CZ282320B6 - Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby - Google Patents
Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282320B6 CZ282320B6 CS922761A CS276192A CZ282320B6 CZ 282320 B6 CZ282320 B6 CZ 282320B6 CS 922761 A CS922761 A CS 922761A CS 276192 A CS276192 A CS 276192A CZ 282320 B6 CZ282320 B6 CZ 282320B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- diastereomer
- diastereomers
- solution
- Prior art date
Links
- -1 1-(isopropoxycarbonyloxy) ethyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 76
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 abstract description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 4
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- MWRLAEXCURUTGN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-sulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(S)C(=O)O)=NC2=C1 MWRLAEXCURUTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BDSDFCVDQUGOFB-SVGQVSJJSA-N (6r,7r)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 BDSDFCVDQUGOFB-SVGQVSJJSA-N 0.000 description 2
- JONSHXXSLWQWDN-KHQYTQLFSA-N 1-propan-2-yloxycarbonyloxyethyl (6r,7r)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(COC)=C(C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 JONSHXXSLWQWDN-KHQYTQLFSA-N 0.000 description 2
- XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229950010227 cefotiam hexetil Drugs 0.000 description 2
- VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N cefotiam hexetil ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1N=C(N)SC=1)[C@H]1SCC=2CSC=3N(N=NN=3)CCN(C)C)N1C=2C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FQAHHZFMYXTQID-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(COC)S[C@@H]2CC(=O)N21 FQAHHZFMYXTQID-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWKXXPBRYDCRC-SHWQNFEBSA-N 1-propan-2-yloxycarbonyloxyethyl (6r,7r)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(COC)=C(C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 UZWKXXPBRYDCRC-SHWQNFEBSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFBZXCTDORVGA-JYTFGAMKSA-N CC(C)OC(O[S+]1[C@H]([C@@H](C2=O)N)N2C(C(O)=O)=C(COC)C1)=O.CC(C=C1)=CC=C1S([O-])(=O)=O Chemical compound CC(C)OC(O[S+]1[C@H]([C@@H](C2=O)N)N2C(C(O)=O)=C(COC)C1)=O.CC(C=C1)=CC=C1S([O-])(=O)=O HGFBZXCTDORVGA-JYTFGAMKSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Enterálně resorbovatelné diastereomery 1- (isopropoxykarbonyloxy) ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxy imino)-acetamido/-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-kar boxylové vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli, jakož i diastereomerně čisté soli sloučenin obecného vzorce II, ve kterém HX značí jednobasickou nebo vícebasickou kyselinu a X anorganický nebo organický fyziologicky neškodný aniont. Uvedené sloučeniny se vyrábějí tak, že se při smísení jednoho ekvivalentu roztoku směsi diastereomerů s 0,2 až 2 ekvivalenty roztoku kyselinové komponenty HY nejprve vysráží tíže rozpustná diastereomer a filtrací se oddělí, potom se z filtračního roztoku vysráží lépe rozpustný diastereomer, přičemž při po sobě následujících dílčích krocích může být kyselinová komponenta stejná nebo různá a pořadí přídavků různých kyselinových komponent je libovolné, načež se popřípadě získané soli dále čistí krystalisací.ŕ
Description
Diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyímino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4- karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití
Oblast techniky
Vynález se týká enterický resorbovatelných (vstřebatelných) diastereomerů l-(isopropoxykarbonyloxy) ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové a jejich fyziologicky přijatelných solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro kontrolování bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 4 486 425 jsou popisovány estery kyseliny (6R,7R)-7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové. Ze skupiny těchto sloučenin je zejména zajímavý zde uvedený ester vzorce I neboť je dobře enterický resorbovatelný u různých druhů zvířat a u lidí a po resorpci je v těle vlastními enzymy rychle a úplně rozštěpen na antibioticky účinný cefalosporin s volnou karboxylovou skupinou. Tato sloučenina je všeobecně známá pod označením Cefpodoxim Proxetil [viz. Drugs ofthe Future, 14, 73 (1989)].
Ester uvedené sloučeniny obecného vzorce I má vždy dva asymetrické uhlíkové atomy v (R)konfiguraci v poloze 6 a 7 cefemového zbytku, a rovněž tak i jeden asymetrický uhlíkový atom v poloze 1 ethvloxyesterové skupiny -O-CH(CH3)-O-. Sloučeniny popisované v tomto patentu Spojených států amerických č. 4 486 425 se vyskytují jako směsi diastereomerů vzhledem k asymetrickému uhlíkovému atomu 1-ethyloxyesterové skupiny -O-CH(CH3)-O-. Srovnatelné směsi diastereomerů se vyskytují například také u Cefotiam-Hexetilu [viz. Drugs of the Future, 13, 230 (1988)]. Cefuroxim-Axetilu [viz. Drugs of the Future, 10, 112 (1985) ], Baccefuzonamu [viz. N.A. Kuck a kol., Proč. 14,h Int. Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)] a BMY28271 [viz. The Joumal of Antibiotics 43, 1564 (1990)].
Podle dosavadních výzkumů bylo zjištěno, že pokud se týče mechanizmu enterické resorpce těchto prekurzorů léčiv na bázi cefemesterů nemá konfigurace v poloze 1 ethylesterové skupiny O-CH(CH3)-O- žádný vliv na výši enterické resorbovatelnosti. Tato skutečnost byla například potvrzena experimentálně u Cefotiam-Hexetilu [viz. T. Nishimura a kol., The Joumal of Antibiotics, 40, 81-90 (1987)].
V případě Cefotiam-Hexetilu byly oba diastereomery odděleny chromatografickým způsobem. Při provádění tohoto postupu ovšem dochází ke ztrátám, přičemž současně není tento postup vždy proveditelný, neboť fyzikální vlastnosti obou diastereomerů, jako je tomu například u Cefpodoxim Proxetilu, jsou příliš podobné, aby mohlo být toto chromatické rozdělení provedeno. Kromě toho jsou oba diastereomery, popřípadě směs diastereomerů, za podmínek sloupcové chromatografie náchylné k rozkladu.
Oba oddělené diastereomery Cefpodoxim Proxetilu proto z tohoto důvodu nebyly dosud popsány. Rovněž není znám žádný jiný preparativní způsob, pomocí kterého by bylo možno cíleně připravit oba diastereomery prekurzorů léčiv na bázi esteru cefalosporinu, který by byl odvozen od 1-ethoxyesterového zbytku -O-CH(CH3)-O-, jako je tomu u Cefpodoxim Proxetilu.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce I
CHiOCH
CH3 O (I) a fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Podle uvedeného vynálezu je výhodný diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové, který je ve formě diastereomemě čisté soli vzorce II
HX (Π) ve kterém HX je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCl, HBr, HI, HBF4, HNO3, HC1O4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Podle uvedeného vynálezu jsou zejména výhodné diastereomemě čisté soli 1-(isopropoxykarbonyioxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové výše uvedeného obecného vzorce II, ve kterém HX znamená HCl, HBr, H2SO4, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou.
Podstata postupu přípravy diastereomemě Čistého l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové výše uvedeného vzorce I nebo diastereomemě čisté soli této sloučeniny výše uvedeného vzorce II, ve kterém HX je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCl, HBr, HI, HBF4, HNO3, HC1O4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se vychází z meziproduktu vzorce III
-2CZ 282320 B6
CH2OCH3
CH3 / 3
CO-.CHOCOCH
I II CH3
CH3 O (III) ve formě směsi diastereomerů, nebo z meziproduktu vzorce IV
HY (IV) ve formě směsi diastereomerů, ve kterém HY je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího H, HCl, HBr, HI, HNO3, HC1O4, HSCN, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosforečné kyseliny,
- z roztoku směsi diastereomerů vzorce III se přídavkem roztoku kyselinové složky HY vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tento diastereomer se oddělí z roztoku,
- dalším přídavkem kyselinové složky HY k tomuto roztoku se vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž tato kyselinová složka HY je stejná nebo odlišná od kyselinové složky použité v předchozím stupni,
- a z čistého diastereomeru vzorce IV se připraví čistý diastereomer vzorce III obvyklým způsobem a z čistého diastereomeru vzorce III se připraví čistý diastereomer vzorce I nebo vzorce II obvyklým způsobem.
Ve výhodném provedení tohoto výše uvedeného postupu přípravy diastereomemě čistých sloučenin vzorce I nebo II se smísením 1 ekvivalentu roztoku diastereomemí směsi vzorce III s 0,2 až 2 ekvivalenty roztoku kyselinové složky HY nejdříve vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tato látka se oddělí odfiltrováním a potom se z filtračního roztoku vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž při těchto postupně prováděných parciálních stupních může být kyselinová složka HY stejná nebo odlišná a rovněž je možno volit libovolné požadované pořadí přídavku různých kyselinových složek HY, přičemž takto získané soli je možno případně dále čistit krystalizací.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek účinný proti bakteriálním infekcím, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství diastereomemě čisté sloučeniny výše uvedeného vzorce I nebo II.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených diastereomemě čistých sloučenin vzorců I nebo II pro přípravu léčiva pro kontrolování bakteriálních infekcí.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela překvapivě zjištěno, že oddělené diastereomery 1(isopropoxykarbonyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové výše uvedeného vzorce I vykazují podstatné rozdíly při enterální resorpci, takže lépe resorbovatelné diastereomery vykazují vyšší biologickou snášenlivost než diastereomemí směs Cefpodoxim Proxetilu.
Podstatu předmětného vynálezu tedy tvoří stereomerně čisté sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterých je skupina =N-OCH3 v syn-poloze. Výhodnější je polárnější zobou uvedených diastereomerů, který má lepší biologickou snášenlivost.
Výše uvedenou anorganickou kyselinou HX se míní například stechiometrické množství kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluoroborité (HBF4), kyseliny dusičné, kyseliny chloristé, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné. Uvedenou organickou kyselinou HX se míní alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Z anorganických kyselin je zejména výhodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová, přičemž z organických kyselin je zejména výhodná kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina 4ethylbenzensulfonová.
Podstata výše uvedeného postupu přípravy diastereomemě čistých sloučenin vzorce I spočívá v tom, že se nejdříve vyrobí meziprodukty vzorce III nebo IV v diastereomemě čisté formě a tento meziprodukt se potom převede na čisté diastereomery vzorce I nebo II.
Získané diastereomery vzorce I se převedou na soli vzorce II pomocí běžně všeobecně známých metod, které jsou z dosavadního stavu techniky známy a používány pro analogické sloučeniny.
Výše uvedené sloučeniny vzorce III nebo jejich soli obecného vzorce IV představují sloučeniny; které je možno připravit běžně známými postupy podle dosavadního stavu techniky, viz. například japonská patentová přihláška JP 60,004,190A, kde je popsán postup přípravy pro směs diastereomerů.
Tyto diastereomery je možno potom rozdělit pomocí frakční krystalizace solí obecného vzorce IV. V tomto obecném vzorci IV znamená HY jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu, přičemž Y znamená anorganický nebo organický anion.
Jako příklad anorganických kyselin HY je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu rhodanovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu fosforečnou. Jako příklad organických kyselin HY je možno uvést alifatické, popřípadě aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny. Pro účely uvedeného vynálezu je možno tedy například použít následující organické kyseliny: kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou, kyselinu 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinu 4-brombenzensulfonovou, kyselinu 2-mesitylensulfonovou, kyselinu 4bifenylsulfonovou, kyselinu naftalen-l,5-disulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu dodecylsulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou nebo kyselinu šťavelovou.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je možno jako kyselinových složek v uvedených sloučeninách použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4bifenylsulfonovou.
Postup přípravy soli obecného vzorce IV se provádí smísením roztoku diastereomemí směsi vzorce III a roztoku kyselinové složky HY. Jako organického rozpouštědla je možno použít estery, ethery, alkoholy, ketony, nitrily, chlorované uhlovodíky a uhlovodíková rozpouštědla
-4CZ 282320 B6 a rovněž i směsi uvedených rozpouštědel. Ve výhodném provedení jsou uvedenými rozpouštědly například benzen, toluen, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, terc.-butylalkohol, diisopropylether, aceton, acetonitril a dichlormethan, a rovněž tak i směsi těchto rozpouštědel.
Jako rozpouštědlo pro anorganické kyseliny je možno použít vodu, pokud jsou organická rozpouštědla s vodou mísitelná. Roztoky kyseliny chlorovodíkové a kyseliny bromovodíkové v organických rozpouštědlech je možno vyrobit například zaváděním plynného chlorovodíku nebo bromovodíku do těchto rozpouštědel. Roztoky kyseliny chlorovodíkové a kyseliny bromovodíkové v organických rozpouštědlech je možno také vyrobit z acetylhalogenidů, halogenidu fosforu a oxyhalogenidů fosforu a alkoholu (kde halogenem se míní chlor a brom).
Při provádění dělení diastereomerů je důležitý poměr báze vzorce III ke kyselinové složce. Najeden ekvivalent diastereomemí směsi vzorce III se používá 0,2 až 2,0 ekvivalentu kyselinové složky, ve výhodném provedení 0,4 až 1,5 ekvivalentu kyselinové složky.
Při provádění výše uvedeného postupu je podstatně důležité, že srážení čistých diastereomerů obecného vzorce IV probíhá ve dvou na sebe navzájem navazujících postupných krocích. Tímto způsobem se například smísením roztoku diastereomemí směsi sloučeniny vzorce III s roztokem kyselinové složky HY vysráží nejdříve hůře rozpustný diastereomer obecného vzorce IV a tento diastereomer se filtrací oddělí z roztoku a potom se z tohoto zfiltrovaného roztoku vysráží snadněji rozpustný diastereomer obecného vzorce IV. Při provádění po sobě následujících postupných kroků může být kyselinová složka HY stejná nebo různá, přičemž pořadí přídavku různých kyselinových složek HY je libovolné. Tímto způsobem je možno například vhodnou volbou kyselinové složky HY vysrážet nejdříve polárnější diastereomer obecného vzorce IV nebo méně polárnější diastereomer obecného vzorce IV jako hůře rozpustnou sůl.
Vhodnou volbou kyselinové složky je možno rovněž získat oba diastereomery obecného vzorce
IV v čisté formě. Tímto způsobem je možno například při použití chlorovodíku nebo bromovodíku výhodně nejdříve získat polárnější diastereomer, zatímco při použití kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4-ethylbenzensulfonové, kyseliny bifenylsulfonové nebo kyseliny ptoluensulfonové je možno získat méně polární diastereomer.
V případě potřeby je možno sůl, která se získá po filtraci, dále čistit krystalizací. K. provedení této krystalizace je možno použít výše uvedených rozpouštědel a jejich směsí. Volba optimálního rozpouštědla závisí na použité kyselinové složce. V případě například soli kyseliny p-toluensulfonové a v případě hydrochloridů jsou zejména vhodná jako rozpouštědla methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, acetonitril, ethylester kyseliny octové a dichlormethan.
Přídavek kyselinové složky probíhá při teplotě v rozmezí od 10 °C do 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 10 do 30 °C. V závislosti na kyselinové složce a na použitém rozpouštědle se získaná směs ještě asi 10 hodin míchá k úplnému vysrážení produktu. Popřípadě je třeba k úplnému vysrážení produktu reakční směs ochladit na teplotu v rozmezí od teploty místnosti do asi -78 °C.
V alternativním provedení je možno diastereomemí směs sloučeniny vzorce III získat tak, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce V:
-5CZ 282320 B6 (V)
ch2och3
CH, / 3
CCACHOCOCH '1 II \h ch3 o ch3 ve kterém:
R1 znamená chránící skupinu aminoskupiny, obvykle používanou v chemii peptidů, jako je například formylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, chloracetylová skupina, fenoxyacetylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a 4nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Oddělení chránících skupin se provádí běžně známým způsobem. Například formylovou skupinu a terč.-butoxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit pomocí zpracování s kyselinou. Fenoxyacetylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu je možno odštěpit například zpracováním s chloridem fosforečným nebo enzymaticky pomocí peniciiinacylázy. V případě alkoxykarbonylových skupin je možno odštěpení provést například za použití Pd[P(C6H5)]3. Benzyloxykarbonylovou skupinu a 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolyticky.
Při odštěpení fenoxyacetylové skupiny nebo fenylacetylové skupiny pomocí chloridu fosforečného se získá polárnější diastereomer ve formě hydrochloridu bez přídavku chlorovodíku. Jako zdroj chlorovodíku slouží esterchloridy kyseliny fosforečné, které nebyly odstraněny při zpracování a které pomalu uvolňují chlorovodík.
Jestliže se vychází ze sloučenin obecného vzorce V je možno k diastereomemě čistým sloučeninám vzorce III nebo IV dospět tak, že se nejdříve provede dělení diastereomerů, oddělí se chránící skupina a popřípadě se diastereomemí směs vzorce IV vysráží přebytkem kyselinové složky HY. Dělení diastereomerů vzorce V je možno provést krystalizací nebo chromatograficky, přičemž přesné podmínky závisí na chránící skupině R1. V případě, kdy R1 znamená fenoxyacety lovou skupinu, je možno diastereomery oddělit chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi organických rozpouštědel.
Jestliže se vychází z diastereomemě čistých solí vzorce IV je možno připravit běžně známými metodami diastereomemě čisté báze obecného vzorce III a tyto převést na čisté diastereomemí sloučeniny vzorce I, jak je to například uvedeno ve zveřejněné japonské patentové přihlášce JP 60,004,189A pro diastereomemí směsi.
K. tomuto účelu je možno diastereomemě čisté sloučeniny vzorce III uvést do reakce například se sloučeninou vzorce VI:
(VI)
-6CZ 282320 B6 ve kterém:
R1 znamená atom vodíku nebo má význam stejný jako u sloučeniny obecného vzorce V, a
Z znamená aktivační skupinu, která je běžně používána v chemii beta-laktamových sloučenin, jako je například chloridová skupina, p-toluensulfonylová skupina, 1-benzotriazolyloxyskupina nebo merkaptobenzothiazolylová skupina.
Zcela neočekávatelně výhodné vlastnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu spočívají ve zvýšené enterické resorpci (vstřebávání) polárnějšího diastereomerů vzorce I, jak je to patrné z výsledků uvedených v následující tabulce.
Tabulka
| Diastereomer | Zpětně nalezená hodnota (%) |
| Diastereomer A (příklad 7) | 25 % |
| Diastereomer B (příklad 8) | 45 % |
Ve výše uvedené tabulce jsou uvedeny nalezené procentuální hodnoty (v intervalu 0-24 hodin) kyseliny (6R.7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové v moči u psů po perorální dávce prekurzoru léčiva ve formě diastereomemího esteru (dávka: 10 mg/kg, vztaženo na biologicky účinnou látku).
Sloučeniny vzorce I podle předmětného vynálezu je možno aplikovat perorálně ve formě běžných farmaceutických přípravků, jako jsou například kapsle, tablety, prášky, sirupy nebo suspenze. Dávka záleží na stáří, symptomech a tělesné hmotnosti pacienta, jakož i na době ošetřování. Obvy kle je ovšem toto aplikované množství v rozmezí od asi 0,2 do asi 5 gramů denně, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,5 do 3 gramů denně. Sloučeniny podle vynálezu se výhodně aplikují v rozdělených dávkách, například dvakrát až čtyřikrát denně, přičemž jednotlivá dávka může například obsahovat 50 až 500 miligramů účinné látky.
Perorální přípravky mohou obsahovat obvyklé nosičové látky a/nebo zřeďovací látky. V případě kapslí přicházejí v úvahu například pojivá, jako je například želatina, sorbitol, polyvinylpyrrolidon nebo karboxymethylceluloza, zřeďovací činidla, jako je například laktóza, cukr, škrob, fosforečnany vápenaté nebo polyethylenglykol a kluzné látky (podporující polykání), jako je například mastek nebo stearát hořečnatý. Totéž je možno uvést například v případě tablet. V případě kapalných přípravků jsou vhodné například vodné nebo olejové suspenze ve formě sirupů nebo podobných jiných vhodných forem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení diastereomemích sloučenin vzorce I a II, vyrobitelných podle předloženého vynálezu, slouží k dalšímu objasnění tohoto vynálezu, aniž by byl tento jimi nějakým způsobem omezen.
Příklad 1 p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (směs diastereomerů)
1,22 g (5 mmol) kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové se pod argonovou atmosférou suspenduje v 15 ml dichlormethanu a přídavkem 0,75 ml (5 mmol) DBU se převede do roztoku. Při teplotě 0 °C se přidá 1,43 g (5,5 mmol) l-jodethyloxy(isopropoxykarbonyl)esteru (The Joumal of Antibiotics 40, 370 /1987/) a reakční směs se míchá ještě po dobu 40 minut při teplotě 0 °C a po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Pro zpracování se reakční směs zředí 50 ml ethylesteru kyseliny octové, načež se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se za vakua zahustí. Surový produkt se vyjme do 5 ml ethylesteru kyseliny octové a při teplotě 20 °C se smísí s roztokem 1,0 g (5,3 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Přidá se ještě 10 ml diisopropyletheru, směs se ochladí na teplotu 0 °C a vysrážený produkt se odsaje.
Výtěžek: 1,93 g (71 % teorie).
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CHj)2);
1,50 (d, 3H, CH-CH3);
2,30 (s, 3H, aryl-CJL); 3,23 (s, 3H, CHíOCHj);
3,70 (2H, m, S-CH,); 4,21 (m, CHjOCHj); 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7);
6,81 a 6,85 (2xq, 1H, O-CH(CH3)-O); 7,11 a 7,48 (2xd, 4H, aryl-H); 9,05 (br s, 2H, NH,).
DC (toluen/ethylacetát 1 : 1): Rf= 0,34 (diastereomer A)
0,26 (diastereomer B)
HPLC: C 18 nukleosil 7 pm; voda (+ 0,1% NHiOAc) + methanol-voda 80:20 (+ 0,1% NH4OAc) 45 : 55, 1 ml/min = 10,8 min (diastereomer A) 9,1 min (diastereomer B),
Příklad 2
-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4karboxylové (směs diastereomerů)
2,53 g (4,6 mmol) směsi diastereomerů z příkladu 1 se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu 5 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 1,74 g (100 % teorie).
-8Π
CZ 282320 Β6
Příklad 3
I) p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer A)
1,74 g (4,63 mmol) směsi diastereomerů z příkladu 2 se vyjme do 4 ml ethylesteru kyseliny octové a přidá se roztok 0,44 g (2,32 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml ethylesteru kyseliny octové. K této směsi se přidá ještě 3 ml diisopropyletheru a vysrážený produkt se odsaje. Filtrační roztok se použije dále, jak je popsáno v příkladu 3 II).
Výtěžek: 0,904 g (36 % teorie, diastereomer A) (p-toluensulfonát).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, QCFbh);
1,50 (d, 3H, CH-CFL);
2,30 (s, 3H, aryl-CHj); 3,23 (s, 3H, CHzOCHj);
3,69 (2H, ABq, S-CH?); 4,21 (m, CH^OCHj);
4,79 (m, IH, O-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7); 6,81 (g, IH, O-CH(CH3)-O); 7,11 a
7,48 (2xd, 4H, aryl-H); 8,9 (br s, 2H, NHj).
HPLC: C 18 nukleosil 7 μιη; voda (+ 0,1% NH4OAc) + (methanol-voda 80:20) (+ 0,1% NFLOAc)) 45 : 55, 1 ml/min = 10,8 min (diastereomer A).
II) p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové
Filtrační roztok, získaný v příkladu 3 I), se smísí s roztokem 0,44 g (2,32 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml ethylesteru kyseliny octové a vysrážený produkt se odsaje.
Výtěžek: 0,534 g (21 % teorie) diastereoisomeru B (p-toluensulfonát).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, QCFL)?);
1,50 (d,3H, CH-CIL);
2,30 (s, 3H, aryl-CHj); 3,23 (s, 3H, CHzOCIL);
3,69 (2H, m, S-CH,); 4,21 (m, CFbOCHj); 4,79 (m, IH, O-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7);
6,84 (q, IH, O-CH(CH3)-O); 7,11 a 7,48 (2xd,
4H, aryl-H); 8,9 (br s, 2H, NFL).
DC (toluen/ethylacetát 1 : 1): Rf = 0,26.
HPLC: C 18 nukleosil 7 μπι; voda (+ 0,1% NHjOAc) + (methanol-voda 80:20) (+ 0,1% NFLOAc) 45 : 55; 1 ml/min (diastereomer B).
Příklad 4
I) Hydrochlorid l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethy 1-3 -cefem-4-karboxy lové
1,71 g (4,57 mmol) směsi diastereomerů z příkladu 2 se vyjme do 4 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s 0,914 ml (2,28 mmol) 2,45 M isopropanolické kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje a filtrační roztok se dále použije, jak je popsáno v příkladu 4 II).
-9CZ 282320 B6
Výtěžek: 0,628 g (41 % teorie) diastereomer B (hydrochlorid).
1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, QCFLh);
1,48 (d,3H, CH-CH3);
3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,68 (2H, m, S-CH);
4.21 (s, CH7OCH3); 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2);
5.21 (q, 2H, H-6 a H-7); 6,85 (q, 1H, OCH(CH3)-O); 9,2 (br s, 2H, NH).
DC (toluen/ethylacetát 1 : 1): Rf = 0,26.
HPLC: C 18 nukleosil 7 pm; voda (+ 0,1% NH4OAc) + (methanol-voda 80:20 (+ 0,1% NH4OAc)) 45 : 55, 1 ml/min = 9,1 min (diastereomer B).
II) p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer A)
Filtrační roztok, získaný v příkladu 4 I), se smísí s roztokem 0,573 g (3,0 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml ethylesteru kyseliny octové a vysrážený produkt se odsaje.
Výtěžek: 0,808 g (38 % teorie) diastereomerů A (p-toluensulfonát), který je identický s produktem z příkladu 3 I).
Příklad 5 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4karboxylové (diastereomer A)
4,83 g (8,8 mmol) diastereomerů A z příkladu 4 II) se vyjme do směsi 80 ml ethylesteru kyseliny octové a 153 ml vody s 0,96 g (11,45 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a tato směs se míchá po dobu 5 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 3,29 g (100 % teorie).
Příklad 6 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4karboxylové (diastereomer B)
4,99 g (12,0 mmol) diastereomerů B z příkladu 4 I) se vyjme do směsi 110 ml ethylacetátu a 219 ml vody s 1,36 g (16,28 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu 5 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 4,49 g (100 % teorie).
- 10CZ 282320 B6
Příklad 7
-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer A)
3,29 g (8,8 mmol) diastereomerů A z příkladu 5 se rozpustí ve 22 ml vysušeného dichlormethanu pod argonovou atmosférou a k tomuto roztoku se přidá 3,19 g (9,11 mmol) 2-(2-aminothiazol-4yl)-2(Z)-(methoxyimino)merkaptobenzothiazolylacetátu. Vytvořená suspense se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, potom se zředí 200 ml ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se extrahuje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, toluen/ethylacetát).
Výtěžek: 1,1 g (22 % teorie)diastereomeru A.
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,23 (dd, 6H, CíCHjh);
1,49 (d,3H, CH-CH3);
3,21 (s, 3H, CHjOCHj); 3,48 (2H, ABq, S-CJb);
3,83 (s, 3H, N-ÓCH3); 4,14 (s, CEbOCHj); 4,80 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5,21 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd. 1H, H-7); 6,72 (s, 1H, thiazol-H); 6,80 (q, 1H, O-CH(CH3)O); 7,2 (br s, 2H, NH,);
9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C 18 nukleosil, 7 pm; voda + 1,2-dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg/1, + 0,2% n-methylmorfolin, + HC1O4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min; 12,6 min (diastereomer A).
Příklad 8 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer B)
4,49 g (12,0 mmol) diastereomerů B z příkladu 6 se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 30 ml vysušeného dichlormethanu a k tomuto roztoku se přidá 4,39 g (12,42 mmol) 2-(2-aminothiazol4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)merkaptobenzothiazolylacetátu. Suspense se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C a potom se zředí 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrahuje se dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se za vakua odtáhne. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, toluen/ethylacetát).
Výtěžek: 4,6 g (69 % teorie) diastereomerů B.
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (dd, 6H, C/CH^);
1,50 (d,3H, CH-CH,);
3,21 (s, 3H, CHjOCHj); 3,53 (2H, ABq, S-CJL);
3,85 (s, 3H, N-OCH3); 4,14 (s, CfLOCH,); 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5,19 (d, 1H, H-6); 5,81 (dd, 1H, H-7); 6,72 (s, IH, thiazol-H); 6,83 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 7,2 (br s, 2H, NHj);
9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C 18 nukleosil 7 pm; voda + 1,2-dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg/1, + 0,2 % n-methylmorfolin, + HC1O4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min; 9,7 min (diastereomer B).
- 11 CZ 282320 B6
Příklad 9 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (směs diastereomerů, Cefpodoxim Proxetil)
4,26 g (17,5 mmol) kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 40 ml dichlormethanu a přídavkem 2,65 g (17,5 mmol) DBU se převede do roztoku. Při teplotě 0 °C se přidá 4,96 g (19,2 mmol) l-jodethyloxy(isopropoxykarbonyl)esteru (The Joumal of Antibiotics 40, 370 /1987/), reakční směs se míchá ještě po dobu 60 minut při teplotě 0 °C a po dobu 20 minut při teplotě 20 °C. Potom se přidá 6,4 g (18,3 mmol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)-merkaptobenzothiazolylacetátu. Získaná suspense se míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, zředí se potom 200 ml ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se extrahuje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, toluen/ethylacetát).
Výtěžek: 3,42 g (35 % teorie) směsi diastereomerů A+B.
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, CfCPLh);
1,49 (m, 3H, CH-CH3);
3,21 (s, 3H, CH2OCHj); 3,54 (2H, ABq, S-CHj);
3,85 (s, SH, N-OCH3); 4,14 (s, CPTOCHj); 4,8 (m, IH, O-CH(CH3)2); 5,21 (m, IH, H-6); 5,82 (m, IH, H-7); 6,72 (s, IH, thiazol-H); 6,80 a 6,83 (2xq, IH, O-CH(CH3)-O); 7,2 (br s, 2H, NEE); 9,6 (m, IH, CONH).
HPLC: C 18 nukleosil, 7 pm; voda + 1,2-dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg/1, + 0,2% n-methylmorfolin. + HCIO4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min; 12,6 min (diastereomer A), 9,7 min. (diastereomer B).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce I a fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.(I)- 12 CZ 282320 B6
- 2. Diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyI)-3-cefem-4-karboxylové podle nároku 1, který je ve formě diastereomemě čisté soli vzorce II ch2och3 ch3 / 3CO,CHOCOCHI II \h3 ch3 o 3 HX (II) ve kterém HX - je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCI, HBr, HI, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
- 3. Diastereomemě čistá sůl l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce II podle nároku 2, ve kterém HX znamená HCI, HBr, H2SO4, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou.
- 4. Způsob přípravy diastereomemě čistého l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3cefem-4-karboxyIové vzorce IC—CONHIIN—OCH3 ch2och3 ch3 / 3CO7CHOCOCHI II ''CH, ch3 o (I) nebo diastereomemě čisté soli této sloučeniny vzorce II:ch3 o • HX (II) ve kterém HX je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCI, HBr, HI, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické- 13 CZ 282320 B6 nebo aromatické sulfonové kyseliny, vyznačující se tím, že se vychází z meziproduktu vzorce III (ΙΠ) ve formě směsi diastereomerů, nebo z meziproduktu vzorce IVCHj CO?CHOCOCH1 H ch3 ch3 o 3 • HY (IV) ve formě směsi diastereomerů, ve kterém HY je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HF, HC1, HBr, Hl, HNO3, HC1O4, HSCN, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosforečné kyseliny,- z roztoku směsi diastereomerů vzorce III se přídavkem roztoku kyselinové složky HY vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tento diastereomer se oddělí z roztoku,- dalším přídavkem kyselinové složky HY k tomuto roztoku se vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž tato kyselinová složka HY je stejná nebo odlišná od kyselinové složky použité v předchozím stupni,- a z čistého diastereomerů vzorce IV se připraví čistý diastereomer vzorce III obvyklým způsobem a z čistého diastereomerů vzorce III se připraví čistý diastereomer vzorce I nebo vzorce II obvyklým způsobem.
- 5. Způsob přípravy diastereomemě čistých sloučenin vzorce I nebo II podle nároku 4, vyznačující se tím, že smísením 1 ekvivalentu roztoku diastereomemí směsi vzorce III s 0,2 až 2 ekvivalenty roztoku kyselinové složky HY se nejdříve vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tato látka se oddělí odfiltrováním a potom se z filtračního roztoku vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž při těchto postupně prováděných parciálních stupních může být kyselinová složka HY stejná nebo odlišná a rovněž je možno volit libovolné požadované pořadí přídavku různých kyselinových složek HY, přičemž takto získané soli je možno případně dále čistit krystalizací.
- 6. Farmaceutický prostředek účinný proti bakteriálním infekcím, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství diastereomemě čisté sloučeniny vzorce I nebo II podle nároků 1 nebo 2.- 14II
- 7. Diastereomemě čisté sloučeniny vzorců I nebo II podle nároků 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro kontrolování bakteriálních infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129771 | 1991-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ276192A3 CZ276192A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ282320B6 true CZ282320B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=6440090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922761A CZ282320B6 (cs) | 1991-09-07 | 1992-09-04 | Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5461043A (cs) |
| EP (1) | EP0531875B1 (cs) |
| JP (1) | JP2667943B2 (cs) |
| KR (1) | KR100239253B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040002C (cs) |
| AT (1) | ATE262533T1 (cs) |
| AU (1) | AU647307B2 (cs) |
| BR (1) | BR9203464A (cs) |
| CA (1) | CA2077562C (cs) |
| CZ (1) | CZ282320B6 (cs) |
| DE (1) | DE59209994D1 (cs) |
| DK (1) | DK0531875T3 (cs) |
| EG (1) | EG20237A (cs) |
| ES (1) | ES2215161T3 (cs) |
| FI (1) | FI108725B (cs) |
| HR (1) | HRP920310A2 (cs) |
| HU (1) | HU219588B (cs) |
| IL (1) | IL103064A (cs) |
| MA (1) | MA22646A1 (cs) |
| MX (1) | MX9205081A (cs) |
| NO (1) | NO302122B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244224A (cs) |
| PH (1) | PH30743A (cs) |
| PL (1) | PL171644B1 (cs) |
| PT (1) | PT531875E (cs) |
| RS (1) | RS49877B (cs) |
| RU (1) | RU2075480C1 (cs) |
| SI (1) | SI9200204B (cs) |
| SK (1) | SK279013B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA926710B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99898A (en) * | 1990-11-09 | 1996-10-31 | Eisai Co Ltd | 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
| TW212181B (cs) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
| EP0570849B1 (de) * | 1992-05-21 | 1998-03-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure |
| US5817351A (en) * | 1995-04-07 | 1998-10-06 | Abbott Laboratories | Calcium fortified low pH beverage |
| US5928691A (en) * | 1997-05-01 | 1999-07-27 | Nestec S.A. | Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium |
| US6024994A (en) * | 1997-11-06 | 2000-02-15 | Nestec S.A. | Calcium complexes for fortification of foods and process of making |
| AT413383B (de) | 1998-01-09 | 2006-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil |
| US6036985A (en) * | 1998-04-03 | 2000-03-14 | Nestec S.A. | Calcium complex and food fortified therewith |
| US6039986A (en) * | 1998-07-10 | 2000-03-21 | Nestec S.A. | Fortification of foodstuff |
| AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
| HK1044761A1 (zh) * | 1999-05-07 | 2002-11-01 | Ranbaxy Laboratories, Limited | 制备头孢泊肟酸的方法 |
| IN191496B (cs) * | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| KR100342944B1 (ko) * | 1999-11-08 | 2002-07-02 | 민경윤 | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 |
| US6740344B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-25 | General Mill, Inc. | Calcium fortified products and methods of preparation |
| US7045618B2 (en) * | 2001-02-27 | 2006-05-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Cefpodixime proxetil |
| US20060293296A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-12-28 | Gharpure Milind M | Process for the preparation of cefpodoxime procetil |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (cs) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| US4688783A (en) * | 1983-04-20 | 1987-08-25 | Dubois R Clark | Bottom feed sheet feeding apparatus |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
| JPS604190A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体の製法 |
| JPS60260584A (ja) * | 1985-05-14 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3910093A1 (de) * | 1989-03-29 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| ATE262533T1 (de) * | 1991-09-07 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer des 3-cephem-4-carbonsäure-1-(- isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und verfahren zu dessen herstellung |
-
1992
- 1992-09-02 AT AT92114982T patent/ATE262533T1/de active
- 1992-09-02 DE DE59209994T patent/DE59209994D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 PT PT92114982T patent/PT531875E/pt unknown
- 1992-09-02 ES ES92114982T patent/ES2215161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 DK DK92114982T patent/DK0531875T3/da active
- 1992-09-02 EP EP92114982A patent/EP0531875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 US US07/940,367 patent/US5461043A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-04 BR BR929203464A patent/BR9203464A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-09-04 HR HR920310A patent/HRP920310A2/hr not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 FI FI923966A patent/FI108725B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RU SU925052750A patent/RU2075480C1/ru active
- 1992-09-04 SK SK2761-92A patent/SK279013B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 PL PL92295834A patent/PL171644B1/pl unknown
- 1992-09-04 MX MX9205081A patent/MX9205081A/es unknown
- 1992-09-04 ZA ZA926710A patent/ZA926710B/xx unknown
- 1992-09-04 PH PH44890A patent/PH30743A/en unknown
- 1992-09-04 IL IL10306492A patent/IL103064A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 NO NO923452A patent/NO302122B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 NZ NZ244224A patent/NZ244224A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 RS YUP-813/92A patent/RS49877B/sr unknown
- 1992-09-04 CZ CS922761A patent/CZ282320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 CA CA002077562A patent/CA2077562C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 KR KR1019920016174A patent/KR100239253B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 EG EG52192A patent/EG20237A/xx active
- 1992-09-05 CN CN92110493A patent/CN1040002C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 HU HU9202861A patent/HU219588B/hu unknown
- 1992-09-07 JP JP4280421A patent/JP2667943B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-07 SI SI9200204A patent/SI9200204B/sl unknown
- 1992-09-07 MA MA22936A patent/MA22646A1/fr unknown
- 1992-09-08 AU AU22183/92A patent/AU647307B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,229 patent/US5550232A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-22 US US08/447,249 patent/US5614623A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282320B6 (cs) | Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby | |
| US20060111566A1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
| JP2006511561A (ja) | 結晶性セフジニル塩 | |
| US20070191331A1 (en) | Crystalline forms of cefdinir potassium salt | |
| US7045618B2 (en) | Cefpodixime proxetil | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| SK280291B6 (sk) | Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1- | |
| AU613164B2 (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| US20070191602A1 (en) | Crystalline form of cefdinir cesium salt | |
| EP0949262B1 (en) | Cephem compounds | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| EP1590353A1 (en) | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil | |
| FI93015C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi | |
| EP0321562B1 (en) | Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation | |
| LT3870B (en) | Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof | |
| JP2004505896A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製造方法 | |
| LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120904 |