CZ282320B6 - Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby - Google Patents

Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ282320B6
CZ282320B6 CS922761A CS276192A CZ282320B6 CZ 282320 B6 CZ282320 B6 CZ 282320B6 CS 922761 A CS922761 A CS 922761A CS 276192 A CS276192 A CS 276192A CZ 282320 B6 CZ282320 B6 CZ 282320B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid
diastereomer
diastereomers
solution
Prior art date
Application number
CS922761A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Dr. Fischer
Elisabeth Dr. Defossa
Uwe Dr. Gerlach
Rolf Dr. Hörlein
Norbert Dr. Krass
Rudolf Dr. Lattrell
Ulrich Dr. Stache
Theodor Dr. Wollmann
Dieter Dr. Isert
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ276192A3 publication Critical patent/CZ276192A3/cs
Publication of CZ282320B6 publication Critical patent/CZ282320B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Enterálně resorbovatelné diastereomery 1- (isopropoxykarbonyloxy) ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxy imino)-acetamido/-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-kar boxylové vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli, jakož i diastereomerně čisté soli sloučenin obecného vzorce II, ve kterém HX značí jednobasickou nebo vícebasickou kyselinu a X anorganický nebo organický fyziologicky neškodný aniont. Uvedené sloučeniny se vyrábějí tak, že se při smísení jednoho ekvivalentu roztoku směsi diastereomerů s 0,2 až 2 ekvivalenty roztoku kyselinové komponenty HY nejprve vysráží tíže rozpustná diastereomer a filtrací se oddělí, potom se z filtračního roztoku vysráží lépe rozpustný diastereomer, přičemž při po sobě následujících dílčích krocích může být kyselinová komponenta stejná nebo různá a pořadí přídavků různých kyselinových komponent je libovolné, načež se popřípadě získané soli dále čistí krystalisací.ŕ

Description

Diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyímino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4- karboxylové, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použití
Oblast techniky
Vynález se týká enterický resorbovatelných (vstřebatelných) diastereomerů l-(isopropoxykarbonyloxy) ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové a jejich fyziologicky přijatelných solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro kontrolování bakteriálních infekcí.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 4 486 425 jsou popisovány estery kyseliny (6R,7R)-7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové. Ze skupiny těchto sloučenin je zejména zajímavý zde uvedený ester vzorce I neboť je dobře enterický resorbovatelný u různých druhů zvířat a u lidí a po resorpci je v těle vlastními enzymy rychle a úplně rozštěpen na antibioticky účinný cefalosporin s volnou karboxylovou skupinou. Tato sloučenina je všeobecně známá pod označením Cefpodoxim Proxetil [viz. Drugs ofthe Future, 14, 73 (1989)].
Ester uvedené sloučeniny obecného vzorce I má vždy dva asymetrické uhlíkové atomy v (R)konfiguraci v poloze 6 a 7 cefemového zbytku, a rovněž tak i jeden asymetrický uhlíkový atom v poloze 1 ethvloxyesterové skupiny -O-CH(CH3)-O-. Sloučeniny popisované v tomto patentu Spojených států amerických č. 4 486 425 se vyskytují jako směsi diastereomerů vzhledem k asymetrickému uhlíkovému atomu 1-ethyloxyesterové skupiny -O-CH(CH3)-O-. Srovnatelné směsi diastereomerů se vyskytují například také u Cefotiam-Hexetilu [viz. Drugs of the Future, 13, 230 (1988)]. Cefuroxim-Axetilu [viz. Drugs of the Future, 10, 112 (1985) ], Baccefuzonamu [viz. N.A. Kuck a kol., Proč. 14,h Int. Congr. Chemother. 2, 1137 (1985)] a BMY28271 [viz. The Joumal of Antibiotics 43, 1564 (1990)].
Podle dosavadních výzkumů bylo zjištěno, že pokud se týče mechanizmu enterické resorpce těchto prekurzorů léčiv na bázi cefemesterů nemá konfigurace v poloze 1 ethylesterové skupiny O-CH(CH3)-O- žádný vliv na výši enterické resorbovatelnosti. Tato skutečnost byla například potvrzena experimentálně u Cefotiam-Hexetilu [viz. T. Nishimura a kol., The Joumal of Antibiotics, 40, 81-90 (1987)].
V případě Cefotiam-Hexetilu byly oba diastereomery odděleny chromatografickým způsobem. Při provádění tohoto postupu ovšem dochází ke ztrátám, přičemž současně není tento postup vždy proveditelný, neboť fyzikální vlastnosti obou diastereomerů, jako je tomu například u Cefpodoxim Proxetilu, jsou příliš podobné, aby mohlo být toto chromatické rozdělení provedeno. Kromě toho jsou oba diastereomery, popřípadě směs diastereomerů, za podmínek sloupcové chromatografie náchylné k rozkladu.
Oba oddělené diastereomery Cefpodoxim Proxetilu proto z tohoto důvodu nebyly dosud popsány. Rovněž není znám žádný jiný preparativní způsob, pomocí kterého by bylo možno cíleně připravit oba diastereomery prekurzorů léčiv na bázi esteru cefalosporinu, který by byl odvozen od 1-ethoxyesterového zbytku -O-CH(CH3)-O-, jako je tomu u Cefpodoxim Proxetilu.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce I
CHiOCH
CH3 O (I) a fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Podle uvedeného vynálezu je výhodný diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové, který je ve formě diastereomemě čisté soli vzorce II
HX (Π) ve kterém HX je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCl, HBr, HI, HBF4, HNO3, HC1O4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Podle uvedeného vynálezu jsou zejména výhodné diastereomemě čisté soli 1-(isopropoxykarbonyioxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové výše uvedeného obecného vzorce II, ve kterém HX znamená HCl, HBr, H2SO4, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou.
Podstata postupu přípravy diastereomemě Čistého l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové výše uvedeného vzorce I nebo diastereomemě čisté soli této sloučeniny výše uvedeného vzorce II, ve kterém HX je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCl, HBr, HI, HBF4, HNO3, HC1O4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se vychází z meziproduktu vzorce III
-2CZ 282320 B6
CH2OCH3
CH3 / 3
CO-.CHOCOCH
I II CH3
CH3 O (III) ve formě směsi diastereomerů, nebo z meziproduktu vzorce IV
HY (IV) ve formě směsi diastereomerů, ve kterém HY je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího H, HCl, HBr, HI, HNO3, HC1O4, HSCN, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosforečné kyseliny,
- z roztoku směsi diastereomerů vzorce III se přídavkem roztoku kyselinové složky HY vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tento diastereomer se oddělí z roztoku,
- dalším přídavkem kyselinové složky HY k tomuto roztoku se vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž tato kyselinová složka HY je stejná nebo odlišná od kyselinové složky použité v předchozím stupni,
- a z čistého diastereomeru vzorce IV se připraví čistý diastereomer vzorce III obvyklým způsobem a z čistého diastereomeru vzorce III se připraví čistý diastereomer vzorce I nebo vzorce II obvyklým způsobem.
Ve výhodném provedení tohoto výše uvedeného postupu přípravy diastereomemě čistých sloučenin vzorce I nebo II se smísením 1 ekvivalentu roztoku diastereomemí směsi vzorce III s 0,2 až 2 ekvivalenty roztoku kyselinové složky HY nejdříve vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tato látka se oddělí odfiltrováním a potom se z filtračního roztoku vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž při těchto postupně prováděných parciálních stupních může být kyselinová složka HY stejná nebo odlišná a rovněž je možno volit libovolné požadované pořadí přídavku různých kyselinových složek HY, přičemž takto získané soli je možno případně dále čistit krystalizací.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek účinný proti bakteriálním infekcím, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství diastereomemě čisté sloučeniny výše uvedeného vzorce I nebo II.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití výše uvedených diastereomemě čistých sloučenin vzorců I nebo II pro přípravu léčiva pro kontrolování bakteriálních infekcí.
Podle uvedeného vynálezu bylo zcela překvapivě zjištěno, že oddělené diastereomery 1(isopropoxykarbonyloxy)-ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové výše uvedeného vzorce I vykazují podstatné rozdíly při enterální resorpci, takže lépe resorbovatelné diastereomery vykazují vyšší biologickou snášenlivost než diastereomemí směs Cefpodoxim Proxetilu.
Podstatu předmětného vynálezu tedy tvoří stereomerně čisté sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterých je skupina =N-OCH3 v syn-poloze. Výhodnější je polárnější zobou uvedených diastereomerů, který má lepší biologickou snášenlivost.
Výše uvedenou anorganickou kyselinou HX se míní například stechiometrické množství kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluoroborité (HBF4), kyseliny dusičné, kyseliny chloristé, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné. Uvedenou organickou kyselinou HX se míní alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Z anorganických kyselin je zejména výhodná kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina sírová, přičemž z organických kyselin je zejména výhodná kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina 4ethylbenzensulfonová.
Podstata výše uvedeného postupu přípravy diastereomemě čistých sloučenin vzorce I spočívá v tom, že se nejdříve vyrobí meziprodukty vzorce III nebo IV v diastereomemě čisté formě a tento meziprodukt se potom převede na čisté diastereomery vzorce I nebo II.
Získané diastereomery vzorce I se převedou na soli vzorce II pomocí běžně všeobecně známých metod, které jsou z dosavadního stavu techniky známy a používány pro analogické sloučeniny.
Výše uvedené sloučeniny vzorce III nebo jejich soli obecného vzorce IV představují sloučeniny; které je možno připravit běžně známými postupy podle dosavadního stavu techniky, viz. například japonská patentová přihláška JP 60,004,190A, kde je popsán postup přípravy pro směs diastereomerů.
Tyto diastereomery je možno potom rozdělit pomocí frakční krystalizace solí obecného vzorce IV. V tomto obecném vzorci IV znamená HY jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu, přičemž Y znamená anorganický nebo organický anion.
Jako příklad anorganických kyselin HY je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu rhodanovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu fosforečnou. Jako příklad organických kyselin HY je možno uvést alifatické, popřípadě aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny. Pro účely uvedeného vynálezu je možno tedy například použít následující organické kyseliny: kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou, kyselinu 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinu 4-brombenzensulfonovou, kyselinu 2-mesitylensulfonovou, kyselinu 4bifenylsulfonovou, kyselinu naftalen-l,5-disulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu dodecylsulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou nebo kyselinu šťavelovou.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je možno jako kyselinových složek v uvedených sloučeninách použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou a kyselinu 4bifenylsulfonovou.
Postup přípravy soli obecného vzorce IV se provádí smísením roztoku diastereomemí směsi vzorce III a roztoku kyselinové složky HY. Jako organického rozpouštědla je možno použít estery, ethery, alkoholy, ketony, nitrily, chlorované uhlovodíky a uhlovodíková rozpouštědla
-4CZ 282320 B6 a rovněž i směsi uvedených rozpouštědel. Ve výhodném provedení jsou uvedenými rozpouštědly například benzen, toluen, ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové, methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, terc.-butylalkohol, diisopropylether, aceton, acetonitril a dichlormethan, a rovněž tak i směsi těchto rozpouštědel.
Jako rozpouštědlo pro anorganické kyseliny je možno použít vodu, pokud jsou organická rozpouštědla s vodou mísitelná. Roztoky kyseliny chlorovodíkové a kyseliny bromovodíkové v organických rozpouštědlech je možno vyrobit například zaváděním plynného chlorovodíku nebo bromovodíku do těchto rozpouštědel. Roztoky kyseliny chlorovodíkové a kyseliny bromovodíkové v organických rozpouštědlech je možno také vyrobit z acetylhalogenidů, halogenidu fosforu a oxyhalogenidů fosforu a alkoholu (kde halogenem se míní chlor a brom).
Při provádění dělení diastereomerů je důležitý poměr báze vzorce III ke kyselinové složce. Najeden ekvivalent diastereomemí směsi vzorce III se používá 0,2 až 2,0 ekvivalentu kyselinové složky, ve výhodném provedení 0,4 až 1,5 ekvivalentu kyselinové složky.
Při provádění výše uvedeného postupu je podstatně důležité, že srážení čistých diastereomerů obecného vzorce IV probíhá ve dvou na sebe navzájem navazujících postupných krocích. Tímto způsobem se například smísením roztoku diastereomemí směsi sloučeniny vzorce III s roztokem kyselinové složky HY vysráží nejdříve hůře rozpustný diastereomer obecného vzorce IV a tento diastereomer se filtrací oddělí z roztoku a potom se z tohoto zfiltrovaného roztoku vysráží snadněji rozpustný diastereomer obecného vzorce IV. Při provádění po sobě následujících postupných kroků může být kyselinová složka HY stejná nebo různá, přičemž pořadí přídavku různých kyselinových složek HY je libovolné. Tímto způsobem je možno například vhodnou volbou kyselinové složky HY vysrážet nejdříve polárnější diastereomer obecného vzorce IV nebo méně polárnější diastereomer obecného vzorce IV jako hůře rozpustnou sůl.
Vhodnou volbou kyselinové složky je možno rovněž získat oba diastereomery obecného vzorce
IV v čisté formě. Tímto způsobem je možno například při použití chlorovodíku nebo bromovodíku výhodně nejdříve získat polárnější diastereomer, zatímco při použití kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4-ethylbenzensulfonové, kyseliny bifenylsulfonové nebo kyseliny ptoluensulfonové je možno získat méně polární diastereomer.
V případě potřeby je možno sůl, která se získá po filtraci, dále čistit krystalizací. K. provedení této krystalizace je možno použít výše uvedených rozpouštědel a jejich směsí. Volba optimálního rozpouštědla závisí na použité kyselinové složce. V případě například soli kyseliny p-toluensulfonové a v případě hydrochloridů jsou zejména vhodná jako rozpouštědla methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, acetonitril, ethylester kyseliny octové a dichlormethan.
Přídavek kyselinové složky probíhá při teplotě v rozmezí od 10 °C do 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od 10 do 30 °C. V závislosti na kyselinové složce a na použitém rozpouštědle se získaná směs ještě asi 10 hodin míchá k úplnému vysrážení produktu. Popřípadě je třeba k úplnému vysrážení produktu reakční směs ochladit na teplotu v rozmezí od teploty místnosti do asi -78 °C.
V alternativním provedení je možno diastereomemí směs sloučeniny vzorce III získat tak, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce V:
-5CZ 282320 B6 (V)
ch2och3
CH, / 3
CCACHOCOCH '1 II \h ch3 o ch3 ve kterém:
R1 znamená chránící skupinu aminoskupiny, obvykle používanou v chemii peptidů, jako je například formylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, chloracetylová skupina, fenoxyacetylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a 4nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Oddělení chránících skupin se provádí běžně známým způsobem. Například formylovou skupinu a terč.-butoxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit pomocí zpracování s kyselinou. Fenoxyacetylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu je možno odštěpit například zpracováním s chloridem fosforečným nebo enzymaticky pomocí peniciiinacylázy. V případě alkoxykarbonylových skupin je možno odštěpení provést například za použití Pd[P(C6H5)]3. Benzyloxykarbonylovou skupinu a 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolyticky.
Při odštěpení fenoxyacetylové skupiny nebo fenylacetylové skupiny pomocí chloridu fosforečného se získá polárnější diastereomer ve formě hydrochloridu bez přídavku chlorovodíku. Jako zdroj chlorovodíku slouží esterchloridy kyseliny fosforečné, které nebyly odstraněny při zpracování a které pomalu uvolňují chlorovodík.
Jestliže se vychází ze sloučenin obecného vzorce V je možno k diastereomemě čistým sloučeninám vzorce III nebo IV dospět tak, že se nejdříve provede dělení diastereomerů, oddělí se chránící skupina a popřípadě se diastereomemí směs vzorce IV vysráží přebytkem kyselinové složky HY. Dělení diastereomerů vzorce V je možno provést krystalizací nebo chromatograficky, přičemž přesné podmínky závisí na chránící skupině R1. V případě, kdy R1 znamená fenoxyacety lovou skupinu, je možno diastereomery oddělit chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi organických rozpouštědel.
Jestliže se vychází z diastereomemě čistých solí vzorce IV je možno připravit běžně známými metodami diastereomemě čisté báze obecného vzorce III a tyto převést na čisté diastereomemí sloučeniny vzorce I, jak je to například uvedeno ve zveřejněné japonské patentové přihlášce JP 60,004,189A pro diastereomemí směsi.
K. tomuto účelu je možno diastereomemě čisté sloučeniny vzorce III uvést do reakce například se sloučeninou vzorce VI:
(VI)
-6CZ 282320 B6 ve kterém:
R1 znamená atom vodíku nebo má význam stejný jako u sloučeniny obecného vzorce V, a
Z znamená aktivační skupinu, která je běžně používána v chemii beta-laktamových sloučenin, jako je například chloridová skupina, p-toluensulfonylová skupina, 1-benzotriazolyloxyskupina nebo merkaptobenzothiazolylová skupina.
Zcela neočekávatelně výhodné vlastnosti sloučenin podle uvedeného vynálezu spočívají ve zvýšené enterické resorpci (vstřebávání) polárnějšího diastereomerů vzorce I, jak je to patrné z výsledků uvedených v následující tabulce.
Tabulka
Diastereomer Zpětně nalezená hodnota (%)
Diastereomer A (příklad 7) 25 %
Diastereomer B (příklad 8) 45 %
Ve výše uvedené tabulce jsou uvedeny nalezené procentuální hodnoty (v intervalu 0-24 hodin) kyseliny (6R.7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové v moči u psů po perorální dávce prekurzoru léčiva ve formě diastereomemího esteru (dávka: 10 mg/kg, vztaženo na biologicky účinnou látku).
Sloučeniny vzorce I podle předmětného vynálezu je možno aplikovat perorálně ve formě běžných farmaceutických přípravků, jako jsou například kapsle, tablety, prášky, sirupy nebo suspenze. Dávka záleží na stáří, symptomech a tělesné hmotnosti pacienta, jakož i na době ošetřování. Obvy kle je ovšem toto aplikované množství v rozmezí od asi 0,2 do asi 5 gramů denně, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,5 do 3 gramů denně. Sloučeniny podle vynálezu se výhodně aplikují v rozdělených dávkách, například dvakrát až čtyřikrát denně, přičemž jednotlivá dávka může například obsahovat 50 až 500 miligramů účinné látky.
Perorální přípravky mohou obsahovat obvyklé nosičové látky a/nebo zřeďovací látky. V případě kapslí přicházejí v úvahu například pojivá, jako je například želatina, sorbitol, polyvinylpyrrolidon nebo karboxymethylceluloza, zřeďovací činidla, jako je například laktóza, cukr, škrob, fosforečnany vápenaté nebo polyethylenglykol a kluzné látky (podporující polykání), jako je například mastek nebo stearát hořečnatý. Totéž je možno uvést například v případě tablet. V případě kapalných přípravků jsou vhodné například vodné nebo olejové suspenze ve formě sirupů nebo podobných jiných vhodných forem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení diastereomemích sloučenin vzorce I a II, vyrobitelných podle předloženého vynálezu, slouží k dalšímu objasnění tohoto vynálezu, aniž by byl tento jimi nějakým způsobem omezen.
Příklad 1 p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (směs diastereomerů)
1,22 g (5 mmol) kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové se pod argonovou atmosférou suspenduje v 15 ml dichlormethanu a přídavkem 0,75 ml (5 mmol) DBU se převede do roztoku. Při teplotě 0 °C se přidá 1,43 g (5,5 mmol) l-jodethyloxy(isopropoxykarbonyl)esteru (The Joumal of Antibiotics 40, 370 /1987/) a reakční směs se míchá ještě po dobu 40 minut při teplotě 0 °C a po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Pro zpracování se reakční směs zředí 50 ml ethylesteru kyseliny octové, načež se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se za vakua zahustí. Surový produkt se vyjme do 5 ml ethylesteru kyseliny octové a při teplotě 20 °C se smísí s roztokem 1,0 g (5,3 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Přidá se ještě 10 ml diisopropyletheru, směs se ochladí na teplotu 0 °C a vysrážený produkt se odsaje.
Výtěžek: 1,93 g (71 % teorie).
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, C(CHj)2);
1,50 (d, 3H, CH-CH3);
2,30 (s, 3H, aryl-CJL); 3,23 (s, 3H, CHíOCHj);
3,70 (2H, m, S-CH,); 4,21 (m, CHjOCHj); 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7);
6,81 a 6,85 (2xq, 1H, O-CH(CH3)-O); 7,11 a 7,48 (2xd, 4H, aryl-H); 9,05 (br s, 2H, NH,).
DC (toluen/ethylacetát 1 : 1): Rf= 0,34 (diastereomer A)
0,26 (diastereomer B)
HPLC: C 18 nukleosil 7 pm; voda (+ 0,1% NHiOAc) + methanol-voda 80:20 (+ 0,1% NH4OAc) 45 : 55, 1 ml/min = 10,8 min (diastereomer A) 9,1 min (diastereomer B),
Příklad 2
-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4karboxylové (směs diastereomerů)
2,53 g (4,6 mmol) směsi diastereomerů z příkladu 1 se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu 5 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 1,74 g (100 % teorie).
-8Π
CZ 282320 Β6
Příklad 3
I) p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer A)
1,74 g (4,63 mmol) směsi diastereomerů z příkladu 2 se vyjme do 4 ml ethylesteru kyseliny octové a přidá se roztok 0,44 g (2,32 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml ethylesteru kyseliny octové. K této směsi se přidá ještě 3 ml diisopropyletheru a vysrážený produkt se odsaje. Filtrační roztok se použije dále, jak je popsáno v příkladu 3 II).
Výtěžek: 0,904 g (36 % teorie, diastereomer A) (p-toluensulfonát).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, QCFbh);
1,50 (d, 3H, CH-CFL);
2,30 (s, 3H, aryl-CHj); 3,23 (s, 3H, CHzOCHj);
3,69 (2H, ABq, S-CH?); 4,21 (m, CH^OCHj);
4,79 (m, IH, O-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7); 6,81 (g, IH, O-CH(CH3)-O); 7,11 a
7,48 (2xd, 4H, aryl-H); 8,9 (br s, 2H, NHj).
HPLC: C 18 nukleosil 7 μιη; voda (+ 0,1% NH4OAc) + (methanol-voda 80:20) (+ 0,1% NFLOAc)) 45 : 55, 1 ml/min = 10,8 min (diastereomer A).
II) p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové
Filtrační roztok, získaný v příkladu 3 I), se smísí s roztokem 0,44 g (2,32 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml ethylesteru kyseliny octové a vysrážený produkt se odsaje.
Výtěžek: 0,534 g (21 % teorie) diastereoisomeru B (p-toluensulfonát).
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, QCFL)?);
1,50 (d,3H, CH-CIL);
2,30 (s, 3H, aryl-CHj); 3,23 (s, 3H, CHzOCIL);
3,69 (2H, m, S-CH,); 4,21 (m, CFbOCHj); 4,79 (m, IH, O-CH(CH3)2); 5,25 (m, 2H, H-6 a H-7);
6,84 (q, IH, O-CH(CH3)-O); 7,11 a 7,48 (2xd,
4H, aryl-H); 8,9 (br s, 2H, NFL).
DC (toluen/ethylacetát 1 : 1): Rf = 0,26.
HPLC: C 18 nukleosil 7 μπι; voda (+ 0,1% NHjOAc) + (methanol-voda 80:20) (+ 0,1% NFLOAc) 45 : 55; 1 ml/min (diastereomer B).
Příklad 4
I) Hydrochlorid l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethy 1-3 -cefem-4-karboxy lové
1,71 g (4,57 mmol) směsi diastereomerů z příkladu 2 se vyjme do 4 ml ethylesteru kyseliny octové a smísí se s 0,914 ml (2,28 mmol) 2,45 M isopropanolické kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje a filtrační roztok se dále použije, jak je popsáno v příkladu 4 II).
-9CZ 282320 B6
Výtěžek: 0,628 g (41 % teorie) diastereomer B (hydrochlorid).
1 H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, QCFLh);
1,48 (d,3H, CH-CH3);
3,23 (s, 3H, CH2OCH3); 3,68 (2H, m, S-CH);
4.21 (s, CH7OCH3); 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2);
5.21 (q, 2H, H-6 a H-7); 6,85 (q, 1H, OCH(CH3)-O); 9,2 (br s, 2H, NH).
DC (toluen/ethylacetát 1 : 1): Rf = 0,26.
HPLC: C 18 nukleosil 7 pm; voda (+ 0,1% NH4OAc) + (methanol-voda 80:20 (+ 0,1% NH4OAc)) 45 : 55, 1 ml/min = 9,1 min (diastereomer B).
II) p-Toluensulfonát l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-amino-3methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer A)
Filtrační roztok, získaný v příkladu 4 I), se smísí s roztokem 0,573 g (3,0 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové ve 3 ml ethylesteru kyseliny octové a vysrážený produkt se odsaje.
Výtěžek: 0,808 g (38 % teorie) diastereomerů A (p-toluensulfonát), který je identický s produktem z příkladu 3 I).
Příklad 5 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4karboxylové (diastereomer A)
4,83 g (8,8 mmol) diastereomerů A z příkladu 4 II) se vyjme do směsi 80 ml ethylesteru kyseliny octové a 153 ml vody s 0,96 g (11,45 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a tato směs se míchá po dobu 5 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 3,29 g (100 % teorie).
Příklad 6 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4karboxylové (diastereomer B)
4,99 g (12,0 mmol) diastereomerů B z příkladu 4 I) se vyjme do směsi 110 ml ethylacetátu a 219 ml vody s 1,36 g (16,28 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a míchá se po dobu 5 minut. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zahustí.
Výtěžek: 4,49 g (100 % teorie).
- 10CZ 282320 B6
Příklad 7
-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer A)
3,29 g (8,8 mmol) diastereomerů A z příkladu 5 se rozpustí ve 22 ml vysušeného dichlormethanu pod argonovou atmosférou a k tomuto roztoku se přidá 3,19 g (9,11 mmol) 2-(2-aminothiazol-4yl)-2(Z)-(methoxyimino)merkaptobenzothiazolylacetátu. Vytvořená suspense se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, potom se zředí 200 ml ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se extrahuje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, toluen/ethylacetát).
Výtěžek: 1,1 g (22 % teorie)diastereomeru A.
‘H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,23 (dd, 6H, CíCHjh);
1,49 (d,3H, CH-CH3);
3,21 (s, 3H, CHjOCHj); 3,48 (2H, ABq, S-CJb);
3,83 (s, 3H, N-ÓCH3); 4,14 (s, CEbOCHj); 4,80 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5,21 (d, 1H, H-6); 5,82 (dd. 1H, H-7); 6,72 (s, 1H, thiazol-H); 6,80 (q, 1H, O-CH(CH3)O); 7,2 (br s, 2H, NH,);
9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C 18 nukleosil, 7 pm; voda + 1,2-dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg/1, + 0,2% n-methylmorfolin, + HC1O4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min; 12,6 min (diastereomer A).
Příklad 8 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (diastereomer B)
4,49 g (12,0 mmol) diastereomerů B z příkladu 6 se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 30 ml vysušeného dichlormethanu a k tomuto roztoku se přidá 4,39 g (12,42 mmol) 2-(2-aminothiazol4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)merkaptobenzothiazolylacetátu. Suspense se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C a potom se zředí 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrahuje se dvakrát vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se za vakua odtáhne. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, toluen/ethylacetát).
Výtěžek: 4,6 g (69 % teorie) diastereomerů B.
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (dd, 6H, C/CH^);
1,50 (d,3H, CH-CH,);
3,21 (s, 3H, CHjOCHj); 3,53 (2H, ABq, S-CJL);
3,85 (s, 3H, N-OCH3); 4,14 (s, CfLOCH,); 4,81 (m, 1H, O-CH(CH3)2); 5,19 (d, 1H, H-6); 5,81 (dd, 1H, H-7); 6,72 (s, IH, thiazol-H); 6,83 (q, 1H, O-CH(CH3)-O); 7,2 (br s, 2H, NHj);
9,59 (d, 1H, CONH).
HPLC: C 18 nukleosil 7 pm; voda + 1,2-dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg/1, + 0,2 % n-methylmorfolin, + HC1O4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min; 9,7 min (diastereomer B).
- 11 CZ 282320 B6
Příklad 9 l-(Isopropoxykarbonyloxy)ethylester kyseliny (6R,7R)-7-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)acetamido/-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (směs diastereomerů, Cefpodoxim Proxetil)
4,26 g (17,5 mmol) kyseliny (6R,7R)-7-amino-3-methoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové se pod argonovou atmosférou suspenduje ve 40 ml dichlormethanu a přídavkem 2,65 g (17,5 mmol) DBU se převede do roztoku. Při teplotě 0 °C se přidá 4,96 g (19,2 mmol) l-jodethyloxy(isopropoxykarbonyl)esteru (The Joumal of Antibiotics 40, 370 /1987/), reakční směs se míchá ještě po dobu 60 minut při teplotě 0 °C a po dobu 20 minut při teplotě 20 °C. Potom se přidá 6,4 g (18,3 mmol) 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-(methoxyimino)-merkaptobenzothiazolylacetátu. Získaná suspense se míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě 20 °C, zředí se potom 200 ml ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se extrahuje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, toluen/ethylacetát).
Výtěžek: 3,42 g (35 % teorie) směsi diastereomerů A+B.
'H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz): d = 1,25 (m, 6H, CfCPLh);
1,49 (m, 3H, CH-CH3);
3,21 (s, 3H, CH2OCHj); 3,54 (2H, ABq, S-CHj);
3,85 (s, SH, N-OCH3); 4,14 (s, CPTOCHj); 4,8 (m, IH, O-CH(CH3)2); 5,21 (m, IH, H-6); 5,82 (m, IH, H-7); 6,72 (s, IH, thiazol-H); 6,80 a 6,83 (2xq, IH, O-CH(CH3)-O); 7,2 (br s, 2H, NEE); 9,6 (m, IH, CONH).
HPLC: C 18 nukleosil, 7 pm; voda + 1,2-dimethoxyethan (+ EDTA 10 mg/1, + 0,2% n-methylmorfolin. + HCIO4, pH 3,34) 68 : 32; 1,5 ml/min; 12,6 min (diastereomer A), 9,7 min. (diastereomer B).

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce I a fyziologicky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
    (I)
    - 12 CZ 282320 B6
  2. 2. Diastereomer l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyI)-3-cefem-4-karboxylové podle nároku 1, který je ve formě diastereomemě čisté soli vzorce II ch2och3 ch3 / 3
    CO,CHOCOCH
    I II \h3 ch3 o 3 HX (II) ve kterém HX - je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCI, HBr, HI, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
  3. 3. Diastereomemě čistá sůl l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce II podle nároku 2, ve kterém HX znamená HCI, HBr, H2SO4, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou nebo kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou.
  4. 4. Způsob přípravy diastereomemě čistého l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny (6R,7R)-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-(methoxymethyl)-3cefem-4-karboxyIové vzorce I
    C—CONH
    II
    N—OCH3 ch2och3 ch3 / 3
    CO7CHOCOCH
    I II ''CH, ch3 o (I) nebo diastereomemě čisté soli této sloučeniny vzorce II:
    ch3 o • HX (II) ve kterém HX je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HCI, HBr, HI, HBF4, HNO3, HCIO4, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické
    - 13 CZ 282320 B6 nebo aromatické sulfonové kyseliny, vyznačující se tím, že se vychází z meziproduktu vzorce III (ΙΠ) ve formě směsi diastereomerů, nebo z meziproduktu vzorce IV
    CHj CO?CHOCOCH
    1 H ch3 ch3 o 3 • HY (IV) ve formě směsi diastereomerů, ve kterém HY je anorganická kyselina vybraná ze souboru zahrnujícího HF, HC1, HBr, Hl, HNO3, HC1O4, HSCN, H2SO4 a H3PO4 nebo organická kyselina vybraná ze skupiny zahrnující alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny a fosforečné kyseliny,
    - z roztoku směsi diastereomerů vzorce III se přídavkem roztoku kyselinové složky HY vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tento diastereomer se oddělí z roztoku,
    - dalším přídavkem kyselinové složky HY k tomuto roztoku se vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž tato kyselinová složka HY je stejná nebo odlišná od kyselinové složky použité v předchozím stupni,
    - a z čistého diastereomerů vzorce IV se připraví čistý diastereomer vzorce III obvyklým způsobem a z čistého diastereomerů vzorce III se připraví čistý diastereomer vzorce I nebo vzorce II obvyklým způsobem.
  5. 5. Způsob přípravy diastereomemě čistých sloučenin vzorce I nebo II podle nároku 4, vyznačující se tím, že smísením 1 ekvivalentu roztoku diastereomemí směsi vzorce III s 0,2 až 2 ekvivalenty roztoku kyselinové složky HY se nejdříve vysráží hůře rozpustný diastereomer vzorce IV a tato látka se oddělí odfiltrováním a potom se z filtračního roztoku vysráží snadněji rozpustný diastereomer vzorce IV, přičemž při těchto postupně prováděných parciálních stupních může být kyselinová složka HY stejná nebo odlišná a rovněž je možno volit libovolné požadované pořadí přídavku různých kyselinových složek HY, přičemž takto získané soli je možno případně dále čistit krystalizací.
  6. 6. Farmaceutický prostředek účinný proti bakteriálním infekcím, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství diastereomemě čisté sloučeniny vzorce I nebo II podle nároků 1 nebo 2.
    - 14II
  7. 7. Diastereomemě čisté sloučeniny vzorců I nebo II podle nároků 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro kontrolování bakteriálních infekcí.
CS922761A 1991-09-07 1992-09-04 Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby CZ282320B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4129771 1991-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ276192A3 CZ276192A3 (en) 1993-08-11
CZ282320B6 true CZ282320B6 (cs) 1997-06-11

Family

ID=6440090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922761A CZ282320B6 (cs) 1991-09-07 1992-09-04 Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby

Country Status (30)

Country Link
US (3) US5461043A (cs)
EP (1) EP0531875B1 (cs)
JP (1) JP2667943B2 (cs)
KR (1) KR100239253B1 (cs)
CN (1) CN1040002C (cs)
AT (1) ATE262533T1 (cs)
AU (1) AU647307B2 (cs)
BR (1) BR9203464A (cs)
CA (1) CA2077562C (cs)
CZ (1) CZ282320B6 (cs)
DE (1) DE59209994D1 (cs)
DK (1) DK0531875T3 (cs)
EG (1) EG20237A (cs)
ES (1) ES2215161T3 (cs)
FI (1) FI108725B (cs)
HR (1) HRP920310A2 (cs)
HU (1) HU219588B (cs)
IL (1) IL103064A (cs)
MA (1) MA22646A1 (cs)
MX (1) MX9205081A (cs)
NO (1) NO302122B1 (cs)
NZ (1) NZ244224A (cs)
PH (1) PH30743A (cs)
PL (1) PL171644B1 (cs)
PT (1) PT531875E (cs)
RS (1) RS49877B (cs)
RU (1) RU2075480C1 (cs)
SI (1) SI9200204B (cs)
SK (1) SK276192A3 (cs)
ZA (1) ZA926710B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99898A (en) * 1990-11-09 1996-10-31 Eisai Co Ltd 7-Acyl-3-substituted carbamoyloxy cephem compounds their preparation and antibacterial compositions containing them
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (cs) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
DE59308295D1 (de) * 1992-05-21 1998-04-30 Hoechst Ag Verfahren zur Spaltung von Cephalosporin Prodrugestern zu 7-Amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure
US5817351A (en) * 1995-04-07 1998-10-06 Abbott Laboratories Calcium fortified low pH beverage
US5928691A (en) * 1997-05-01 1999-07-27 Nestec S.A. Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium
US6024994A (en) * 1997-11-06 2000-02-15 Nestec S.A. Calcium complexes for fortification of foods and process of making
AT413383B (de) * 1998-01-09 2006-02-15 Sandoz Ag Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil
US6036985A (en) * 1998-04-03 2000-03-14 Nestec S.A. Calcium complex and food fortified therewith
US6039986A (en) * 1998-07-10 2000-03-21 Nestec S.A. Fortification of foodstuff
AT408226B (de) 1999-05-05 2001-09-25 Biochemie Gmbh Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2
WO2000068234A2 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefpodoxime acid
IN191496B (cs) * 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
KR100342944B1 (ko) * 1999-11-08 2002-07-02 민경윤 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법
US6740344B2 (en) * 2000-12-01 2004-05-25 General Mill, Inc. Calcium fortified products and methods of preparation
WO2002068429A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefpodoxime proxetil
DE60222945T2 (de) * 2002-12-20 2008-02-07 Lupin Ltd., Mumbai Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil
EP2520578A1 (en) 2011-05-06 2012-11-07 Lupin Limited Process for purification of cephalosporins

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5760345B2 (cs) * 1974-12-19 1982-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd
US4203899A (en) * 1974-12-19 1980-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
US4668783A (en) * 1974-12-19 1987-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido cephalosporin compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
JPS5896091A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Sankyo Co Ltd 3−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法
US4688783A (en) * 1983-04-20 1987-08-25 Dubois R Clark Bottom feed sheet feeding apparatus
JPS604189A (ja) * 1983-06-20 1985-01-10 Sankyo Co Ltd β−ラクタム系化合物の製造法
JPS604190A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Sankyo Co Ltd セフアロスポリン誘導体の製法
JPS60260584A (ja) * 1985-05-14 1985-12-23 Sankyo Co Ltd セフアロスポリン誘導体
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3910093A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5063224A (en) * 1990-07-09 1991-11-05 Eli Lilly And Company R-cefuroxime axetil
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US5461043A (en) 1995-10-24
SK279013B6 (sk) 1998-05-06
JPH05213969A (ja) 1993-08-24
HU219588B (hu) 2001-05-28
KR100239253B1 (ko) 2000-03-02
KR930006031A (ko) 1993-04-20
HRP920310B1 (cs) 2004-12-31
PT531875E (pt) 2004-08-31
ZA926710B (en) 1993-04-28
PH30743A (en) 1997-10-17
US5550232A (en) 1996-08-27
AU647307B2 (en) 1994-03-17
SI9200204A (en) 1993-03-31
MA22646A1 (fr) 1993-04-01
PL295834A1 (en) 1993-03-22
ATE262533T1 (de) 2004-04-15
CZ276192A3 (en) 1993-08-11
RS49877B (sr) 2008-08-07
JP2667943B2 (ja) 1997-10-27
RU2075480C1 (ru) 1997-03-20
NO302122B1 (no) 1998-01-26
DE59209994D1 (de) 2004-04-29
US5614623A (en) 1997-03-25
YU81392A (sr) 1996-01-09
HU9202861D0 (en) 1992-11-30
EP0531875A3 (en) 1993-03-24
FI923966A0 (fi) 1992-09-04
BR9203464A (pt) 1993-04-13
CA2077562C (en) 2003-07-15
CN1070405A (zh) 1993-03-31
PL171644B1 (en) 1997-05-30
EP0531875B1 (de) 2004-03-24
EG20237A (en) 1998-05-31
SK276192A3 (en) 1998-05-06
HUT64544A (en) 1994-01-28
SI9200204B (en) 2001-12-31
NO923452D0 (no) 1992-09-04
MX9205081A (es) 1993-03-01
NZ244224A (en) 1995-04-27
CN1040002C (zh) 1998-09-30
AU2218392A (en) 1993-03-11
IL103064A (en) 1996-12-05
FI923966L (fi) 1993-03-08
IL103064A0 (en) 1993-02-21
CA2077562A1 (en) 1993-03-08
ES2215161T3 (es) 2004-10-01
NO923452L (no) 1993-03-08
DK0531875T3 (da) 2004-06-21
FI108725B (fi) 2002-03-15
EP0531875A2 (de) 1993-03-17
HRP920310A2 (en) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282320B6 (cs) Diastereomery 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethylesteru kyseliny 3-cefem-4-karboxylové a způsob jejich výroby
US20060111566A1 (en) Intermediate cefdinir salts
JP2006511561A (ja) 結晶性セフジニル塩
US20070191331A1 (en) Crystalline forms of cefdinir potassium salt
US7045618B2 (en) Cefpodixime proxetil
JP2936052B2 (ja) セファロスポリンの塩の精製
SK280291B6 (sk) Kryštalické adičné soli obidvoch diastereomérov 1-
AU613164B2 (en) Cephalosporin derivatives and processes for their preparation
US20070191602A1 (en) Crystalline form of cefdinir cesium salt
EP0949262B1 (en) Cephem compounds
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
EP0341991A2 (en) Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof
EP1590353A1 (en) A process for the preparation of cefpodoxime proxetil
FI93015C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi
EP0321562B1 (en) Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation
LT3870B (en) Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof
JP2004505896A (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製造方法
LT3871B (en) Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120904