RO107257B1 - Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin - Google Patents

Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin Download PDF

Info

Publication number
RO107257B1
RO107257B1 RO143593A RO14359387A RO107257B1 RO 107257 B1 RO107257 B1 RO 107257B1 RO 143593 A RO143593 A RO 143593A RO 14359387 A RO14359387 A RO 14359387A RO 107257 B1 RO107257 B1 RO 107257B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
dihydrate
water
crystalline
water content
mixture
Prior art date
Application number
RO143593A
Other languages
English (en)
Inventor
John Allen Douglas Meldrum
Michael Kevin Nepveux
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22202456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO107257(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO107257B1 publication Critical patent/RO107257B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Invenția de față se referă la un procedeu pentru prepararea unui dihidrat de azitromicină, cristalin, și un dihidrat nehigroscopic al 9-deoxo-9a-metil-9a-homoeritromicinei A. Azitromicină reprezintă numele generic USAN pentru 9-dioxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicină A un compus antibacterian cu spectru larg derivat de la eritromicina A. Numele tromicină A este utilizat în literatura de specialitate.
Este cunoscut un procedeu de obținere a azitromicinei sub formă de monohidrat 5 hidroscopic.
Astfel, este cunoscut un procedeu de obținere a N-metil-ll-aza-10-deoxo-10dihidroeritromicin A, având formula A de mai jos.
(A) în care R este hidrogen, alcanol conținând 2 sau 3 atomi de carbon sau 3-carboxipropionil, Rj reprezintă hidrogen, alcanol cu 2 sau 3 atomi de carbon sau
3-carbetoxipropionil, prin oxidarea cu H2O2, metilarea cu CH3Y și apoi reducerea cu H-Pd a compusului ll-aza-10-deoxo-10-dehidroeritromicinei A. Acest compus se cristalizează din etanol și apă, obținându-se sub formă de monohidrat higroscopic. Datorită naturii sale higroscopice, este foarte dificil să se prepare și să se mențină acest produs monohidrat anterior într-o formă, având un conținut constant și reproductibil de apă. Este, în special, dificil să se manipuleze în timpul formulării, fiindcă la nivele de umiditate relativă mai ridicate, care sunt, în general, necesare pentru a evita probleme electrostatice (adică debite de curgere, prăfuirea cu potențial pentru explozie), monohidratul preia ușor diferite cantități de apă, cantitatea depinzând de timpul de expu nere și valoarea precisă a umidității relative.
Scopul invenției este de a realiza un compus dihidrostabil, nehigroscopic.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea optimă a parametrilor de lucru.
Invenția de față înlătură dezavantajul de mai jos, prin aceea că se supune cristali20 zării dihidratul de azitromicină, dintr-un amestec de tetrahidrofuran și o hidrocarbură alifatică C5 ... C7, de preferință hexan, în prezența a cel puțin 2 echivalenți moli de apă.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus dihidrat higroscopic stabil utilizat în tratamentul infecțiilor bacteriene.
Se dă, în continuare, un exemplu de 30 realizare a invenției.
Metoda A. Se pleacă de la monohidratul higroscopic, obținut conform procedeului cunoscut în brevetul SUA nr. 4474768, pornind de la N-metil-ll-aza-10-deoxo10-dihidroeritromicina A, prin oxidarea și apoi metilarea a 1 l-aza-lO-deoxo-lO-dihidroeritromicinei A. Utilizând, în principal, modul de lucru de metilare, conform procedeelor cunoscute, inclusiv procedeul de cristalizare, 9-deo-xo-9a-aza9a-homoeritromicina A (denumită anterior 11-αζα-10-deoxo-lO-dihidroeritromicină A; 100 g, (0,218 moli) s-a dizolvat sub agitare în 400 ml CHC13. S-au adăugat acid formic (98%; 10,4 ml (0,436 mol) și formaldehidă 37%, 16,4 ml (0,349 moli), timp de 4...5 min și amestecul s-a încălzit sub reflux, timp de 20 h. Amestecul s-a răcit la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 400 ml H2O și s-a ajustat la pH=10,5 cu NaOH 50%. Stratul apos s-a separat și s-a extras cu 2x100 ml de CHC13 proaspăt. Straturile organice s-au combinat, s-au stripat sub vid la 350 ml, s-au diluat de două ori cu 450 ml de etanol și s-au restripat la 350 ml și, în final, s-au diluat cu 1000 ml H2O timp de o h, cu pauze de 15 min, când a început să se formeze un nămol, după adăugarea de circa 250 ml de apă. Produsul din titlu s-a recuperat prin filtrare și s-a uscat în aer, la 50°C, timp de 24 h, 85 g; punct de topire 136°C; analiza termică diferențială (gradient de încălzire 2°C/min) prezintă o endotermă la 142°C; analiza gravimetrică termică (gradient de încălzire 30°C/min) prezintă o pierdere în greutate de 2,6%, la 100°C, și o pierdere în greutate de 4,5% la 150°C; conținut de apă 3,92%; conținut de etanol 1,09%. Analiza calculată pentru (corectată pentru conținut etanol și apă):
- calculat %: C=58,46; H=9,78;
N=3,74; alcoxi=4,67;
- găsit %: C=58,40; H=9,29; N=3,50; alcoxi=4,52.
O mostră de monohidrat (având un conținut de apă de 3,2%) s-a menținut la umiditate relativă, timp de 14 zile. Mostra a pierdut apă, pe primele 24 h, pentru a furniza monohidratul, având un conținut teoretic de apă (2,35%). Conținutul de apă a rămas apoi susbstanțial constant, timp de 14 zile, fiind înregistrată o valoare de 2,26%, după 14 zile. La umiditate relativă 33%, conținutul de apă al unei mostre din același monohidrat s-a ridicat rapid la 5,6%, unde a rămas substanțial constant, timp de cel puțin trei zile. Similar, la umiditate relativă 75 și 100% conținutul de apă a crescut rapid, dar s-a menținut chiar la nivele mai ridicate, 6,6 și 7,2%, pentru cel puțin 3 zile. 100 g din acest monohidrat având un conținut de 3,1% apă, se amestecă cu 220 ml tetrahidrofuran și 5 g pământ de diatomee, într-un vas Erlenmeyer de 500 ml, cu agitare, timp de 30 min și se filtrează cu 20 ml de apă de spălare tetrahidrofuran. Filtratul combinat și apă de spălare s-au transferat într-un vas de 3 1, cu fund rortund. Soluția s-a agitat puternic și s-au adăugat 2,0 ml de apă. După 5 min, s-a adăugat hexan (1800 ml), timp de 5 min, sub agitare continuă puternică. După o perioadă de granulare de 18 h, produsul din titlu s-a recuperat prin filtrare, cu o spălare de 1 x 10 ml hexan, și s-a uscat sub vid, la 4,6 + 0,2% H2O, determinat prin metoda Karl Fischeț, 89,5 g.
Metoda B. Monohidratul higroscopic preparat ca la începutul exemplului 1, 197,6 g și 450 ml tetrahidrofuran s-au încărcat într-un reactor și amestecul s-a agitat, pentru a obține o soluție albă. S-au adăugat 10 g carbon activ și 10 g pământ de diatomee și amestecul s-a agitat încă 15 min, apoi s-a diluat cu 800 ml de hexan și s-a filtrat sub vid pe un strat de pământ de diatomee, cu 250 ml de hexan pentru spălare. Filtratul și apa de spălare, combinate, s-au diluat la 2500 ml cu hexan și s-au încălzit la 34°C. Sub agitare, s-au adăugat 24,7 ml de apă. Amestecul s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei, s-a granulat timp de 5 h și produsul din titlu s-a recuperat și s-a uscat ca în metoda A, 177,8 g. Dihidratul se topește brusc, la 126°C (fază fierbinte 107min); calorimetria de control diferențială (grad de încălzire, 20°C/min) prezintă o endotermă la 127°C; analiza gravime- 5 trică termală (gradient de încălzire 30°C/min) prezintă o pierdere în greutate de 1,8%, la 100°C și o pierdere în greutate de 4,3% la 150°C; IR (KBr) 3953, 3553, 3488, 2930, 2888, 2872, 2827, 10
2780, 2089, 1722, 1664, 1468,1426,
1380, 1359, 1344, 1326, 1318,1282,
1187, 1167, 1157, 1123, 1107,1082,
1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729,15
694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 321 și 207 cm'1.
(a)o = - 41,4° (c = 1,CHC13). Analiza pentru 2HZO:
- calculat %: C=58,14; H=9,77; N= 20 =3,57; OCH3=3,95; H2O=4,59;
- găsit % C=58,62; H=9,66; N=3,56; OCH3=4,11; H2O=4,49.
Echivalent de neutralizare (0,5 N HC1 în 1: 1 CH3CN:H2O). Calculat: 374,5; 25 găsit: 393,4. Mostrele de dihidrat, ușor suprauscate, pentru a conține 4,1% apă (mai puțin decât teoretic); au preluat rapid apă, la umidități relative de 33%, 75% sau 100% pentru a atinge conținutul de apă teoretic (4,6%) pentru dihidrat. La umiditățile relative de 33% și 75%, conținutul de apă a rămas esențial constant, pentru cel puțin 4 zile. La umiditate relativă de 100%, conținutul de apă a crescut, în continuare, la circa 5,2, unde a rămas, în principal, constant pe următoarele trei zile. O mostră din același dihidrat, menținută la 18% umiditate relativă a pierdut treptat apa. La patru zile, conținutul de apă a fost de 2,5% și la 12 zile de 1,1%.
Conform invenției, se obține un dihidrat stabil, care este, în principal, nehigroscopic în condițiile de umiditate relativă ce conduc la formularea de azitromicină. Deci, invenția de față este dirijată spre o nouă formă valoroasă de azitromicină, un dihidrat nehigroscopic cristalin, preparat prin cristalizare din tetrahidrofuran și o hidrocarbură alifatică C5...Ct, în prezența a cel puțin doi echivalenți molari de apă. Azitromicina posedă formula generală:
och3
Această substanță este derivată de la eritromicina A, fără implicarea centrilor asimetrici și, astfel, posedă stereochimie la fiecare din aceste centre (+), care este identică cu aceea a eritromicinei A.
Denumit sistematic drept un derivat de eritromicina A, compusul este denumit
9-deoxo-9a-<azâ-9a -meti 1 -9a -hom oeritromi cină A. Azitromicină, incluzând dihidratul de față, posedă o activitate antibacteriană 30 cu spectru larg, folositoare în tratamentul infecțiilor bacteriene susceptibile la mamifere, inclusiv la om. Expresia hidrocarbură Cs-.C, alifatică se referă la solvenți hi107257 drocarbonați, cu punct de fierbere scăzut, frecvent un amestec de hidrocarburi cu intervale de punct de fierbere scăzut, frecvent un amestec de hidrocarburi cu intervale de puncte de fierbere apropiate, cum ar fi cele denumite, în general, pentan, hexan, hexane etc., dar care pot, de asemenea să fie substanțial pure, adică n-hexan, ciclohexan sau metilciclohexan. Un solvent hidrocarbonat preferat este hexanul, posedând un punct de fierbere apropiat de cel al n-hexanului pur. Invenția de față realizează ușor azitromicina pornind de la cea preparată, conform procedeului cunoscut, sub formă amorfă, sau sub formă de monohidrat (ce poate conține, datorită higroscopicității mai mult decât un echivalent molar de apă) dizolvată în tetrahidrofuran. Fiindcă temperaturile pentru etapele inițiale ale procedeului actual nu sunt critice, temperaturile ambiante sunt utilizate, în general, evitând costurile de încălzire și răcire. Mai mult, pentru a maximiza randamentul și a minimaliza solventul și costurile de forță de muncă și echipament, volumul de tetrahidrofuran este menținut la un minim, adică 2 1 de solvent per kg de substrat. Orice impurități insolubile, ce pot fi prezente în această etapă, sunt îndepărtate ușor, prin metode convenționale de filtrare. Dacă este necesar, amestecul poate fi decolorat cu cărbune activ. Dacă se dorește, amestecul foarte concentrat poate fi diluat cu o porție de hidrocarbură C5...C7 înainte de filtrare, pentru a facilita manipularea. Dacă conținutul de apă al masei la intrare este mult mai mare decât un echivalent molar, adică se apropie de 2 echivalenți molari, este, de de preferat, să se usuce amestecul pentru o perioadă scurtă de timp pe un agent de uscare, cum ar fi MgSO4, în special dacă trebuie adăugat un solvent hidrocarbonat înainte de filtrare. Pentru a obține dihidratul cristalin, se adaugă apă la soluția limpede rezultată, într-o cantitate suficientă pentru a aduce conținutul total de apă la un nivel corespunzând cu cei puțin doi echivalenți molari, în general depășind un nivel de circa
3-4 echivalenți molari. Nivelul de apă prezent în sistem este urmărit ușor prin titrare Karl Fischer standard. Adăugarea apei este urmată de adăugarea de solvent hidrocarbonat (sau de mai mult solvent hidrocarbonat, dacă amestecul s-a diluat anterior înainte de filtrare, conducând la cristalizarea produsului dihidrat dorit. Această fază a procedeului poate fi realizată la temperatură ambiantă (adică 17...30°C), dar pentru a facilita cristalizarea inițială, se efectuează, de preferință, la o temperatură ușor ridicată (adică 3O...4O°C). Volumul total de solvent hidrocarbonat utilizat este, în general, de cel puțin circa patru ori în volum față de tetrahidrofuran. Pentru ca procedeul să fie mai economicos se utilizează cantități mai mici de hidrocarbură. O dată ce cristalizarea este completă, produsul este recuperat prin filtrare, uzual, după o perioadă de granulare (3...24 h) la temperatura ambiantă. Produsul este uzual uscat sub vid de solvenți organici (la 2O...4O°C, convenabil la temperatură ambiantă).
Pentru a evita pierderi de apă de hidratare substanțele volatile și conținutul de apă sunt urmărite în timpul uscării astfel, încât nivelul de tetrahidrofuran și hidrocarbură va scădea, în general, sub 0,25% și conținutul de apă va fi până la 0,3% din teoretic (4,6%). Dihidratul de azitromicină este formulat și administrat în tratamentul infecțiilor bacteriene susceptibile la om.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui compus dihidrat higroscopic stabil, utilizat în tratamentul infecțiilor bacteriene.
Revendicare

Claims (1)

  1. Procedeu de obținere a unui dihidrat de azitromicină, cristalin, caracterizat prin aceea că, se supune cristalizării dihidratul de azitromicină, dintr-un amestec de tetrahidrofuran și o hidrocarbură alifatică C5...C7, de preferință hexan, în prezența a cel puțin 2 echivalenți moli de apă.
RO143593A 1987-07-09 1987-07-09 Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin RO107257B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/001612 WO1989000576A1 (en) 1987-07-09 1987-07-09 Azithromycin dihydrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO107257B1 true RO107257B1 (ro) 1993-10-30

Family

ID=22202456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO143593A RO107257B1 (ro) 1987-07-09 1987-07-09 Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin

Country Status (45)

Country Link
US (1) US6268489B1 (ro)
EP (1) EP0298650B1 (ro)
JP (1) JPH0631300B2 (ro)
KR (1) KR900006218B1 (ro)
CN (1) CN1016785B (ro)
AP (1) AP44A (ro)
AR (1) AR243532A1 (ro)
AT (1) ATE72446T1 (ro)
AU (1) AU604553B2 (ro)
BA (1) BA98213B1 (ro)
BG (1) BG47348A3 (ro)
CA (1) CA1314876C (ro)
CS (1) CS272241B2 (ro)
CY (1) CY1776A (ro)
DD (1) DD271705A5 (ro)
DE (1) DE3868296D1 (ro)
DK (1) DK172573B1 (ro)
EG (1) EG18527A (ro)
ES (1) ES2038756T3 (ro)
FI (1) FI91263C (ro)
GR (1) GR3003737T3 (ro)
HK (1) HK127594A (ro)
HU (1) HU211862A9 (ro)
IE (1) IE60354B1 (ro)
IL (1) IL86979A (ro)
IN (1) IN168879B (ro)
IS (1) IS1540B (ro)
LV (1) LV10624B (ro)
MA (1) MA21323A1 (ro)
MX (1) MX12213A (ro)
MY (1) MY103744A (ro)
NO (1) NO171556C (ro)
NZ (1) NZ225338A (ro)
OA (1) OA08743A (ro)
PH (1) PH30953A (ro)
PL (1) PL157145B1 (ro)
PT (1) PT87933B (ro)
RO (1) RO107257B1 (ro)
RU (1) RU2066324C1 (ro)
SG (1) SG27794G (ro)
SI (1) SI8811325A8 (ro)
UA (1) UA27040C2 (ro)
WO (1) WO1989000576A1 (ro)
YU (1) YU45075B (ro)
ZA (1) ZA884925B (ro)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020231A2 (en) * 2002-03-18 2003-12-31 Pliva D D ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
EP0539223A1 (en) * 1991-10-25 1993-04-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate having an inhibitory effect on elastase
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1034734C (zh) * 1993-12-10 1997-04-30 北京市集才药物研究所 一种新的阿齐红霉素结晶及其制备方法
US5605889A (en) 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2163504T5 (es) 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
ES2122905B1 (es) * 1996-07-11 1999-11-16 Astur Pharma Sa Sintesis de 11,12-hidrogenoortoborato de 9-desoxo-9a-aza-11,12-desoxi-9a-metil-9a-homoeritromicina a. un procedimiento para la preparacion de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a dihidrato (azitromicina dihidrato).
WO1999020639A2 (en) * 1997-10-16 1999-04-29 Pliva, Farmaceutska Industrija ,Dionicko, Drustvo NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
US6861411B1 (en) 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
PT102130A (pt) * 1998-03-13 1999-09-30 Hovione Sociedade Quimica S A Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
US6365574B2 (en) 1998-11-30 2002-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
DK1189912T3 (da) * 1999-05-18 2008-06-30 Pfizer Prod Inc Nye krystallinske former af et makrolid antibiotikum
US6703372B1 (en) * 1999-06-29 2004-03-09 Biochemie S.A. Macrolides
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
WO2001049697A1 (en) * 2000-01-04 2001-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
ES2162764B1 (es) * 2000-05-17 2003-04-01 Ercros Ind Sa Forma polimorfica del dihidrato de azitromicina, y su procedimiento deobtencion.
CA2417353C (en) 2000-07-25 2009-09-01 Laboratorio Silanes,S.A. De C.V. Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-one, and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
ES2172417B1 (es) * 2000-07-31 2003-09-16 Sint Quimica Sa Nueva forma mejorada de azitromicina monohidrato de menor higroscopicidad, procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que la comprenden.
AU2001280000A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed Process for preparation of anhydrous azithromycin
WO2002042315A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Biochemie S.A. Macrolide solvates
IN190080B (ro) * 2001-01-29 2003-06-07 Alembic Ltd
KR100491183B1 (ko) 2001-03-21 2005-05-25 한미약품 주식회사 아지트로마이신의 제조방법 및 이 방법에 사용되는9-데옥소-9에이-아자-9에이-호모에리트로마이신 에이의결정성 수화물
EP1671979B1 (en) 2001-05-22 2008-08-13 Pfizer Products Inc. New Cristal Form of Azithromycin
MXPA03010028A (es) 2001-05-22 2004-02-12 Pfizer Prod Inc Formas cristalinas de azitromicina.
US6861413B2 (en) 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
OA12845A (en) * 2001-08-21 2006-09-15 Pfizer Prod Inc Single dose azithromycin for treating respiratory infections.
MXPA04005105A (es) * 2001-12-21 2004-08-19 Pfizer Prod Inc Formulaciones de acitromicina directamente compresibles.
EP1455757A2 (en) * 2001-12-21 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Methods for wet granulating azithromycin
JP2005526020A (ja) * 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
US7376064B2 (en) 2002-02-25 2008-05-20 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for recording data on optical recording medium
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US6855813B2 (en) * 2002-07-19 2005-02-15 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate
HRP20020614A2 (en) 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
GB2395482A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Process for preparing non-hygroscopic azithromycin dihydrate
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
BRPI0416534A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc composições multiparticuladas com estabilidade melhorada
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053653A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate azithromycin compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0417338A (pt) * 2003-12-04 2007-04-17 Pfizer Prod Inc formas de dosagem de azitromicina multiparticulada por processos a base de lìquido
PT1691787E (pt) * 2003-12-04 2008-09-02 Pfizer Prod Inc Método de formação de multipartículas farmacêuticas
BRPI0417348A (pt) * 2003-12-04 2007-03-13 Pfizer Prod Inc processo de gelatinização por spray com utilização de uma extrusora para preparação de composições de droga cristalina multiparticulada contendo preferencialmente um poloxámero e um glicerìdeo
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7468428B2 (en) * 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US7235646B2 (en) 2004-06-28 2007-06-26 Alembic Limited Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate
CN1308361C (zh) * 2004-08-09 2007-04-04 大连振邦氟涂料股份有限公司 乙烯－三氟氯乙烯共聚物的制备方法
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
EP1817315A1 (en) * 2004-12-01 2007-08-15 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Processes for producing crystalline macrolides
JP2008524317A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 ファイザー・プロダクツ・インク 腸溶コーティングされたアジスロマイシン多粒子
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CN100366686C (zh) * 2006-01-12 2008-02-06 济南瑞氟化工科技有限公司 一种氟硅超双疏不粘涂料
JP2009539866A (ja) * 2006-06-05 2009-11-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換エリスロマイシンアナログの調製および有用性
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
US20090062220A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched azithromycin
CN101177441B (zh) * 2007-12-05 2012-05-23 浙江耐司康药业有限公司 一种稳定的阿奇霉素一水合物结晶的制备方法
CN101624412B (zh) * 2008-07-10 2012-07-04 刘力 大环内酯类衍生物及其制备和用途
NO2344129T3 (ro) 2008-10-07 2018-07-21
PT2346509T (pt) 2008-10-07 2020-08-05 Horizon Orphan Llc Inalação de levofloxacina para redução da inflamação pulmonar
CN101418026B (zh) * 2008-10-09 2011-05-18 南京工业大学 一种晶型和粒度可控的阿奇霉素结晶工艺
CN101787063B (zh) * 2009-01-23 2012-12-19 刘力 抗感染药物及其制备和用途
AU2010223233A1 (en) 2009-03-13 2011-10-06 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Compositions and methods for elimination of Gram-negative bacteria
SI2473170T1 (sl) 2009-09-04 2019-10-30 Horizon Orphan Llc Uporaba aerosoliziranega levofloksacina za zdravljenje cistične fibroze
CN102911219A (zh) * 2011-08-03 2013-02-06 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素在水相直接结晶的方法
CN103159811A (zh) * 2011-12-10 2013-06-19 山东方明药业集团股份有限公司 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
CN102417531B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 浙江国邦药业有限公司 一种阿奇霉素一水合物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4219641A (en) * 1979-06-14 1980-08-26 The Upjohn Company Process for preparing erythromycin succinate
SI8110592A8 (en) 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4526889A (en) * 1982-11-15 1985-07-02 Pfizer Inc. Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
PH19293A (en) * 1982-11-15 1986-03-04 Pfizer Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4512982A (en) * 1984-04-13 1985-04-23 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method
YU43402B (en) * 1985-03-04 1989-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparation of 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromycin "a" by using electro-chemical reduction
WO1989002271A1 (en) 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
BA98213B1 (bs) 1999-08-02
RU2066324C1 (ru) 1996-09-10
PT87933B (pt) 1994-09-30
JPS6438096A (en) 1989-02-08
BG47348A3 (en) 1990-06-15
FI91263B (fi) 1994-02-28
YU132588A (en) 1990-02-28
ES2038756T3 (es) 1993-08-01
DK380688D0 (da) 1988-07-08
YU45075B (en) 1991-08-31
AU1883988A (en) 1989-01-12
DD271705A5 (de) 1989-09-13
CS489688A2 (en) 1990-03-14
PL157145B1 (en) 1992-04-30
OA08743A (fr) 1989-03-31
ZA884925B (en) 1990-02-28
WO1989000576A1 (en) 1989-01-26
IS1540B (is) 1994-01-28
HK127594A (en) 1994-11-25
PL273590A1 (en) 1989-03-20
MY103744A (en) 1993-09-30
US6268489B1 (en) 2001-07-31
AR243532A1 (es) 1993-08-31
ATE72446T1 (de) 1992-02-15
PH30953A (en) 1997-12-23
IL86979A (en) 1992-11-15
IL86979A0 (en) 1988-12-30
IE60354B1 (en) 1994-06-29
JPH0631300B2 (ja) 1994-04-27
KR890002137A (ko) 1989-04-08
CN1030422A (zh) 1989-01-18
IN168879B (ro) 1991-06-29
EP0298650B1 (en) 1992-02-05
CA1314876C (en) 1993-03-23
EP0298650A3 (en) 1989-11-08
AP8800093A0 (en) 1988-05-01
AU604553B2 (en) 1990-12-20
NO900077D0 (no) 1990-01-08
NO900077L (no) 1990-01-08
FI900087A0 (fi) 1990-01-08
EP0298650A2 (en) 1989-01-11
LV10624A (lv) 1995-04-20
MA21323A1 (fr) 1989-04-01
UA27040C2 (uk) 2000-02-28
KR900006218B1 (ko) 1990-08-25
SG27794G (en) 1994-10-14
CS272241B2 (en) 1991-01-15
DK172573B1 (da) 1999-01-25
NO171556C (no) 1993-03-31
CN1016785B (zh) 1992-05-27
HU211862A9 (en) 1995-12-28
LV10624B (en) 1995-10-20
CY1776A (en) 1995-10-20
IE882108L (en) 1989-01-09
NO171556B (no) 1992-12-21
PT87933A (pt) 1989-06-30
GR3003737T3 (ro) 1993-03-16
NZ225338A (en) 1990-02-26
AP44A (en) 1989-07-27
FI91263C (fi) 1994-06-10
EG18527A (en) 1993-10-30
MX12213A (es) 1993-05-01
DK380688A (da) 1989-01-10
DE3868296D1 (de) 1992-03-19
IS3370A7 (is) 1989-01-10
FI900087A (fi) 1990-01-08
SI8811325A8 (en) 1996-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO107257B1 (ro) Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin
DE69736777T2 (de) Amidinohydrazone als protease-inhibitoren
CZ350596A3 (en) PROCESS FOR PREPARING N-£3-(CYANOPYRAZOLO£1,5-a|PYRIMIDIN-7-YL)PHENYL|-N-ETHYLACETAMIDE
US4617296A (en) 3-O-acylated derivatives of (+)-cyanidan-3-ol
EP1067125B1 (en) PROCESSES FOR THE PREPARATION OF threo-1,2-EPOXY-3-AMINO-4-PHENYLBUTANE DERIVATIVES
EP0208948B1 (en) A method for optical resolution of phenylacetic acid derivative
SU668608A3 (ru) Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты
JPH08134055A (ja) ３−ｏ−置換アスコルビン酸の製造方法
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
EP0112629B1 (en) Plant growth regulators
US4467119A (en) Phenolic antioxidant
JP2531708B2 (ja) ３−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エステルの分離精製法
RU2315745C1 (ru) Способ очистки 2-ацил-производных индандиона-1,3
KR100325558B1 (ko) 7-클로로퀴놀린-8-카르복실산의정제방법
JP2532121B2 (ja) ヒドロキシフェネチルアミン誘導体
US6548692B1 (en) Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane
JPH0633259B2 (ja) ベルベリンアルカロイドの分離精製法
SU767100A1 (ru) Способ очистки основани папаверина
KR880001235B1 (ko) 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법
RU1773912C (ru) Способ получени @ -трифторацетил- @ -бутиролактона
RU1111436C (ru) Способ выделени и очистки 7-иодгептановой кислоты
SU1077889A1 (ru) Способ получени 2-втор-алкиламино-1,3,4-тиадиазолов
JP2590206B2 (ja) ８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸の製造方法
EP0003847A1 (en) Biphenylylglycine derivatives and their salts with bases
JPS63423B2 (ro)