JP2004506664A - 無水アジトロマイシンの製造法 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗生物質として作用する、安定形状のアジトロマイシン誘導体を提供する。
これらの化合物は、無水の形状にあり、水和物形状より安定性が増大する。

Description

【０００１】
この出願は、米国仮出願Ｎｏ．６１／２２７３４１（２０００年８月２３日出願）に基づく優先権を主張し、該出願を参考までに組み入れる。
【０００２】
（背景技術）
アジトロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）は、周知の半合成のマクロライド抗生物質である。これは、エリトロマイシンＡのマクロライド環に窒素原子を組み入れる環拡大（ｒｉｎｇ　ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）、次いで還元メチル化によって製造される。これは、エリトロマイシンＡより安定性が高くかつ効力が大きい抗生物質を付与する。
環拡大、次いでエリトロマイシンＡを変換してアジトロマイシンを得る方法については、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４７４７６８（たとえば実施例３）に記載されている。一般に合成に幾つかの工程を要する。得られる生成物は、水和物バージョンの１つ、すなわち、モノ水和物またはジ水和物のいずれかである。
【０００３】
アジトロマイシン・モノ水和物は吸湿性であり、従って、モノ水和物形状の維持が困難である。Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９６３５３１およびＥ．Ｐ．出願Ｎｏ．２９８６５０に、アジトロマイシン・ジ水和物の製造法が教示されている。この方法には、アジトロマイシン・モノ水和物をテトラヒドロフランおよび水に溶解した溶液の調製が必要である。アジトロマイシン・ジ水和物は、ヘキサンを加え、結晶化によって得られる。
【０００４】
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９６３５３１に、アジトロマイシン・ジ水和物は低湿度の貯蔵中に水を失うことが示されている。加えて、アジトロマイシン・モノおよびジ水和物のサンプルは、高湿度で貯蔵すると、急速に水を吸収する。従って、結晶中の水百分率（水和率）は、貯蔵中の相対湿度に応じて変化しうる。この水和率の変動性は、各種投与製剤の製造に必要な活性成分の正しい量を的確に決定することを困難にしかねない。
このため、アジトロマイシンには安定性を示し、かつ水和レベルの変動が少ない形状が必要となる。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、安定形状のアジトロマイシンおよびその類縁体を提供する。これらの化合物は、無水の形状にあり、かつ対応する水和物形状より大きな安定性を示す。すなわち、本発明は、下記式Ｉの無水化合物を提供する。
【化２】

（式中、Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは（Ｃ_７−Ｃ_１６）−アラルキル；
Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ個別に、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである）
【０００６】
また本発明は、式Ｉの化合物の製造法も提供する。式Ｉの無水化合物は、式Ｉの化合物の水和物を有機溶媒に含有してなる溶液、または式Ｉの化合物の水和物を有機溶媒と水の混合物に含有してなる溶液から、有機溶媒、または有機溶媒と水を除去することにより、無水化合物（Ｉ）を得る方法によって製造される。
【０００７】
本発明の実施に有用な有機溶媒としては、水と共に蒸留しうるあるいは水との共沸混合物を形成しうる溶媒であればいずれであってもよい。適当な有機溶媒の非制限的具体例としては、アルコール、ハロアルカン、エステル、エーテルまたは芳香族溶媒が挙げられる。本発明の実施に好適な溶媒の具体例としては、たとえば、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノールなどのＣ_３−Ｃ_６アルコール；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１，１−トリクロロエチレン、１，１，２−トリクロロエチレンなどのハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカン；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル；テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテルが挙げられる。
【０００８】
また本発明は、式Ｉの無水化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と配合して成る医薬組成物をも提供する。
さらにまた本発明は、哺乳類、たとえばヒトの細菌感染を処置する方法も提供し、該処置法は、かかる哺乳類に対し抗菌的有効量の式Ｉの化合物を適当な投与剤形で投与することから成る。
【０００９】
（詳細な説明）
他に特別な記載のない限り、以下に示す定義を用いる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルとは、直鎖および分枝鎖基の両方を意味するが、個々の基に関して、たとえば“プロピル”は直鎖基のみを包含し、特にその分枝鎖異性体は“イソプロピル”と称せられる。アリールとは、フェニル基、または約９〜１０の環原子（該環の少なくとも１つは芳香族）を有するオルト縮合ジ環式炭素環基を意味する。
【００１０】
当業者によって認識される点は、キラル中心を有する本発明化合物が、光学的活性なラセミ混合物で存在し、かつ単離しうることである。幾つかの化合物は、多形を示しうる。理解すべき点は、本発明が、本明細書記載の有用な特性を有する、本発明化合物のラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体またはこれらの混合物のいずれかを包含することであり、また、光学活性体をどのようにして製造するか（たとえば、ラセミ体の再結晶技法による分割、光学的活性な出発物質を用いる合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による方法）について、および本明細書記載の標準テストを用い、あるいは当該分野で周知の他の類似のテストを用いニコチン・アゴニスト活性をどのようにして決定するかについては、当該分野でよく知られている。
【００１１】
以下に列挙する、各種の基、置換基および範囲に関する特別に選定した意義（ｖａｌｕｅｓ）は、単なる例示のためのもので、他の規定される意義やあるいは基および置換基に関する規定範囲内の他の意義を排除するものでない。
特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであってよく；ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルであってよく；Ｃ_３−Ｃ_６アルコールは、１−ヒドロキシプロパン、２−ヒドロキシプロパン、３−ヒドロキシプロパン、１−ヒドロキシブタン、２−ヒドロキシブタン、１−ヒドロキシペンタン、２−ヒドロキシペンタン、１−ヒドロキシヘキシルまたは６−ヒドロキシヘキサン等であってよく；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであってよい。
【００１２】
Ｒ_１の特定の意義は、ＣＨ_３である。
Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６のそれぞれの特定の意義は、水素である。
化合物の好ましいグループは、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
他の好ましいグループの化合物は、Ｒ_１が炭素数１〜４の低級アルキル基で、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６が共に水素である式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ_１がメチルで、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６が共に水素である化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００１３】
本発明の実施に有用な有機溶媒としては、共蒸留または共沸性蒸留によって溶液から水を除去する溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、標準再結晶技法の使用では除去が困難な、少量の水を除去する。
本発明の実施に好ましいアルコール溶媒は、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは２−ブタノールである。最も好ましいのは、２−プロパノールである。
本発明の実施に好ましいハロアルカン溶媒は、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素である．最も好ましいのは、クロロホルムである。
【００１４】
本発明の実施に好ましいエステル溶媒は、たとえば酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステルである。好ましいエステルは、酢酸エチルである。
本発明の実施に好ましいエーテル溶媒は、たとえばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテルである。好ましいエーテルは、テトラヒドロフランである。
本発明の実施に好ましい芳香族溶媒は、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物である。好ましい芳香族溶媒は、トルエンである。
【００１５】
本発明の実施に有用な水和化合物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３２８３３４、４４７４７６８および４５１７３５９に開示の手順に従って製造することができる。式Ｉの化合物の製造法を、下記反応式１に示す。Ｒ_２〜Ｒ_６が前記と同意義である化合物１を、過剰のたとえば約１０当量のヒドロキシルアミンを用い、対応するオキシム２に変換する。このオキシムを低温にて、メタンスルホニルクロリドとのベックマン転位による転位反応に付して、アミド３を得る。
【００１６】
次いでアミド３を、水素および触媒で、または水素化金属（たとえばホウ水素化ナトリウム）で還元して、アミン４を得る。次いでアミンを、たとえばギ酸の存在下ホルムアルデヒドを用いてアルキル化に付し、メチル類縁体を形成するか、あるいは当該分野で公知の他のアルキル化法によって他の類縁体を形成する。生成物をアルコール／水より結晶化して、式Ｉの化合物の水和物を得る。
【００１７】
反応式１：
【化３】

【００１８】
本発明の好ましい化合物，アジトロマイシンは、下記式で示される。
【化４】

【００１９】
式Ｉの無水化合物は、医薬組成物として配合することができ、かつ哺乳類宿主、たとえばヒト患者に対し、選定した投与ルートに適する種々の剤形で、すなわち、経口投与または静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下ルートによる非経口投与を行なうことができる。
【００２０】
すなわち、本発明化合物は全身投与、たとえば不活性希釈剤または同化できる食用担体などの医薬的に許容しうるビヒクルと配合して経口投与することができる。本発明化合物は、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセルに封入、あるいは打錠して錠剤とするか、または患者の規定食の食物へ直接混ぜてもよい。
【００２１】
経口治療投与の場合、活性化合物を賦形剤の１種以上とコンバインして、摂取できる錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤等の剤形で使用しうる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。該組成物および製剤の割合は勿論変化させてよく、便宜上、一定単位投与剤形の約２〜６０重量％であってよい。かかる治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投与量が得られるように選定する。
【００２２】
また錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有してもよく、あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバーなどの香味剤を加えてもよい。
【００２３】
単位投与剤形がカプセル剤のとき、それは上記タイプの物質以外に、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有しうる。コーチングとしてまたは固体単位投与剤形の物理的形態を変性するための、各種他の物質が存在していてもよい。たとえば、錠剤、丸剤またはカプセル剤に、ゼラチン、ワックス、セラックまたはシュガー等を塗布しうる。
【００２４】
シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジフレーバーなどの染料兼フレーバーを含有しうる。勿論、いずれの単位投与剤形をも製造するのに用いる物質はいずれも、医薬的に許容しうるべきであり、かつ使用量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は徐放性の製剤や装置に組み入れることもできる。
【００２５】
また活性化合物は、注入または注射で静脈内または腹腔内に投与することもできる。また分散液の調製は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物中や油中で行なうことができる。通常の貯蔵および使用条件下、これらの製剤は微生物の生長を妨げる保存剤を含有する。
【００２６】
注射または注入に適当な医薬投与剤形としては、殺菌した注射または注入しうる溶液または分散液の即座調製に適する、活性成分含有の殺菌水溶液もしくは分散液または殺菌粉末が挙げられ、これらは必要に応じてリポソームに封入されてもよい。全ての場合において、最終投与剤形は、製造および貯蔵条件下で無菌、流体および安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、溶媒または液体分散媒であってよく、たとえば水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびこれらの適当な混合物が包含される。
【００２７】
適正な流動性は、たとえばリポソームの形成、分散液の場合の必要粒径の維持または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、各種の抗菌および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって遂行することができる。多くの場合において、等張作用物質、たとえばシュガー、緩衝剤または塩化ナトリウムを含ませることが好ましいだろう。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延する作用物質の組成物、たとえばアルミニウム・モノステアレートおよびゼラチンの使用によって遂行することができる。
【００２８】
殺菌注射液は、必要量の活性化合物を、上記列挙した必要な種々の他の成分と共に、適当な溶媒中で混合した後、フィルター殺菌を行なうことによって調製される。殺菌注射液の調製用の殺菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、該技法によって、予め殺菌した濾過溶液に存在する活性成分プラスいずれかの所望の添加成分の粉末が得られる。
【００２９】
局所投与の場合、本発明化合物は純粋な形状で、すなわち、それらが液体のとき塗布することができる。しかしながら、一般的には、固体または液体であってよい。皮膚に許容しうる担体を配合した組成物もしくは製剤で、皮膚に投与することが望まれる。
【００３０】
有用な固体担体としては、微細な固体、たとえばタルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、これらに本発明化合物の有効量を、必要に応じて非毒性界面活性剤の助けによって、溶解または分散させることができる。所定用途の特性を最適化するため、芳香剤や追加の抗菌剤などのアジュバントを加えることができる。得られる液体組成物は、バンデージや他の包帯に含浸させるのに用いる、吸収性パッドから塗布するか、あるいはポンプ型またはエアゾール噴霧器を用いて患部にスプレーすることができる。
【００３１】
本発明化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の、処置使用に必要な量は、選択される個々の塩ばかりでなく、投与ルート、処置される状態の性質、並びに患者の年令や状態にも応じて変化し、かつ最終的には付添いの医師あるいは臨床医の裁量によるだろう。
【００３２】
しかしながら、一般に、適当な経口または非経口用量は、１日当り受容者の体重１ｋｇに対して約１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にあるだろう。
本発明化合物は便宜上、たとえば単位投与剤形当り２５〜３０００ｍｇ、便利的に１００〜２０００ｍｇ、最も便利的に２５０〜６００ｍｇの活性成分を含有する単位投与剤形で投与される。
【００３３】
次に非制限的実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例１
エリトロマイシン−Ａオキシム
１．４０ｋｇのヒドロキシルアミン塩酸塩／イソプロピルアルコールおよび水の溶液を調製する。約２０℃の温度で水酸化ナトリウム０．８１ｋｇを少量づつ加える。添加後、酢酸でｐＨ７．０に調整する。エリトロマイシン基剤１．５ｋｇを加え、溶液を４５〜５５℃で２８時間維持する。
反応混合物を室温に冷却し、アンモニア−水混合物を加えて、反応を終了する。粗生成物を水で処理して、無機塩を除去し、標記生成物を白色結晶物で得る（１．４０ｋｇ）。
【００３４】
実施例２
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリトロマイシン−Ａ
実施例１で製造した標記生成物１．２５ｋｇを、アセトンおよび水に溶解し、０〜５℃の温度に維持する。塩化水素酸で、反応混合物のｐＨを約２．５〜２．８に調整する。冷却した反応混合物に、重炭酸ナトリウム０．４８ｋｇを少量づつ加える。重炭酸ナトリウムの添加後、メタンスルホニルクロリド０．５ｋｇを加える。反応混合物を０〜５℃の温度で１時間攪拌する。水性水酸化ナトリウムで、反応混合物のｐＨを調整し、標記生成物を白色結晶物として高純度で濾別する（収量１．００ｋｇ）。
【００３５】
実施例３
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリトロマイシン−Ａ
実施例２で製造した標記生成物１．００ｋｇを、メタノールおよび水中で攪拌する。ホウ水素化ナトリウム１ｋｇを４時間にわたって加える。温度を５℃以下に維持する。ホウ水素化ナトリウムの添加終了後、反応混合物をさらに＜５℃で６時間、次いで室温で２４時間攪拌する。水およびクロロホルムを加えて、反応を終了する。クロロホルム層を分離し、新鮮水を加える。希塩酸と水酸化ナトリウムを用いてｐＨ調整を行なうことにより、生成物をクロロホルムで抽出する。
【００３６】
初めに、混合物（水およびクロロホルム）をｐＨ２．５〜２．８にて１時間攪拌する。水層のｐＨを９．５〜９．８に調整し、混合物を半時間攪拌する。この手順を別途クロロホルムを用いて３回繰返す。水層を分離し、追加部のクロロホルムを加え、さらに抽出を１回繰返す。抽出後、クロロホルム抽出物をコンバインし、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、それ以上処理せずに次工程に用いる。
【００３７】
実施例４
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリトロマイシン−Ａ
実施例３で製造した標記生成物を、ホルムアルデヒド０．１７Ｌおよびギ酸０．１０５Ｌで処理し、反応混合物を窒素下で４時間攪拌し、１２時間加熱還流する。反応液を冷却し、水で処理し、ｐＨを４．０〜４．５に調整する。クロロホルムを加え、混合物を攪拌し、クロロホルム層を分離する。
【００３８】
水性層をｐＨ６．０〜６．５に調整し、クロロホルムで２回抽出する。さらに水性層にクロロホルムを加え、攪拌しながら希塩酸で、ｐＨを約２．０〜３．０に調整する。混合物を激しく攪拌し、クロロホルム層を分離する。希水酸化ナトリウムでｐＨを約６．０〜６．５に調整し、クロロホルムで２回抽出する。
【００３９】
この手順を水性層に５回繰返す。クロロホルム層をコンバインし、Ｋ_２ＣＯ_３上で乾燥し、減圧濃縮する。固体残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加えて標記生成物を晶出させる。アジトロマイシンの収量は、０．５５ｋｇである。
【００４０】
実施例５
アジトロマイシン・ジ水和物
実施例４で製造した標記生成物０．５ｋｇを水に溶解し、該溶液を希塩酸で酸性とする（ｐＨ２．５〜５．０）。２０分の攪拌後、希水酸化ナトリウムでｐＨを上げ、溶液を１２時間攪拌する。生成物は、高純度の白色結晶物で晶出する。収量０．４８ｋｇ。
【００４１】
実施例６
無水アジトロマイシン
実施例５で製造したアジトロマイシン・ジ水和物または実施例４で製造したアジトロマイシン・モノ水和物約５００ｇを、イソプロパノール３Ｌに溶解する。溶液を加熱し、アルコールを蒸留して、水を除去する。溶媒を除去した後、残渣を減圧乾燥して、無水アジトロマイシンを得る。収量４７０ｇ、純度＞９６％。
【００４２】
実施例７
無水アジトロマイシン
実施例５で製造したアジトロマイシン・ジ水和物または実施例４で製造したアジトロマイシン・モノ水和物〜１００ｇを、クロロホルムおよび水（０．７：１、１．７Ｌ）に溶解する。溶液を加熱し、溶媒を留去する。溶媒の除去後、残渣を減圧乾燥して、無水アジトロマイシンを得る。収量９４ｇ、純度＞９６％。
【００４３】
本明細書で引用した刊行物、特許および特許資料の全てを、参考までに組み入れる。いずれかの不一致が生じた場合には、現開示のいずれかの定義も含めその内容が優先する。本発明については、種々の特別で好ましい具体例や技法に関して説明した。しかしながら、本発明の精神および技術的範囲内に属しながら，数多くのバリエーションや改変を成しうることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の無水アジトロマイシンの赤外スペクトルである。
【図２】アジトロマイシン・ジ水和物の赤外スペクトルである。
【図３】本発明の無水アジトロマイシンのＤＳＣスペクトルである。
【図４】アジトロマイシン・ジ水和物のＤＳＣスペクトルである。
【図５】本発明の無水アジトロマイシンのＸＲＤスペクトルである。
【図６】アジトロマイシン・ジ水和物のＸＲＤスペクトルである。

Claims (20)

1. 式：
   

   

   （式中、Ｒ_１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは（Ｃ_７−Ｃ_１６）−アラルキル；
   Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６はそれぞれ個別に、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである）
   の無水化合物（Ｉ）を製造する方法であって、
   式Ｉの化合物の水和物を有機溶媒に含有してなる溶液、または式Ｉの化合物の水和物を有機溶媒と水の混合物に含有してなる溶液から、有機溶媒、または有機溶媒と水を除去することにより、無水化合物（Ｉ）を得ることを特徴とする無水化合物（Ｉ）の製造法。
2. 溶液が式Ｉの化合物の水和物を有機溶媒に含有してなる請求項１に記載の製造法。
3. 溶液が式Ｉの化合物の水和物を有機溶媒と水の混合物に含有してなる請求項１に記載の製造法。
4. 有機溶媒がアルコール、ハロアルカン、エステル、エーテルまたは芳香族化合物である請求項１、２または３に記載の製造法。
5. 有機溶媒がＣ_３−Ｃ_６アルコール、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルカンまたは芳香族化合物である請求項４に記載の製造法。
6. 有機溶媒がｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−ペンタノールおよび３−ペンタノールからなる群から選ばれる請求項５に記載の製造法。
7. 有機溶媒がｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールまたは２−ブタノールである請求項６に記載の製造法。
8. 有機溶媒が２−プロパノールである請求項７に記載の製造法。
9. 有機溶媒がハロ（Ｃ_１−Ｃ_５）アルカンである請求項５に記載の製造法。
10. 有機溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１，１−トリクロロエチレンおよび１，１，２−トリクロロエチレンからなる群から選ばれる請求項９に記載の製造法。
11. 有機溶媒が塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選ばれる請求項１０に記載の製造法。
12. 有機溶媒がクロロホルムである請求項１１に記載の製造法。
13. 有機溶媒がトルエンおよびキシレンからなる群から選ばれる請求項５に記載の製造法。
14. 有機溶媒がトルエンである請求項１３に記載の製造法。
15. Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６が共に水素である請求項１に記載の製造法。
16. Ｒ_１が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは（Ｃ_７−Ｃ_１６）−アラルキルで、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５およびＲ_６が共に水素である請求項１に記載の製造法。
17. Ｒ_１が（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである請求項１６に記載の製造法。
18. Ｒ_１がメチルまたはエチルである請求項１７に記載の製造法。
19. Ｒ_１がメチルである請求項１８に記載の製造法。
20. 式Ｉの化合物の水和物が、アジトロマイシン・モノ水和物、アジトロマイシン・ジ水和物またはこれらの混合物である請求項１に記載の製造法。

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