JPS6072897A - アザホモエリスロマイシンｄ誘導体及びその中間体 - Google Patents
アザホモエリスロマイシンｄ誘導体及びその中間体Info
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- JPS6072897A JPS6072897A JP59187243A JP18724384A JPS6072897A JP S6072897 A JPS6072897 A JP S6072897A JP 59187243 A JP59187243 A JP 59187243A JP 18724384 A JP18724384 A JP 18724384A JP S6072897 A JPS6072897 A JP S6072897A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗菌性９−デオキソ−９ａ−メチル−９α−ア
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＤ、その医薬として適
当な塩、およびエリスロマイシンＤおよびある種のその
エステルからのその合成に有益な中間体に関する。
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＤ、その医薬として適
当な塩、およびエリスロマイシンＤおよびある種のその
エステルからのその合成に有益な中間体に関する。
従来の技術
エリスロマイシンＤは構造式（Ｉ）を持つ既知のマクロ
ライド抗生物質であり、最初Ｍａｊｅｒらにより（Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、、Ｓｏｃ、 ９９ 、 ｐｐ １６２
０−１６２２（１９７７））工業的エリスロマイシンＡ
精製の副過程から微量成分として単離された。
ライド抗生物質であり、最初Ｍａｊｅｒらにより（Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、、Ｓｏｃ、 ９９ 、 ｐｐ １６２
０−１６２２（１９７７））工業的エリスロマイシンＡ
精製の副過程から微量成分として単離された。
最近Ｃｅ１ｍｅｒら（ヨーロッパ特許出願筒９２，３４
８号）によル直接発酵によるエリスロマイシンＤの実用
的な製造ができるようになった。
８号）によル直接発酵によるエリスロマイシンＤの実用
的な製造ができるようになった。
本治療のための化合物は下記の構造式（ＩＩ）を持ち、
従来報告されている構造式（ｆｆＤのエリスロマイシン
Ａ誘導体（英国特許出願第２，０９４，２９３号の主題
、同様にヨーロッパ特許出願第１０１．．１８６号の主
題）と構造的に相関している。これらの出願において構
造式（２）の化合物は、以前Ｋｏｂｒｅｈｅｌらにより
（米国特許第４，３２８，３３４号）構造式（９）の化
合物の前駆体のために造られた名前”１ｌ−（ＩＩ）
Ｒ＝、ｌ ｆル、 ｌ１ａ＝Ｒｂ＝水素（ｌＩＤＲ−メ
チルｇＲａ−ヒドロキシ、ＩＩ”−メチルＧＶ） Ｒ＝
水ｇ 、 Ｒ（Ｌ＝Ｒｂ＝水素（ｖ）Ｒ＝水素、Ｒａ−
ヒドロキシ、Ｒｂ＝メチル（３） アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロ−エリスロマイ
シンＡ”のＮ−メチル誘導体と名付けられる。後者の環
拡大（ホモ）、アザ（炭素が窒素で置換されている）エ
リスロマイシンＡ誘導体に対し９−デオキソ−９α−ア
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＡの名前を用いる。こ
の化合物は１〇−アザ−１４−へキサデカノリド誘導体
とも名付けられる。
従来報告されている構造式（ｆｆＤのエリスロマイシン
Ａ誘導体（英国特許出願第２，０９４，２９３号の主題
、同様にヨーロッパ特許出願第１０１．．１８６号の主
題）と構造的に相関している。これらの出願において構
造式（２）の化合物は、以前Ｋｏｂｒｅｈｅｌらにより
（米国特許第４，３２８，３３４号）構造式（９）の化
合物の前駆体のために造られた名前”１ｌ−（ＩＩ）
Ｒ＝、ｌ ｆル、 ｌ１ａ＝Ｒｂ＝水素（ｌＩＤＲ−メ
チルｇＲａ−ヒドロキシ、ＩＩ”−メチルＧＶ） Ｒ＝
水ｇ 、 Ｒ（Ｌ＝Ｒｂ＝水素（ｖ）Ｒ＝水素、Ｒａ−
ヒドロキシ、Ｒｂ＝メチル（３） アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロ−エリスロマイ
シンＡ”のＮ−メチル誘導体と名付けられる。後者の環
拡大（ホモ）、アザ（炭素が窒素で置換されている）エ
リスロマイシンＡ誘導体に対し９−デオキソ−９α−ア
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＡの名前を用いる。こ
の化合物は１〇−アザ−１４−へキサデカノリド誘導体
とも名付けられる。
本発明が解決しようとする問題点
本発明は前記構造式（ＩＩ）を持つ抗菌性化合物９−デ
オキソ−９α−メチル−９α−アザ−９α−ホモエリス
ロマイシンＤ１その医薬として適当な塩、その薬剤組成
物、および哺乳類の細菌感染の治療におけるその使用法
に関する。
オキソ−９α−メチル−９α−アザ−９α−ホモエリス
ロマイシンＤ１その医薬として適当な塩、その薬剤組成
物、および哺乳類の細菌感染の治療におけるその使用法
に関する。
本治療用化合物（ＩＩ）はエリスロマイシンＡおよびＤ
感受性微生物およびそれに加えて多くのエリスロマイシ
ンＡおよびＤ抵抗性グラム陰性微生物を含む比較的広い
範囲の抗菌活性を示す。化合物（］ＩＩは哺乳類におけ
る感受性細菌感染の経口治療に特に有益である。
感受性微生物およびそれに加えて多くのエリスロマイシ
ンＡおよびＤ抵抗性グラム陰性微生物を含む比較的広い
範囲の抗菌活性を示す。化合物（］ＩＩは哺乳類におけ
る感受性細菌感染の経口治療に特に有益である。
（４）
本発明は有益な中間体化合物、９−デオキソ−９α−ア
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＤＣｍ造式（ＩＶ）を
もつ〕、および９ ｎ、−アザ−９α−ホモエリスロマ
イシンＤ〔再び前記構造式（■）１て対応し、しかし９
−位にケトン基を持つ〕もまた含まれる。
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＤＣｍ造式（ＩＶ）を
もつ〕、および９ ｎ、−アザ−９α−ホモエリスロマ
イシンＤ〔再び前記構造式（■）１て対応し、しかし９
−位にケトン基を持つ〕もまた含まれる。
問題を解決するための手段
治療的に有益な前記構造式（ｎ）の化合物、９−デオキ
ソ−９α−メチル−９α−アザーホモエリスロマイシン
Ｄハ前記構造式（Ｉ）のエリスロマイシンＤまたはその
ａ／／、 ４“−ジーＯ−アセチル、３“−〇−アセチ
ルー４“−〇−プロピオニル、または４“−〇−アセチ
ルエステル（すべて前に引用したＣｅｌｍｅｒらの出願
の発酵法によシ入手可能である）から多段階化学過程で
容易に合成される。
ソ−９α−メチル−９α−アザーホモエリスロマイシン
Ｄハ前記構造式（Ｉ）のエリスロマイシンＤまたはその
ａ／／、 ４“−ジーＯ−アセチル、３“−〇−アセチ
ルー４“−〇−プロピオニル、または４“−〇−アセチ
ルエステル（すべて前に引用したＣｅｌｍｅｒらの出願
の発酵法によシ入手可能である）から多段階化学過程で
容易に合成される。
本多段階過程の第１の段階はエリスロマイシンＤまたは
そのエステルの１つをヒドロキシルアミンまたはヒドロ
キシルアミン塩（都合のよいのは塩酸塩）と反応せしめ
エリスロマイシンＤまたはエステルの対応するオキシム
を形成させる。提示する良好な条件下、少くとも１モル
当量（通常過剰で例えば１０−３０当量）のヒドロキシ
ルアミンを用いる：過剰の弱塩°基性、３級アミン（良
好なのはピリジン）を溶媒とし；０−７５℃の範囲の温
度（都合のよいのは２０〜６０℃の範囲）で行う。
そのエステルの１つをヒドロキシルアミンまたはヒドロ
キシルアミン塩（都合のよいのは塩酸塩）と反応せしめ
エリスロマイシンＤまたはエステルの対応するオキシム
を形成させる。提示する良好な条件下、少くとも１モル
当量（通常過剰で例えば１０−３０当量）のヒドロキシ
ルアミンを用いる：過剰の弱塩°基性、３級アミン（良
好なのはピリジン）を溶媒とし；０−７５℃の範囲の温
度（都合のよいのは２０〜６０℃の範囲）で行う。
出発物質がエステルの場合、アセチルおよび／またはプ
ロピオニル基は都合よくオキシム段階で除去され、それ
はメタノール中＃ＮＨ，ＯＨの作用によシ容易に達成さ
れる。温度は決定的な因子ではないが、例えば０−５０
℃が一般的に良好であシ、室温が最も都合がよい。
ロピオニル基は都合よくオキシム段階で除去され、それ
はメタノール中＃ＮＨ，ＯＨの作用によシ容易に達成さ
れる。温度は決定的な因子ではないが、例えば０−５０
℃が一般的に良好であシ、室温が最も都合がよい。
生成スるエリスロマイシンＤオキシムはベックマン転位
により９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＤに転
位される。以下の良好な条件下、すなわち低級ケトン（
例えばメチルエチルケトン、アセトン）および大過剰の
モル比の炭酸水素ナトリウムを含有する水の混合物中、
過剰の（例えば２−４モル当量）の有機スルホニルクロ
リド（良好なのはｐ−トルエンスルホニルクロリド）ヲ
オキシム（フリー塩基または酸の塩として）と、〇−５
０℃（良好なのＧ１０−３０℃、都合のよいのは室温）
の温度で反応せしめる。
により９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＤに転
位される。以下の良好な条件下、すなわち低級ケトン（
例えばメチルエチルケトン、アセトン）および大過剰の
モル比の炭酸水素ナトリウムを含有する水の混合物中、
過剰の（例えば２−４モル当量）の有機スルホニルクロ
リド（良好なのはｐ−トルエンスルホニルクロリド）ヲ
オキシム（フリー塩基または酸の塩として）と、〇−５
０℃（良好なのＧ１０−３０℃、都合のよいのは室温）
の温度で反応せしめる。
前記９α−アザ−９α−ポモエリスロマイシ／ＤのＣ−
９のアミドカルボニルは次に水素化ホウ素ナトリウムに
よる還元にょシ（良好なのは適度の時間で反応が完了す
るような過＠量で、しかし少くとも２当量で）都合よく
対応するジヒドロ誘導体へ還元される：例えば前記構造
式（ＩＶ）の９−デオキソ−９α−アザー９ａ−ホモエ
リスロマイシンＤ０還元は低級アルカノール（良好なの
はメタノール）のごとき適したプロトン供与性溶媒中、
０−５０°（都合のよいのは室温）で実施される。
９のアミドカルボニルは次に水素化ホウ素ナトリウムに
よる還元にょシ（良好なのは適度の時間で反応が完了す
るような過＠量で、しかし少くとも２当量で）都合よく
対応するジヒドロ誘導体へ還元される：例えば前記構造
式（ＩＶ）の９−デオキソ−９α−アザー９ａ−ホモエ
リスロマイシンＤ０還元は低級アルカノール（良好なの
はメタノール）のごとき適したプロトン供与性溶媒中、
０−５０°（都合のよいのは室温）で実施される。
化合物（１１）を得る（ＩＶ）の最終的なメチル化は、
水素および貴金属触媒、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
、またはギ酸（良好である）のごとき還元剤の存在下ホ
ルムアルデヒドを用いる還元的メチル化によシ達成され
る。反応は各々、少くとも１当量（最も良好なのは約２
当量）のホルムアルデヒドおよびギ酸と反応不活性溶媒
中２０−１００℃（７） で（最も良好なのは４０−７０℃）良好に実施される。
水素および貴金属触媒、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
、またはギ酸（良好である）のごとき還元剤の存在下ホ
ルムアルデヒドを用いる還元的メチル化によシ達成され
る。反応は各々、少くとも１当量（最も良好なのは約２
当量）のホルムアルデヒドおよびギ酸と反応不活性溶媒
中２０−１００℃（７） で（最も良好なのは４０−７０℃）良好に実施される。
良好な溶媒はクロロホルムである。ここで用いる表現“
反応不活性溶媒”とは目的の生成物の収率に不利なよう
に影響する（子な様式では試薬または生成物と相互作用
しない溶媒を意味する。
反応不活性溶媒”とは目的の生成物の収率に不利なよう
に影響する（子な様式では試薬または生成物と相互作用
しない溶媒を意味する。
本発明の化合物（ＩＴ）は２つの塩基性窒素原子を含ん
でいるので、遊離の塩基（ＩＩ）を各々本質的に１当量
の酸または少くとも２当量の酸と接触せしめると医薬と
して適当なモノ當よびジ酸付加塩が生成する。塩は一般
的に反応不活性溶媒中試薬を混ぜることにより生成する
：もし塩が直接沈殿しなければ、濃縮および／または他
の溶媒の添加によシ単離される。適した医薬として適当
な酸付加塩としてＨＣｌ、 ＪＩＢ ｒ 、 ｌｌＮＯ
ｓ、ｌｌ２Ｓ Ｏ，、ｌｌ０２ＣＣＩ′ｌ２Ｃｆ１２−
ＣＯ２Ｈ，？）３．−および十ランス−１１Ｏ，，ＣＣ
ＰＩＣＨＣＯ２ＭＣＨ，５ｏ３Ｈおよびｐ −ＣＨ３Ｃ
ｅＨ＋５ＯｓＨが挙げられるがこれらに限定するもので
はない。
でいるので、遊離の塩基（ＩＩ）を各々本質的に１当量
の酸または少くとも２当量の酸と接触せしめると医薬と
して適当なモノ當よびジ酸付加塩が生成する。塩は一般
的に反応不活性溶媒中試薬を混ぜることにより生成する
：もし塩が直接沈殿しなければ、濃縮および／または他
の溶媒の添加によシ単離される。適した医薬として適当
な酸付加塩としてＨＣｌ、 ＪＩＢ ｒ 、 ｌｌＮＯ
ｓ、ｌｌ２Ｓ Ｏ，、ｌｌ０２ＣＣＩ′ｌ２Ｃｆ１２−
ＣＯ２Ｈ，？）３．−および十ランス−１１Ｏ，，ＣＣ
ＰＩＣＨＣＯ２ＭＣＨ，５ｏ３Ｈおよびｐ −ＣＨ３Ｃ
ｅＨ＋５ＯｓＨが挙げられるがこれらに限定するもので
はない。
式（ＩＩ）の化合物の抗菌性活性は、脳心臓浸出液（Ｂ
ＨＩ）肉汁中で種々の微生物に対するｍｃｇ／ｍｌでの
最少阻害濃度（ＭＩＣ’ｓ）ｋ測定することにより（８
） 示される。一般的には、検定薬物の初期濃度が５０−２
００ ｍｃｆｊ／ｒｕｌの範囲で１２本の検定化合物の
２倍希釈液を用いる。
ＨＩ）肉汁中で種々の微生物に対するｍｃｇ／ｍｌでの
最少阻害濃度（ＭＩＣ’ｓ）ｋ測定することにより（８
） 示される。一般的には、検定薬物の初期濃度が５０−２
００ ｍｃｆｊ／ｒｕｌの範囲で１２本の検定化合物の
２倍希釈液を用いる。
検定微生物の感受性（ＭＩＣ）は裸眼で判断して完全な
生長阻止を起こすことができる最低の化合物濃度として
示される。同じ日に実施した９−デオキソ−９α−メチ
ル−９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＤ （Ｉ
Ｉ）の活性と対照のエリスロマイシンＤ１ エリスロマ
イシンＡおよび９−デオキソ−９α−メチル−９α−ア
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＡの活性の比較を表Ｉ
に示した。
生長阻止を起こすことができる最低の化合物濃度として
示される。同じ日に実施した９−デオキソ−９α−メチ
ル−９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＤ （Ｉ
Ｉ）の活性と対照のエリスロマイシンＤ１ エリスロマ
イシンＡおよび９−デオキソ−９α−メチル−９α−ア
ザ−９α−ホモエリスロマイシンＡの活性の比較を表Ｉ
に示した。
さらに、よく知られているマウス保護検定または、種々
の哺乳類（例えば、マウス、ラット、イヌ）における血
清レベルの微生物学的（バイオアッセイ）決定によル化
合物（ＩＩ）をイン ビボで検定した。マウスを検定種
として用いると、経口投与後側外的によく吸収されるこ
とが示され、例外的に高い、および長く永続性の血清レ
ベルであった。
の哺乳類（例えば、マウス、ラット、イヌ）における血
清レベルの微生物学的（バイオアッセイ）決定によル化
合物（ＩＩ）をイン ビボで検定した。マウスを検定種
として用いると、経口投与後側外的によく吸収されるこ
とが示され、例外的に高い、および長く永続性の血清レ
ベルであった。
感受性微生物により起こされるヒトを含む動物の全身感
染の治療には化合物（Ｉｔ）を１日当、ｊ：１２．５−
１００ ｍｇ／ ｋ、９（Ｄ ｖベル（良好なのは５−
５−５Ｏ／ｋｙ／日を分割して、または良好には一回一
日量として）で投与する。投与量の変化は固体および微
生物の感受性に依存して決定される。これらの化合物は
経口または非経口で投与されるが良好な経路は経口であ
る。診療所で単離された微生物の感受性は、よく知られ
たディスク−プレート法によシ臨床実験室で常用的に検
定される。化合物（ＩＩ）が治療すべき感染を起こす細
菌に対して相対的に大きな区域の阻害を示す場合化合物
（…）が選択される化合物である。
染の治療には化合物（Ｉｔ）を１日当、ｊ：１２．５−
１００ ｍｇ／ ｋ、９（Ｄ ｖベル（良好なのは５−
５−５Ｏ／ｋｙ／日を分割して、または良好には一回一
日量として）で投与する。投与量の変化は固体および微
生物の感受性に依存して決定される。これらの化合物は
経口または非経口で投与されるが良好な経路は経口であ
る。診療所で単離された微生物の感受性は、よく知られ
たディスク−プレート法によシ臨床実験室で常用的に検
定される。化合物（ＩＩ）が治療すべき感染を起こす細
菌に対して相対的に大きな区域の阻害を示す場合化合物
（…）が選択される化合物である。
最適な投薬形態の調製は製剤分野においてよく知られた
方法で行う。経口投与のためには、化合物のみまたは不
活性固体希釈剤、水溶液または非毒性有機溶剤のごとき
薬剤担体と一緒にゼラチンカプセル、錠剤、散剤、ロゼ
ンジ、シロップおよび類似の形のごとき剤形に化合物を
処方する。前記の担体には水、エタノール、ベンジルア
ルコール；グリセリン、プロピレングリコール、植物性
油、乳糖、でんぷん、タルク、ゲラチン、ゴムおよび他
のよく知られた担体が挙げられる。前記の全身性の使用
に必要とされる非経口剤形では水、食塩水、胡麻油およ
び類似のもののごとき医薬として適肖な担体に溶解また
は懸濁する。懸濁性または分散性を改善する薬品も加え
ることができる。
方法で行う。経口投与のためには、化合物のみまたは不
活性固体希釈剤、水溶液または非毒性有機溶剤のごとき
薬剤担体と一緒にゼラチンカプセル、錠剤、散剤、ロゼ
ンジ、シロップおよび類似の形のごとき剤形に化合物を
処方する。前記の担体には水、エタノール、ベンジルア
ルコール；グリセリン、プロピレングリコール、植物性
油、乳糖、でんぷん、タルク、ゲラチン、ゴムおよび他
のよく知られた担体が挙げられる。前記の全身性の使用
に必要とされる非経口剤形では水、食塩水、胡麻油およ
び類似のもののごとき医薬として適肖な担体に溶解また
は懸濁する。懸濁性または分散性を改善する薬品も加え
ることができる。
感受性微生物によシ引起こされるヒトを含む動物におけ
る表在性感染の局所治療のためには、薬剤師の分野でよ
く知られている方法によシ、ローション、軟膏、クリー
ム、サーブ、ゲル−または類似物に５−２００ｍｇ／ω
の範囲の濃度（良好なのは１０１０−１ｏｏ／印の範囲
）の剤形に化合物（１）を処方する。その剤形で感染の
部位に任意量、一般に少くとも１日１回塗布する。
る表在性感染の局所治療のためには、薬剤師の分野でよ
く知られている方法によシ、ローション、軟膏、クリー
ム、サーブ、ゲル−または類似物に５−２００ｍｇ／ω
の範囲の濃度（良好なのは１０１０−１ｏｏ／印の範囲
）の剤形に化合物（１）を処方する。その剤形で感染の
部位に任意量、一般に少くとも１日１回塗布する。
実施例
本発明を以下の実施例によシ例示する。しかしながら、
本発明はこれらの実施例の特定の詳細部分に限定されな
いと解されるべきである。
本発明はこれらの実施例の特定の詳細部分に限定されな
いと解されるべきである。
キシム
３“、４“−ジー０−アセチルエリスロマイシンＤ（２
，０ｇ、２．！５４ミリモル）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（３，１７ｇ、４５．７ミリモル）を５５ｍ１
のピリジン中で混合し、５５℃で２４時間撹拌する。反
応液”ｆｃＨ２０およびＣＨ２ＣＡ ２の混合物に注ぐ
。水層を分離し、新しいＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機
１−を合併し、等量の新しいＨ，Ｏと混合し、希Ｎ’ａ
０１１でｐＨを１０．０に調製する。塩基性水層を分離
し、新しいＣ１１２Ｃ４で抽出する。有機層を合併し、
Ｎα、、Ｓ’Ｑ、で乾燥して濃縮して表題化合物をあわ
状物として得る、１．９４．ｊｉＪ。
，０ｇ、２．！５４ミリモル）およびヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（３，１７ｇ、４５．７ミリモル）を５５ｍ１
のピリジン中で混合し、５５℃で２４時間撹拌する。反
応液”ｆｃＨ２０およびＣＨ２ＣＡ ２の混合物に注ぐ
。水層を分離し、新しいＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機
１−を合併し、等量の新しいＨ，Ｏと混合し、希Ｎ’ａ
０１１でｐＨを１０．０に調製する。塩基性水層を分離
し、新しいＣ１１２Ｃ４で抽出する。有機層を合併し、
Ｎα、、Ｓ’Ｑ、で乾燥して濃縮して表題化合物をあわ
状物として得る、１．９４．ｊｉＪ。
Ｃ１３ｎｒｎｒ（ＣＤＣＩＪｓ ） １７５．６．１７
０．３．１７０．０．１０３．６．９８．１．８４．０
．８３．５．７７．８．７５．１．７０．９．６８．８
．６５．５．６２．８．４４．７．４０．２．４０．０
．３８．７．３２．８．２９．７．２７．２．２５．７
．２５，３．２３．０．２２．５．２１．５．２０．７
．１９．０．１８．３．１１．８．１０．５．９，６．
９．２゜方法Ａ ｘ ＩＪ スｏ ７ イ’／ ：／ Ｄ （２００’ｎ
’；ｌ、０．２８４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（２９６ｍｇ、４．２６ミリモル）および５ｍＪの
ピリジンを混合し７０℃で４時間加熱する。反応混合物
を撹拌している２０ｍの飽和Ｎ’ａ（＃、１０ｍｇのＨ
ρおヨヒ３０＋＋＋ｌの（ＪＩｔＣｌｌｔの混合物へ注
ぎ、前の実施例に従い表題生成物を白色あわ状物として
回収する、１７１ｍ９゜ Ｃ”ｎｍｒ（ＣＤＣＩＩｓ ） １７４．．７．１６９
．６．１０４．７．９８．５．８５．５．８３．９．７
６．５．７６．３．７５．４．７５．２．７０．８．７
０．３．６９．３．６９．１．６５．４．６５．３．４
４．５．４０．５．４０．１．３９．７．３９．６．３
８．６．３７．４．３２．４．２８．７．２６．８．２
５．５．２５．２．２５．１．２Ｌ３．２１．１．１８
．８．１ａ４．１５．９．１１．８．１０．４．９．２
．−８．９゜方法Ｂ 実施例１０表題生成物（１，９１ｇ）を５０ｄづつのメ
タノールおよび濃ＮＨ＜ ＯＨの混合物と混合し、室温
で１６時間撹拌する。反応混合物を２００ｍ１飽和Ｎａ
Ｃ１，２００ｍｇのＦ１２０および３００ｄのＣ１１２
Ｃｌｔに注ぎ、前の実施例に従うとあわ状物として表題
生成物がさらに回収される（１．６７．９゜方法Ａの生
成物と同一）。
０．３．１７０．０．１０３．６．９８．１．８４．０
．８３．５．７７．８．７５．１．７０．９．６８．８
．６５．５．６２．８．４４．７．４０．２．４０．０
．３８．７．３２．８．２９．７．２７．２．２５．７
．２５，３．２３．０．２２．５．２１．５．２０．７
．１９．０．１８．３．１１．８．１０．５．９，６．
９．２゜方法Ａ ｘ ＩＪ スｏ ７ イ’／ ：／ Ｄ （２００’ｎ
’；ｌ、０．２８４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（２９６ｍｇ、４．２６ミリモル）および５ｍＪの
ピリジンを混合し７０℃で４時間加熱する。反応混合物
を撹拌している２０ｍの飽和Ｎ’ａ（＃、１０ｍｇのＨ
ρおヨヒ３０＋＋＋ｌの（ＪＩｔＣｌｌｔの混合物へ注
ぎ、前の実施例に従い表題生成物を白色あわ状物として
回収する、１７１ｍ９゜ Ｃ”ｎｍｒ（ＣＤＣＩＩｓ ） １７４．．７．１６９
．６．１０４．７．９８．５．８５．５．８３．９．７
６．５．７６．３．７５．４．７５．２．７０．８．７
０．３．６９．３．６９．１．６５．４．６５．３．４
４．５．４０．５．４０．１．３９．７．３９．６．３
８．６．３７．４．３２．４．２８．７．２６．８．２
５．５．２５．２．２５．１．２Ｌ３．２１．１．１８
．８．１ａ４．１５．９．１１．８．１０．４．９．２
．−８．９゜方法Ｂ 実施例１０表題生成物（１，９１ｇ）を５０ｄづつのメ
タノールおよび濃ＮＨ＜ ＯＨの混合物と混合し、室温
で１６時間撹拌する。反応混合物を２００ｍ１飽和Ｎａ
Ｃ１，２００ｍｇのＦ１２０および３００ｄのＣ１１２
Ｃｌｔに注ぎ、前の実施例に従うとあわ状物として表題
生成物がさらに回収される（１．６７．９゜方法Ａの生
成物と同一）。
実施例３
実施例２の表題生成物（１，８４，！ｉ’、１５６ミリ
モル）を１８０ｍ１のアセトンに溶解した溶液を撹拌し
ながら、１．１．８ｇ ＮａＪｉＣＯ８（１，４ミリモ
ル）、続いて６０ＩｆＬｌのＨ２Ｃを加える。ｐ−）ル
エンスルホニルクロリド（９７６ｍｇ、５．１２ミリモ
ル）を加え、混合物を２時間撹拌し、その後等量の１＝
１飽和ＮａＣｌ：＆ ０およびＱＨ２Ｃ１，の中へ注ぐ
。ｐｌ−１が９．５以下の時は、希ＮａＯＨでそのｐＨ
を調製する。水層を分離し、新しいｃＨ２Ｃ１ｌ、で抽
出する。
モル）を１８０ｍ１のアセトンに溶解した溶液を撹拌し
ながら、１．１．８ｇ ＮａＪｉＣＯ８（１，４ミリモ
ル）、続いて６０ＩｆＬｌのＨ２Ｃを加える。ｐ−）ル
エンスルホニルクロリド（９７６ｍｇ、５．１２ミリモ
ル）を加え、混合物を２時間撹拌し、その後等量の１＝
１飽和ＮａＣｌ：＆ ０およびＱＨ２Ｃ１，の中へ注ぐ
。ｐｌ−１が９．５以下の時は、希ＮａＯＨでそのｐＨ
を調製する。水層を分離し、新しいｃＨ２Ｃ１ｌ、で抽
出する。
有機層を合併し、乾燥後蒸発させ相表題（Ａ）生成物を
得る（ ２，２４ ｆｊ、理論量よシ多い）。
得る（ ２，２４ ｆｊ、理論量よシ多い）。
すべてのバッチの粗前記表題（Ａ）生成物（２，２４Ｆ
、２．５６ミリモルと仮定される）を５０ｍ１のメタノ
ールに溶解する。ＮａＢＨ，（９２０ＵＪ９．２４．３
ミＩＪモル）を少量づつ４分以上かけて加えるとその間
激しいガスが発生するのが認められる。４５分間撹拌後
、反応混合物を１０ゴまで濃縮し、生じた懸濁液’（ｃ
ｌ ５０１ｎｌ（７）２ ＋ １飽和Ａ’ａ ＣＡ！
： Ｈ２Ｃおよび７５ｍ１のＣＨＩＣｌ）２に注ぎ、粗
生成物は前記実施例に従いあわ状物として単離される。
、２．５６ミリモルと仮定される）を５０ｍ１のメタノ
ールに溶解する。ＮａＢＨ，（９２０ＵＪ９．２４．３
ミＩＪモル）を少量づつ４分以上かけて加えるとその間
激しいガスが発生するのが認められる。４５分間撹拌後
、反応混合物を１０ゴまで濃縮し、生じた懸濁液’（ｃ
ｌ ５０１ｎｌ（７）２ ＋ １飽和Ａ’ａ ＣＡ！
： Ｈ２Ｃおよび７５ｍ１のＣＨＩＣｌ）２に注ぎ、粗
生成物は前記実施例に従いあわ状物として単離される。
粗生成物は３０ゴづつのＨ２ＣおよびＣＨ２Ｃｌ３２に
分散し、希ＨＣＩ！ ’？？ ｐｌＩを５．１に調製す
る。水層を分離し、新しいＣｆｂ Ｃｌ ｚで抽出する
。水層は希１１Ｃ１で再び６．１に調製し、ｌｘ３Ｑｍ
ｌの新しいＣＨ２Ｃ１３２で抽出する。最終的に水層を
９．５に調製し、生成物を２ ｘ ３０ｍｇの新しいＣ
Ｈ，ＣＩ！２に抽出する。７＞ｕ９．５袖出液を合併し
、乾燥後濃縮して表題（Ｂ）生成物を白色あわ状物とし
て得る（ ７６１ｍｇ）。
分散し、希ＨＣＩ！ ’？？ ｐｌＩを５．１に調製す
る。水層を分離し、新しいＣｆｂ Ｃｌ ｚで抽出する
。水層は希１１Ｃ１で再び６．１に調製し、ｌｘ３Ｑｍ
ｌの新しいＣＨ２Ｃ１３２で抽出する。最終的に水層を
９．５に調製し、生成物を２ ｘ ３０ｍｇの新しいＣ
Ｈ，ＣＩ！２に抽出する。７＞ｕ９．５袖出液を合併し
、乾燥後濃縮して表題（Ｂ）生成物を白色あわ状物とし
て得る（ ７６１ｍｇ）。
Ｑ” ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２） １７７．８．１０４．５
．９７．５．８４．６．８１．０．７６．５．７５．７
．７４．１．７３．４．７０．７．７０．６．６９．７
．６９．３．６９．２．６６．１．６５．４．５７．０
．５６．３．４５．０．４２．９．４１．６．４０．５
．４ （Ｃ２，３８，１，３０，３，２８，５，２７，
６，２５，６，２４，６，２２，８，２２，０，２１，
３，１８，１，１５，０，１２，８，１０，３，９，４
，９，１゜９−チオキシ−９α−メチルー９α−アザ−
９α英施例３の表題化合物（７６０ｒｖ、１．０８ミリ
モル）を３７％ＩＩＣＨＯ（０，１６２ｍｇ、２．１６
ミリモル）お上びＨ’Ｃ０２Ｈ（０，０７５ｍｇ、 ２
．０５ミリモル）を３５ｄのＣｌ１Ｃ１ｓ に加えた溶
液に加え、５０−５５°で６時間撹拌する。混合物を３
０ｍＡ！の２：１飽和ＮａＣ１： Ｈ２Ｃに注ぎ、ｐＨ
を希ＮｃＬＯＩＩで９．５に調製する。水層を分離し、
新しいＣＨＣｌ５で抽出する。有機層を合併し、乾燥後
濃縮して、表題生成物を白色あわ状物上して得る（７３
２ｍｇ）。
．９７．５．８４．６．８１．０．７６．５．７５．７
．７４．１．７３．４．７０．７．７０．６．６９．７
．６９．３．６９．２．６６．１．６５．４．５７．０
．５６．３．４５．０．４２．９．４１．６．４０．５
．４ （Ｃ２，３８，１，３０，３，２８，５，２７，
６，２５，６，２４，６，２２，８，２２，０，２１，
３，１８，１，１５，０，１２，８，１０，３，９，４
，９，１゜９−チオキシ−９α−メチルー９α−アザ−
９α英施例３の表題化合物（７６０ｒｖ、１．０８ミリ
モル）を３７％ＩＩＣＨＯ（０，１６２ｍｇ、２．１６
ミリモル）お上びＨ’Ｃ０２Ｈ（０，０７５ｍｇ、 ２
．０５ミリモル）を３５ｄのＣｌ１Ｃ１ｓ に加えた溶
液に加え、５０−５５°で６時間撹拌する。混合物を３
０ｍＡ！の２：１飽和ＮａＣ１： Ｈ２Ｃに注ぎ、ｐＨ
を希ＮｃＬＯＩＩで９．５に調製する。水層を分離し、
新しいＣＨＣｌ５で抽出する。有機層を合併し、乾燥後
濃縮して、表題生成物を白色あわ状物上して得る（７３
２ｍｇ）。
Ｃ” ｎｍｒ （ＣＤＣＡ！ａ ） １７８． Ｏｌｌ
０４．４．９７．１．８４．２．８０．２．７６．４
．７５．６．７４．６．７４．１．７０．８．６９．７
．６９，６．６９．３．６６．２．６５．５．６２．２
．４４ｏ９．４３．１．４１．７．４α５．４０．２．
３８．４．３７．０．２８．５．２７．９．２７．０．
２５．６．２４．７．２２．１．２１．３．１８．１．
１４．６．１０．２．９．５．９．３．７．６゜
０４．４．９７．１．８４．２．８０．２．７６．４
．７５．６．７４．６．７４．１．７０．８．６９．７
．６９，６．６９．３．６６．２．６５．５．６２．２
．４４ｏ９．４３．１．４１．７．４α５．４０．２．
３８．４．３７．０．２８．５．２７．９．２７．０．
２５．６．２４．７．２２．１．２１．３．１８．１．
１４．６．１０．２．９．５．９．３．７．６゜
Claims (4)
- １．９−チオキシ−９ａ−メチルー９α−アザ−９α−
ホモエリスロマイシンＤまたはその医薬として適当な塩
。 - ２．９α−アザ−９α−ホモエリスロマイシンＤおよび
その９−デオキソ誘導体からなる群より選択される化合
物。 - ３．９α−アザ９ＶモエリスロマイシンＤでアル特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 - ４．９−デオキソ−９α−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＤである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/529,828 US4465674A (en) | 1983-09-06 | 1983-09-06 | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| US529828 | 1990-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6072897A true JPS6072897A (ja) | 1985-04-24 |
Family
ID=24111406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59187243A Pending JPS6072897A (ja) | 1983-09-06 | 1984-09-06 | アザホモエリスロマイシンｄ誘導体及びその中間体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465674A (ja) |
| EP (1) | EP0136830A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6072897A (ja) |
| CA (1) | CA1240320A (ja) |
| DK (1) | DK157877C (ja) |
| ES (1) | ES8604256A1 (ja) |
| GR (1) | GR80278B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007063824A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Sanwa Shutter Corp | 窓装置のロック装置 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| JP2004506664A (ja) | 2000-08-23 | 2004-03-04 | ウォックハート・リミテッド | 無水アジトロマイシンの製造法 |
| US20040067898A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-04-08 | John Somberg | Synthesis and separation of optically active isomers of erythromycin and their biological actions |
| US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| SK14402003A3 (sk) * | 2001-05-22 | 2004-06-08 | Pfizer Products Inc. | Kryštalické formy azitromycínu |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS57158798A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-30 | Sooru Puriba Fuarumaseutosuka | Novel erythromycin a derivative, manufacture and use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3736313A (en) * | 1971-02-26 | 1973-05-29 | Abbott Lab | Erythromycin derivatives |
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| US4496546A (en) * | 1982-04-12 | 1985-01-29 | Pfizer Inc. | Erythromycin D and esters thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1983
- 1983-09-06 US US06/529,828 patent/US4465674A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-03 EP EP84306008A patent/EP0136830A3/en not_active Withdrawn
- 1984-09-03 GR GR80278A patent/GR80278B/el unknown
- 1984-09-04 CA CA000462342A patent/CA1240320A/en not_active Expired
- 1984-09-04 ES ES535625A patent/ES8604256A1/es not_active Expired
- 1984-09-05 DK DK423184A patent/DK157877C/da active
- 1984-09-06 JP JP59187243A patent/JPS6072897A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57158798A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-30 | Sooru Puriba Fuarumaseutosuka | Novel erythromycin a derivative, manufacture and use |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007063824A (ja) * | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Sanwa Shutter Corp | 窓装置のロック装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4465674A (en) | 1984-08-14 |
| DK157877C (da) | 1990-07-23 |
| DK157877B (da) | 1990-02-26 |
| ES8604256A1 (es) | 1986-01-16 |
| ES535625A0 (es) | 1986-01-16 |
| DK423184D0 (da) | 1984-09-05 |
| CA1240320A (en) | 1988-08-09 |
| EP0136830A3 (en) | 1986-03-19 |
| DK423184A (da) | 1985-03-07 |
| EP0136830A2 (en) | 1985-04-10 |
| GR80278B (en) | 1985-01-04 |
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