CZ303343B6 - Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu - Google Patents
Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303343B6 CZ303343B6 CZ20031439A CZ20031439A CZ303343B6 CZ 303343 B6 CZ303343 B6 CZ 303343B6 CZ 20031439 A CZ20031439 A CZ 20031439A CZ 20031439 A CZ20031439 A CZ 20031439A CZ 303343 B6 CZ303343 B6 CZ 303343B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azithromycin
- water
- monohydrate
- weeks
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 title description 14
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 title description 14
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 dihydrochloride Chemical compound 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Azithromycin ve forme monohydrátu obsahujícím od 4,0 % do 6,5 % vody se pripraví zpusobem, jehož podstata spocívá v tom, že (i) se úpraví pH roztoku azithromycinu ve forme soli, pricemž rozpouštedlem je voda, (ii) azithromycin ve forme monohydrátu se izoluje a (iii) suší se za zisku azithromycinu ve forme stabilního monohydrátu obsahujícího od 4,0 % do 6,5 % vody.
Description
Způsob přípravy azithromycinu ve formě monohydrátu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy azithromycinu ve formě monohydrátu.
Dosavadní stav techniky to
Azithromycin (9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A) je dobře známým antibakteriálním činidlem popsaným např. v The Merck Index, 12. vydání (1996), str. 157 (č. 946) a lze ho připravovat známými způsoby. Azithromycin lze získat v podobě solvátu, např. ve formě hydrátu, jako je monohydrát nebo např. ve formě dihydrátu. Je známo, že azithromycin v podobě monohydrátu může být, pokud se vystaví podmínkám běžné vzdušné vlhkosti, nestabilní a může obsahovat degradační produkty a že azithromycin v podobě monohydrátu připravený známými způsoby, např. precipitací z ethanolového roztoku pomocí vody, může kromě své nestability také zahrnovat vysoký obsah reziduálních rozpouštědel. Proto je azithromycin v současné době na trhu v podobě dihydrátu, o které je známo, zeje stabilní za podmínek běžné vzdušné vlhkosti.
Podstata vynálezu
Nyní se překvapivě zjistilo, že lze azithromycin získat v podobě, např. krystalického, mono25 hydrátu, který je stabilní.
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy azithromycinu ve formě monohydrátu obsahujícího od 4,0 % do 6,5 % vody, kterýžto způsob zahrnuje stupně:
(i) úpravu pH roztoku azithromycinu ve formě soli, přičemž rozpouštědlem je voda (ii) izolaci azithromycinu ve formě monohydrátu, a (iii) sušení za zisku azithromycinu ve formě stabilního monohydrátu obsahujícího od 4,0 % do
6,5 % vody.
Azithromycin v podobě monohydrátu obsahujícího od 4,0 % do 6,5 % hmotn./hmotn. vody se dále označuje jako „azithromycin podle předkládaného vynálezu“.
Azithromycin podle předkládaného vynálezu obsahuje od 4,0 % do 6,5 % vody. Vypočtené množství vody v azithromycinu v podobě kompozice sestávající z 1 mol azithromycinu a 1 mol vody činí přibližně 2,35 % hmotn./hmotn., avšak kompozice azithromycin/voda s obsahem vody odlišným od 2,35 % hmotn./hmotn. nemusí nutně znamenat, že je krystalizační forma azithromycinu odlišná od krystalizační formy azithromycinu v podobě monohydrátu. Bylo zjištěno, že rentgenový práškový difrakční obrazec azithromycinu podle předkládaného vynálezu odpovídá rentgenovému práškovému difřakčnímu obrazci, který je popsán pro azithromycin v podobě monohydrátu, jak je uváděn v EP 941 999, obr. 2, a EP 984 020, obr. 2; a je podstatně odlišný od rentgenového práškového difrakčního obrazce azithromycinu v podobě dihydrátu, jak je uveden v EP 941 999, obr. 1, a EP 984 020, obr. 4.
Azithromycin podle předkládaného vynálezu je v podstatě krystalický a zachovává svůj rentgenový práškový difrakční obrazec, tj. zachovává svou krystalickou strukturu, alespoň po dobu 2 týdnů, např. až 6 týdnů a více, jako je 2 až 6 týdnů, za podmínek běžné vzdušné vlhkosti, např. dokonce při zvýšených teplotách.
Azithromycin podle předkládaného vynálezu lze dále definovat pomocí jeho nízkého obsahu degradačních produktů azithromycinu. Zjistilo se například, že ve vzorku azithromycinu podle před1 kládaného vynálezu prakticky nedochází k žádné degradaci azithromyeinu, pokud se tento vzorek vystaví podmínkám běžné, např. běžné vzdušné, vlhkosti, jako je 70% až 80%, např. 75% vlhkost, po dobu 2 až 6 týdnů, např. po dobu 6 týdnů, a dokonce i déle, např. při zvýšených teplotách, jako jsou teploty vyšší než pokojová teplota, např, 35 °C až 45 °C, jako je 40 °C; zjistilo se například, že degradace azithromyeinu podle předkládaného vynálezu při teplotě 40 °C v prostředí o 75% vlhkosti během 6 týdnů činí méně než 2,0%, dokonce méně než 1,0% a dokonce i méně než 0,5 %, konkrétně (přibližně 0,1 %, zatímco azithromycin v podobě monohydrátu s obsahem vody 2,8 % až 3,6 % vykazuje degradaci činící 2,5 % již během 2 týdnů, kterážto degradace se během 4 týdnů zvyšuje a během 6 týdnů za stejných podmínek činí téměř 7 %.
Azithromycin v podobě monohydrátu se vyznačuje tím, že v jeho vzorku činí degradace azithromycinu méně než 2 %, dokonce méně než 1,5 %, jako je 0,05 až 1,0 %, např. 0,05 až 0,5 %, pokud se uvedený vzorek vystaví podmínkám běžné, např. běžné vzdušné, vlhkosti, jako je 75% vlhkost prostředí, např. při zvýšených teplotách, jako je 40 °C, po dobu alespoň 2 týdnů, např. 2, např. 4 a dokonce např. 6 týdnů.
Degradace azithromyeinu, k níž dochází za výše popsaných podmínek ve vzorku azithromyeinu podle předkládaného vynálezu, se pohybuje v procentuálním rozmezí degradačních produktů povoleném lékopisy v komerční formách azithromyeinu.
Azithromycin podle předkládaného vynálezu lze dále charakterizovat pomocí jeho stabilního obsahu vody. Zjistilo se například, že se obsah vody ve vzorku azithromyeinu podle předkládaného vynálezu prakticky nezvyšuje, např. zůstává obsah vody v podstatě stejný, pokud se uvedený vzorek vystaví podmínkám běžné, např. běžné vzdušné, vlhkosti, jako je 70% až 80%, např. 75% vlhkost, podobu 6 týdnů, např. 4 až 6 týdnů, a dokonce i déle, např. při zvýšených teplotách, jako jsou teploty vyšší než pokojová teplota, např. 35 °C až 45 °C, jako je 40 °C; zjistilo se například, že obsah vody ve vzorku azithromyeinu podle předkládaného vynálezu při teplotě 40 °C, v prostředí 75% vlhkosti, zůstává během 4 týdnů, a dokonce 6 týdnů, v podstatě stejný jako v týdnu 0.
Azithromycin v podobě monohydrátu se vyznačuje tím, že v jeho vzorku zůstává obsah vody v podstatě stejný jako v týdnu 0, pokud se uvedený vzorek vystaví podmínkám běžné, např. běžné vzdušné vlhkosti, jako je 75% vlhkost prostředí, např. při zvýšených teplotách, jako jsou teploty vyšší než pokojová teplotě, např. 35 °C až 45 °C, např. 40 °C, po dobu 4 týdnů, např. 4 až 6 týdnů.
Azithromycin podle předkládaného vynálezu lze získat například následovně: Jako výchozí látku lze například použít azithromycin v libovolné formě, např. ve formě volné báze; a ve formě soli, např. ve formě hydrochloridu, např. dihydrochloridu, acetátu; nebo/a ve formě solvátu, např. ve formě monohydrátu s obsahem vody, který je odlišný od 4,0 % až 6,5 % v bezvodé formě, nebo ve formě d i hydrátu, výhodně ve formě soli. Roztok azithromyeinu ve formě soli v rozpouštědle, lze například připravit buď rozpuštěním azithromyeinu ve formě soli v rozpouštědle; nebo konverzí azithromyeinu ve volné formě v rozpouštědle na azithromycin ve formě soli; např. přidáním kyseliny k azithromyeinu v rozpouštědle. Termín „roztok” zahrnuje suspenzi, ve které je alespoň část azithromyeinu (např. ve formě soli) rozpuštěna. Mezi vhodné kyseliny patří organické kyseliny, např. kyselina mravenčí nebo kyselina octová, a anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná nebo sírová, výhodně kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Termín „rozpouštědlo“ zahrnuje vodu. Jednou z výhod předkládaného vynálezu je skutečnost, že lze použít vodu za nepřítomnosti organického rozpouštědla.
Vhodné reakční podmínky pro přípravu roztoku azithromyeinu ve formě soli v souladu se způsobem podle předkládaného vynálezu zahrnují např.
(i) teplotu, při které nedochází k degradaci azithromyeinu, např. zahrnující teplotní rozmezí -20 °C až 90 °C, jako je 0 °C až 70 °C,
-2CZ 303343 B6 (ii) vhodný tlak, např. atmosférický tlak, a tlak vyšší či nižší než atmosférický tlak, (iii) vhodné zředění, např. zředění v rozmezí 1 g až 500 g azithromycinu ve formě použité jako výchozí materiál na litr rozpouštědla.
Výsledný roztok azithromycinu ve formě soli v rozpouštědle lze popřípadě, za účelem odstranění nečistot, purifikovat, jak je vhodné, např. filtrací, podrobením působení aktivního uhlí. Hodnota pH roztoku, např. purifikovaného, azithromycinu ve formě soli lze upravit na hodnotu pH, při které je azithromycin přítomen ve volné formě, zahrnující hodnotu pH ve výši např. cca 8,0 až 13,0, jako je 9,0 až 12,0, např. 10,0 až 11,0; např. přidání báze k roztoku azithromycinu ve formě ίο soli v rozpouštědle. Termín „roztok“ azithromycinu ve volné formě zahrnuje suspenzi, ve které je alespoň část azithromycinu rozpuštěna. Mezi vhodné báze patří báze, které jsou vhodné pro úpravu hodnoty pH, např. anorganické báze, jako je amoniak nebo hydroxidy, karbonáty, hydrogenkarbonáty alkalických kovů, např. sodíku, draslíku, kovů alkalických zemin, např. vápníku, hořčíku a amoniaku; a organické báze, jako jsou aminy, např. alkylaminy, a směsi jednotlivých bází, např. jednotlivých bází uvedených výše. Bází je výhodně hydroxid, např. sodný, nebo amoniak; výhodně ve vodném roztoku.
Azithromycin ve volné formě a ve formě stabilního krystalického monohydrátu může z roztoku precipitovat a lze ho izolovat, např. analogicky k běžným způsobům, např. odstřeďováním nebo filtrací; a lze ho sušit při vhodných teplotách, zahrnujících např. teplotní rozmezí 20 °C až 80 °C, např. za atmosférického tlaku nebo za vakua; až do dosažení obsahu vody ve výši 4,0 % až
6,5 %. Krystalický azithromycin ve formě monohydrátu lze získat s obsahem od 4,0 % do 6,5 % vody.
Pokud se jako rozpouštědlo použije pouze voda, lze získat azithromycin podle předkládaného vynálezu, v podstatě prostý organického rozpouštědla. Termín „v podstatě prostý“ zahrnuje analyticky nedetekovatelné množství až analyticky detekovatelné množství ve výši 0,5 % hmotn./hmotn. organického rozpouštědla, což je množství organického rozpouštědla, které spadá do rozmezí, které evropské lékopisy definují jako vhodné pro farmaceutické látky, např. pro rozpouš30 tědla s nízkým toxickým potenciálem (rozpouštědla třídy 3).
Azithromycin podle předkládaného vynálezu lze použít při přípravě farmaceutické kompozice obsahující azithromycin jako účinnou složku.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia a jsou nekorigované. Rentgenový práškový difrakční obrazec azithromycinu ve formě monohydrátu získaného podle následujícího příkladu odpovídá rentgenovému práškovému difrakčnímu obrazci azithromycinu ve formě monohydrátu. Azithromycin ve formě monohydrátu získaný podle následujícího příkladu si zachovává svoji krystaličnost a svůj rentgenový práškový difrakční obrazec, a neobsahuje v podstatě žádné degradační produkty, pokud se ponechá po dobu 6 týdnů v podmínkách běžné vzdušné vlhkosti při zvýšených teplotách.
Obsah vody (% hmotn ./hmotn.) se stanovují pomocí K. Fischer.
Příklad
K suspenzi 20 g azithromycinu v 83 ml vody se přidává HC1 dokud nenastane rozpuštění. Získaný roztok se filtruje za účelem odstranění nerozpuštěných částic a získaný filtrát se po kapkách přidá ke 103 ml vody za úpravy pH na 10 až 11 přidáváním 20% NaOH při teplotě cca 55 °C. Pevné precipitáty se vyfiltrují, promyjí a suší do dosažení obsahu vody ve výši 4,0 % až 6,5 %.
Získá se 18,4 g azithromycinu ve formě monohydrátu v krystalické podobě.
Obsah vody: 6,0 %
Obsah vody po 2 dnech při pokojové teplotě za podmínek běžné vzdušné vlhkosti: 6,3 %
Obsah vody po 13 dnech při pokojové teplotě za podmínek běžné vzdušné vlhkosti: 6,3 %
Rentgenový práškový difrakění obrazec získaného azithromycinu odpovídá rentgenovému práškovému difrakčnímu obrazci azithromycinu ve formě monohydrátu, jak je uveden v EP 941 999, obr. 2, a EP 984 020, obr. 2, v den 1, v den 2 a v den 13,
Stabilita a srovnávací příklad
Vzorky azithromycinu ve formě monohydrátu obsahujícího
- 5,3 % vody a
- 2,8 % vody se vystaví na dobu 6 týdnů prostředí s relativní vlhkostí 75 % při teplotě 40 °C. V týdnu 0, týdnu 2, týdnu 4 a týdnu 6 se stanovuje potence (obsah) azithromycinu, degradace azithromycinu a obsah vody ve vzorcích. Potence a degradace se stanovují pomocí HPLC na základě bezvodého azithromycinu. Obsah vody se stanovuje metodou Karla Fischera.
Získají se výsledky
- pro azithromycin obsahující 5,3 % vody uvedené v tabulce 1 níže,
- pro azithromycin obsahující 2,8 % vody uvedené v tabulce 2 níže.
Tabulka 1
| Týden | Potence (%) | Degradace (%) | voda (%) |
| 0 | 99, 8 | - | 5,3 |
| 2 | 98,9 | 0,1 | 5,3 |
| 4 | 99, 5 | 0,1 | 5,3 |
| 6 | 99,5 | 0,1 | 5,3 |
Tabulka 2
| Týden | Potence (%) | Degradace (%) | voda (%) |
| 0 | 99,7 | - | 2,8 |
| 2 | nestanoveno | 2,5 | 2,8 |
| 4 | nestanoveno | 6,1 | 3,3 |
| 6 | 91, 6 | 6, 6 | 3,6 |
K tabulce 1 a tabulce 2
Krystalický azithromycin vykazuje u obou vzorků v týdnu 0 a v týdnu 6 rentgenový práškový difrakění obrazec odpovídající rentgenovému práškovému difrakčnímu obrazci azithromycinu ve formě monohydrátu podle EP 941 999, obr. 2, a EP 984 020, obr. 2,
Potence azithromycinu v % každého vzorku v rámci odpovídajícího období je uvedena v tabulce 1 a tabulce 2 ve sloupci „Potence (%)“.
-4CZ 303343 B6
Degradace azithromycinu v % každého vzorku v rámci odpovídajícího období je uvedena v tabulce 1 a tabulce 2 ve sloupci „Degradace“ (%)“.
Obsah vody v % každého vzorku v rámci odpovídajícího období je uvedena v tabulce 1 a tabulce 2 ve sloupci „Voda (%)“.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
- ce 2 ve sloupci „Voda (%)“.PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy azithromycinu ve formě monohydrátu obsahujícího od 4,0 % do 6,5 % 15 vody, vyznačující se tím, že se (i) upraví pH roztoku azithromycinu ve formě soli, přičemž rozpouštědlem je voda, (ii) izoluje azithromycín ve formě monohydrátu, a (iii) suší za zisku azithromycinu ve formě stabilního monohydrátu obsahujícího od 4,0 % do6,5 % vody.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25311900P | 2000-11-27 | 2000-11-27 | |
| GB0031355A GB0031355D0 (en) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031439A3 CZ20031439A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ303343B6 true CZ303343B6 (cs) | 2012-08-08 |
Family
ID=26245472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031439A CZ303343B6 (cs) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6949519B2 (cs) |
| EP (1) | EP1339730A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004519430A (cs) |
| KR (1) | KR100815163B1 (cs) |
| AU (1) | AU2002221895A1 (cs) |
| BG (1) | BG66200B1 (cs) |
| CA (1) | CA2429639C (cs) |
| CZ (1) | CZ303343B6 (cs) |
| EE (1) | EE05200B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20030430B1 (cs) |
| HU (1) | HU229488B1 (cs) |
| NO (1) | NO324951B1 (cs) |
| PL (1) | PL207076B1 (cs) |
| SK (1) | SK287814B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002042315A2 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| JP2004530703A (ja) | 2001-05-22 | 2004-10-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | 結晶形アジスロマイシン |
| GB0214277D0 (en) * | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US6855813B2 (en) | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
| HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| GB0224197D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| EP1606299A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Degradation products of azithromycin, and methods for their identification |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| US7384921B2 (en) | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| JP4471941B2 (ja) * | 2005-03-10 | 2010-06-02 | 山一電機株式会社 | 半導体装置用ソケット |
| US20090318375A1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-12-24 | Hanmi Pharm Co., Ltd | Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| US20120058936A1 (en) | 2009-03-13 | 2012-03-08 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Compositions and methods for elimination of gram negative bacteria |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0298650A2 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-11 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
| EP0307128A2 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | Pfizer Inc. | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| EP0941999A2 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-15 | Hovione Inter Ltd. | Preparation of azithromycin dihydrate |
| WO2000032203A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| HRP20010956B1 (hr) * | 1999-06-29 | 2010-09-30 | Biochemie S.A. | Makrolidi |
| ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
-
2001
- 2001-11-26 CZ CZ20031439A patent/CZ303343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 PL PL361276A patent/PL207076B1/pl unknown
- 2001-11-26 CA CA002429639A patent/CA2429639C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 WO PCT/EP2001/013760 patent/WO2002042315A2/en active Application Filing
- 2001-11-26 JP JP2002544448A patent/JP2004519430A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-26 HU HU0302099A patent/HU229488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 EE EEP200300255A patent/EE05200B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 AU AU2002221895A patent/AU2002221895A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-26 EP EP01997498A patent/EP1339730A2/en not_active Withdrawn
- 2001-11-26 SK SK635-2003A patent/SK287814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 HR HR20030430A patent/HRP20030430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 US US10/432,545 patent/US6949519B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 KR KR1020037006623A patent/KR100815163B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-21 BG BG107832A patent/BG66200B1/bg unknown
- 2003-05-26 NO NO20032371A patent/NO324951B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0298650A2 (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-11 | Pfizer Inc. | Azithromycin dihydrate |
| EP0307128A2 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-15 | Pfizer Inc. | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| EP0941999A2 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-15 | Hovione Inter Ltd. | Preparation of azithromycin dihydrate |
| WO2000032203A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20030430A2 (en) | 2005-04-30 |
| NO20032371L (no) | 2003-07-10 |
| CZ20031439A3 (cs) | 2003-10-15 |
| HUP0302099A2 (hu) | 2003-10-28 |
| EE200300255A (et) | 2003-08-15 |
| US6949519B2 (en) | 2005-09-27 |
| US20040053862A1 (en) | 2004-03-18 |
| SK6352003A3 (en) | 2003-11-04 |
| HUP0302099A3 (en) | 2009-08-28 |
| EE05200B1 (et) | 2009-08-17 |
| SK287814B6 (sk) | 2011-11-04 |
| CA2429639A1 (en) | 2002-05-30 |
| NO324951B1 (no) | 2008-01-14 |
| PL207076B1 (pl) | 2010-10-29 |
| KR20030055305A (ko) | 2003-07-02 |
| HRP20030430B1 (hr) | 2011-11-30 |
| HU229488B1 (hu) | 2014-01-28 |
| NO20032371D0 (no) | 2003-05-26 |
| AU2002221895A1 (en) | 2002-06-03 |
| EP1339730A2 (en) | 2003-09-03 |
| WO2002042315A3 (en) | 2002-10-31 |
| BG107832A (bg) | 2004-07-30 |
| WO2002042315A2 (en) | 2002-05-30 |
| JP2004519430A (ja) | 2004-07-02 |
| BG66200B1 (bg) | 2012-01-31 |
| KR100815163B1 (ko) | 2008-03-19 |
| PL361276A1 (en) | 2004-10-04 |
| CA2429639C (en) | 2009-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ303343B6 (cs) | Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu | |
| EP1712556B1 (en) | Azithromycin monohydrate | |
| EP1077986B1 (en) | Improvements in macrolide production | |
| GB2599950A (en) | Pharmaceutical compositions with low amounts of nitrosamine impurities and methods for producing the same | |
| CZ282320B6 (cs) | Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby | |
| ZA200300472B (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)-cefuroxime axetil. | |
| EP1726591B1 (en) | Process for manufacturing paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| WO2007042917A1 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| EP1343790B1 (en) | Cephalosporin production | |
| RU2279439C2 (ru) | Азитромицин в форме моногидрата и способ его получения | |
| CZ284738B6 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
| US6599886B2 (en) | Macrolide intermediates in the preparation of clarithromycin | |
| TWI294881B (en) | Macrolide solvates | |
| EP3397626B1 (en) | Process for the purification of immunomodulatory drug pomalidomide using a co-crystal with gentisic acid | |
| WO2006053625A1 (en) | Crystalline form of cefdinir ammonium salt as an intermediate for the preparation of pure cefdinir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151126 |