　　　　
　Ｊ−２１１１０コｌ 実験例コ 麻酔下の正常血圧ラットにおける血圧降下ｒｆ：用。

ＳＤ−ラフトｆｒ：ベントバルビタールで麻酔し実験を
行なつ九。血圧は線類動脈にポリエチレンカテーテル金
挿入し、圧トランスジューサー（日本光’ｄＴＰ−λ０
０Ｔ）ｋ介しミニポリグラフ（日本光′ｄ１ｒｌ、Ｍ６
００）上に記録し比。供試化合物は精製水に〃口温＃屏
し、尾静脈に挿入し７？、ポリエチレンカテーテルエリ
投与した。

試験結果を第３表に示す。

第　　　３　　　表 正常血圧ラットにおける血圧降下作用　　　“供試化合
物　　　　　　　　投与量　　最大皿圧降下値番　号　
　　　投与経路　（〜／初）　　　　（■ト１９）ｌ　
　　　　静注　　　０．３　　　　　３０２　　　　　
　　　　＃　　　　　　　０．３　　　　　　　　ｊよ
Ｊ　　　　　　　　　＃　　　　　　　０．Ｊ　　　　
　　　　１２４４　　　　　　　　　＃　　　　　　　
／、０　　　　　　　　≠３！　　　　　　　　　　＃
　　　　　　　０．３　　　　　　　　λｌ実験例３ 尿量および電解質排泄に対する増強咋ボ。

−夜杷食しｔＳＤ糸ラフラット詳ｊ匹）金用い、供試化
合物は精製水に訓温溶解し、経口投与した。

供試化合物の投与３０分後、生理食塩液λｒｒｎｔ／体
電１００９の割合で経口負荷し、個別伏線ケージに入れ
、５時間内に排泄され九尿を採収し九〇採取した尿は原
音お工び尿中のＮａ　　ｉｉを測定し友。

尿中Ｎａ＋雪はイオンアナライザーＭｏｄｅｌ≠０７Ａ
ＣＵＲＩＵＮ　Ｒｅｓ、　）にＬり測定した。なお尿の
一般註状は尿検丘用試験紙（マルチイスティクス）にＬ
り定性的に検討した。試りｌｌ！結果を４≠表に示す。

尿蓋お工び尿中Ｎｊｌ十排泄奮 木＊Ｐく０．０／　　、　　＊＊＊Ｐく０．００／以下
に本発明化合物の製造を参考例及び実施例で示す。

参考例１ ヒｒロキシメチル化合物（［１）の製造。

８Ｆ−２３７０物質の１０．ＯＧｆをジオキサン３１０
−に溶解し、水素化リーチラムアルミニウム２．４Ｌｖ
を少量ずつ加えながら、油浴上１０℃で一時闇、加熱還
流した。反応液を冷却後、減圧下に鎖線し、ｒｎ−エチ
ル−２ｊＯ−を加え、史に稍製水會徐々に添加して未反
応の水素化リチウムアルミニウム全分解した。不溶物を
ろ過後、酢酸エチル層を分液し、水洗、乾燥後編線する
と淡黄色の固体が残留し友。この物質をシリカゲル（和
光純４ｇ、ワコーゲルｃ−２ｏｏ）ｒｏｏｖ金用い九カ
ラムクロマトグラフィー（溶媒系：トルエン／醪酸工？
Ａ／、ｌ対２）でｎ１！！！し、前記ノ式（ｌｌ　）　
ノとｒロキシメチル化合物を粉末として傅友。収率ｊ、
６６Ｖ（収率６０憾）。

ＦＤｒｒ＋ａｓｓ　　Ｍ／Ｚ：４’Ｊタ　（Ｍ＋）’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ（’＃、）、δ（ｐｐｍ）；　ｔ、４０　
（ｄ　、　／　）１　）。

１．０３Ｃｄ、ＪＨ）、７．９０Ｉｄ、ＪＨ）、７．ｊ
Ｊ（ｒ、ＪＨ）、乙弘弘（ｔ、ＪＨ）、７．ｌＡ（ｔ。

ＪＨ）、７．０Ｊｔｔ、ＪＨ）、Ａ、り０　（ｄ　　、
／）１）。

乙、≠　Ａ＋ｄｄ、ＪＨ）、　　≠、！ＴＯｃｄ、／Ｈ
）。

俟　３　　タ　　（ｄ　　　、　　　／８　　　）　　
、　　　ｌＡ、／Ｉ　　　（ｄ　　　、　　　ＪＨ）　
　、ＬＩＩＡ（ｄ、ＪＨ）、Ｊ、弘／（ｍ、ＪＨ）、ｊ
、／（７（ｍ。

ＪＨ）　　Ｊ、ＯＡ（ｓ、ｊＨ） 参考ｆＩＪＪ エポキシ化合物（■）の製造。

参考例１で得九式５１（Ｉ）のとｒロキシメチル化合物
の１．Ｏｊ　ｔ　ｆテトラ上２０フランｊＯ−に溶解し
、水素化ナトリウム（油製、乙Ｏ％）へｊ？を加え、良
くかきまぜ友。この溶液にｐ−トルエ／スルホニルクロ
リｌ′５ｏｏｖとごく少鍵の水を加え、室温にてλ時間
更に攪拌した。反応液に酢鷹エチル及び水を加えて、過
剰の水素化ナトリウムを分解し之のち、酢酸エチル層を
分液し之。酢酸エチル層を水洗、乾燥後−縮すると前記
の弐偵のエポキシ化合物が淡黄色粉末として残留した。

この物質全シリカゲル（和光純桑裂；ワコーゲルＣ−２
００’Ｊ１００？ｆ用いたカラムクロマドグ５フイー（
溶媒糸；クロロホルム／メタノール３対ｌ）で精製し、
粉末状のエポキシ化合物ＩＭを得た。収雪り４４　ｊ　
ｔａｇ　（り０％）。

ＦＤｍａｓｓ　　Ｍ／　Ｚ　：　’１２　／　（Ｍ＋）
’ＨＮＭＩＬ　　（ＣＤＣ７シ、）　、　　ｄ（ｐｐｍ
）　　：　　タ、２　タ　（ｄ　　、　　／　　Ｈｌ　
　。

７．１ｒ４（ｄ、／）１１．７．４ｒｌｄ、ＪＨ）、７
．４’７〜７．λ４’（ｍ、ｊＨ）、Ａ、ａ’７（ｄｄ
、ＪＨ）。

ダ―　タ　　ｕ（ｄｄ、ＪＨ）　　　、ｊ、　／　　　
、２　　（ｍ、／）１　　　）　　、Ｊ、／／（ｄ、Ｊ
Ｈ）、！、タ　　タ　　（ｄ　　　、　　　ＪＨ）　　
、　　　λ、弘　≠　　（３。

ＪＨ）、コ、コ４’（ｍ、ＪＨ） 実施例／ 本発明の化合物ｌ（塩酸塩）の製造。

参考例２で製造した式（■）のエポキシ化合物の４４２
／ｑをテトラヒＰロアランＩＯ−に懸濁し、２１％アン
モニア水３ｊｇｄｆＪ回に分けてカロえながら７時間加
熱還流し友。反芯液を減圧下に端線し、残留物をシリカ
ゲル（メルク社製、キーセルゲル４０）φＯＶａ用いｔ
カラムクロマトグラフィー（溶媒糸；クロロホルム／メ
タノール３対ｌ）で精製し、本発明の化合＊／を得た。

収雪３１／η（７／憾）。

とのｖｌＩ質３θＯη？メタノール２０−に懸濁し、−
規定塩酸１ｔｎｌ會加えて良くかきまぜ反応させた。

ろ過、幽縮後、エタノールにて結晶化して、化合物ｌの
塩酸塩３０１ηを得几。

ＦＤｍａｓｓ　　Ｍ／　Ｚ　：　ＩＡ　Ｊ　Ｉ　（Ｍ＋
）１８　ＮＭＲ（Ｃ５Ｄ５Ｎ　）、δ（ｐｐｍｌ　：　
／　０．０２　（ｄ　、　ＪＨ）。

乙２Ａ（ｄ　　、　　ＪＨ）、　　７．９４　　（ｄ　
　、　　ＪＨ）、　　７．ｔ！〜７．７り（ｍ、ＪＨ）
、７．１参（ｔ、ＪＨ）。

７．４４ｊｌ　ｔ　、ＪＨ）　、７．ｕＯ〜７．ＪＪ（
ｍ、、２Ｈ）。

Ｊ、ＯＪ　（ｄ　、　／　Ｈ）　、　４４．１ｒりｔｄ
、ＪＨ）、４４．Ａｊ（ｍ、ＪＨ）！、ＪＯ（ｄ、ＪＨ
）、糺λλ（ｄ。

／　Ｈ）２．７０　（ｍ　、　／　Ｈ）　、　２．Ｊ　
Ｊ　（ｓ　、　ｊ　Ｈ）実施例λ 本発明の化合物λ（塩酸塩）の１１！！造。

エポキシ化合物（■）のｌＡλｌ岬をテトラ上２０フラ
ン３０−に懸濁し、弘１７％メチルアミン水溶液−２０
１Ｒ１を加え室温にて１時間反応させ几。反応液を減圧
下に一縮し、残留物をシリカゲル４４゜ｖ音用い友カラ
ムクロマトグラフィー（溶媒糸：クロロホルム／メタノ
ール３対ｌ）にてＮ製し、本発明の化せ物コを得た。収
音３ｊ≠４（７１壬）。

この＊實をメタノール２０１４に懸濁し、−規定塩酸／
　ｍｔを加えてよくかき！ぜ、ろ過、謎縮彼エタノール
にて結晶化して化合物λの塩酸塩３弘ｊＩＩｇを得た。

ドＤ　　　　　　　Ｍ／Ｚ：　４（ｊｉ−２（Ｍ＋）ａ
ｓｓ １０ＮＭル（Ｃ５Ｄ５Ｎ１　．６（ｐｐｍ）：　　／　
　０．０　／　　（ｄ　、ＪＨ）。

ｒ、　２１（ｄ　　　、　　　ＪＨ１、７，ｒＰ（ｄ　
　　、　　　ＪＨ）　　　、７．ｒｊ（ｄ、ＪＨ）、７
，７４４（ｔ、／１−（）、７．ｊＪ（ｔ。

ＪＨ）、７．４＜３〜７．Ｊ４Ｃ（ｍ、ＪＨ）、１．０
２（ｄ、ＪＨ）、儀ｒり（ｄ、／）１１４．７２（ｍ。

／　　）（）、　　　≠、　／　　タ　　（ｄ　　　、
　　　／　　Ｈ）　　、　　　３．　　♂　　タ　　（
ｄ、／Ｉｎ。

Ｊ、／７（ｓ　、ＪＨ）　、２．ＡＩ　（ｍ、　ＪＨ１
、コ、Ｊｊい、３Ｈ） 実ＩＭり１１３ 本発明の化合物３（塩酸塩）の製造。

エポキシ化０物（■）の弘λ／　ｔｔｑ　ｋ用い且つ式
（ｖ′）ノアミンとしてジメチルアミンのｌ０＝４水溶
液コ０１ｄ金用い几他は、実施例コと同様に反応させ友
。反応！７７をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒糸；クロロホルム／メタノール３０対／）にて精製
し、本発明の化合物３を得た。収量３μ弘η（７４ｃ壬
）。

１’Ｄ、ｎ、、、　　Ｍ／Ｚ　：　４４４４　（Ｍ＋１
　、。

’Ｆ（ＮＭＲ（ＣＤＣ＃５）　、δ（ｐｐｍ）　：ｒ、
７４’（ｄ　、　ＪＨ１。

７、Ｐｊ（ｄ、ＪＨ）、７，７４（ｄ、ＪＨ）、７．弘
≠（ｔ、／８）、７．Ｊｊ（ｔ、ＪＨ）、７．２／（Ｉ
゜ＪＨ）、７．０２〜７．００　（ｍ　、　２Ｈ）　、
　Ａ、４Ｌｊ　（ｒｎ。

／）ｌ）、４Ｌ、４ＣＡ（ｄ、ＪＨ）、弘、Ｊ弘（ｄ、
ＪＨ）。

ＪＪ／（ｍ、ＪＨ）、コ、７ｊ　（ｓ　、ｕＨ）　、　
２．４４！（ｍ、ＪＨ）、λ、！コＣｓ、ＡＨ）、／、
？７Ｃｓ。

ＪＨ） この物質３≠ｌｌｑを実施例２と同様にして、塩酸付加
反応を行い、化合物３の塩酸塩Ｊ２’７ａｇを得ｔ。

実施例μ 本発明の化合物≠（塩酸塩）の製造。

エポキシ化合物（ＩＶ）参λ／ａｉ１ｒ：用い且つ式（
Ｉ）のアミンとしてエチルアミンの７０％水溶液２０ｍ
ｔｗ用いた他は、実施例２と同様に反応させた。

反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒糸
；クロロホルム／メタノール１０対ｌ）にてＮ製し１本
発明の化合物μを得友。収量３１７ηＣＩＪ係）。

この物質３！Ｏｑを実施例２と同様にして、塩酸付加反
応を行い、化分物弘の塩酸塩３≠ｏ＃ｖを得た。

Ｆｌ）　　　　　　　　Ｍ／Ｚ　　二　４’４４（Ｍ　
　　１゜＋ｎａＳｌ ’ＨＮＭＲ（Ｃ５Ｄ５Ｎ）　、δ（ｐｐｍ）　：　／　
０．Ｏｕ　（ｄ　、ＪＨ）。

ｒ、２７（ｄ　　、ＪＨ）、７．９ＡＬｄ　　、ＪＨ）
、７Ｊｊ（ｄ、ＪＨ）、７．Ｊ’Ｏ（ｔ、ＪＨ）、７．
ｊ４〜７、ｊＡ（ｍ、４’ｌ（）、　　丸ｏ２Ｃｄ　、
ｔＨ）、ａｉ７（ｄ、ＪＨ）、弘、ｒ（７（ｍ、ＪＨ１
，弘、／ＩＣｄ。

／　　Ｈ）　　、　　ｊ、　ｒ　弘　（ｄ　　、　　／
Ｆ（）　　、　　３．ｊｊ　　（ｍ、、２１（）。

Ｊ、ｊｊ（ｍ、／ｌ−１）、２．３７Ｃｓ　　、ＪＨ）
。

／ｊｊ（ｔ、ｊＨ） 実施例！ 本発明の化合物よ（塩ｄ堪）の製造。

エポキシ化合物（■１の≠２／５ｙｔ−用い且つアミン
としてイソプロピルアミンの！Ｏ憾氷水溶液２０−用い
て、室温にて７時間攪拌し危地は実施例λと同様に反応
させた。反応ｗをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒糸；クロロホルム／メタノール１０対ｌ）にて精
製し、本発明の化合物ｊを得た。収量３７２！（７り％
）。

この物質３μ２１１９を実施例−と同様にして塩酸付力
ロ塩として化合物ｊの塩酸塩３！７岬を得ｔ０ＦＤ　　
　　Ｍ／Ｚ”、ｌＡｒＯＣＭ＋）。

ａｓｓ ’１４　ＮＭＲ（Ｃ５ｒ）５Ｎ）、δ（ｐｐｍ）　：　
／　０．ＯＪ　（ｄ　、ＪＨ）。

ｔ＃コタ＜ｃｒ、ｉＨ）、ｒ、ｏＯ（ｄ、ＪＨ）、７１
１＜ｔ、ＪＨ）、７．１ＪＣａ、ＪＨ）、７．ｊＡ　〜
７．３４’　（ｍ　＊弘Ｈ）、　ｊ、０／　（ｄ　、　
ＪＨ）、　Ｉｔ、Ｉｊ（ｄ、ＪＨ）、４４．７４（ｍ、
ＪＨ）、弘、ｌり（ｄ。

／）（）、Ｊ、２０〜３．７　２　（ｍ、　　λ　Ｈ）
、λ、ｊ０（ｍ、ＪＨ）、２．’４０（ｓ、ＪＨ）、／
、７／Ｌｄ。

ｊＨ）、／、４３（ｄ、ＪＨ）Ｌ。

実施例６ 本発明の化合物６（塩酸塩）の製造。

エポキシ化＠ｒ物（Ｉｖ）　ｔｙ）　４ｃｓ　ｉ　ａｙ
ｋ用イ且ツ７ミンとしてヘキシルアミンのｊＯ％水溶ｆ
ｉ　、２０　ｄを用いて、室温で５時間攪拌し几他は実
施例λと同様に反応させた。反応物全シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒糸；クロロホルム／メタノー
ル１０対ｌ）にて精製し、本発明の化合物６を傅之。収
！−り岬ｔｔｚ％）。

この物質ｌｏｏｇｑを実施例−と同様にして塩酸付加反
応を行い、化合物６のにｉｌ酸塩４Ｌ／Ｊａ）を得た。

ＦＤｒｒ、、、ｓＭ／Ｚ　：　ｊＪＪ（Ｍ＋）。

’ＨＮＭＲ（Ｃ５１）５Ｎ）　　、　　ｄ　（ｐｐｍ）
　　：　／　０．０−２　（ｄ　、　／　ｌ−１）。

ｆ、ｊＪ（ｄ、ＪＨ）、７．りｒ（ｄ、ＪＨ）、２Ｐｏ
　〜７．Ｉｕ（ｍ、ＪＨ）、７．７７〜７．３４４（ｍ
、ＩＡＨ）、ｊ、０ＪＥｄ、ＪＨ）。

弘、Ｊｒり（ｄ、ＪＨ）、４ｃ、ｆＪ（ｍ、ＪＨ）、４
ＧＪ７（ｄ、ＪＨ）。

Ｊ、りｊ（ｄ　　、　　／　　Ｈ）　　、Ｊ、ｊＪ　Ｓ
３．４！／（ｍ、、２Ｈ）　　。

２、ｊｌｒｃｍ、ＪＨ）、　　λ、４４２　　（ｓ　　
、　　ＪＨ）　　、／、ＪＪ〜／、００（Ｂ＋、ｒＨ）
、０．７Ｊ（ｔ　　、ｊＨ）実施例７ 本発明の化合物７（塩ａ！塩）の製造。

エポキシ化合物（ｐｉ　）の≠λ／４に用い且つアミン
としてベンジルアミンの１０％水溶−Ｑ２０ｄ金用いて
、室温で５時間攪拌した他は実施例λと同様に反厄させ
た。反応物全シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒糸；クロロホルム／メタノール３０対ｌ）にて精製し
、本発明の化合物７全得た。収倉弘２１ｑＣＩ２優）。

この物質弘２ｒ〜を実施例コと同様にして塩酸付加塩と
し、化合物７０塩酸堪弘！弘η金得友。

ＦＤｒｎａｓｓＭ／Ｚ：１２ｒ（Ｍ　）。

’ＨＮＭＲｔｃ５Ｄ５Ｎ）、　ｂ（ｐｐｍ）　：　／　
０．０３　（ｄ、ＩＮ）。

Ｌ１２（ｄ　　、　　／）Ｉ　　）、　　１．０　　弘
　（ｄ、２　　Ｈ）　、７．２３（ｄ、ＪＨ）、７．ｆ
Ｊ（ｄ、ＪＨ）、７．７Ｊ（ｔ。

ＪＨ）、７．！２Ｃ１，／Ｈ）、７．≠ｊ（ｔ、ＪＨ１
７、ｕＪ　〜７．ＪＯ（ｍ、ｊＨ１、！、０２（ｄ　、
ＪＨ）。

弘、Ｉｒ７（ｄ、／１−１）、４４．ｒ／（ｄ、ＪＨ１
，４４，４７〜ｕ、４２Ｃｍ、２１−１　　）、ｕ、０
　　ざ　（ｄ、／１−１）、　　３．タ　３（（Ｉ，／
１４１．λ、ｊ’４’（ｍ、ＪＨ）、Ｊ、ＪＯ（ｓ。

ｊＨ） 実施例ｇ 本発明の化合物ｌ（塩酸塩）の製造。

エポキシ化合＊　（ｉＶ　）のμＵ／ηを用い且つアミ
ン類としてモルホリンの！Ｏ鴫７に浴液１０−を用いて
室温で５時）ｉｊｌ攪拌した他は、実施例コと同僚ｅＣ
反応させた。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒糸：クロロホルム／メタノール３０対ｌ）に
て精製し、化合物ｌｒを得九。収量２４４′ｑ（５２％
）。

この物質Ｊｏｉｒａｇを用い、実施例λと同様にして塩
酸付加塩とし・化合物ｌの塩酸塩／り７〜を得た。

ＦＤ　　　　Ｍ／Ｚ　：　ｒｏｔ　（Ｍ”）、。

ａｓｓ ’ＨＮＭＦＬ　（Ｃ５Ｄ５Ｎ）　、δ（ｐｐｍ）：　／
　０．／　ｊ　（ｄ、／旧。

ｒ、ＪＯｃｄ、ＪＨ）、７．Ｉｒ９Ｃｄ、／Ｈ’＋、７
Ｊ／Ｃｄ、／Ｈ）、７．１ｒ　〜７．２／Ｃｍ、ｊＨ１
゜ｊ、に１ｊ（ｄ、ＪＨ）、≠、ｔり（ｄ、ＪＨ）、帆
λλ（ｍ、ＪＨ）　、Ｊ、タ　Ａ〜３．ｌ４ｃ（ｍ　　
、　　４’Ｈ）　　。

３．３１−〜３．／　　７　　（ｍ　　、　　’ＡＨ）
、　　２，２７〜２．９２Ｃｍ、２Ｈ）、２．ｊＪ（ｍ
、ＪＨ）、ｕＪ弘（ｓ。

ＪＨ１ 実＠　４ｆ／ｌｌり 不発明の化合物？（塩酸塩）の製造。

エポキシ化合物（■）の４！２／ａｇを用い、且つアミ
ンとしてピロリジンの！θ係氷水溶液１０−用いて呈崗
で６時１川攪拌しｔ他は実施例２と同様に反芯させた。

反応物をシリカゲルカラム　クロマトグラフィー（溶媒
糸；クロロホルム／メタノール３０対ｌ）にてｎＪＢｌ
！ｔ、、本発明の化合物りを得友。収量λ３ｔη（＋ｒ
％）。

この物質ｌｒｔ岬を用いて、実施例２と同様に塩酸付加
塩とし、化合物りの塩酸塩ｔ７ｊｒｑｔ−得九。

ト”Ｉ）　　　　　　　　Ｍ／Ｚ　：　　４４９２　　
（Ｍ”）。

ｍａｚ畠 ’ＨＮＭＲ（Ｃ５ｒ）５Ｎ）　、δ（ｐｐｍｌ　：　／
　０．ＯＪ　（ｄ、ＪＨ）。

ｔ、２７ｃｄ、ＪＨ）、ＬＯコ（ｄ　、　／　Ｈ）、７
．！ＩＩ〜７．ｌｒ２ｃｍ＊λＨ）、７．ｊｆ　〜７．
λ／（ｍ。

参Ｈ）　　、！、０１（ｄ　　、ＪＨ）、　弘、タコ（
ｄｌｌＨ）。

φ、７　タ　Ｌｍ、ＪＨ）、＜４．．２Ａ（ｄ、ＪＨ）
　、Ｊ、２０〜Ｊ、１２ｃｍ、３Ｈ）、Ｊ、！２〜Ｊ、
！　４　（ｍ　。

、２Ｈ）、ｕ、７０（ｍ、ＪＨ１，２，３／　（ｓ　、
ＪＨ）。

２．０１　Ｓ−／、りｕ　（ｍ　、　＜４　Ｈ）なお、
本発明による式（Ｉ）の化合物の製造に素原料として用
いられる８Ｆ’−２３７０物質はそれ自体が新規物質で
あるので、以下にその製造例を参考例として示す。

参考例３　８Ｆ−２３７０物質の製造 グルコースコ、０４．小麦胚芽／、０％、ペプト。

０１３％、酵母エキスｏ、ｊ％、炭酸カルシウム０．７
％を含有する培地コＯｄ　ｌ　ｐＨ７，０）ｆ／　００
−容三角フラスコに分注し、１２０℃、ｉｓ分間、滅菌
した。これに微生物、アクチノマジュラ・エスピー８Ｆ
−２３７０株（微工研菌奇第１７６Ｑ号）を接種し、λ
ｆｆ℃、７日間、毎分コ２Ｑ回転で培養を行つ友。この
培養物λＯｄ　ｆグルコースへ！憾、小麦胚芽／、０４
、コーンステイープリカー八０（６、ファーマメダイア
０．２憾、炭酸カルシウム０．３鴫からなる生産培地１
，００７（ｐＨ７，０）を含むｔＢ容ジャーファーメン
タ−に接種し、２ｒ℃で！日間、通気撹拌培＃（通気檜
毎分６００ｔｄ１回転数毎分１００回転）全行つ友。培
養終了後、珪藻土を助剤に用いてＰ遇し、培養菌体ｔ−
得た。この菌体に７０’６アセトン水ｊ　００　ｒｎｌ
を加えて有効成分全抽出し、菌体′に戸別した。ついで
１体抽出液を減圧下一縮してアセトンを留去し、得られ
た濃縮液コ１０ゴに酢酸エチル２ＪＯＨｄを加えて振盪
し、有効成分を抽出した。この抽出操作を２回くりかえ
し、得られた酢酸エチル抽出液ｊ００ｄを無水４Ｊｆｃ
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下一縮して油状物乍通をイ
尋之。この油状物質にｎ−ヘキサンを加え、生じた沈澱
ｔい収して組物質ｊｆ、４ηを得た。この組物Ｍ？クロ
ロホルムー酊酸エチル（ＩＯ：ｌ）混液に溶解し、シリ
カゲルＣ−２００＜和光紬薬工業社１！！りＡ（７ｍｌ
のカラムにかけ、クロロホルム−酢酸エチル（Ｉ０：／
）混液ｔｏｏ−で展開した。展開液はシリカゲル薄層ク
ロマトグラフ１゛−（メルク社、キーゼルゲル、ｔＯＦ
λｊ≠、３７／≠；展開溶媒二重酸エチル）を行い、紫
外線（，２ｊμｎｍ）ｆ照射して判別できるスポットと
してＲｆ値ｏ３ｒを示し且つサルシナ・ルテア（Ｓａｒ
ｃｉｎａ−１ｕｔｅａ　）を被験菌とするペーパー・デ
ィスク法による生物検定で抗菌活性を示す分画を集めた
。この活性分画を減圧下に譲縮乾固して２／６ｑの淡黄
色粉末を得た。この粗粉末全酢酸エチルに溶解して分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社製キー
ゼルゲル１，０Ｆ２ｊ弘、３７≠弘、展開溶媒二酢酸エ
チル）を行い、活１部分（Ｉ１，ｆ　Ｉｅ＋θ・ｊａｒ
　）ｆかきと９、ｒｎ酸エチルで抽出した。抽出液を減
圧接縮後、メタノールを加えて一夜放置すると、８Ｆ−
２３７０物質の淡黄色結晶７２〜が得られ友。

手続補正書（自発）Ｓ。

昭和６１年１０月　７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
   アミノ基、ベンジルアミノ基、モルホリノ基もしくはピ
   ロリジノ基を表わす）で示される化合物及びその酸付加
   塩。 ２、酸付加塩が塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、式（ I ）中のＸがアミノ基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４、式（ I ）中のＸがメチルアミノ基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５、式（ I ）中のＸがジメチルアミノ基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６、式（ I ）中のＸがエチルアミノ基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７、式（ I ）中のＸがイソプロピルアミノ基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、式（ I ）中のＸがヘキシルアミノ基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９、式（ I ）中のＸがベンジルアミノ基である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０、式（ I ）中のＸがモルホリノ基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １１、式（ I ）中のＸがピロリジノ基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １２、下記の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の化合物又はこの化合物のヒドロキシメチル基における
   反応性誘導体、あるいは下記の式（IV）▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV） で示されるエポキシ誘導体をアンモニア又は次式（Ｖ） Ｒ−ＮＨ＿２（Ｖ） 〔式中、Ｒはアルキル基又はベンジル基である〕で示さ
   れるアミン、若しくは次式（Ｖ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ′） 〔式中、Ｒ′は夫々にアルキル基であるか、あるいは２
   個のＲ′は隣接するイミノ基窒素原子と共にモリホリノ
   基又はピロリジノ基をなす〕で示されるアミンと反応さ
   せることを特徴とする、次式（ I ）▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
   アミノ基、ベンジルアミノ基、モルホリノ基もしくはピ
   ロリジノ基を表わす〕で示される化合物の製造法。