KR810000493B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물의 제조법

본 발명은 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서

R¹은 수소 또는 아실기를 나타내고,

R²는 구핵성 화합물의 잔기를 나타낸다.

즉, 은 다음 일반식(II) 화합물을 구핵성 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 상기 일반식(I) 화합물을 제조하거나, 다음 일반식(III)의 화합물과 다음 일반식(II)의 화합물을 반응시켜서 상기 일반식(II) 화합물을 얻고, 이를 구핵성 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 상기 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물을 제조법 또는 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV) 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(II) 화합물의 제조법이다.

상기 식에서,

R¹및 R²는 전술한 바와 같으며,

R³는 수소 또는 아실기이며,

X는 유기잔기를 나타낸다.

상기 일반식(III)으로 표시되는 2-히드록시메틸체는 일반적으로 3-아세톡시메틸기를 갖는 세팔로스포린의 3-아세틸기의 효소적으로 제거하든가, 세팔로스포린 C의 배양에 있어서 부생물로부터 분리함으로써 얻어지는데 지나지 않았지만, 최근 7-(D-5-아미노아디핀아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산(데아세틸세팔로스포린 C.DCPC)의 발효배양에 의해 고단위로 생산하는 것이 가능해지고(네이츄아 246 154(1973), (일본국 특허공개 제491호/1974). 세팔로스포린 C와 함께 보다 항균성이 높은 세팔로스포린 화합물로 유도하는 원료로서 주목되기에 이르렀다. 화합물(III)과 화합물(IV)의 반응은 화합물(III)의 3-히드록시메틸기의 화합물(IV)에 의한 0-아실화 반응이다.

그러나, 지금까지 세팔로스포라데신산과 같은 3-히드록시메틸체의 3-히드록시메틸기를 아실화하는 것은 용이하지 않은 것으로 되어 왔었다. 예를 들면 헤이닌겐(E. van Heyningen; J. Med. Chem. 8, 22(1965), Advan. Drug, Res. 4.28(1968))은 세팔로스포라데신산의 0-아실화반응은 과잉의 알로일클로라이드의 사용에 의해서만 가능(수율 32%∼57%)하지만, 케텐, 지방족산염화물, 무수초산으로서는 0-아실화는 되지않든가 또는 락톤환형성이 일어나는 것으로 보고되어 있다. 또, 쿠콜야(Kukolja)[J. Med. Chem. 13, 1114 (1970)]은 0-아실옥시메틸세팔로스포린을 합성하기 위해 특별히 3-히드록시메틸-2-세펨체를 0-아실화하고, 이어서 3-세펨체로 이성화시키는 방법을 보고하고 있으며, 미국 특허 제3,532,694호, 벨기에 특허 제719,711호에는 락톤화를 방지하기 위해 세팔로스포라데신산의 4-카르복실기를 에스테르 등에 의해 보호한 후에 0-아실화하는 방법을 보호하고 있으며, 일본국 특허 공개 제42792호/1972에는 세팔로스포라데신산을 아졸라이드에 의해 0-아실화하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 방법은 수율이 낮기도 하고, 조작의 수고가 들고, 또 값비싼 시약을 사용하는 등 공업적으로 유리한 방법이라고는 말할 수 없다. 즉, 예를 들면 세팔로스포라데신산의 일반식화 반응은 통상의 에스테르화 수단으로서는 이중결합의 전위 혹은 락톤화가 우선하여 달성될 수 없다. 겨우, 디아조메탄, 디아조에탄, 디페닐디아조메탄, 페닐디아조메탄과 같은 디아조화합물로 메틸, 에틸, 디페닐메틸, 벤질 등을 도입하는 것은 가능하지만, 3위치 아실화 후 β-락탐환의 개환, 이중결합의 전이 등의 부반응을 일으키지 않고 탈에스테르화하는 것은 곤란하다.

한편, 세팔로스포린 화합물의 3-아세톡시메틸기를 구핵시약으로 치환하는 반응은, 반응중에 원료, 중간체, 생성물의 분해도 병행하여 일으키기 때문에, 반응시간이 길어져 수율저하를 일으키기 (A, B Taylor J. Chem. Soc. 7020(1965)] 때문에, 아세톡시기 보다도 치환반응이 용이하게 일어나기 쉬운 유도체가 바람직하다.

본 발명자 등은 상기와 같은 문제점을 극복하기 위해 여러 가지로 연구를 거듭한 결과, 아실화제로서 화합물(IV)을 사용하면 고수율로 화합물(II)로 유도할 수 있고, 이 화합물(II)로부터 유도된 화합물(I)은 극히 용이하게 구핵성 화합물에 의해 치환 반응이 일어나는 사실을 알았다.

지금까지 곤란했던 세팔로스포라데신산의 0-아실화가 값싼 화합물(IV)에 의해 수율좋게 달성되고, 또 이와 같이하여 합성된 화합물(II)로부터 유도되는 화합물(I)은, 3-아세톡시메틸 세팔로스포린류와 비교하여, 구핵성 화합물과의 치환반응이 빠른 속도로 진행한다.

본 발명 방법에 있어서 최선의 원료 화합물(III)은, 일반적으로 발효생산에 의해 용이하게 얻어지는 것, 혹은 이들로부터 화학적 혹은 효소적 처리에 의해 용이하게 유도되는 것이 특히 유리하게 이용된다.

따라서, R³로서, 수소 혹은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 5-아미노-5-카르복시부티릴 및 그의 아미노기 또는 카르복실기를 보호한 것이 포함되지만, 그의 페니실린 및 세팔로스포린 유도체의 제6 위치 또는 7위치에 치환하는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오노일, 헥사노일, 부타노일, 헵타노일, 옥타노일, 사이클로펜타노일 등의 지방족 카르본산아실기, 페닐아세틸, 2-티에닐아세틸, 테트라졸릴티오아세틸, 테트라졸릴아세틸, 시아노아세틸, 페녹시아세틸, 아세토아세틸, 4-메틸티오-3-옥소부티틸, 4-카르바모일메틸티오-3-옥수부티틸, α-페녹시프로피오닐, α-페녹시부티로일, p-니트로페닐아세틸, α-(2-피를딜옥시)아세틸, α-(3-피리딜옥시)아세틸, α-(4-피리딜옥시)아세틸, 2-(2-옥소-4-티아졸린-4-일)아세틸, 2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-(3-시드논)아세틸, 1-피라졸릴아세틸, 2-푸릴아세틸, 6-(2'-옥소-3'-메틸피리다지닐)티오아세틸 등의 모노치환지방족카르본산아실기, α-카르복실페닐아세틸, α-아미노페닐아세틸, 만델릴, α-술포페닐아세틸, α-술포-(p-아미노페닐)아세틸, 페닐글리실, 1-시클로헥세닐글리실, 티에닐글리실, 푸릴글리실, 시클로헥세디에닐글리실, α-(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)-아미노페닐아세틸 등의 이치환 지방족 카르본산아실기, 벤조일, p-니트로벤조일 등의 방향족 아실기, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴카르보닐, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸릴카르보닐 등의 복소환 아실기 등이어도 좋다. 또, 이들의 아실기 중의 아미노기 또는(및) 카르복실기 등의 관능기는 적당히 보호되어 있는 것도 포함된다. 예를 들면, 아미노기의 보호기에서는, 예컨대 프탈로일, 벤조일, P-니트로벤조일, 톨루오일, 나프토일, P-삼급-부틸벤조일, P-삼급-부틸벤젠술포닐, 페닐아세틸, 벤젠술포닐, 페녹시아세틸, 톨루엔술포닐, 클로로벤조일 등의 방향족 아실기, 아세틸, 발레릴, 카프릴릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 캄파술포닐, 메탄술포닐, 클로로아세틸 등의 지방족 아실기, 에톡시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 에스테르화된 카르복시기, 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등 카르바모일기 혹은 동일한 티오카르바모일기 등이 사용된다. 또, 전기 R³으로 표시되는 유기잔기 중의 카르복실기 및 세펨환의 제4위치 카르복실기의 보호기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 제3급 부틸, 제3급 아밀, 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 1-인다닐, 펜아실, 페닐, P-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴 등의 실릴기 등이 사용된다. 또, 이들의 카르복실기는 리듐, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 알칼리 금속, 칼슘 등의 알칼리토류금속, 예를 들면 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 피리딘, 트리부틸아민 등의 여러 가지의 아민류와 무기염 및 유기염으로 되어 있어도 사용할 수가 있다.

또 화합물(IV)중 X로 표시되는 유기잔기는, 통상

와 5-6원환을 형성할 수 있는 탄소쇄이며, 이 탄소쇄 중에는 2중 결합이 있어도 좋고, 또 그의 탄소상에 적당한 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와 같은 탄소쇄상의 치환기로서는 카르복실기, 할로겐, 니트로기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 메틸렌, 에틸렌 등의 알킬기, 벤질, 펜에틸 등의 아랄킬기, 페닐, 톨릴, P-클로로페닐 등의 아릴기, 또한 이들이 치환한 히드록시기 혹은 메트캅토기(예를 들면 메톡시, P-클로로페닐티오 등) 등이 사용된다. 이들의 치환기가 2이상인 경우에는 탄소쇄와 함께 환을 형성하고 있어도 좋다. 따라서, 화합물(IV)의 구체예로서는, 0-카르복시만델산 무수물, 0-카르복시실리실산, 무수물, 0-카르복시-α-히드록시-프로피온산 무수물, 0-카르복시-β-히드록시프로피온산 무수물, 0-카르복시-3-메틸살리실산 무수물, 0-카르복시-(α-옥시-α-페닐) 프로피온산 무수물, 0-카르복시-(α-옥시-β-페닐) 프로피온산 무수물 등이 포함된다.

화합물(III)과 화합물(IV)의 반응은, 일반적으로 적당한 불활성 용매의 존재하에서 행하는 것이 편리하다. 빈번히 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 초산에틸, 아세톤, 디메틸아세토아미도, 디옥산, 에테르, 이들의 혼합물등이 사용된다. 이 반응은, 대단히 빠르지만, 반응온도에 약간 의존하면, 반응을 완전히 완료하기 위해 통상 0.5-15시간 반응을 행한다. 이 반응은 등몰 반응이고, 화합물(III)에 대해서 화합물(IV)를 등몰량 사용하는 것으로 충분하지만 반응시간의 단축, 화합물(IV)의 분해 등을 고려하여, 화합물(IV)를 과잉으로 사용해도 좋다. 반응은 일반적으로 실온 내지 빙냉하(예를 들면 -0°-40℃), 바람직하기로는 (0°-30℃)에서 행할 수 있다. 또 필요하면 트레에틸아민 등의 아민을 반응계 중에 첨가해도 좋고, 또 원료물질(III)로서 알칼리 금속염을 사용한 경우, 트리에틸아민의 염산염등을 등몰가해, 염교환하면서 반응시킬 수도 있다. 또, 원료물질(III)이 보호되어 있지 않은 아미노기를 갖는 경우에는, 본 반응조건으로, 제3 위치 히드록시기의 아실화와 동시에 같은 아실기에 의해 아실화된다.

이와 같이 수득된 화합물(II)는, 그 자체항균성을 가질 뿐만 아니라, 구핵성 화합물과 용이하게 반응하여, 화합물(I)로 유도할 수 있다. 이 반응에 사용되는 구핵성 화합물로서는, 세팔로스포린의 3-아세톡시기와 치환하는 화합물은 모두 사용할 수 있고, 또한 3-아세톡시체에 비해 4-16배의 속도로 거의 정량적으로 반응이 진행한다. 그리하여 구핵성 화합물로서는 예를 들면 옥시드화되어 있어도 좋은 질소원자 1개 이상을 함유하지만, 질소 이외에 예를 들면 산소, 유황 등의 원자를 함유하고 있어도 좋은 항질소복소 환티올이며, 그의 핵상에 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와 같은 티올의 함질소복소환기로서는 예를 들면 피리다니, N-옥시드 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥시드피리다지닐, 피라졸릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥시디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등이 빈번히 사용된다. 또, 이들 함질소복소환기상의 치환분으로서는, 예를 들면 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 저급알킬기(예를 들면 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등), 저급 알콕시기(예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 할로겐 원자(예를 들면 염소, 브롬)등의 첫번가기, 혹은 저급 알킬렌기, - S-, -N-기 등의 다가기를 거쳐서 여러 가지의 치환기를 갖는 것이 사용된다. 다가기가 저급 알킬렌기인 경우에는 이 치환분은 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 모르폴리노기, 카르복실기, 술포기, 카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르바모일기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 아실옥시기, 모르폴리노카르보닐기 등이어도 좋다. 다가기가 -S-, -N-기인 경우에는, 치환분은 저급 알킬기 및 상기 치환분을 갖는 저급 알킬렌기 등이어도 좋다. 다가기가 -N-인 경우에는, 또한 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아실기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 등의 치환분이 직결하여 있어도 좋다. 구체적으로는 예를 들면 카르복시메틸, 카르바모일메틸, N-저급 알킬카르바모일메틸(예를들면, N-디메틸카르바모일메틸), 히드록시저급 알킬(예를 들면, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸), 아실옥시저급 알킬(예를 들면 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸), 알콕시카르보닐메틸(예를 들면 메톡시카르보닐메틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 옥틸옥시카르보닐메틸), 메틸티오메틸, 메틸술포닐메틸, N저급 알킬아미노 저급 알킬(예를 들면 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸, N,N,N-트리메틸암모늄에틸), 모르폴리노메틸 등의 치환알킬기, 저급 알킬아미노(예를 들면 메틸아미노), 술포 저급 알킬아미노(예를 들면 2-술포에틸아미노), 히드록시저급 알킬아미노(예를 들면 히드록시에틸아미노), 저급 알킬아미노-저급 알킬아미노(예를 들면 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-트리메틸암모늄에틸아미노), 아실아미노(예를 들면 아세틸아미노), 2-디메틸아미노아세틸아미노, 2-트리메틸암오늄아세틸아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노(예를 들면 메톡시카르보닐아미노) 등의 치환아미노기, 메틸티오, 2-히드록시에틸티오, 2-아실옥시에틸티오(예를 들면 2-아세톡시에틸티오, 2-페닐아세톡시에틸티오, 2-카프로일옥시에틸티오), 카르복시메틸티오, 알콕시카르보닐메틸티오(예를 들면 메톡시카르보닐메틸티오, 헥실옥시카르보닐메틸티오), 카르바모일메틸티오 N-저급 알킬아르바모일메틸티오(예를들면 N,N-디메틸카르바모일메틸티오), 아세틸메틸티오 N-저급 알킬아미노 저급 알킬티오(예를 들면 2-N, N-디메틸아미노 에틸티오, 2-N,N,N-트리메틸암모늄에틸티오), 모르폴리노카르바모일메틸티오, 2-술포에틸티오 등의 치환티오기를 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면 테트라졸티올, 메틸테트라졸티올, 페닐테트라졸티올, 매틸티아디아졸티올, 히드록시에틸티오티아디아졸티올, 메틸티오디아졸티올, 티아디아졸티올, 카르바모일아미노티아디아졸티올, 카르바모일메틸티오티아디아졸티올, 티아졸티올, 메틸티아졸티올, 카르복시메틸티아졸티올, 트리아졸티올, 디메틸트리아졸티올, 피라졸티올, 에톡시카르보닐메틸트리아졸티올, 이미다졸티올, 메틸옥사디아졸티올, 피리딘티올, 피리미딘티올, 메틸피리다진티올, 트리아진티올 등의 복소환티올이 있다. 그 외, 메탄티올, 에탄티올, 티오페놀 등의 지방족, 방향족 티올, 티오요소, N-메틸티오요소, N-메틸-N'-피리딜티오요소 등, 티오요소 유도체, 티오세미카르바지드, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드 등의 티오아미드 유도체, 티오황산나트륨, 아지화나트륨 등, 또한 예를 들면 피리딘, 퀴놀린, 피콜린, 니코틴산, 티크틴산아미드, 이소니코틴산아미드, 이소니코틴산히드라지드, m-브로모피리딘, 피리딘술폰산, 피리딘-m-카르비놀(3-히드록시메틸피리딘), 피리딘알데히드, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등의 피리딘 유도체, 피라진, 피라진산아미드(2-카르바모린피라진), 피리다진, 피리미딘, 이미다졸, 1-메틸이미다졸 등의 함질소 복소환 화합물 등이 사용된다. 또 3위치와의 치환반응의 곤란하게 되는 탄소구핵시약도 사용할 수 있다. 이와 같은 탄소구핵시약의 예로서는, 시아나이드, 피롤, 트리아세틸메탄, 치환피롤, 인돌, 아세틸렌, 활성메틸렌 화합물, 예를 들면 아세틸아세톤, 아세토초산에스테르, 말론산에스테프, 시클로헥산-1,3-디온, 트리아세틸메탄이나 에나민 화합물을 들 수 있다. 또, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 몇 개의 알코올류도 본 반응에 사용할 수 있다. 이들의 구핵성 화합물과 화합물(II)와의 치환반응은 통상용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 물이 가장 빈번히 사용되지만, 반응에 관여하지 않는 친수성 유기 용매, 여를 들면 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭사이드 등의 반응에 관여하지 않는 극성이 높은 용매와 물과의 혼합용매 같은 수용성 용매가 바람직하게 사용된다. 이와 같이 제조된 화합물(II)는 유리되어도 좋지만, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등의 유기 아민염으로서 반응에 제공하는 것이 적당하다. 구핵성 화합물도 유리 또는 알칼리 금속염, 유기아민염 등으로서 반응에 제공된다. 반응에 사용되는 구핵성 화합물의 양은, 화합물(II)에 대해, 1당량 이상이 적당하다. 반응은 구핵성 화합물 및 화합물(II)의 종류에 의해서 최적 pH는 다르지만, 일반적으로 약산성 내지 약알칼리성으로 행하는 것이 바람직하다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 40-70℃가 바람직하다. 반응시간은 반응온도, 기타에 의존하기 때문에 특히 한정되지 않지만, 대체로 60℃에서 30분 -2시간으로 반응은 완료한다. 또, 반응액 중에 리튬, 나트튬, 칼륨, 암모늄 등의 염화물, 브롬화물, 옥화물, 티오시안 화합물, 질산염 등의 무기염을 첨가하여 반응을 행해도 좋다. 또, R¹이 아실기인 이와 같이 제조된 화합물(II)는 그 자체 공지의 방법(예를 들면 일본국 특허공개 (13862호/ 1966, 동 40899호/1970, 동 34387호/1972, 동 95292호/1975, 동 96591호/1975, 동 35079호/1975, 미국 특허 제3,632,578호 등에 기재된 방법) 등에 의해 제7 위치 아실기를 절단하여 R¹이 수소인 화합물로 유도체 할 수가 있다.

이와 같이 수득된 세팔로스포린 화합물(I)은 공지의 수단, 예를 들면 용매 추출, 액성변환, 전용, 증류, 결정, 재결정, 크로마토그라피이 등에 의해 분리정제할 수 있고, 유리 그대로, 또는 그의 염, 혹은 여러 가지의 에스테르로서, 그 자체 항균성, 물질로서 사용되는 것이 있지만, 보다 강력한 항균성 물질을 제조하기 위한 원료 화합물로서도 유용하다.

예를 들면, 세팔로스포린 화합물(I)을 4-할로게노-3-옥소부티릴할로게니드와 반응시켜서, 4-할로게노-3-옥소부티릴아미드체로 하고, 이어서 티오요소를 반응시킴으로써, 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미드]체로 유도할 수 있고, 이 화합물을 구핵시약과 반응시켜 얻은 화합물은, 3위치 치환기에 종류에 의해서도 다소 다르지만, 어느 것이나 우수한 항균성을 나타내며, 예를 들면, 제3 위치가 1-메틸테트라졸-5-일-티오메틸기인 것 등은 특히 유용하며, 세팔졸린의 약 1/5양으로 거의 동등의 효과를 기대할 수 있다.

[실시예 1]

7β-(2-티에틀리아세트아미도)-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산

7β-[2-티에틀리아세트아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산트리에틸아민염(4.55g)을 디클로로메탄(30ml)에 용해하고, 여기에 0-카르복시만델산 무수물(2.38g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 디클로로메탄을 유거하고, 잔류물에 3% 인수수용액(100ml)을 가하고, 초산에틸(150ml)로 추출하고, 초산에틸층을 포화 식염수(100ml×20로 세정, 건조(황산마그네슘상)하고, 감압농축하고, 에테르를 가하면 분말이 수득되었다. 이 분말을 여취하고, 에테르로 세정 후, 오산화인 상에서 감압 건조하면, 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(4.00g)이 수득되었다.

IR(KBr) : 1778, 1742, 1666cm^-1

NMR(d₆-DMSO) : δ 3.24 3.45(2H, AB q, J=18Hz, 2-CH₂) 3.74(2H, s. -CH₂CONH-), 4.76 5.06(2H, AB q, J=13Hz. 3-CH₂), 5.03(1H, d. J=5Hz, 6-H), 5.16(1H, s.

), 5.68(1H, dd, J=5 8 Hz, 7-H), 6.90 7.34(8H,

), 9.09(1H, d, J=8Hz, -CONH-).

[실시예 2]

7β-만델릴아미도-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산

7β-만델릴아미도-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨(3.86g)을 디메틸포름아미드(40ml)에 용해하고, 여기에 0-카르복시만델산무수물(2.67g)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 2% 인산(150ml)을 가하고, 초산에틸(250ml)로 추출, 초산에틸층을 수세(150ml×2), 탈수(황산마그네슘상)하고, 감압농축하고, 에테르를 가하면, 분말이 수득되었다. 이 분말을 여취하고, 에테르로 세정 후, 오산화인 상에서 감압건조하면, 7β-만델틸아미도-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(3.68g)이 수득되었다.

IR(KBr) : 1778, 1742, 1669cm^-1

[실시예 4]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산 :

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산디트리에틸아민염 (7.05g)을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고, 여기에 0-카르복시만델산무수물(2.38g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 실시예 1에 준하여 처리하면, 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산디트리에틸아민염 (6.28g)이 수득되었다.

IR(KBr) : 1773, 1715, 1647(쇼울더)cm^-1

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.54 2.22(6H, -(CH₂)₃-, 3.27 3.49(2H, AB q, J=18Hz. 2-CH₂), 4.73(1H, t. J=7Hz,

), 4.74 5.03(2H, AB q, J 13Hz, 3-CH₂), 4.98(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.16(1H, s,

), 5.61(1H, dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.2-7.5(5H,

), 7.86(4H, s,

), 8.77(1H, d, j=8Hz, -CONH-).

[실시예 5]

7β-(D-5(P-삼급-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 :

7β-(D-5(P-삼급-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-만테릴옥시메틸 -3-세펨-4-카르본산 (1.33g) :

5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(0.25g), 탄산수소나트륨(0.51g)을 물(12ml)에 용해하고, 60℃에서 30분 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 4% 인산 수용액(30ml)을 가하고, 초산에틸(60ml)로 추출하고, 초산에틸층을 포화식염수(40ml×2)로 세정, 탈수(황산마그네슘상)하고, 감압농축 후, 에테르를 가하면 분말이 수득되었다. 이 분말을 여취하고, 에테르로 세정 후, 오산화인상에서 감압건조하면, 7β-(D-5(P-삼급-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산(1.14g)이 수득도었다.

[실시예 6]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-(1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 :

7β-(D-5(P-삼급-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도)-3-만데릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산 (12.27g) 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(0.25g), 탄산수소나트륨(0.51g)을 물(12ml)에 용해하고, 60℃에서 30분 교반했다. 반응 종료휴, 실시예 5와 동일하게 처리하여 7β-(D-5(P-삼급-부틸벤즈아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 (1.12g)이 수득되었다.

IR(KBr) : cm^-13325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.40-1.76(m, 2H), 2.0-2.4(m, 4H), 3.64(AB 패턴, 2H, J=19c ps), 3.93(s, 3H), 4.30(AB 패턴, 2H, J=15c ps), 4.73(t, 1H, J=8c ps), 5.01(d, 1H, J=5cps), 5.62(q, 1H, J=5.9cps), 7.85(s, 4H), 8.80(d, J=9cps)ppm.

[실시예 7]

7β-(D-만데릴아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7β-(D-만델릴아미도)-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(0.50g), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(0.12g), 탄산수소나트륨(0.17g)을 물(5ml)에 용해하고, 60℃에서 30분 교반했다. 공냉후, XAD-2 칼럼크로마토그라피이에 걸어서, 물, 이어서 물-메탄올의 혼합용매로 분리, 용출하여 목적하는 분획액을 농축 후, 동결건조하면, 7β-(D-만데릴아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7β-(D-만델릴아미도)-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(0.39g)수득되었다.

IR(KBr) : 1761, 1675, 1604cm^-1

[실시예 8]

7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-피리딜메틸)-3-세펨-4-카르본산베타인 :

7β-2-(티에닐아세트아미도)-3-(만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(488mg), 탄산수소나트륨(84mg), 요드화칼륨(400mg), 피리딘(212mg)을 물(5ml)에 용해하고, pH6.5로 조정 후, 60℃에서 45분 반응했다. 냉각 후 XAD-2컬럼크로마토그라피이에 걸어서 물, 이어서 물-메탄올이 혼합용매로 분리, 용출하고, 목적하는 분획액을 농축 후, 동결건조하면 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-피리딜메틸)-3-세펨-4-카아본산베타인(250mg)이 수득되었다.

IR(KBr) : 1763, 1698, 1617cm^-1

NMR(D₂O) : δ 3.17 3.67(2H, ABq, J=17Hz, 2-CH₂), 3.88(2H, s, -CH₂CO-), 5.19(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.41 5.67(2H, A Bq, J=14Hz, 3-CH₂), 5.75(1H, d, J=5Hz, 7-H), 7.01 7.27(3H,

), 8.15 8.62 9.04(5H,

)

[실시예 9]

7β-(2-티에닐아세틸아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 : 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(0.49g), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(0.12g), 탄산수소나트륨(0.17g)을 물(4ml)에 용해하고, 60℃에서 30분 교반했다. 반응종료 후, 실시예 5에 준하여 처리하면, 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 (0.40g)수득되었다.

IR(KBr) : 1776, 1734, 1672cm^-1

NMR(D₆-DMSO) : δ 3.56 3.78(2H, AB q, J=18Hz, 2-CH₂), 3.73(2H, s, -CH₂CO-), 3.92(3H, s,

-CH₃), 4.21 4.37(2H, AB q, J=13Hz, 3-CH₂), 5.05(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.66(1H, dd, J=5 8Hz, 8-H), 6.90 7.29(3H,

), 9.10(1H, d, J=8Hz, -CONH-).

[실시예 10]

실시예 5, 6에 준하여 하기의 화합물을 합성했다.

(1) : 7β-(D-5-(P-삼급-부틸벤즈아미도)-5-카르복실발레릴아미도]-3-(2-메틸-1,3,4-디파디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 :

IR(KBr) : 1780, 1728, 1644cm^-1

NMR(D₆-DMSO) : δ 1.28(9H, s, -C(CH₃)₃), 1.74 2.23(6H, -(CH₂)_3-) 2.66(3H, s, -CH₃), 3.50 3.75(2H, AB q, J=18Hz, 2-CH₂), 4.20 4.50(2H, AB q, J=13Hz, 3-CH₂), 4.39(1H, -CH-), 5.05(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.65(1H, dd, J=5 8Hz, 7-H),7.44 7.80(4H,

), 8.42(1H, d, J=8Hz, -

-NH-), 8.80(1H, d, J=8.Hz, -CONH-).

(2) : 7β-(D-5-프탈이미드-5-카르복실발레릴아미도)-3-(2-메틸-1,3,4-디파디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 :

IR(KBr) : 1773(sh), 1715, 1646(sh)cm^-1

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.53 2.15(6H, -(CH₂)₃-), 2.67(3H, s, -CH₃), 3.45 3.72(2H, AB q, J=18Hz, 2-CH₂), 4.19 4.50(2H, AB q, J=13Hz, 3-CH₂), 4.72(1H, t, J=7Hz,

), 5.02(1.d, J=5Hz, 6-H), 5.61(1H, dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.87(4H, s. 8.74(1H, d, J=8Hz, -CONH).

(3) : 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복실발레릴아미도]-3-[2-(2-티드록시에틸티오)-1,3,4-디파디아졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 : 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 :

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.30 2.40(m, 6H), 3.20 3.80(m, 6H), 4.27(AB 패턴, 2H, J=12cpc), 4.65(t, 1H, J=9cps), 4.96(d, 1H, J=5cp s), 5.55(q, 1H, J=5 8cps), 7.87(s, 4H), 8.70(d, 1H, J=8cps)ppm.

(4) : 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복실발레릴아미도)-3-(2-카르바모일메틸티오-1,3,4-디파디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 :

IR(KBr) : cm^-13430, 3340, 1776, 1680, 1535

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.30 2.40(m, 6H), 3.57(br, 2H), 4.40(s, 2H), 4.32(AB 패턴, 2H, J=12cps), 4.70(t, 1H, J=8.0cps), 5.0(d, 1H, J=5 cps), 5.55(q, 1H, J=5.8cps), 7.20(br, 1H), 7.60(br, 1H), 7.86(s, 4H), 8.74(d, 1H, J=5cps)ppm

[실시예 11]

(1) 디클로로메탄 300ml, 트리에틸아민 27ml, 디메틸아닐린 100ml의 혼액을 미리 10℃로 냉각하고, 7-D-5-(프탈이미도)아디핀아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 50g을 가하서 용해하고, 이어서 디클로로 디메틸실란 36ml를 가했다. 이 때 내부 온도는 27℃까지 상승했다. 이 온도에서 30분 교반 후, 내부 온도를 -35℃로 냉각하고, 오염화인 32.4g을 가했다. -25℃에서 40분 교반하고, 또 -35℃로 냉각하여 티오아세트아미드 20g을 가했다. -20∼ -25℃에서 40분 교반 후, -30℃로 냉각하고, 메탄올 200ml를 천천히 적하했다. 또 같은 온도에서 일염화황 17ml를 천천히 적하했다. 20분 교반한 후, 물 200ml를 가하고, 이어서 40% 탄산칼륨 수용액으로 pH를 3.2로 하고, 60분 교반한 후, 석출한 결정을 여과하고, 물, 아세톤으로 세척했다. 이와 같이 하여 수득된 조결정을 10% 염산 230ml에 현탁하고, 30℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 5∼10℃로 냉각하여 탄산칼륨로 pH 3.3으로 하여 1시간 교반하여 석출한 결정을 여취하고, 물, 아세톤으로 세척하고, 또 오염화인상에서 건조하여, 7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 17.0g을 얻었다.

IR(KBr) : 1795cm^-1

NMR(D₂O+NaHCO₃중) : δ 3.61 및 3.98(AB q, J=18Hz, 2-CH₂), 4.21(S, 테트라졸 -CH₃), 5.21(d, J=4.5Hz, 6-H), 5.60(d, J=4, 5Hz, 7-H).

(2) 디케텐 3.3g의 염화메틸렌 160ml 용액에, 내부온도를 -25∼-25℃로 유지하도록 냉각 교반하면서 염소가스 2.8g을 100분간에 걸쳐서 도입하고 이어서 이 혼액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 별도로 7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 10.0g과 디부틸아민 7.9g을 염화메틸렌 60ml에 용해하고, -10℃로 냉각하여 놓고, 여기에 상기의 반응용액을 액온도가 -10∼-20℃가 되도록 냉각 교반하면서 30분간 걸쳐서 적하하고, 이어서 이 혼액을 같은 온도에서 40분간 교반했다. 이 반응용액을 박층 크로마토그라피이에 의해 관찰하면, 7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산의 존재가 확인되었다.

이 반응액에 티오요소 4.64g을 가해서 용해시키고, 내온을 서서히 17∼19℃까지 상승시켜서 이 혼액을 이 온도에서 교반하면 결정이 석출했다. 이 결정을 흡인 여취하고, 염화메틸렌 30ml 세정 후 건조하면 2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일) 아세트아미도 화합물 12.8g이 수득되었다.

mp 176∼180℃(분해).

IR(cm^-1) KBr : 1762, 1662

NMR(d₆-DM SO 중 δ치) : 3.39(s, CH₂CO), 3.55 및 3.77(AB q, J=18HZ, 2-CH₂), 3.90(s, 테트라졸 1-CH₈), 4.21 및 4.36(ABq, J=14HZ, 3-CH₂). 5.03(d, J=5Ha, 6-H), 5.66(dd, J=9 및 5Hz, 7-H), 6.23(s, 티아졸 5-H), 6.2∼7.1(m. NH₂), 8.85(d, J=9Hz, CONH).

[실시예 12]

7β-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일) 아세트아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨(1.38g)을 디메틸포름아미도(3.5ml)에 용해하고, 0-카르복시만델산 무수물(0.90g)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 디메틸포름아미드의 대부분을 감압유거하고, 잔류물에 초산에틸(50ml)을 가하고, 심하게 교반하여 분말로 했다. 여취하고, 초산에틸(20ml), 디클로로메탄(20ml), 에테르(20ml)로 순차 세정했다. 오염화인상에서 감압 건조하여, 7β-[2-(2-ㅏ미도-4-티아졸린-4-일)아세트아미도]-3-만델틸옥시메틸-3-세펨-4-카르본산 (1.60g)을 수득했다.

IR(KBr) : 1780, 1743, 1665, 1643, 1537cm^-1

NMR(d₆-DMSO+D₂O) : δ 3.33 3.65(2H, ABq, J=19Hz, 2-CH₂), 3.37(2H, s, -CH₂CO-), 4.8∼5.3(2H, 3-CH₂), 4.97(1H, d, J=5HZ, 6-H), 5.21(1H, s,

CH-), 5.64(1H, d, J=5Hz, 7-H), 6.25(1H, s, 티아졸린 -H), 7.2∼7.6(5H,

)

[실시예 13]

7β-(2-티에닐아세아미도 KL-3-만델릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(0.49g), 아세틸아세톤(0.50g)탄산수소나트륨(0.17g)을 50% 아세톤수(8ml)에 용해하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 대부분의 아세톤을 감압 유거하고, 5% 인산수용액, 초산에틸을 가했다. 초산에틸층을 포화식염수(20ml)로 세정, 탈수(황산마그네슘상), 감압 농축 후, 에테르를 가하면 분말이 수득되었다. 이 분말을 물(3ml)에 현탁하고, 탄산수소나트륨을 가해서 용해하고, 세파덱스 LH-20 컬럼프크로마토에 걸어서 물로 전개했다. 목적하는 분획액을 모아서 동결 건조하면, 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-아세틸-3-옥시)부틸-3-세펨-4-카르본산나트륨(0.28g)수득되었다. 이것을 물(10ml)에 용해하고, 10%인 산수용액(2ml), 초산에 틸(20ml)을 가했다. 초산에틸층을 수세, 탈수(황산마그네슘상), 감압 농축하고, 에테르를 가하면 분말이 수득되었다. 이 분말을 여취하고, 에테르로 세정 후 오산화인상에서 감압 건조하면, 7β-(2-티에닐아세트아미도-3-(2-아세틸--3옥소)부틸-3-세펨-4-카르본산(0.23g)이 수득되었다.

IR(KBr) : 1765, 1718cm^-1

NMR(d₆-DMSO) : δ 2.13 2.18(6H, s, (CONH₃)₂, 2.6∼3.1(2H, m, 3-CH₂), 3.31 3.56(2H, AB q, 2-CH₂), 3.75(2H, s, -CH₂CO-), 4.14(1H,

), 5.01(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.58(1H, dd, J=5 8Hz, 7-H), 6.92 7.30 (3H,

), 9.04(1H, d, J=8Hz, -CONH).

[실시예 14]

7β-(D-5-(P-삼급-부틸벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-만데릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산 (0.67g) 아세틸아세톤(0.50g), 탄산수소나트륨(0.25g)을 50% 아세톤수(8ml)에 용해하고, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 종료 후, 실시예 53에 준하여 처리하여, 7β-[D-5-(P-삼급-부틸 벤즈아미도)-5-카르복시발레릴아미도]-3-(22-아세틸-3-옥소)-3-셈펨-4-카르본산(0.33g)수득되었다.

IR(KBr) : 1767, 1721, 1655, 1635cm^-1

NMR(d₆-DMSO) : δ 1.30(9H, s, -C(CH₃)₃), 1.76 2.25(6H, -CH₂)₃-), 2.6∼3.1(2H, m, 3-CH₂), 3.2∼3.6(2H, 2-CH₂), 4.13(1H, -CH(COCH₃)₂, 4.37(1H, -CH-), 4.99(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.57(1H, dd, J=5 8Hz, 7-H), 7.43 7.83(4H,

), 8.40(1H, d, J=8Hz, -CH-NH-), 8.77(1H, d, J=8Hz, -CONH-).

[실시예 15]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-만데릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(0.64g) 인돌(0.35g), 탄산수소나트륨(0.17g)을 50% 아세톤수(12ml)에 용해하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온으로 되돌려 대부분의 아세톤을 감압 유거하고 5% 인산수용액(15ml), 초산에틸(30ml)을 가했다. 초산에틸층을 포화식염수(20ml)로 세정, 탈수(황산마그네슘상), 감압농축 후, 에테르를 가하면 분말이 수득되었다. 이 분말을 물(3ml)에 현탁하고, 탄산수소나트륨(0.17g)을 가해서 용해하고, 세파덱스 LH-20(250ml) 컬럼크로마토에 걸어서 물로서 전개했다. 목적하는 분획액을 모아 동결건조하면, 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레릴아미도)-3-(3-인돌릴)메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨(0.24g)이 수득되었다.

IR(KBr) : 1758, 1702, 1600cm^-1

NMR(D₂O) : δ 1.68 2.26(6H, -(CH₂)₃-), 2.45 2.82(2H, AB q, J=18Hz, 2-CH₂), 3.61 3.86(2H, AB q, J=15Hz, 3-CH₂), 4.6,4.9(2H, -CH- 6-H), 5.46(1H, d, J=5Hz, 7-H), 7.0 7.8 (10H,

)

Claims (1)

1. 다음 일반식(II) 화합물을 구핵성 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 세팔로스포린의 제조방법.

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소 또는 아실기를 나타내고,

   R²는 구핵성 화합물의 잔기를 나타내고,

   X는

   

   와 5내지 6원환을 형성할 수 있는 탄소쇄를 나타낸다.