JPS604189A - β−ラクタム系化合物の製造法 - Google Patents
β−ラクタム系化合物の製造法Info
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- JPS604189A JPS604189A JP11060183A JP11060183A JPS604189A JP S604189 A JPS604189 A JP S604189A JP 11060183 A JP11060183 A JP 11060183A JP 11060183 A JP11060183 A JP 11060183A JP S604189 A JPS604189 A JP S604189A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、β−ラクタム系抗生物質のアミノ基のアシル
化反応によるβ−ラクタム系抗生物質誘導体の製造法で
ある。
化反応によるβ−ラクタム系抗生物質誘導体の製造法で
ある。
６−アミノペニシラン酸、又は１−アミノセファロスポ
ラン酸誘導体のアミノ基をアシル化して得られる種々の
β−ラクタム系抗生物質はすぐれた抗菌活性を示し広く
抗菌剤として用いられている。既に６−アミノペニシラ
ン酸、又はＴ−アミノセファロスポラン酸誘導体のアミ
ノ基のアシル化法は多数知られている。すなわち五塩化
リンやチオニルクロリドを用いる酸クロリド法、 ＤＭ
Ｆ−ＰＯＣｌ２によるビルスマイヤー法、インブチルオ
キシカルボニルクロリドによる混合酸無水物法、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール−ＤＣＣ１若Ｌ＜Ｉｄ ）
ＩＪフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシ
レートによる活性エステル化法などがある。
ラン酸誘導体のアミノ基をアシル化して得られる種々の
β−ラクタム系抗生物質はすぐれた抗菌活性を示し広く
抗菌剤として用いられている。既に６−アミノペニシラ
ン酸、又はＴ−アミノセファロスポラン酸誘導体のアミ
ノ基のアシル化法は多数知られている。すなわち五塩化
リンやチオニルクロリドを用いる酸クロリド法、 ＤＭ
Ｆ−ＰＯＣｌ２によるビルスマイヤー法、インブチルオ
キシカルボニルクロリドによる混合酸無水物法、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール−ＤＣＣ１若Ｌ＜Ｉｄ ）
ＩＪフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシ
レートによる活性エステル化法などがある。
これらのアシル化法は反応温度、用いる溶媒の制約が厳
しく、反応中に副反応が起りやすい。
しく、反応中に副反応が起りやすい。
タトエばセファロスポリンの３位の二重結合が２位に転
位したり、アシル化剤にオキシム基を有する場合シンか
らアンチへの異性化を起こしたシ、アシル化剤の保護基
として酸に弱いｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有す
る場合には保護基の脱離を起こす。これらの副反応によ
り従来のアシル化法では目的物の単離が煩雑になること
が多い。又活性エステル化法、たとえばＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール−ＤＣＣ１若シくはトリフェニルホ
スフィン−ジエチルアゾカルボキシレートなどを用いた
場合には上記の副反応の他に反応試剤に由来する生成物
が生じ目的化合物の分離が困難になる。
位したり、アシル化剤にオキシム基を有する場合シンか
らアンチへの異性化を起こしたシ、アシル化剤の保護基
として酸に弱いｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有す
る場合には保護基の脱離を起こす。これらの副反応によ
り従来のアシル化法では目的物の単離が煩雑になること
が多い。又活性エステル化法、たとえばＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール−ＤＣＣ１若シくはトリフェニルホ
スフィン−ジエチルアゾカルボキシレートなどを用いた
場合には上記の副反応の他に反応試剤に由来する生成物
が生じ目的化合物の分離が困難になる。
本発明者等は、β−ラクタム抗生物質のアミノ基のアシ
ル化法を種々検討し上述の欠点を克服すべく鋭意努力し
オキシ塩化リンを用いるアシル化法は反応操作が容易で
ありかつ上述した副反応を全く起こさず、反応試剤によ
る分離困難な生成物も生ぜず、非常にすぐれたアシル化
法であることを見い出し本発明を完成した。
ル化法を種々検討し上述の欠点を克服すべく鋭意努力し
オキシ塩化リンを用いるアシル化法は反応操作が容易で
ありかつ上述した副反応を全く起こさず、反応試剤によ
る分離困難な生成物も生ぜず、非常にすぐれたアシル化
法であることを見い出し本発明を完成した。
一般式（Ｉ）においてＲ１は水素原子又はアルコキシ基
たとえばメトキシ若しくはエトキシ基である。Ｒ２は水
素原子金属原子（たとえばリチウム、ナトリウム、又は
カリウムなどである。）、又ｕ −Ｃステル残基〔たと
えばカルボキシ基の保餓基（カルボキシ基の保護基とし
ては特に限定はす＜通常β−ラクタム系抗生物質のカル
ボキシ基の保護基を用いることができる。たとえばｔｅ
ｒｔ−ブチル、ベンツヒドリル、２．２．２− ）リク
ロルエチル、アリル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、トリメチルシリル、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル又はフェナシルなどである）、−Ｃ！
ＨＲ５０００２Ｒ’基（式中Ｒ５は水素原子、又は低級
アルキル基たとえばメチル、エチル基であり、 Ｒ６は
炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソフロビル、ブチル、イ
ソブチル、５ｅＣ−ステル、ペンチル、３−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、 若Ｌ＜Ｕ３−ヘキシ
ル、炭素数１〜６個のシクロアルキル基、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくは
シクロヘキシル基などである。）、−０Ｈ２０００Ｒ’
（式中Ｒ′は、低級アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソフロビル、イソブチル、武−ステ
ル、イソブチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、又は低
級アルキル基で置換されたシクロアルキル基、たとえば
１−メチル−１−シクロペンチル、１−メチル−１−シ
クロヘキシル、若しくは１−エチルニ１−シクハロゲン
原子、たとえば弗素、塩素若しくは臭（式中りは水素原
子、ハロゲン原子、たとえば弗素、塩素、臭累、若しく
はヨウ素原子、低級アル臼キシ基、たとえばメトキシ、
若しくはエトキシ基、アセトキシ基、カルバモイルオキ
シ基、低級アルキルチオ基、たとえはメチルチオ、若し
くはエチルチオ基、芳香族複素環チオ基、たとえば１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ、１−カル
ボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ、１
−（２−ジメチルアミノエタン−１−イル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオ、１．３．４−チアジアゾー
ル−２−−イルチオ、５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルチオ、若しく Ｒ１２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキシーａＳ−
トリアジンー３−イルチオ基、又はピリジニオ基、たと
えば１−ピリジニオ、若しくは４−カルバモイル−１−
ピリジニオ基などである）である。〕である。本発明は
一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ｎ）を有する化
合物を塩基の存在下にオキシ塩化リンを用いて反応させ
一般式（６）を有する化合物へ導く化合物唾）の製造法
である。
たとえばメトキシ若しくはエトキシ基である。Ｒ２は水
素原子金属原子（たとえばリチウム、ナトリウム、又は
カリウムなどである。）、又ｕ −Ｃステル残基〔たと
えばカルボキシ基の保餓基（カルボキシ基の保護基とし
ては特に限定はす＜通常β−ラクタム系抗生物質のカル
ボキシ基の保護基を用いることができる。たとえばｔｅ
ｒｔ−ブチル、ベンツヒドリル、２．２．２− ）リク
ロルエチル、アリル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、トリメチルシリル、メトキシメチル、ベン
ジルオキシメチル又はフェナシルなどである）、−Ｃ！
ＨＲ５０００２Ｒ’基（式中Ｒ５は水素原子、又は低級
アルキル基たとえばメチル、エチル基であり、 Ｒ６は
炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソフロビル、ブチル、イ
ソブチル、５ｅＣ−ステル、ペンチル、３−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、 若Ｌ＜Ｕ３−ヘキシ
ル、炭素数１〜６個のシクロアルキル基、たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくは
シクロヘキシル基などである。）、−０Ｈ２０００Ｒ’
（式中Ｒ′は、低級アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソフロビル、イソブチル、武−ステ
ル、イソブチル、若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、又は低
級アルキル基で置換されたシクロアルキル基、たとえば
１−メチル−１−シクロペンチル、１−メチル−１−シ
クロヘキシル、若しくは１−エチルニ１−シクハロゲン
原子、たとえば弗素、塩素若しくは臭（式中りは水素原
子、ハロゲン原子、たとえば弗素、塩素、臭累、若しく
はヨウ素原子、低級アル臼キシ基、たとえばメトキシ、
若しくはエトキシ基、アセトキシ基、カルバモイルオキ
シ基、低級アルキルチオ基、たとえはメチルチオ、若し
くはエチルチオ基、芳香族複素環チオ基、たとえば１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ、１−カル
ボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ、１
−（２−ジメチルアミノエタン−１−イル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオ、１．３．４−チアジアゾー
ル−２−−イルチオ、５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルチオ、若しく Ｒ１２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキシーａＳ−
トリアジンー３−イルチオ基、又はピリジニオ基、たと
えば１−ピリジニオ、若しくは４−カルバモイル−１−
ピリジニオ基などである）である。〕である。本発明は
一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ｎ）を有する化
合物を塩基の存在下にオキシ塩化リンを用いて反応させ
一般式（６）を有する化合物へ導く化合物唾）の製造法
である。
一般式（Ｉ［）において Ｒ５はクロルメチル基、ジク
ロルメチル基、置換基を有してもよいフェノキシメチル
基（その置換基としてはハロゲン原子、たとえば塩素、
若しくは臭素原子、メトキシ基、ニトロ基、又はアセト
キシ基などであシその置換基はオルソ、メタ、若しくは
パラ位のいずれでもまい。）、芳香族複素環置換メチル
基、たとえば２−テニル、フルフリル、若しくはアミン
基の保護された（アミン基の保護基としては特に限定が
なく通常のアミン基の保護基を用いることができる。た
とえばトリチル、ホルミル、クロルアセチル、トリフル
オロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２．２
．２− ）ジクロルエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
又はアリルオキシカルボニルでアル。）２−アミノチア
ゾール−４−イルメチル基、メタ、又はパラ位に水酸基
、若しくは保護された水酸基（保護基として特に限定は
なく、広く一般的に用いられている水酸基の保護を用い
ることができる。たとえば、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、若しくは２．２゜２−トリクロルエトキシ
カルボニルなとである０ ）を有するフェニル基、芳香
族複素環基、たとえば２−フリル、若しくは２−チェニ
ル基、保護基（水酸基の保護基としては特に限定はなく
、たとえばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メト
キシメチル、又はテトラヒドロピラニルなどである。）
である。Ｒ１１は低級アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル基などである。）である
。 Ｒ９は水素原子、アミン基の保護基（アミン基の保
護基としては特に限定はなく、たとえばホルミル、アセ
チル、クロルアセチル、トリフルオロアセチル、トリブ
ール、ｔｅｒｔ−プトキシカルホニ＃、２．２．２−）
＋Ｊクロルエトキシヵルホニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、又はアリ
ルオキシカルボニルなどである）、アシ／ｌ／ 基Ｒ１
２Ｃ０（式中Ｒ１２１ｒｉ ４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル、水酸基の保護された６、７
−シヒドロキシクロモンー３−イル、４−ヒドロキシ−
６−メチルビリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−１，
５−ナフチリジン−３−イル、又はＮ −（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−メチルアミン基（水酸基
の保護基は一般的な水酸基の保護基を用いることができ
特に限定はない、たとえばアセチル、トリフルオロアセ
チル、クロルアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２．２
．２−１リクロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、若
しくはアリルオキシカルボニル基である））である。〕
、ＲＩＦはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基（カ
ルボキシ基の保護基としては特に限定はないがたとえば
ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ペンッヒドリル、トリメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、２，２
．２−１Ｊ／ロルエチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、又はアリルである）、又はスルホン酸
基である。）、アミン基の保護基（アミン基の保護基と
しては特に限定はなく、たとえばトリチル、ホルミル、
クロルアセチル、トリフルオロアセチル、 ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、２．２．２−）ジクロルエトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニル
である。）である。Ｒ１５は炭素数１〜３個の置換基を
有してもよい直鎖、若しくは分枝鎖アルキル基を、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル基（その
置換基としてはメチル、エチル、弗素、塩素、臭素原子
、水酸基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基、又はカル
ボキシ基である。たとえば−０Ｈ２０Ｈ２Ｒ”（式中Ｈ
＋６は弗素、塩素、臭素原子、水酸基、アセトキシ基、
ジメチルアミノ基、又はカルボキシ基である。）、又は
Ｒ”Ｒ１８Ｏ−Ｃｏ２Ｒ”基（式中Ｒ１７は水素原子、
メチル、又はエチル基、ＲＩ８は水素原子、メチル、又
はエチル基、Ｒ＋９は水素原子又はカルボキシ基の保諜
基（カルボキシ基の保護基としては特に限定はなく、た
とえばｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ペンツヒドリル、
トリメチルシリル、ｔｅｒｔ −７’チルジメチルシリ
ル、２，２．２−トリクロルエチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル又はアリルである。））であ
る。ＸはＮＨ基、酸素又は硫黄原子である。
ロルメチル基、置換基を有してもよいフェノキシメチル
基（その置換基としてはハロゲン原子、たとえば塩素、
若しくは臭素原子、メトキシ基、ニトロ基、又はアセト
キシ基などであシその置換基はオルソ、メタ、若しくは
パラ位のいずれでもまい。）、芳香族複素環置換メチル
基、たとえば２−テニル、フルフリル、若しくはアミン
基の保護された（アミン基の保護基としては特に限定が
なく通常のアミン基の保護基を用いることができる。た
とえばトリチル、ホルミル、クロルアセチル、トリフル
オロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２．２
．２− ）ジクロルエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
又はアリルオキシカルボニルでアル。）２−アミノチア
ゾール−４−イルメチル基、メタ、又はパラ位に水酸基
、若しくは保護された水酸基（保護基として特に限定は
なく、広く一般的に用いられている水酸基の保護を用い
ることができる。たとえば、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、若しくは２．２゜２−トリクロルエトキシ
カルボニルなとである０ ）を有するフェニル基、芳香
族複素環基、たとえば２−フリル、若しくは２−チェニ
ル基、保護基（水酸基の保護基としては特に限定はなく
、たとえばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メト
キシメチル、又はテトラヒドロピラニルなどである。）
である。Ｒ１１は低級アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル基などである。）である
。 Ｒ９は水素原子、アミン基の保護基（アミン基の保
護基としては特に限定はなく、たとえばホルミル、アセ
チル、クロルアセチル、トリフルオロアセチル、トリブ
ール、ｔｅｒｔ−プトキシカルホニ＃、２．２．２−）
＋Ｊクロルエトキシヵルホニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、又はアリ
ルオキシカルボニルなどである）、アシ／ｌ／ 基Ｒ１
２Ｃ０（式中Ｒ１２１ｒｉ ４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル、水酸基の保護された６、７
−シヒドロキシクロモンー３−イル、４−ヒドロキシ−
６−メチルビリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−１，
５−ナフチリジン−３−イル、又はＮ −（３，４−ジ
ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−メチルアミン基（水酸基
の保護基は一般的な水酸基の保護基を用いることができ
特に限定はない、たとえばアセチル、トリフルオロアセ
チル、クロルアセチル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ベンジ
ルオキシメチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２．２
．２−１リクロルエトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、若
しくはアリルオキシカルボニル基である））である。〕
、ＲＩＦはカルボキシ基、保護されたカルボキシ基（カ
ルボキシ基の保護基としては特に限定はないがたとえば
ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ペンッヒドリル、トリメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、２，２
．２−１Ｊ／ロルエチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、又はアリルである）、又はスルホン酸
基である。）、アミン基の保護基（アミン基の保護基と
しては特に限定はなく、たとえばトリチル、ホルミル、
クロルアセチル、トリフルオロアセチル、 ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、２．２．２−）ジクロルエトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニル
である。）である。Ｒ１５は炭素数１〜３個の置換基を
有してもよい直鎖、若しくは分枝鎖アルキル基を、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル基（その
置換基としてはメチル、エチル、弗素、塩素、臭素原子
、水酸基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基、又はカル
ボキシ基である。たとえば−０Ｈ２０Ｈ２Ｒ”（式中Ｈ
＋６は弗素、塩素、臭素原子、水酸基、アセトキシ基、
ジメチルアミノ基、又はカルボキシ基である。）、又は
Ｒ”Ｒ１８Ｏ−Ｃｏ２Ｒ”基（式中Ｒ１７は水素原子、
メチル、又はエチル基、ＲＩ８は水素原子、メチル、又
はエチル基、Ｒ＋９は水素原子又はカルボキシ基の保諜
基（カルボキシ基の保護基としては特に限定はなく、た
とえばｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ペンツヒドリル、
トリメチルシリル、ｔｅｒｔ −７’チルジメチルシリ
ル、２，２．２−トリクロルエチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル又はアリルである。））であ
る。ＸはＮＨ基、酸素又は硫黄原子である。
なお式中のオキシムはシン配位ｆ有す；６゜〕、ゲン原
子たとえば塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、メシルオ
キシ、トシルオキシ、若しくはベンゼンスルホニルオキ
シ基であり、Ｒは前述したものと同意義を示す。なお式
中のオキシムはシン配位を有する。〕である。 Ｒ４は
水素原子、金属原子たとえばす） ＩＪウム、リチウム
、若しくはカリウム、又はアンモニウムイオン（たとえ
ばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シ
クロヘキシルインプロピルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン％ ＤＡＢＯＯｌＮ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジ
ン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン
、イソキノリンなどとＲ５Ｃ０２Ｈ（式中、Ｒ６は一般
式（Ｉ［）におけるＲ５と同意義を示す）から生成する
アンモニウムイオンである。）である。
子たとえば塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、メシルオ
キシ、トシルオキシ、若しくはベンゼンスルホニルオキ
シ基であり、Ｒは前述したものと同意義を示す。なお式
中のオキシムはシン配位を有する。〕である。 Ｒ４は
水素原子、金属原子たとえばす） ＩＪウム、リチウム
、若しくはカリウム、又はアンモニウムイオン（たとえ
ばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シ
クロヘキシルインプロピルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン％ ＤＡＢＯＯｌＮ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジ
ン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン
、イソキノリンなどとＲ５Ｃ０２Ｈ（式中、Ｒ６は一般
式（Ｉ［）におけるＲ５と同意義を示す）から生成する
アンモニウムイオンである。）である。
一般式（１）を有する化合物と一般式（ＩＩ） ｋ有す
る化合物を有機溶媒（使用する溶媒は特に限定はナクベ
ンゼン、トルエン、キシレンナトの芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素などの）・ロゲン化炭化水素、アセトニトリル、酢
酸エチル、アセトン、水又は水と上記有機溶媒との混合
物である。）に溶解又は懸濁し、１〜３当量の２級又は
３級アミン（本反応を妨げないものであれば特に限定は
ない、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、又はシクロヘキシルインプロピルアミンなど
の２級アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ＤＡＢＯＯｌＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、キノリン、又はインキノリンな
どの３級アミンである）の存在下に一３０°〜室温でオ
キシ塩化リンを加え１０分間〜数時間反応させる。反応
液を常法に従って処理すると一般式＠）（式中Ｒ＋ 、
Ｒ２゜Ｒ５又はＡは前述したものと同意義を示す）を
有する化合物が得られ、必要に応じてクロマトグラフィ
ー、再結晶、又は再沈殿法により目的物を精製する。以
下に実施例をあげて本発明を示す。
る化合物を有機溶媒（使用する溶媒は特に限定はナクベ
ンゼン、トルエン、キシレンナトの芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素などの）・ロゲン化炭化水素、アセトニトリル、酢
酸エチル、アセトン、水又は水と上記有機溶媒との混合
物である。）に溶解又は懸濁し、１〜３当量の２級又は
３級アミン（本反応を妨げないものであれば特に限定は
ない、たとえばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、又はシクロヘキシルインプロピルアミンなど
の２級アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ＤＡＢＯＯｌＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン、キノリン、又はインキノリンな
どの３級アミンである）の存在下に一３０°〜室温でオ
キシ塩化リンを加え１０分間〜数時間反応させる。反応
液を常法に従って処理すると一般式＠）（式中Ｒ＋ 、
Ｒ２゜Ｒ５又はＡは前述したものと同意義を示す）を
有する化合物が得られ、必要に応じてクロマトグラフィ
ー、再結晶、又は再沈殿法により目的物を精製する。以
下に実施例をあげて本発明を示す。
〔実施例１〕
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（エステル部分に由来する異性体Ａ） ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２５２１１９及び、ｔ−
（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル Ｔ−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ノくラドルエンスルホン酸塩（異性体Ａ
） ５４７ ｍｇ＠。
７−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（エステル部分に由来する異性体Ａ） ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２５２１１９及び、ｔ−
（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル Ｔ−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ノくラドルエンスルホン酸塩（異性体Ａ
） ５４７ ｍｇ＠。
酢酸エチル６−に懸濁し、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン
４７８１１１７を加え、−１０℃に冷却する。この溶液
に、オキシ塩化リン１６Ｂ’Ｒ９の酢酸エチル（１−）
溶液を滴下し、同温で２０分攪拌する。反応液を希塩酸
、５％炭酸水素す） ＩＪウム水水溶液−で食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
４７８１１１７を加え、−１０℃に冷却する。この溶液
に、オキシ塩化リン１６Ｂ’Ｒ９の酢酸エチル（１−）
溶液を滴下し、同温で２０分攪拌する。反応液を希塩酸
、５％炭酸水素す） ＩＪウム水水溶液−で食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
残流ヲジイソプロビルエーテルで洗浄しｒ取することに
よシ、上記化合物５３７ｍｇを得る。
よシ、上記化合物５３７ｍｇを得る。
ＮＭＲ（δｐｐｍ １重アセトン）：
１．２８ （６Ｈ、ｃｌ 、 Ｊ ＝ ６ Ｈ２） 、
１．５４ （３Ｈ。
１．５４ （３Ｈ。
改、 Ｊ −５，５Ｈ２） 、 ３．２８ （３Ｈ、Ｓ
）１３．５８ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３．９６ （３
Ｈ、ｓ ） 、 ４．２３ （２Ｈ。
）１３．５８ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３．９６ （３
Ｈ、ｓ ） 、 ４．２３ （２Ｈ。
ａ ） 、 ４．８２ （Ｉ Ｈ、Ｓｅｐ 、 Ｊ ＝
６ Ｈｚ ） 、 ５．１５（Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ −
５Ｈ２） 、 ５．９１ （Ｉ Ｈ、ｄｃＬ 。
６ Ｈｚ ） 、 ５．１５（Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ −
５Ｈ２） 、 ５．９１ （Ｉ Ｈ、ｄｃＬ 。
Ｊ ＝ ５ Ｈｚ 、 ：ｆ ＝ ９ Ｈｚ ） 、
６．７８ （Ｉ Ｈ、（Ｌ 、 Ｊ＝ ＆５ Ｈ２）
、 ７．３３ （Ｉ Ｈ、ｓ ） 、 ８．３８ （Ｉ
Ｈ。
６．７８ （Ｉ Ｈ、（Ｌ 、 Ｊ＝ ＆５ Ｈ２）
、 ７．３３ （Ｉ Ｈ、ｓ ） 、 ８．３８ （Ｉ
Ｈ。
６ − Ｊ ＝９ Ｈ２） ＊ ａ、ｓｓ （Ｉ Ｈｍ
ｓ ）〔実施例２〕 １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
７−（２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−（イ）−２−メトキシイばノアセトア大ド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（エステル部分に由来する異性体Ｂ） 〔２ａ〕 ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２５２■及び、１−（イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル ７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩（異性体Ｂ ） ４１１ ｑを塩化メチ
レン６−に懸濁し、ピリジン２５３■を加え一１５℃に
冷却する。
ｓ ）〔実施例２〕 １−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
７−（２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）−（イ）−２−メトキシイばノアセトア大ド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（エステル部分に由来する異性体Ｂ） 〔２ａ〕 ２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２５２■及び、１−（イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル ７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩（異性体Ｂ ） ４１１ ｑを塩化メチ
レン６−に懸濁し、ピリジン２５３■を加え一１５℃に
冷却する。
この溶液に、オキシ塩化リン１６９■の塩化メチレン（
１−）溶液を滴下し、同温で２０分攪拌する。酢酸エチ
ルを加え、希塩酸、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。
１−）溶液を滴下し、同温で２０分攪拌する。酢酸エチ
ルを加え、希塩酸、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。
残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ｆ取すること
により、上記化合物５１５■を得る。
により、上記化合物５１５■を得る。
１１１ＭＲ（δ１）ｐｍ ｍ重アセトン）：１２Ｂ（６
Ｈ，ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ。
Ｈ，ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５３（３Ｈ。
ｃｌ 、 Ｊ −５，５Ｈ２） 、 ３．２６ （３Ｈ
、Ｂ ） 、 ３．！Ｍ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３．９
４ （３Ｈ、ｓ ） 、 ４．２２ （２Ｈ。
、Ｂ ） 、 ３．！Ｍ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３．９
４ （３Ｈ、ｓ ） 、 ４．２２ （２Ｈ。
ｓ ） 、 ４．８３ （Ｉ Ｈ、Ｓｅｐ 、 Ｊ ＝
６ Ｈ２） 、 ５．１４（Ｉ Ｈ＃ （１＃ Ｊ”
” ５ ”Ｚ ） ｅ ５−８８ （Ｉ Ｈ＃ ａｄ
＊Ｊ −５Ｈ２＊ Ｊ −９”２ ） ＊ ６．８６
（Ｉ Ｈ＃ ｑｅ Ｊ−５Ｈｚ ） 、７．３４ （Ｉ
Ｈ、ｓ ） 、・８．３８ （Ｉ Ｈ。
６ Ｈ２） 、 ５．１４（Ｉ Ｈ＃ （１＃ Ｊ”
” ５ ”Ｚ ） ｅ ５−８８ （Ｉ Ｈ＃ ａｄ
＊Ｊ −５Ｈ２＊ Ｊ −９”２ ） ＊ ６．８６
（Ｉ Ｈ＃ ｑｅ Ｊ−５Ｈｚ ） 、７．３４ （Ｉ
Ｈ、ｓ ） 、・８．３８ （Ｉ Ｈ。
（１、Ｊ ＝９ Ｈｚ ） ｓ ８５９ （’ Ｈａ
６）〔２ｂ〕 〔実施例２ａ〕の溶媒をテトラヒドロフランにかえて、
同量で、同条件下にて反応させることにより、上記化合
物３５１■を得る。
６）〔２ｂ〕 〔実施例２ａ〕の溶媒をテトラヒドロフランにかえて、
同量で、同条件下にて反応させることにより、上記化合
物３５１■を得る。
〔２Ｃ〕
〔実施例２ａ〕のピリジンのかわ９に、ジシクロヘキシ
ルアミン１９９■及び、 ’Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン
３２８■を用い、同量、同条件下にて反応させることに
より、上記化合物４９４■を得る。
ルアミン１９９■及び、 ’Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン
３２８■を用い、同量、同条件下にて反応させることに
より、上記化合物４９４■を得る。
〔実施例３〕
Ｏ′″１，１ＪｌｊｌＪＹ
１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル
７−（４−メタンスルホニルオキシ−（Ｚ） −２−メ
トキシイミノ−３−オキシプチリルアミノ）−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（エ
ステル部分に由来する異性体Ｂ） ４−メタンスルホニルオキシ−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−３−オキシ酪酸ジシクロヘキシルアミン塩４．４
２ ｇ、１− （インプロピルオキシカルボニルオキシ
）エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート パフ）ルエンスルホン酸
塩（異ａ体Ｂ） ５．４７ ｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニ
リン２．９８ｇ、オキシ塩化リン１．６１９及び、酢酸
エチル７０ゴを用い、〔実施例１〕と同様に反応させ、
処理し、エタノールで再結晶することにより、上記化合
物５．４６．９を得る。ｍｐ １２０〜１２１℃ＮＭＲ
（δｐｐｍ ＋ Ｍクロロホルム）：１．３０ （６Ｈ
、ｄ 、 Ｊ ＝ ６ Ｈ２） 、１５５ （３Ｈａ
ａ ＃ Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ ） 、３．１８ （３
Ｈ＊ ｓ ） １３．３０（３Ｈ、ｓ ） 、 ３．５
３ （２Ｈ、ｓ ） 、 ４．１４ （３Ｈ、ｓ ）
、 ４．８５ 、（Ｉ Ｈ、Ｓｅｐ ＋ Ｊ″ｓ Ｈ２
） ｓ４．９５ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２
） 、 ５．２２ （２Ｈ。
７−（４−メタンスルホニルオキシ−（Ｚ） −２−メ
トキシイミノ−３−オキシプチリルアミノ）−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（エ
ステル部分に由来する異性体Ｂ） ４−メタンスルホニルオキシ−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−３−オキシ酪酸ジシクロヘキシルアミン塩４．４
２ ｇ、１− （インプロピルオキシカルボニルオキシ
）エチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート パフ）ルエンスルホン酸
塩（異ａ体Ｂ） ５．４７ ｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニ
リン２．９８ｇ、オキシ塩化リン１．６１９及び、酢酸
エチル７０ゴを用い、〔実施例１〕と同様に反応させ、
処理し、エタノールで再結晶することにより、上記化合
物５．４６．９を得る。ｍｐ １２０〜１２１℃ＮＭＲ
（δｐｐｍ ＋ Ｍクロロホルム）：１．３０ （６Ｈ
、ｄ 、 Ｊ ＝ ６ Ｈ２） 、１５５ （３Ｈａ
ａ ＃ Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ ） 、３．１８ （３
Ｈ＊ ｓ ） １３．３０（３Ｈ、ｓ ） 、 ３．５
３ （２Ｈ、ｓ ） 、 ４．１４ （３Ｈ、ｓ ）
、 ４．８５ 、（Ｉ Ｈ、Ｓｅｐ ＋ Ｊ″ｓ Ｈ２
） ｓ４．９５ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２
） 、 ５．２２ （２Ｈ。
８ ） ＊ ５−７６ （Ｉ Ｈ，＊ ａｄ Ｉ Ｊ
−５Ｈ２＃ Ｉ −９Ｈｚ ） 、６．８７ （Ｉ Ｈ
、ｑ 、Ｊ ＝ ５．５ Ｈ２） 、乙１２（Ｉ Ｈ倉
ａ 、Ｊ ＝ ９ Ｈ２） 〔実施例４〕 ターシャリ−ブチル ？−１１２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル’）−（Ｚ）＝２−メトキシイミノ酢
酸３７８ｍｇ、ターシャリ−ブチル ７−アミノ−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー）
４５１ ｍｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン４９２ｍｇ
、オキシ塩化リン２５３１１ｇ及び、酢酸エチル７−を
用い、〔実施例１〕と同様に反応させ、処理し、上記化
合物６６４翼ｇを得る。ｍｐ １４０〜１５６℃（分解
） ＮＭＲ（δ１１）Ｉ）ｍ ｓ重ジメチルスルホキシド）
：１．４８ （９Ｈ、ｓ ） 、 ３．２０ （３Ｈ、
ｓ ） 、 ３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，
ｓ）、４．１０（２Ｈ。
−５Ｈ２＃ Ｉ −９Ｈｚ ） 、６．８７ （Ｉ Ｈ
、ｑ 、Ｊ ＝ ５．５ Ｈ２） 、乙１２（Ｉ Ｈ倉
ａ 、Ｊ ＝ ９ Ｈ２） 〔実施例４〕 ターシャリ−ブチル ？−１１２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル’）−（Ｚ）＝２−メトキシイミノ酢
酸３７８ｍｇ、ターシャリ−ブチル ７−アミノ−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー）
４５１ ｍｇ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン４９２ｍｇ
、オキシ塩化リン２５３１１ｇ及び、酢酸エチル７−を
用い、〔実施例１〕と同様に反応させ、処理し、上記化
合物６６４翼ｇを得る。ｍｐ １４０〜１５６℃（分解
） ＮＭＲ（δ１１）Ｉ）ｍ ｓ重ジメチルスルホキシド）
：１．４８ （９Ｈ、ｓ ） 、 ３．２０ （３Ｈ、
ｓ ） 、 ３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，
ｓ）、４．１０（２Ｈ。
ｓ’）１５１２（ＩＨ，（１，Ｊ＝５Ｈ２）＊５７６（
Ｉ Ｈ、ｄｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２，Ｊ ＝ ８．５
Ｈ２） 、 ７．３４（Ｉ Ｈ、８） 、 ８．４７
（Ｉ Ｈ、Ｓ ） 、 ９゜６２（ＩＨ。
Ｉ Ｈ、ｄｄ 、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２，Ｊ ＝ ８．５
Ｈ２） 、 ７．３４（Ｉ Ｈ、８） 、 ８．４７
（Ｉ Ｈ、Ｓ ） 、 ９゜６２（ＩＨ。
ｄ、 Ｊ ＝ ９．５ Ｈ２） 、 １２．５２ （Ｉ
Ｈ、ｓ ）〔実施例５〕 Ｃｏ２０Ｈψ２ ジフェニルメチル ７−［２−（２−りｏルアセトアミ
ドテアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド） −３−（１，３゜４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１５３ｍｇ、ジフェ
ニルメチル １−アミノ−３−（１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキンレート２４ＢＩＡ９、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン１８７■、オキシ塩化リン８５■及び酢酸エチル５ｆ
ｎｌ’ｉ用い、〔実施例１〕と同様に反応させ、処理し
、上記化合物２９０第ｇｆ、得る。
Ｈ、ｓ ）〔実施例５〕 Ｃｏ２０Ｈψ２ ジフェニルメチル ７−［２−（２−りｏルアセトアミ
ドテアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド） −３−（１，３゜４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ２−（２−クロルアセトアミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１５３ｍｇ、ジフェ
ニルメチル １−アミノ−３−（１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキンレート２４ＢＩＡ９、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリ
ン１８７■、オキシ塩化リン８５■及び酢酸エチル５ｆ
ｎｌ’ｉ用い、〔実施例１〕と同様に反応させ、処理し
、上記化合物２９０第ｇｆ、得る。
ＮＭＲ（δＩ）ｐｍ １重クロロホルム）：３．６９
（２Ｈ、Ｓ ） ＃ ３．９８ （３Ｈ、Ｓ ） 、
４．０７（２Ｈ、８） 、 ４．３８ （２Ｈ、ＡＢｑ
、 Ｊ ｅ＝ １４ Ｈ２） 、 ５．０３ （Ｉ
Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ） 、 ５．９２ （Ｉ
Ｈ、ｅＬｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２、Ｊ ＝ ９ Ｈ２）
、 ６．８８ （ＩＨｍ ｓ ） ｓ ７．０９ （
１ａ 、 ｓ ） 、 ７．１１（ＩＨ２ｓ ） 、
７．０〜７．５ （１０Ｈ、ｍ ） 、 ７．８４ （
Ｉ Ｈ。
（２Ｈ、Ｓ ） ＃ ３．９８ （３Ｈ、Ｓ ） 、
４．０７（２Ｈ、８） 、 ４．３８ （２Ｈ、ＡＢｑ
、 Ｊ ｅ＝ １４ Ｈ２） 、 ５．０３ （Ｉ
Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈｚ ） 、 ５．９２ （Ｉ
Ｈ、ｅＬｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２、Ｊ ＝ ９ Ｈ２）
、 ６．８８ （ＩＨｍ ｓ ） ｓ ７．０９ （
１ａ 、 ｓ ） 、 ７．１１（ＩＨ２ｓ ） 、
７．０〜７．５ （１０Ｈ、ｍ ） 、 ７．８４ （
Ｉ Ｈ。
ｄ 、 Ｊ −９Ｈｚ ） 、 ８．８５ （Ｉ Ｈ、
ｓ ）〔実施例６〕 ジフェニルメチル ７−（２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ターシャリ−ブト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（２−ホルミルプミノチアゾールー４−イル） −
（Ｚ） −２−ターシャリ−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸２５４ ｍｇ、ジフェニルメチル １−ア
ミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩３００講ｇ％Ｎ、Ｎ −ジエチルアニリン３３
４ｍ９．オキシ塩化リン１１８■及び塩化メチレン５−
を用い、〔実施例２ａ〕と同様に反応させ、処理し、上
記化合物４５１■を得る。
ｓ ）〔実施例６〕 ジフェニルメチル ７−（２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ターシャリ−ブト
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（２−ホルミルプミノチアゾールー４−イル） −
（Ｚ） −２−ターシャリ−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ酢酸２５４ ｍｇ、ジフェニルメチル １−ア
ミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩３００講ｇ％Ｎ、Ｎ −ジエチルアニリン３３
４ｍ９．オキシ塩化リン１１８■及び塩化メチレン５−
を用い、〔実施例２ａ〕と同様に反応させ、処理し、上
記化合物４５１■を得る。
ＮＭＲ（δ１１１）ＩＩＩ １重クロロホルム）１．４
２ （９Ｈ、ｓ ） 、 ３．５２ （２Ｈ、ｓ ）
、 ４．６２（２Ｈ、ｓ ） 、 ５．０５ （Ｉ Ｈ
、ｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２） 。
２ （９Ｈ、ｓ ） 、 ３．５２ （２Ｈ、ｓ ）
、 ４．６２（２Ｈ、ｓ ） 、 ５．０５ （Ｉ Ｈ
、ｄ、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２） 。
４．９〜５６（３′ＨＩｍ）１５，８５（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝ Ｓ Ｈ２＋ Ｊ ＝ ９ Ｈ２） ＃ ６．９０
（Ｉ Ｈｚ ｓ ） ＃７．０ ”−７，５（１０Ｈ
、ｍ ） 、 ７．３９ （Ｉ Ｈ、ｓ ） 。
Ｊ＝ Ｓ Ｈ２＋ Ｊ ＝ ９ Ｈ２） ＃ ６．９０
（Ｉ Ｈｚ ｓ ） ＃７．０ ”−７，５（１０Ｈ
、ｍ ） 、 ７．３９ （Ｉ Ｈ、ｓ ） 。
８．５２ （Ｉ Ｈ、８） 、８．７４ （Ｉ Ｈ、ｄ
、Ｊ ＝ ９Ｈ２） 〔実施例１） ２、２．２− ）リクロルエチル ７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ）−２−
（２−フルオロエトキシ）イミノアセトアミドシー３−
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−（
Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ酢酸４９９
８ｇ、２．２．２−トリクロルエチル７−アミノ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩３
５０叩、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン４６３■、オキシ塩
化リン１６１■及び塩化メチレン７ｍｔｉ用い、〔実施
例２ａｌ）と同様に反応させ、処理し、上記化合物６５
０１９を得る。
、Ｊ ＝ ９Ｈ２） 〔実施例１） ２、２．２− ）リクロルエチル ７−［２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ）−２−
（２−フルオロエトキシ）イミノアセトアミドシー３−
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）−（
Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ酢酸４９９
８ｇ、２．２．２−トリクロルエチル７−アミノ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩３
５０叩、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン４６３■、オキシ塩
化リン１６１■及び塩化メチレン７ｍｔｉ用い、〔実施
例２ａｌ）と同様に反応させ、処理し、上記化合物６５
０１９を得る。
ＮＭＲ（δｐｐｍ ＋重クロロホルム）：２．１８（’
３１．ｓ）、３．３３（２ＨｍＡＢｃｔ＊Ｊ＝１８ Ｈ
ｚ ） 、 ４．２３ （２Ｈ、ｓ ） 、 ４．５〜
５．１ （２Ｈ＃ ｍ ） ｅ ４−８０ （２Ｈ＃
ＡＢｑＴ Ｊ”＝ １２Ｈ２） ＃４．９９ （Ｉ Ｈ
、ｃｌ 、Ｊ −５Ｈｚ ） 、５．７８ （Ｉ Ｈ。
３１．ｓ）、３．３３（２ＨｍＡＢｃｔ＊Ｊ＝１８ Ｈ
ｚ ） 、 ４．２３ （２Ｈ、ｓ ） 、 ４．５〜
５．１ （２Ｈ＃ ｍ ） ｅ ４−８０ （２Ｈ＃
ＡＢｑＴ Ｊ”＝ １２Ｈ２） ＃４．９９ （Ｉ Ｈ
、ｃｌ 、Ｊ −５Ｈｚ ） 、５．７８ （Ｉ Ｈ。
ｄａ 、Ｊ ＝ ５ Ｈｚ 、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ ）
、６．６３ （Ｉ Ｈ。
、６．６３ （Ｉ Ｈ。
ｓ ） 、６．９７ （１）Ｉ 、 ｄ、 Ｊ −８Ｈ
２） 、 ７．２２ （１６Ｈ、ｓ ） 〔実施例８〕 ジフェニルメチル ７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ酢酸２５４１１ｇ、ジフェニル・メチ
ル Ｔ−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート５０３ｍ１１ジシクロヘキシル
アミン２２８’ｇ、ＬＮ−ジエチルアニリン３４４＊９
．オキシ塩化リン１９２ｍｇ及び酢酸エチル１５−を用
い、〔実施例２ｃ ）と同様に反応させ、シリカゲルを
用いたカラムクロマドグ２フイーに付し、上記化合物５
８８嘘に得る。
２） 、 ７．２２ （１６Ｈ、ｓ ） 〔実施例８〕 ジフェニルメチル ７−（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ酢酸２５４１１ｇ、ジフェニル・メチ
ル Ｔ−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート５０３ｍ１１ジシクロヘキシル
アミン２２８’ｇ、ＬＮ−ジエチルアニリン３４４＊９
．オキシ塩化リン１９２ｍｇ及び酢酸エチル１５−を用
い、〔実施例２ｃ ）と同様に反応させ、シリカゲルを
用いたカラムクロマドグ２フイーに付し、上記化合物５
８８嘘に得る。
展開溶媒：Ｑ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）→酢酸
エチル ＮＭＲ（δｐＩ）ｍ ｓ重クロロホルム）１．９２ （
３）Ｉ 、 ｓ ） 、 ３．３２ （２Ｈ、ｓ ）
、 ３．８７（３Ｈ＃ Ｓ ） ｅ ４，７５ （２Ｈ
、Ａ−Ｂｑ 、 Ｊ ＝ １３ Ｈ２） 、 ４．８８
（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ −５Ｈｚ ） 、 ５．６５
（２Ｈ、ｓ ） 、 ５．８６ （Ｉ Ｈ、ａｄ 、
Ｊ −５Ｈｚ 、 Ｊ −９Ｈｚ ） 、６．５０
（Ｉ Ｈ、ｓ ） 、６．１７（ＩＨ，ｓ）、１．１７
（１０Ｈ、ｓ ） 、８．００ （Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ
＝ ９ Ｈｚ ） 〔実施例９〕 ジフェニルメチル ７−［２−（２−クロルアセトアミ
ドチアゾール−４−イル） −（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレー ト２−（２−／ロルアセトアミドチア
ゾールー４−イル）−■）−２−メトキシイミノ酢酸１
３９１１ｇ、ジフェニルメチル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシｌ／ −ト１９０ｍ
ｇ、ジシクロヘキシルアミン９０．６算ｉ９％ Ｎ、Ｎ
−ジエチルアニリン７４．５■、オキシ塩化リン７６．
７１１ｇ。
エチル ＮＭＲ（δｐＩ）ｍ ｓ重クロロホルム）１．９２ （
３）Ｉ 、 ｓ ） 、 ３．３２ （２Ｈ、ｓ ）
、 ３．８７（３Ｈ＃ Ｓ ） ｅ ４，７５ （２Ｈ
、Ａ−Ｂｑ 、 Ｊ ＝ １３ Ｈ２） 、 ４．８８
（Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ −５Ｈｚ ） 、 ５．６５
（２Ｈ、ｓ ） 、 ５．８６ （Ｉ Ｈ、ａｄ 、
Ｊ −５Ｈｚ 、 Ｊ −９Ｈｚ ） 、６．５０
（Ｉ Ｈ、ｓ ） 、６．１７（ＩＨ，ｓ）、１．１７
（１０Ｈ、ｓ ） 、８．００ （Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ
＝ ９ Ｈｚ ） 〔実施例９〕 ジフェニルメチル ７−［２−（２−クロルアセトアミ
ドチアゾール−４−イル） −（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレー ト２−（２−／ロルアセトアミドチア
ゾールー４−イル）−■）−２−メトキシイミノ酢酸１
３９１１ｇ、ジフェニルメチル ７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシｌ／ −ト１９０ｍ
ｇ、ジシクロヘキシルアミン９０．６算ｉ９％ Ｎ、Ｎ
−ジエチルアニリン７４．５■、オキシ塩化リン７６．
７１１ｇ。
及び塩化メチレン３−を用い、〔実施例２ｃ〕と同様に
反応させ、処理し、上記化合物２９５１１９を得る。
反応させ、処理し、上記化合物２９５１１９を得る。
ＮＭＲ（δＩ）ｐｍ １重クロロホルム）２．０８ （
３Ｈ、８） 、 ３．２８ （２Ｈ、ΔＢｑ 、 Ｊ
−１８Ｈｚ ） 、 ３．９８ （２Ｈｊｓ） 、 ４
．００ （３Ｈ、Ｓ） 、 ５．０６ （Ｉ Ｈ、ｄ
、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２） 、 ５．９４ （ＩＨ、ｄｄ
、 、Ｔ ＝５ Ｈｚ 、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ） ＋
６−８７ （ＩＨ、ｓ ） 、 ６．９４ （Ｉ Ｈ
、ｓ ） 、 ７．１〜７．５ （１０Ｈ、ｍ ） 、
８．２８ （Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ）〔
実施例１０〕 すＨ６１ｊｌＪ２Ｌ７ｎ９Ｊ２ ジフェニルメチル ７−［２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−クロルメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸５３３
扉ｇ。
３Ｈ、８） 、 ３．２８ （２Ｈ、ΔＢｑ 、 Ｊ
−１８Ｈｚ ） 、 ３．９８ （２Ｈｊｓ） 、 ４
．００ （３Ｈ、Ｓ） 、 ５．０６ （Ｉ Ｈ、ｄ
、 Ｊ ＝ ５ Ｈ２） 、 ５．９４ （ＩＨ、ｄｄ
、 、Ｔ ＝５ Ｈｚ 、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ） ＋
６−８７ （ＩＨ、ｓ ） 、 ６．９４ （Ｉ Ｈ
、ｓ ） 、 ７．１〜７．５ （１０Ｈ、ｍ ） 、
８．２８ （Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ）〔
実施例１０〕 すＨ６１ｊｌＪ２Ｌ７ｎ９Ｊ２ ジフェニルメチル ７−［２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−クロルメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸５３３
扉ｇ。
ジフェニルメチル ７−アミノ−３−クロルメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩１．０ 、ｆ
／ 、ジシクロヘキシルアミン４２２１１１？。
−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩１．０ 、ｆ
／ 、ジシクロヘキシルアミン４２２１１１？。
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン６６１■、オキシ塩化リン３
３７■、及び塩化メチレン１２−を用い、〔実施例２ｃ
）と同様に反応させ、処理し、上記化合物１．０８４
ｇを得る。
３７■、及び塩化メチレン１２−を用い、〔実施例２ｃ
）と同様に反応させ、処理し、上記化合物１．０８４
ｇを得る。
１１１ＭＲ（δｐ＋’ｐｍ ｓ重ジメチルスルホキシド
）：３．６７ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３．９０ （３Ｈ
、ｓ ） ｊ４・４４（２Ｈ、８） ｓ ５．２５ （
Ｉ Ｈ、ｆｉ ＃ Ｊ−５Ｈ２） ＋５．９４ （Ｉ
Ｈ＃ ｄａ −Ｊ−５Ｈ２，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ） Ｈ
６，９４（Ｉ Ｈ、ｓ ） 、７．１ 〜７．６ （１
０Ｈ、ｍ ） 。
）：３．６７ （２Ｈ、ｓ ） 、 ３．９０ （３Ｈ
、ｓ ） ｊ４・４４（２Ｈ、８） ｓ ５．２５ （
Ｉ Ｈ、ｆｉ ＃ Ｊ−５Ｈ２） ＋５．９４ （Ｉ
Ｈ＃ ｄａ −Ｊ−５Ｈ２，Ｊ ＝ ９ Ｈｚ ） Ｈ
６，９４（Ｉ Ｈ、ｓ ） 、７．１ 〜７．６ （１
０Ｈ、ｍ ） 。
７．４０ （Ｉ Ｈ、ｓ ） 、 ８．４９ （Ｉ Ｈ
、ｓ ） 、 ９．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ、＝９Ｈ２） 〔実施例１１〕 ジフェニルメチル ７−（Ｄ−α−ターシャリ−ブトキ
シカルボニルアミノフェニルアセトアミド）−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート Ｄ−α−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノフェニ
ル酢酸２７６１９ 、ジフェニルメチルアーアミノ−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト４１０ｍｇ、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン３７３■、
オキシ塩化リン１＄９ｉ＋ｇ、及び塩化メチレン７ｔｎ
ｔを用い、〔実施例２ａ ）と同様に反応させ、処理し
、上記化合物４６１ｍｇを得る。
、ｓ ） 、 ９．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ、＝９Ｈ２） 〔実施例１１〕 ジフェニルメチル ７−（Ｄ−α−ターシャリ−ブトキ
シカルボニルアミノフェニルアセトアミド）−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート Ｄ−α−ターシャリ−ブトキシカルボニルアミノフェニ
ル酢酸２７６１９ 、ジフェニルメチルアーアミノ−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト４１０ｍｇ、 Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン３７３■、
オキシ塩化リン１＄９ｉ＋ｇ、及び塩化メチレン７ｔｎ
ｔを用い、〔実施例２ａ ）と同様に反応させ、処理し
、上記化合物４６１ｍｇを得る。
ＮＭＲ（δＩ）ｐｍ １重クロロホールム）；１４０
（９Ｈ、ｓ ） 、 ３．１３ （３Ｈ、ｓ ） 、
３．３４（２Ｈ、ｓ ） 、 ４．１４ （２Ｈ、ｓ
） 、 ４．８１ （Ｉ Ｈ、ｄ Ｉ Ｊ ＝ ４．５
ｕｚ） 、 ５．１７ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ １！
６Ｈ２） １５．７２ （Ｉ Ｈ、ｄａ 、 Ｊ −
４，５Ｈ２、、Ｔ −９Ｈｚ ） 、 ６．８４ （Ｉ
Ｈ、ｄ、 Ｊ −９Ｈ２） 、 ６．８５ （Ｉ Ｈ
ｌ ｓ ） 、 ７．０〜 乙５ （１６Ｈ、ｍ ）〔
実施例１２〕 ジフェニルメチル ７−（４−メトキシフェノキシ）ア
セトアミド−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート ４−メトキシフェノキシ酢酸２００１１ｇ、ジフェニル
メチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート４１ｏｉｔｙ、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン３７３ｍ１ｇ、オキシ塩化リン１６９■、
及び酢酸エチルＴ−を用い、〔実施例１〕と同様に反応
させ、処理し、上記化合物５５０冨ｇを得る。
（９Ｈ、ｓ ） 、 ３．１３ （３Ｈ、ｓ ） 、
３．３４（２Ｈ、ｓ ） 、 ４．１４ （２Ｈ、ｓ
） 、 ４．８１ （Ｉ Ｈ、ｄ Ｉ Ｊ ＝ ４．５
ｕｚ） 、 ５．１７ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ １！
６Ｈ２） １５．７２ （Ｉ Ｈ、ｄａ 、 Ｊ −
４，５Ｈ２、、Ｔ −９Ｈｚ ） 、 ６．８４ （Ｉ
Ｈ、ｄ、 Ｊ −９Ｈ２） 、 ６．８５ （Ｉ Ｈ
ｌ ｓ ） 、 ７．０〜 乙５ （１６Ｈ、ｍ ）〔
実施例１２〕 ジフェニルメチル ７−（４−メトキシフェノキシ）ア
セトアミド−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート ４−メトキシフェノキシ酢酸２００１１ｇ、ジフェニル
メチル ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート４１ｏｉｔｙ、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン３７３ｍ１ｇ、オキシ塩化リン１６９■、
及び酢酸エチルＴ−を用い、〔実施例１〕と同様に反応
させ、処理し、上記化合物５５０冨ｇを得る。
ＮＭＲ（δｐｌ）ｍ １重クロロホルム）３．１４ （
３Ｈ、Ｂ ） 、 ３．４４ （２Ｈ、８） 、 ３．
６８（３Ｈａ ｓ ） ＊ ４，１７ （２ＨＩ ８
） 、４．４３ （２ＨＩ Ｓ ） ＃ ４．９０ （
Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ −５ａｚ） 、 ５．８０（Ｉ
Ｈ、ａｄ 、 Ｊ −５Ｈｚ 、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ
） 、 ６．７５（４Ｈ、８） ＃ ６．８７ （Ｉ
Ｈ、６） 、 ７．０〜７．５ （１０Ｈ、ｍ ） ジフェニルメチル ７β−（４−ニトロフェノキシ）ア
セトアミド−１α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート ４−ニトロフェノキシ酢酸１１８ｍｙとＮ、Ｎ−ジエチ
ルアニリンＩＴ９１＋ｇを塩化メチレン３ｔｎｌに溶か
し、−１０℃に冷却する。オキシ塩化リン９２ｍｇを滴
下し、５分攪拌後、ジフェニルメチルアβ−アミノ−７
α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２６２Ｑの塩化メチレン（２−）溶液を滴下し
、１時間攪拌する。酢酸エチルを加え、希塩酸、５チ炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで、食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残漬をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製する
ことによシ、上記化合物４４ｍｇを得る。展開溶媒：酢
酸エチル−シクロヘキサン（１：１） ＮＭＲ（δＩ）ｐｍｙ重クロロホルム）３．５２ （３
Ｈ＋ ｓ ） −３，５６（２Ｈｓ ｓ ） ＋ ３７
８（３Ｈ、ｓ ） 、４．４８ （２Ｈ、ＡＢｑ 、Ｊ
＝ １３ Ｈｚ） ｓ ４６３ （２Ｈ−ｓ ） 、
５．０３ （Ｉ Ｈ＋ ｓ ） ＋６．８４ （Ｉ Ｈ
、ｓ ） 、６．９５ （２Ｈ、ｄ 、Ｊ ＝ ９Ｈｚ
）、７．１ 〜７．６（１１Ｈ，ｍ）＋ ８．１３（２
Ｈ，ａ、Ｊ ＝ ９ Ｈ２） 〔実施例１４〕 フェナシル ６−（４−ニトロフェノキシ）アセトアミ
ドペニシラネート ４−ニトロフェノキシ酢酸２０７ｍ９、フェナシル ６
−アミンペニシラネート塩酸塩３７１ｍｇ。
３Ｈ、Ｂ ） 、 ３．４４ （２Ｈ、８） 、 ３．
６８（３Ｈａ ｓ ） ＊ ４，１７ （２ＨＩ ８
） 、４．４３ （２ＨＩ Ｓ ） ＃ ４．９０ （
Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ −５ａｚ） 、 ５．８０（Ｉ
Ｈ、ａｄ 、 Ｊ −５Ｈｚ 、 Ｊ ＝ ９ Ｈｚ
） 、 ６．７５（４Ｈ、８） ＃ ６．８７ （Ｉ
Ｈ、６） 、 ７．０〜７．５ （１０Ｈ、ｍ ） ジフェニルメチル ７β−（４−ニトロフェノキシ）ア
セトアミド−１α−メトキシ−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート ４−ニトロフェノキシ酢酸１１８ｍｙとＮ、Ｎ−ジエチ
ルアニリンＩＴ９１＋ｇを塩化メチレン３ｔｎｌに溶か
し、−１０℃に冷却する。オキシ塩化リン９２ｍｇを滴
下し、５分攪拌後、ジフェニルメチルアβ−アミノ−７
α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート２６２Ｑの塩化メチレン（２−）溶液を滴下し
、１時間攪拌する。酢酸エチルを加え、希塩酸、５チ炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで、食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残漬をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製する
ことによシ、上記化合物４４ｍｇを得る。展開溶媒：酢
酸エチル−シクロヘキサン（１：１） ＮＭＲ（δＩ）ｐｍｙ重クロロホルム）３．５２ （３
Ｈ＋ ｓ ） −３，５６（２Ｈｓ ｓ ） ＋ ３７
８（３Ｈ、ｓ ） 、４．４８ （２Ｈ、ＡＢｑ 、Ｊ
＝ １３ Ｈｚ） ｓ ４６３ （２Ｈ−ｓ ） 、
５．０３ （Ｉ Ｈ＋ ｓ ） ＋６．８４ （Ｉ Ｈ
、ｓ ） 、６．９５ （２Ｈ、ｄ 、Ｊ ＝ ９Ｈｚ
）、７．１ 〜７．６（１１Ｈ，ｍ）＋ ８．１３（２
Ｈ，ａ、Ｊ ＝ ９ Ｈ２） 〔実施例１４〕 フェナシル ６−（４−ニトロフェノキシ）アセトアミ
ドペニシラネート ４−ニトロフェノキシ酢酸２０７ｍ９、フェナシル ６
−アミンペニシラネート塩酸塩３７１ｍｇ。
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン４６３■、オキシ塩化リン１
６１ｍｇ、及び塩化メチレン７づを用い、〔実施例２ａ
〕と同様に反応させ、処理し、上記化合物４３０笥ｇを
得る。
６１ｍｇ、及び塩化メチレン７づを用い、〔実施例２ａ
〕と同様に反応させ、処理し、上記化合物４３０笥ｇを
得る。
ＮＭＲ（ａｌ）９ｍ１重クロロホルム）＋６９（６Ｈ、
ｓ ） ＊ ４．５４ （Ｉ Ｈ＋ｓ） ＋ ４．ａｌ
（２Ｈ、ｓ ） 、 ５．３８ （２Ｈ、ＡＢｑ 、
Ｊ ＝ １６ Ｈｚ） 、 ５．４〜５．８ （２Ｈ、
ｍ） 、 ６．８〜８．２ （６Ｈ。
ｓ ） ＊ ４．５４ （Ｉ Ｈ＋ｓ） ＋ ４．ａｌ
（２Ｈ、ｓ ） 、 ５．３８ （２Ｈ、ＡＢｑ 、
Ｊ ＝ １６ Ｈｚ） 、 ５．４〜５．８ （２Ｈ、
ｍ） 、 ６．８〜８．２ （６Ｈ。
ｍ ） 、 Ｅｔ、９３ （２Ｈ、ｄ 、 Ｊ −９Ｈ
ｚ ） ＋ １１１１ （２Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ９
Ｈｚ ） 〔実施例１５〕 ７−（４−ニトロフェノキシ）アセトアミド−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−ニトロンエノキシ酢酸４３４■に酢Ｒ工ｆル４ｒｎ
ｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２９８１ｇを加
え、−１０℃に冷却する。オキシ塩化リン３３７１ｇを
滴下し、５分攪拌後、Ｔ−アミノセファロスポラン酸５
４５ｍｇ及び、炭酸水素ナトリウム８４０１１Ｉｇの５
０％含水アセトン（１４ゴ）溶液に水冷下、加え、１時
間攪拌する。減圧でアセトンを濃縮後、５チ炭酸水素す
） ＩＪウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄する。水
層に酢酸エチルを加え、攪拌しながら濃塩酸を滴下しＩ
Ｉ）Ｈ２とし、有機層を分取する。３チ塩酸水次いで食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮することにより、上記化合物６３０■を得る。
ｚ ） ＋ １１１１ （２Ｈ、ｄ 、 Ｊ ＝ ９
Ｈｚ ） 〔実施例１５〕 ７−（４−ニトロフェノキシ）アセトアミド−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−ニトロンエノキシ酢酸４３４■に酢Ｒ工ｆル４ｒｎ
ｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン２９８１ｇを加
え、−１０℃に冷却する。オキシ塩化リン３３７１ｇを
滴下し、５分攪拌後、Ｔ−アミノセファロスポラン酸５
４５ｍｇ及び、炭酸水素ナトリウム８４０１１Ｉｇの５
０％含水アセトン（１４ゴ）溶液に水冷下、加え、１時
間攪拌する。減圧でアセトンを濃縮後、５チ炭酸水素す
） ＩＪウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄する。水
層に酢酸エチルを加え、攪拌しながら濃塩酸を滴下しＩ
Ｉ）Ｈ２とし、有機層を分取する。３チ塩酸水次いで食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮することにより、上記化合物６３０■を得る。
ＮＭＲ（ａｌ）Ｉ）ｍ ＋重ジメチルスルホキシド）２
．０５ （３Ｈ、ｓ ） 、 ３．５６ （２Ｈ、ｓ
） 、 ４．７９（２ＨＩ Ｓ ） ＃ ４．８７ （
２Ｈ、ＡＢｑ 、 Ｊ ＝ １３ Ｈｚ） 、 ５．０
９ （Ｉ Ｈ、（１、Ｊ ＝ ５ Ｈ２） 、 ５．７
０ （ＩＨ、ａｄ 、 Ｊ ＝ ５１（Ｚ 、 Ｊ −
８Ｈ２） 、 ７．０９ （２Ｈ、（１、Ｊ −９Ｈｚ
） 、 ８．１６ （２Ｈ＊ ｄ”、 Ｊ ＝９’Ｈ
ｚ ） 、 ９．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）〔実施
例１６〕 Ｔ−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｔ−アミノセファロスポラン酸５４５■を、無水塩化メ
チレン７ｔｎｌに懸濁し氷冷する。Ｎ、０−ビストリメ
チルシリルアセトアミド１．０３１１ｙ ｆ−滴下し、
室温で５０分攪拌する。一方、４−メトキシフェノキシ
酢酸４０１■を無水塩化メチレン５７！にとかしＮ、Ｎ
−ジエチルアニリン２９８■を加え一１０℃に冷却し、
オキシ塩化リン３３７■を滴下し５分攪拌する。この溶
液を、先の溶液に一１０℃で加え、３０分攪拌する。減
圧濃縮後、酢酸エチルを加え、５％塩酸水で２回、食塩
水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮することにより、上記化合物７３０■を得る。
．０５ （３Ｈ、ｓ ） 、 ３．５６ （２Ｈ、ｓ
） 、 ４．７９（２ＨＩ Ｓ ） ＃ ４．８７ （
２Ｈ、ＡＢｑ 、 Ｊ ＝ １３ Ｈｚ） 、 ５．０
９ （Ｉ Ｈ、（１、Ｊ ＝ ５ Ｈ２） 、 ５．７
０ （ＩＨ、ａｄ 、 Ｊ ＝ ５１（Ｚ 、 Ｊ −
８Ｈ２） 、 ７．０９ （２Ｈ、（１、Ｊ −９Ｈｚ
） 、 ８．１６ （２Ｈ＊ ｄ”、 Ｊ ＝９’Ｈ
ｚ ） 、 ９．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）〔実施
例１６〕 Ｔ−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｔ−アミノセファロスポラン酸５４５■を、無水塩化メ
チレン７ｔｎｌに懸濁し氷冷する。Ｎ、０−ビストリメ
チルシリルアセトアミド１．０３１１ｙ ｆ−滴下し、
室温で５０分攪拌する。一方、４−メトキシフェノキシ
酢酸４０１■を無水塩化メチレン５７！にとかしＮ、Ｎ
−ジエチルアニリン２９８■を加え一１０℃に冷却し、
オキシ塩化リン３３７■を滴下し５分攪拌する。この溶
液を、先の溶液に一１０℃で加え、３０分攪拌する。減
圧濃縮後、酢酸エチルを加え、５％塩酸水で２回、食塩
水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮することにより、上記化合物７３０■を得る。
ＮＭＲ（８９９ｍ１重ジメチルスルホキシド）２．０３
（３Ｈ、ｓ ） 、 ３．５３ （２）Ｌ 、 ｓ
） 、 ３．７８ （３Ｈ、ｓ ） 、 ４．５２ （
２Ｈ、ｓ ） 、 ４．８５ （２Ｈ。
（３Ｈ、ｓ ） 、 ３．５３ （２）Ｌ 、 ｓ
） 、 ３．７８ （３Ｈ、ｓ ） 、 ４．５２ （
２Ｈ、ｓ ） 、 ４．８５ （２Ｈ。
ＡＢｃｌ 、 Ｊ ＝ ｉ３１（Ｚ ） 、 ５．０８
（Ｉ Ｈ、ｔ：ｌ 、 Ｊ ＝ ５Ｈｚ ） 、 ５
．７０ （Ｉ Ｈ、ｃｌ−ｄ 、 Ｊ ＝’５ Ｈｚ
、 Ｊ ＝ ８Ｈ２） 、 ６１〜７．０ （４Ｈ、ｍ
） 、８．８８ （Ｉ Ｈ。
（Ｉ Ｈ、ｔ：ｌ 、 Ｊ ＝ ５Ｈｚ ） 、 ５
．７０ （Ｉ Ｈ、ｃｌ−ｄ 、 Ｊ ＝’５ Ｈｚ
、 Ｊ ＝ ８Ｈ２） 、 ６１〜７．０ （４Ｈ、ｍ
） 、８．８８ （Ｉ Ｈ。
ｄ ｓ Ｊ＝ ８ Ｈｚ ）
〔実施例１７〕
（Ｄ）
ジフェニルメチル γ−ＣＤ −［２−（２，３−ジオ
キソ−４−エチルピペラジン−１−イル〕カルボニルア
ミノ〕フェニルアセトアミド〕−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル Ｔ−アミノ−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート２４７■、Ｄ −（２，３−
ジオキソ−４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニ
ルアミノ〕フェニル酢酸１６０ｍｇ及び、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン１ｆ、４ｔｎｇを、塩化メチレン１０ｍに
とかし、−１０℃に冷却する。オキシ塩化リン７７■を
滴下後。
キソ−４−エチルピペラジン−１−イル〕カルボニルア
ミノ〕フェニルアセトアミド〕−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル Ｔ−アミノ−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート２４７■、Ｄ −（２，３−
ジオキソ−４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニ
ルアミノ〕フェニル酢酸１６０ｍｇ及び、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン１ｆ、４ｔｎｇを、塩化メチレン１０ｍに
とかし、−１０℃に冷却する。オキシ塩化リン７７■を
滴下後。
同温で２０分攪拌し、酢酸エチルを加え、希塩酸、５チ
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水の順に洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することに
よシ、３１２１ｇの上記化合物を得た。
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水の順に洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することに
よシ、３１２１ｇの上記化合物を得た。
ＮＭＲ（６９９ｍ １重クロロホルム）１．０７ （３
Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝ ７ Ｌｔｚ ） 、 ３．１〜４
．２ （８Ｈ、ｒｎ ） 、３．７５ （３Ｈ、ｓ ）
、４．２２ （２Ｈ。
Ｈ、ｔ 、 Ｊ ＝ ７ Ｌｔｚ ） 、 ３．１〜４
．２ （８Ｈ、ｒｎ ） 、３．７５ （３Ｈ、ｓ ）
、４．２２ （２Ｈ。
ｓ ） ＃ ４．９４ （Ｉ Ｈｌ（ｌ ｓ Ｊ＝５
Ｈｇｓ ） ＃ ５−５〜５．９（２Ｈ，ｍ） 、 ６
．８３ （ＩＨｌｓ ） 、 ７．１〜７．７ （１５
Ｈ、ｍ ） 、 ８．０１ （Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝
８ Ｈ２） 。
Ｈｇｓ ） ＃ ５−５〜５．９（２Ｈ，ｍ） 、 ６
．８３ （ＩＨｌｓ ） 、 ７．１〜７．７ （１５
Ｈ、ｍ ） 、 ８．０１ （Ｉ Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝
８ Ｈ２） 。
９−９７ （１” ＃ ｄ＃ Ｊ−７Ｈ２）特許出願人
三共株式会社 代理人 弁理士樫出庄治
三共株式会社 代理人 弁理士樫出庄治
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 は水素原子、ノーロゲン原子、アルコキシ基、アセトキ
シ基、カルバモイルオキシ基、アルキルチオ基、芳香族
複素環チオ基、又はビ１ノジニオ基を示し））を、 Ｒ
１は水素原子又はアルコキシ基を、 Ｒ２は水素原子、
金属原子、又はエステル残基金示す。〕を有する化合物
に、一般式％式％（） 〔式中、Ｒ５００はアシル基を、Ｒ４は水素原子、金属
原子又はアンモニウムイオンを示す。〕を有するカルボ
ン酸又はカルボン酸の塩をオキシ塩化リンの存在下反応
させることを特徴とする一般式 〔式中Ａ、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前述したものと同
意義を示す〕を有する化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11060183A JPS604189A (ja) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | β−ラクタム系化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11060183A JPS604189A (ja) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | β−ラクタム系化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS604189A true JPS604189A (ja) | 1985-01-10 |
| JPH0332554B2 JPH0332554B2 (ja) | 1991-05-13 |
Family
ID=14539979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11060183A Granted JPS604189A (ja) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | β−ラクタム系化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS604189A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0379132A2 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5410042A (en) * | 1992-05-21 | 1995-04-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the cleavage of cephalosporin prodrug esters to 7-amino-3-methoxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid |
| US5461043A (en) * | 1991-09-07 | 1995-10-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethyl 3-cephem-4-carboxylate |
| LT3870B (en) | 1993-11-30 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof |
| US5589594A (en) * | 1992-02-14 | 1996-12-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cephem prodrug esters |
| WO2000066594A1 (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-09 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Crystalline beta-lactam intermediate |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4945090A (ja) * | 1972-09-06 | 1974-04-27 | ||
| JPS5170788A (en) * | 1974-12-13 | 1976-06-18 | Toyama Chemical Co Ltd | Shinkina sefuarosuhorinruino seizoho |
| JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
| JPS5799592A (en) * | 1980-12-13 | 1982-06-21 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporins |
-
1983
- 1983-06-20 JP JP11060183A patent/JPS604189A/ja active Granted
Patent Citations (4)
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| LT3870B (en) | 1993-11-30 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Diastereomers of 3-cefem-4-carboxylic acid 1-(isopropoxy-carbonyloxy)ethyl ester, process for preparingthereof, antibacteric preparations based on same and process for preparation thereof |
| WO2000066594A1 (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-09 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Crystalline beta-lactam intermediate |
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| US6949641B2 (en) | 1999-05-05 | 2005-09-27 | Sandoz Ag | Crystalline β-lactam intermediate |
| KR100698443B1 (ko) * | 1999-05-05 | 2007-03-23 | 산도즈 게엠베하 | 결정형 베타 락탐 중간체 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0332554B2 (ja) | 1991-05-13 |
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