KR800000996B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조법 - Google Patents

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Description

세팔로스포린 화합물의 제조법

본 발명은, 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 수소 또는 아실기를 나타내고, R²는 구핵성 화합물의 잔기를 나타낸다.

즉, 본 발명은 다음 일반식(II)의 화합물과 구핵성 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하여 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법이다.

다음 일반식(III)의 화합물과 디케텐을 반응시키고, 필요하다면 탈아실화하여 일반식(II)의 화합물을 얻을 수가 있다. 이 일반식(II)화합물은 이어서 구핵성 화합물을 반응시킴으로써 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물을 제조할 수 있다.

상기 식에서, R¹은 전술한 바와 같고,

R³는 수소 또는 아실기를 나타낸다.

상기 일반식(III)의 3-히드록시메틸체는, 일반적으로 3-아세톡시메틸기를 갖는 세팔로스포린의 3-아세틸기를 효과적으로 제거하든가, 세팔로스포린 C의 배양에 있어서 부생물로 부터 분리함으로써 얻어지는데 불과 하나, 최근 7-(D-5-아미노아디핀아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산(데아세틸세팔로스포린 C, DCPC)이 발효배양에 의해 고단위로 생산하는 것이 가능해지고(일본국 특허공개 491호 1974), 세팔로스포린 C와 함께 보다 항균성이 높은 세팔로스포린 화합물로 유도하는 원료로서 주목되기에 이르렀다.

그러나, 지금까지 세팔로스포라데신산과 같은 3-히드록시메틸체의 3-히드록시메틸기를 아실화하는 것은 용이하지 않은 것으로 되어 왔었다. 예를들면, 헤이닌겐(E.van Heyningen; J. Med. Chem., 8,22(1965), Advan, Drug. Res. 4, 28(1968))은 세팔로스포라데신산의 0-아실화반응은 과잉의 알로일클로라이드의 사용에 의해서만 가능(수율 32% 57%)하지만, 케텐, 지방족 산염화물, 무수초산으로서는 0-아실화는 되지 않든가 또는 락톤환 형성이 일어나는 것으로 보고되어 있다. 또, 쿠콜야(Kukolja)(J. Med. Chem., 13, 1114(1970))는 0-아실옥시메틸세팔로스포린을 합성하기 위해 특별히 3-히드록시메틸-2-세펨체를 0-아실화하고, 이어서 3-세펨체로 이성화시키는 방법을 보고하고 있으며, 미국특허 제3,532,694호에는 락톤화를 방지하기 위해 세팔로스포라데신산의 4-카르복실기를 에스테르 등에 의해 보호한 후에 0-아실화하는 방법을 보고하고 있으며, 일본국 특허공개 제42792호/1972에는 세팔로스포라데신산을 아졸라이드에 의해 0-아실화하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 방법은 수율이 낮고, 조작이 어려우며, 또 값비싼 시약을 사용하는 등 공업적으로 유리한 방법이라고는 말할 수 없다.

한편, 세팔로스포린 화합물의 3-아세톡시메틸기를 구핵시약으로 치환하는 반응은, 반응중에 원료, 중간체, 생성물의 분해도 병행하여 일으키기 때문에 반응시간이 길어져 수율저하를 일으키기 때문에 (A.B Taylor J. Chem. Soc 7020(1965)) 아세톡시기 보다도 치환반응이 용이하게 일어나기 쉬운 유도체가 요망되어 왔다.

본 발명자 등은, 상기와 같은 문제점을 극복하기 위해 여러가지로 연구를 거듭한 결과, 아실화제로서 케텐을 사용하면, 고수율로서 세팔로스포라데신산의 0-3-옥소부티릴화가 가능하고, 이와같이 하여 합성된 화합물(II)로 부터 본 발명 방법에 의해 제조되는 화합물(I)은 화합물 (II)와 마찬가지로 극히 용이하게 강한 구핵성 화합물에 의해 치환반응이 일어나는 사실을 알았다.

지금까지 곤란했던 세팔로스포라데신산의 0-아실화가 값싼 디케텐에 의해 양호한 수율로 0-3-옥소부티릴화가 가능하며, 또 이와같이 합성된 3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸세팔로스포린류는 3-아세톡시메틸 세팔로스 포린류와 비교하여 구핵성 화합물과의 치환반응에 있어서 8-10배의 속도이며, 거의 정량적으로 반응이 진행된다.

본 발명 방법에 있어서, 최선의 원료 화합물(III)은 일반적으로 발효생산에 의해서 용이하게 얻어지는 것 혹은 이들로부터 화학적 혹은 효소적 처리에 의해 용이하게 유도되는 것이 특히 유리하게 이용된다.

따라서, R³로서 수소 혹은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, S-아미노-S-카르복시부티릴 및 그의 아미노기 또는 카르복실기를 보호한 것이 포함되지만, 그외 페니실린 및 세팔로스포린 유도체의 제6위치 또는 제7위치에 치환하는 예를들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오노일, 핵사노일, 부타노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로펜타노일 등의 지방족 카르본산아실기, 페닐아세틸, 2-티에닐아세틸, 테트라졸릴티오아세틸, 테트라졸릴아세틸, 시아노아세틸, 페녹시아세틸, 아세토아세틸, 4-메틸티오-3-옥소부티릴, 4-카르바모일메틸티오-3-옥소부티릴, α-페녹시프로피오닐, α-페녹시부티로일, P-니트로페닐아세틸, α-(2-피리딜옥시)아세틸, α-(3-피리딜옥시)아세틸, α-(4-피리딜옥시)아세틸, 5-(2-옥소-4-티아졸린-4-일)아세틸, 5-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-(3-시드논)아세틸, 1-피라졸릴아세틸, 2-푸릴아세틸, 6-(2′-옥소-3′-메틸피리다지닐) 티오아세틸 등의 모노치환 지방족 카르본산아실기, α-카르복시페닐아세틸, α-아미노페닐아세틸, 만델릴, α-술포페닐아세틸, α-술포-(P-아미노페닐)아세틸, 페닐글리실, 1-시클로헥세디에닐글리실, 티에닐글리실, 푸릴글리실, 시클로헥세디에닐글리실, α-(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)-아미노페닐아세틸 등의 디치환 지방족 카르본산아실기, 벤조일, P-니트로벤조일 등의 방향족 아실기, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴카르보닐, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸릴카르보닐 등의 복소환아실기 등이어도 좋다.

또, 이들의 아실기 중의 아미노기 또는(및)카르복실기 등의 관능기는 적당히 보호되어 있는것도 포함된다.

예를들면, 아미노기의 보호기로서는, 예컨데 프탈로일, 벤조일, P-니트로벤조일, 톨루오일, 나프로일, P-tert-부틸벤조일, P-tert-부틸벤젠술포닐, 페닐아세틸, 벤젠술포닐, 페녹시아세틸, 톨루엔술포닐, 클로로벤조일 등의 방향족 아실기, 아세틸, 발레릴, 카프릴릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 캄파술포닐, 메탄술포닐, 클로로아세틸 등의 지방족 아실기, 에톡시 카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 에스테르화된 카르복시기, 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등의 카르바모일기 혹은 동일한 티오카르바모일기 등이 사용된다. 또, 전기 R³로 표시되는 유기잔기 중의 카르복실기 및 세펨환의 제4위치 카르복실기의 보호기로서는 예를 들면, 메틸, 에틸, tert-부틸, tert-아밀, 벤질, P-니트로벤질-P-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 1-인다닐, 펜아실, 페닐, P-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술프닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴 등의 실릴기 등이 사용된다. 또, 이들의 카르복실기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 알카리금속, 칼슘 등의 알칼리 토류금속, 예컨데 디시클로 헥실아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 여러가지의 아민류와 무기, 유기염으로 되어 있어도 사용할 수가 있다.

이와 같은 원료물질(III)의 3-옥소부티릴화는 디케텐으로 달성되지만, 이 반응은 등몰적이고, (III)에 대해 디케텐을 등몰량 사용하는 것으로 충분하지만, 디케텐은 물 또는 알코올이 존재하면 분해하므로 이와 같은 분해까지도 조정하기 위해 디케텐을 과잉으로 사용해도 좋다. 통상, 이 반응은 3-히드록시 세팔로스포린(III)과 디케텐과를 적당한 불활성 용매 중에서 반응온도를-10°~40℃로 함으로써 간단히 달성된다.

적당한 불활성 용매로서는, 예를들면 디클로로메탄, 클로로프름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 초산에틸 등이 사용된다.

디케텐과 3-히드록시세팔로스포린(III)과의 반응은 대단히 빠르지만, 반응온도에 약간 의존하면 반응을 완전히 완료하기 위해 통상 0.5~15시간 반응을 행한다.

또, 필요하다면 트리에틸아민 등의 아민을 반응계중에 첨가해도 좋고, 또 원료물질(III)으로서 알칼리 금속염을 사용한 경우, 트리에틸아민의 염산염 등을 등몰 가하고, 염교환 하면서 반응시킬 수도 있다.

이와같이 수득된 3-옥소부티릴옥시체(II)는 그 자체 항균성을 가질 뿐만 아니라, 구핵성 화합물과 용이하게 반응하여 일반식(I)의 화합물로 유도할 수 있다.

이 반응에 사용되는 구핵성 화합물로서는, 세팔로스포린의 3-아세톡시기와 치환하는 화합물은 모두 사용할 수 있고, 또한 3-아세톡시체에 비해 8~10배의 속도로 반응이 진행한다. 그리하여 예컨데, 옥시드화되어 있어도 좋은 질소원자 1개 이상을 함유하지만, 질소 이외의 예를들면 산소, 황등의 원자를 함유하고 있어도 좋은 항질소 복소환티올이며, 그의 핵상에 치환기를 갖고 있어도 좋다. 이와 같은 티올의 함질소복소환기로서는 예를들면, 피리딜, N-옥시드피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥시드피리다지닐, 피라졸릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등이 빈번히 사용된다. 또 이들 함질소 복소환기상의 치환분으로서는, 예를들면 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 저급알킬기(예를들면, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등)저급알콕시기(예를들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 할로겐원자(예를들면, 염소, 롬)등의 1가지, 혹은 저급알킬렌기-S-, -N-기등의 다가기를 거쳐서 여러가지의 치환기를 갖는 것이 사용된다. 다가기가 저급알킬렌기인 경우에는 이 치환분은 수산기, 메트캅토기, 아미노기, 모르폴리노기, 카르복실기, 술포기 카르바모일기, 알콕시카르보닐기, 저급알킬카르바모일기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 아실옥시기, 모르폴리노카르보닐기 등이어도 좋다.

다가기가-S-N-기인 경우에는 치환분은 저급알킬기 및 상기 치환분을 갖는 저급알킬렌기 등이어도 좋다. 다가기가-N-인 경우에는 또한, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아실기, 카르바모일기, 저급알킬카르바모일기 등의 치환분이 직결하여 있어도 좋다.

구체적으로는, 예를들면 카르복시메틸, 카르바모일메틸, N-저급알킬카르바모일메틸(예를들면, N,N-디메틸카르바모일메틸), 히든록시저급알킬(예를들면, 히든록시메틸, 2-히드록시메틸), 아실옥시저급알킬(예를들면, 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸), 알콕시카르보닐메틸(예를들면, 메톡시카르보닐메틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 옥틸옥시카르보닐메틸), 메틸티오메틸, 메틸술포닐메틸, N-저급알킬아미노저급알킬(예를들면 N,N-디메틸아미노메틸, N-디메틸아미노에틸, N,N,N-트리메틸암모늄에틸), 모르폴리노메틸 등의 치환알킬기, 저급알킬아미노(예를들면, 메틸아미노), 술포저급알킬아미노(예를들면, 2-술포에틸아미노), 히드록시저급알킬아미노(예를들면, 히드록시에틸아미노), 저급알킬아미노-저급알킬아미노(예를들면, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-트리메틸암모늄아세틸아미노), 아실아미노(예를들면, 아세틸아미노), 2-디메틸아미노아세틸아미노, 2-트리메틸암모늄아세틸아미노, 저급알콕시카르보닐아미노(예를들면, 메톡시카르보닐아미노)등의 치환아미노기, 메틸티오, 2-히드록시에틸티오, 2-아실옥시에틸티오(예를들면, 2-아세톡시에틸티오, 2-페닐아세톡시에틸티오, 2-카프로일옥시에틸티오), 카르복시메틸티오, 알콕시카르 보닐메틸티오(예를들면, 메톡시카르보닐티오, 헥실옥시카르보닐메틸티오), 카르바모일메틸티오, N-저급알킬카르바모일메틸티오(예를들면, N,N-디메틸카르바모일메틸티오), 아세틸메틸티오, N-저급알킬아미노저급알킬티오(예를들면, N-2-N,N-디메틸아미노에틸티오, 2-N,N,N-트리메틸암모늄에틸티오), 모르폴리노카르바모일메틸티오, 2-술포에틸티오 등의 치환티오기를들 수 있다.

구체적으로는, 예를들면 테트라졸티올, 메틸테트라졸티올, 페닐테트라졸티올, 메틸티아디아졸티올, 히트록시에틸티오티아디아졸티올, 메틸티오티아디아졸티올, 티아디아졸티올, 카르바모일아미노티아디아졸티올, 카르바모일메틸 티오티아디아졸티올, 티아졸티올, 메틸티아졸리올-, 카르복시메틸티아졸티올, 트리아졸티올, 디메틸트리아졸티올, 피라졸티올, 에톡시카아보닐메틸트리졸티올, 이미다졸티올, 메틸옥사디아졸티올, 피리딘티올, 피리미딘티올, 메틸피리다진티올, 트리아진티올 등의 복소환티올이 있다. 그외, 메탄티올, 에탄티올, 티오페놀등의 지방족, 방향족티올, 티오요소, N-메틸티오요소, N-메틸-N′-피리딜티오요소 등, 티오요소유도체, 티오세미카아바지드, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드등의 티오아미드유도체, 티오황산나트륨, 아지드화나트륨 등 또한 예를들면 피리딘, 퀴놀린, 피콜린, 니코틴산, 니코틴산아미드, 이소니코틴산아미드, 이소니코틴산히드라지드, m-브로모피리딘, 피리딘술폰산, 피리딘-m-카르비놀(3-히드록시메틸피리딘), 피리딘알데히드, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등의 피리딘 유도체, 피라진, 피라진 산아미드(2-카아바모일피라진), 피리다진, 피라미딘, 이미다졸, 1-메틸이미다졸 등의 함질소 복소환 화합물 등이 사용된다. 또 3위치와의 치환 반응이 곤란하게 되는 탄소 구핵시약도 사용할 수 있다.

이와 같은 탄소 구핵시약의 예로서는, 시아니드, 피롤, 트리아세틸메탄, 치환피톨, 인돌, 아세틸렌, 활성메틸렌화합물, 예를들면 아세틸아세톤, 아세토초산에스테르, 말톤산에스테르, 시클로헥산-1,3-디온, 트리아세틸메탄이나 에나민 화합물을 들 수 있다. 또, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 몇개의 알코올류도 본 반응에 사용할 수 있다. 이들의 구핵성 화합물과 3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸세팔로스포린(II)과의 치환 반응은 통상 용매 중에서 행해진다.

용매로서는, 물이 가장 빈번히 사용되지만 반응에 관여하지 않는 친수성 유기용매, 예를들면 아세톤 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미도, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드 등의 반응에 관여하지 않는 극성이 높은 용매와 물과의 혼합용매 같은 수용성 용매가 바람직하게 사용된다. 그리하여, 3-옥소부틸옥시체(II)는 유리되어도 좋지만, 예를들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염, 트리에틸아민, 등의 유기아민염으로서 반응에 제공하는 것이 적당하다. 구핵성 화합물도 유리 또는 알칼리 금속염, 유기아민염 등으로서 반응에 제공된다. 반응에 사용되는 구핵성 화합물의 양은, 3-(3′-옥소부틸옥시)세팔로스포린(II)에 대해 1당량 이상이 적당하다. 반응은 구핵성 화합물 및 3-(3′-옥소부틸옥시)세팔로스포린(II)의 종류에 의해서 최적 PH는 다르지만, 일반적으로 약산성 내지 약알칼리성으로 행하는 것이 바람직 하다. 반응온도는 특히 한정되지 않지만, 40~70℃가 바람직 하다.

반응시간은 반응온도 PH, 기타에 의존하기 때문에 특히 한정되지 않지만, 대체로 60℃에서 50분간으로 반응은 완료한다. 또 반응액 중에 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄 등의 염화물, 브롬화물, 요드화물, 티오시안화물, 질산염 등의 무기염을 첨가하여 반응을 행해도 좋다.

또, R¹이 아실기인 화합물(I)은 그 자체 공지의 방법(예를들면, 일본국 특허공개 13862호/1966, 동 40899호/1970, 동 34387호/1972, 동 95292호/1975, 동 96591호/1975, 동 35079호/1975, 미국특허 제3,632,578호 등에 기재된 방법) 등에 의해 제7위치 아실기를 절단하여 R¹이 수소인 화합물로 유도할 수가 있다.

이와같이 수득된 세팔로스포린 화합물(I)은 공지의 수단, 예를들면 용매추출, 액성변환, 전용, 증류, 결정, 재결정, 크로마토그라피이 등에 의해 분리 정제할 수 있고, 유리상태 그대로 또는 그의 염 혹은 여러가지의 에스테르로서 그 자체 항균성물질로서 사용되는 것이 있지만, 보다 강력한 항균성 물질을 제조하기 위한 원료화합물로서도 유용하다.

예를들면, 세팔로스포린 화합물(I)을 4-할로게노-3-옥소부티릴할로게니드와 반응시켜서 4-할로게노-3-옥소부티릴아미드체로하고, 이어서 티오요소를 반응시킴으로써 7-{2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일) 아세트아미드} 체로 유도할 수 있고, 이 화합물을 구핵시약과 반응시켜 얻은 화합물은 제3위치환기의 종류에 의해서도 다소 다르지만, 어느것도 우수한 항균성을 나타내며, 예를들면 제3위가 1-메틸테트라졸-2-일-티오메틸기인 것 등은 특히 유용하며, 세파졸린의 약 1/5양으로 거의 동등한 효과를 기대할 수 있다.

[실시예 1]

7-{D-5-(프탈이미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산5.88g, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 1.50g, 탄산수소나트륨 2.10g을 물 50㎖에 용해하고, 염화나트륨 15.0g을 가한 후 PH 5.0으로 조정후, 60℃에서 50분간 반응하고, 냉각 후 포화식염수 50㎖를 가하고, 4N-HCl로 PH 1.5로 하여 석출한 고형물을 여취, 이것을 포화식염수 20㎖로 세정 후, 초산에틸 100㎖, 물 20㎖에 용해하고, 분액 후 초산에틸용액을 탈수 후 톨루엔 50㎖를 가해 농축하고, 석출한 고형물을 여취하고, 톨루엔 에테르로 세정 후 건조하면 7{-D-5-(프탈이미도) 아디핀아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 5.75g(수율 95.5%)이 얻어졌다.

[실시예 2]

7-{D-5-(벤즈아미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 5.61g, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 1.50g, 탄산수소나트륨 2.20g을 물 50㎖에 용해하고, PH 5.2로 조정후 60℃로 50분간 반응하여 냉각 후 포화식염수 100㎖를 가해, 4N-HCl로 PH 1.5로 하고, 석출한 고형물을 여취, 이것을 포화식염수 20㎖로 세정 후, 초산에틸테트라히드로푸란(2:1) 100㎖, 물 20㎖에 용해하고, 분액 후 유기층을 탈수 후 용매를 감압 유거하고, 수득된 잔류물을 에테르-초산에틸로 분말화하고, 이 분말을 여취하고, 에테르에 의해 세정 후, 건조하면 7-{D-5-(벤즈아미도)아디핀아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 5.45g(수율 94.8%)이 얻어졌다.

[실시예 3]

7-{D-5-(p-톨루엔술폰아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 6.11g, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 1.50g 탄산수소나트륨 2.20g을 물 50㎖에 용해하고, pH5.0으로 조정 후, 60℃에서 50분간 반응했다. 반응 종료 후 실시예 2와 동일하게 처리한 결과, 7-{D-5-(p-톨루엔술폰아미도) 아디핀아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-온) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 5.96g(수율 95.1%)이 얻어졌다.

[실시예 4]

7-{D-5-(프탈이미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 5.88g, 2-(2′-히드록시에틸티오)-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 2.90g, 탄산수소나트륨 2.20g을 물 60㎖에 용해하고, 브롬화나트륨 30g을 가한 후 pH 5.5로 조정 후 60℃에서 50분간 반응했다. 반응종료 후, 물 40㎖을 가해 pH 5.0으로 조정 후 수용액을 초산에틸로 2회 세정하고, 이어서 4N-HCl로 pH 2.0까지 낮추고, 초산에틸-테트라히드로푸란(4:1)의 혼합용매로 3회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 탈수 후 용매를 감압 유거하고, 수득된 잔류물에 여취하고, 에테르로 세정 후 건조하면 7-{D-5-(프탈이미도) 아디핀아미도}-3-(2-(2′-히드록시에틸티오)-1,3,4-티아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 6.56g(수율 96.6%)이 얻어졌다.

[실시예 5]

7-{D-5-(프탈이미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 5.88g, 2-카르바모일메틸티오-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 2.28g, 탄산수소나트륨 2.20g을 물 50㎖, 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하고, pH 5.8로 조정 후, 60℃로 70분간 반응했다. 냉각 후 물 30㎖를 가하고, 이 수용액을 pH5.0으로 조정 후 초산에틸로 2회 세정하고, 4N-HCl로 pH2.0까지 낮추고, 초산에틸-테트라히드로푸란(2:1)의 혼합용매로 3회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 탈수 후, 감압 유거하고, 수득된 잔류물에 초산에틸을 가해 분말화하고, 이 분말을 여취하고, 초산에틸로 세정 후 건조하면 7-{D-5-(프탈이미도) 아디핀아미도}-3-(2-카르바모일메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 5.83g(수율 84.2%)이 얻어졌다.

[실시예 6]

7-{D-5-(p-tert-부틸벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 6.17g, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 1.74g 탄산수소나트륨 2.50g을 물 50㎖에 용해하고, pH 5.0으로 조정 후 60℃에서 50분간 반응했다. 반응종료 후 실시예 2와 동일하게 처리한 결과, 7-{D-5-(p-tert-부틸벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(1)-메틸-1-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 6.02g(수율 95.3%)이 얻어졌다.

[실시예 7]

7-{D-5-(카프릴아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 4.83g, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 1.74g, 탄산수소나트륨 2.50g을 물 50㎖에 용해하고, pH 5.0으로 조정 후, 브롬화나트륨 35.0g을 가해 60℃에서 45분간 반응했다. 반응종료 후 실시예 2와 동일하게 처리한 결과, 7-{D-5-(카프릴아미도) 아디핀아미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 4.78g(수율 96.3%)이 얻어졌다.

[실시예 8]

7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 561㎎, 요드화칼륨 400㎎, 피리딘 212㎎을 물 20㎖에 용해하고, pH 6.5로 조정 후 60℃에서 50분간 반응 후, 물 10㎖를 가하고, pH 7.0으로 조정하고, 이 수용액을 디클로로메탄 5.0㎖로 2회 세정 후 다시 pH 6.0으로 하고, 감압 농축하고, 잔류물을 XAD-컬럼크로마토그라피이에 걸고, 물 이어서 물-메탄올의 혼합용매로 분리, 용출하고 농축 후 동결 건조하면 N-[7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-세펨-3-일메틸] 피리디늄-4-카르본산모노나트륨염 352㎎이 얻어졌다.

[실시예 9]

7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 561㎎, 티오요소 100㎎, 탄산수소나트륨 253㎎을 물 6.0㎖에 용해하고, pH 6.5로 조정 후 60℃에서 50분간 반응시켰다. 냉각 후 XAD-컬럼 크로마토그라피이에 걸고, 물, 물-메탄올로 분리, 용출하고 농축 후 동결건조하면, S-[7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-세펨-3-일메틸] 티우로니움-4-카르본산모노나트륨염 464㎎이 얻어졌다.

[실시예 10]

7-페닐아세트아미도-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 4.32g, 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 1.50g, 탄산수소나트륨 1.68g을 물 50㎖에 용해하고, 60℃에서 50분간 반응하고, 냉각 후 반응액을 pH 5.0으로 조정하고, 초산에틸로 세정하고, 이어서 pH 2.0까지 낮추고, 초산에틸로 3회 추출하고, 초산에틸용액을 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 처리하고, 여과 후 용매를 감압 유거했다.

수득된 잔류물을 초산에틸-에테르로 재결정하면 7-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산 4.29g(수율 96.2%)을 얻었다.

[실시예 11]

7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부틸옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 561㎎, 탄산수소나트륨 252㎎, 2-메틸티오-5-메르캅토-1,3,4-티시디아졸 212㎎을 물 10㎖에 용해하고, 60℃에서 50분간 반응하고, 냉각 후 반응액을 초산에틸로 세정하고 동결 건조하여 수득된 고형물을 소량의 메탄올에 용해하고, 아세톤으로 결정을 석출시켜 이것을 여취하고, 에테르로 세정하면, 7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(2-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산디나트륨염 614㎎을 얻었다.

[실시예 12]

7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산 561㎎, 중탄산수소나트륨조 252㎎, 5-메르캅토-2-에톡시카르보닐메틸-1H-1,3,4-트리아졸 224㎎을 물 10㎖에 용해하고, 60℃에서 50분간 반응하고, 냉각 후 실시예 11과 동일하게 처리하면 7-{D-5-(벤즈아미도) 아디핀아미도}-3-(2-에톡시카아보닐메틸-1H-1,3,4-트리아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르본산디나트륨염 642㎎을 얻었다.

[실시예 13]

7β-{D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도}-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(5.88g)을 디클로로메탄(70㎖)에 현탁하고, 10℃ 이하에서 트리에틸아민(2.80㎖)를 가해서 용해하고, 다음에 N-디메틸아닐린(10.0㎖), 디메틸디클로로실란(3.13㎖)을 가해 20-25℃에서 30분간 교반했다.

다음에 -30℃에서 오염화인(4.20g)을 가해 -25~2℃에서 30분간 반응 후, -20℃ 이하에서 메탄올(25㎖)을 적하하고, -15-~10℃에서 20분간 반응시킨 후 물(50㎖)을 -15~-10℃에서 가한 후 5분간 격렬하게 교반했다. 다음에 반응액을 분액하고 물층을 취해 이 수용액을 디클로로메탄으로 세정한 후 40% 탄산칼륨 수용액으로 pH 3.5로 하고, 석출한 결정을 여취하고, 이 결정을 물 50% 물-메탄올, 아세톤으로 세정한 후 건조하면, 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카아본산(2.84g)이 얻어졌다.

[실시예 14]

7β-아미노-3-(3-옥소부틸옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(6.09g)을 물(48㎖)에 현탁하고, 0~3℃에서 2N-수산화나트륨(10.4㎖)을 pH가 8.5를 넘지 않도록 소량씩 가해서 용해하고, 다음에 탄산수소나트륨(3.65g)을 가한 후, D-α-술포페닐아세틸클로라이드(5.0g)을 초산에틸(8.8㎖)에 용해한 액을 0-5℃로서 1시간으로 적하하고, 적하종료 후, 0-5℃에서 20분간 반응한 후 pH를 5.5에 조정하고, 분액하여 물층을 취하고, 이 수용액을 탈기(脫氣)한 후 pH 5.5-6.5의 사이인 것을 확인하면서 이 수용액(약 80㎖)에 에탄올(800㎖)을 1시간으로 가하고, 그 후 30분간 교반한 후 5℃ 이하로 냉각하고, 석출한 결정을 여취하고, 이 결정을 에탄올-물(10:1), 에탄올로 세정 후 건조하면 7β-(D-α-술포페닐아세트아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산디나트륨염(8.8g)이 얻어졌다.

[실시예 15]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(15.7g)을 디클로로메탄(80㎖)에 현탁하고, -10℃에서 트리에틸아민(10.1g)을 가해서 용해하고, 4-클로로-3-옥소부티릴클로라이드의 디클로로메탄용액(1.41m㏖/g)(44.9g)을 -20~-15℃에서 20분간 적하하고, 적하종료 후 -5℃ 이하로 1시간 반응했다. 반응종료 후 디클로로메탄을 유거하고, 수득된 잔류물에 테트라히드로푸란(50㎖), 초산에틸(100㎖) 10% 인산수용액을 가해서 용해하고, 이 수용액을 분액하여 유기층을 취하고, 물층은 초산에틸-테트라히드로푸란(5:1)의 혼합용매로 추출하고, 추출액을 합하여 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 탈수, 여과 후 용매를 유거하고, 수득된 잔류물을 초산에틸-에테르로 분말화하고, 여취하여 수득된 분말을 에테르로 세정 후 건조하면 7β-(4-클로로-3-옥소부티릴아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시메틸-3-세펨-4-카르본산(20.4g)을 수득했다.

또, 본 반응에 사용한 4-클로로-3-옥소부티릴 클로라이드의 디클로로메탄용액은 디케텐(84.0g)을 디클로로메탄(420㎖)에 용해하고, -30~-35℃로 1시간으로 염소가스(78.1g)을 흡입하여 조정했다.

[실시예 16]

디케텐(0.91g)을 디클로로메탄(2㎖) 용액을 -40--30℃로 냉각하고 교반하면서 브롬(1.82g)을 적하했다. 별도로 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(2.6g)과 트리에틸아민(1.7g)을 디클로로메탄(20㎖)에 용해하고, -40℃에 냉각하여 놓고 상기의 반응용액을 가했다. 20분 교반한 후 빙냉하에 또한 교반했다. 물(7㎖), 인산, 초산에틸을 가하고, 강력하게 교반한 후 유기층을 분취하고, 식염수로 세척하고, 탈수하고, 활성탄으로 탈색 후 용매를 유거하여 에테르를 가하면, 7β-(4-브로모-3-옥소부티릴아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(2.4g)이 얻어졌다.

[실시예 17]

7β-(4-클로로-3-옥소부틸아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(4.33g)을 아세톤(100㎖)에 용해하고, 빙냉하에 물(10㎖), 티오요소(0.84g)을 가하고, 이어서 탄산수소나트륨(0.84g) 물(10㎖)에 가해서 실온에서 5시간 반응했다. 반응 종료 후 빙냉하고, 석출한 결정을 여취하고, 이 결정을 물, 아세톤, 에테르로 세정 후 건조하면 7β-[2-이미노-4-티아졸린-4-일) 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(4.222g)을 얻었다.

[실시예 18]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(3.14g)과 디메틸아세트아미도(1.8g)에 디클로로메탄(20㎖)을 가하고, 빙냉 교반하에 페녹시 에틸클로라이드(1.8g)을 가했다. 1시간 교반한 후 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 식염수로 세척했다.

유기층을 탄산수소나트륨수용액으로 추출했다. 물층을 인산으로 산성하고, 초산에틸로 추출하고, 식염수로 세척하고, 탈수 후 용매를 유거했다. 잔류물에 에테르를 가하면 분말화했다. 이 분말을 여취하고 에테르로 세정하면 7β-페녹시아세트아미도-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산이 얻어졌다.

[실시예 19]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(314㎎)을 디클로로메탄(5㎖)에 현탁하고, -10℃에서 트리에틸아민(0.28㎖)을 가해서 용해하면서, 디케텐(0.2㎖)을 가해 0℃ 이하에서 2시간 반응하고, 반응 후 디클로로메탄을 유거하고 잔류물을 물, 초산에틸에 용해하고, 4-염산으로 pH 2.0으로 하고, 분액하고, 초산에틸층을 취하고, 이 초산에틸용액에 물을 가해 5% 탄산수소나트륨수용액으로 pH 7.0으로 하고, 분액하여 물층을 취하고, 이것을 농축 후 XAD-컬럼크로마토그라피이에 걸어서 물-에탄올로 용출하고, 동결 건조하면 7β-(3-옥소부틸아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염(375㎎)이 수득되었다.

[실시예 20]

7β-(4-브로모-3-옥소부틸아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(2.4g)을 아세토니트릴(5㎖)에 용해하고, 티오카르바민산 0-메틸에스테르(0.6g)을 가해 실온에서 하룻밤동안 교반했다.

석출한 결정을 여취하여, 7β-[2-(2-옥소-4-티아졸린-4-일) 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산을 얻었다.

[실시예 21]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산(942㎎)을 디클로로메탄(10㎖)에 현탁하고, N,N-디메틸아세트아미도(1㎖)를 가하고, 빙냉 교반하(1H-테트라졸-1-일) 아세틸클로라이드(441㎎)를 디클로로메탄(3㎖)에 용해하여 가했다.

또한, 실온에서 30분간 교반한 후 탄산수소나트륨 수용액에 넣어서 추출하고, 물층을 세파덱스 LH-20 컬러크로마토그라피이에 걸어서 정제하고, 주생성물의 분류물을 모아서 농축하고, 인산으로 산성으로 하여 초산에틸로 추출하고, 탈수, 농축하여 잔류물에 에테르를 가하면, 7β-[2-(1H-테트라졸-2-일)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산이 수득되었다.

[실시예 22]

D-α-t-부톡시카르보닐아미노-α-(p-하이드록시페닐)초산(2.68g)을 건조 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해하고, 2,6-루티딘(1.08g)을 가해 -10℃에서 냉각 교반하면서 클로로포름산에틸(1.08g)을 천천히 가하고, -10℃에서 20분간 교반하고, 물(30㎖)중의 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(3.14g) 및 중탄산나트륨(1.0g)의 빙냉용액을 한꺼번에 가해 -3℃에서 10분간 교반하고, 이어서 냉각을 빙수로 대체하여 2시간 교반하고, 물(60㎖)을 가해 초산에틸(50㎖)로 세척하고, 초산에틸(100㎖)의 존재하에서 교반하면서 50% 인산을 천천히 가해 pH를 3.0으로 조정하고, 초산에틸층을 취해 물(100㎖)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 탈수하고, 2N-2-에틸헥산나트륨의 이소프로판올용액(6㎖)로 처리하여 생성한 침전을 경사하고, 초산에틸로 용해하며, 여취하고, 오염화인 상에서 감압 건조했다. 여기에서 수득된 갈색분말을 XAD-11수지를 사용하는 크로마토그라피이로 정제하여 7β-[D-α-t-부톡시카르보닐아미노-α-(p-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시) 메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨 염을 얻었다.

[실시예 23]

7β-(D-α-술포페닐아세트아미드)-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산디나트륨염(278㎎), 피리딘(60㎎), KSCN(1.2g)의 물(0.3㎖)에 용해하고, 60℃에서 1시간 가온했다. 반응액을 앰벌라이트 XAD-2 컬럼크로마토그라피이에 걸어서 물로 전개하여 주생성물을 모으고, 이것을 동결 건조하여 수득된 것을 메탄올로 재결정하여 7-(D-α-술포페닐아세트아미도) 세프-3-엠-3-피리디늄메틸-4-카르복시 레이트나트륨염을 얻었다.

[실시예 24]

실시예 23에 있어서 피리딘 대신에 이소니코틴산 아미드(90㎎)를 사용하여 반응을 행해 동일하게 처리하여 7-(D-α-술포페닐아세트아미도)세프-3-엠-3-(4-카르바모일피리디늄)메틸-4-카르복시레이트 나트륨염이 얻어졌다. EtOH-물로 재결정하여 정제했다.

융점 175℃(분해)

[실시예 25]

7-[2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일) 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(908㎎), 함질소복소환티올(2.2m㏖) 및 탄산수소나트륨(336㎎)을 pH6.4의 인산완충액(40㎖)에 용해하고, 이것을 60℃에서 1시간 교반했다. 이 반응액을 감압하에 약 20㎖까지 농축하고, 이것을 앰벌라이트 XAD-2의 컬럼크로마토그라피이에 걸어 물, 5% 에탄올 및 10 에탄올의 순서로 순차적으로 전개했다.

목적하는 생성물을 함유하는 분획분을 모아서 동결 건조하면 하기의 화합물이 얻어졌다. 또 반응생성물은 반응 직후에 액체크로마토그라피에 의해 층정한 값이다.

(1) 7-[2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미도]-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르본산 나트륨.

생성물 74%

생성물 85%

(3) 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미도]-3-(3-히드록시메틸-4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨.

생성율 82%

[실시예 26]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(3.14g), 탄산수소나트륨(1.84g), 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸(1.4g)을 물(30㎖)에 용해하고, pH를 5.5로 조정 후, 60℃에서 1시간 반응했다. 냉각 후 반응액을 디클로로메탄으로 1회 세척하고, 물층을 빙냉하에 pH 3.3으로 하여 1시간 교반하고, 석출물을 여취하고, 물, 메탄올, 아세톤으로 세척한 후 건조하면 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산(2.7g)이 얻어졌다.

[실시예 27]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(3.14g), 중탄산나트륨(0.84g), 5-메르캅토-1-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-1H-테트라졸(2.60g)을 물(30㎖)에 용해하고, 55℃에서 60분간 반응했다. 냉각 후 반응액에 아세톤(15㎖)을 가하고, 활성알루미나(10g)의 컬럼을 통했다. 알루미나컬럼을 물-아세톤(1:1)(30㎖)으로 세정하고, 유출액을 합하여 아세톤을 감압 유거하고, 잔류액에 앰벌라이트 IR-120 (산형)(6.0㎖)를 가하고, 빙냉하에 30분 교반한 후 불용물을 여거하고, 여액을 농축후 약 30배량의 에탄올중에 교반 적하하고, 석출한 고형물을 여취하고, 에탄올로 세정 후 건조하면 7-아미노-3-1-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-1H-테트라졸-5-일-티오메틸-4-카르본산(3.28g)이 수득되었다.

[실시예 28]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(3.14g), 탄산수소나트륨(1.84g), 2-메르캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(1.6g)을 물(30㎖)에 용해하고, pH를 6.4로 하여 60℃에서 1시간 반응했다. 반응액을 냉각하여 디클로로메탄으로 1회 세정하고, 물층을 빙냉하에 pH 3.5로 하여 1시간 교반하고, 석출물을 여취하고, 물, 메탄올, 아세톤으로 세척한 후 건조하면 7β-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산(2.9g)이 얻어졌다.

[실시예 29]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(282㎎)을 5-메르캅토-1H-1,2,3-트리아졸 나트륨염(120㎎), 수산화나트륨(40㎎)을 함유하는 물(1㎖)에 빙냉하에 가해서 용해했다. 이 용액에 교반하면서, 1N-염산을 소량씩 가해 pH를 5.5로 조절하고, 교반하면서 55℃에서 1시간 가열했다.

이 반응액에 메탄올(5㎖)을 가해 실온까지 냉각, 교반하면서 1N-HCl을 가해 pH를 3.9로 조절하고, 빙냉하 1시간 교반하고, 생성하는 침전을 여취하고, 물 및 메탄올로 순차적으로 세척하고, 풍건 후 오산화인상에서 감압 건조하여, 7β-아미노-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산(190㎎)을 얻었다.

[실시예 30]

7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(314㎎)을 탄산수소나트륨(84㎎) 및 물(1㎖)에 용해하고, 이소니코틴산 아미드(185㎎) 및 요오드화칼륨(1.0g)을 가해 교반하면서 55℃에서 1시간 가열했다. 이 반응액에 교반하면서 에탄올(20㎖)을 가해 생성하는 침전을 여취하고, 에탄올로 세척 풍건하여 갈색분말을 얻었다. 본 품을 물(3㎖)에 용해하고, XAD-2-컬럼크로마토그라피이로 정제했다.

유출획분을 동결 건조하고, 7β-아미노-3-(4-카르바모일 피리디늄)메틸-4-카르복시레이트(150㎎)을 얻었다.

[실시예 31]

7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(876㎎), 아황산나트륨(504㎎)을 테트라히드로푸란(5㎖), 물(10㎖)에 용해하고, 60℃에서 120분간 반응시켰다. 반응후 물(10㎖)을 가해 2N-HCl로 pH 7.2로 한 후 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피이에 걸어 아세토니트릴-물(7:15:1)로 분리, 용출하고, 목적물의 분류물을 합해, 아세토니트릴을 유거하고, 잔류액을 앰벌라이트 XAD-2 컬럼크로마토그라피이에 걸어 물, 물-메탄올로 분리, 용출하고, 목적물의 분류물을 합하고, 감압농축, 이어서 동결 건조하면 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-술포메틸-3-세펨-4-카르본산디나트륨염(310㎎)이 수득되었다.

[실시예 32]

7β-[D-α-t-부톡시카르보닐아미노-(p-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염(280㎎), 5-메르캅토-1H-1,2,3-트리아졸 나트륨염(120㎎)을 pH4.9의 인산염 완충액(3㎖)에 용해하고, 60℃에서 30분간 가열했다. 이 반응액을 실온까지 냉각하고, 앰벌라이트 XAD-2-컬럼크로마토그라피이에 걸어서 정제했다.

유출획분을 동결 건조하여 7β-[D-α-t-부톡시 카아보닐아미노-α-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(1-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염을 얻었다.

상기의 방법으로 수득한 7β-[D-α-t-부톡시아미노-α-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산(175㎎)을 포름산(4㎖)에 용해하고, 실온에서 2시간 교반했다. 포름산을 감압하에 유거하고, 또 톨루엔으로 3회 공비하고 유거했다. 오산화인상에서 일야 건조 후 수득된 포상물을 물-메탄올(8:2)(15㎖)와 함께 교반했다. 용액을 여과하고, 활성탄으로 처리하고, 또 셀라이트로 여과하고 여액을 동결 건조하면 7-[D-α-아미노-α-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산을 얻었다. 본 품을 박층크로마토그라피이, 액체크로마토그라피이에 의해 별도 합성한 표준품과 비교하여 일치했다.

[실시예 33]

7β-[2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일) 아세트아미도]-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(908㎎), 5-메르캅토-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸(450㎎) 및 탄산수소나트륨(168㎎)을 물(10㎖)에 용해하고, 55℃에서 60분간 가온했다.

이 반응액을 액체크로마토그라피이로 조사한 결과, 목적물의 생성율은 81%이었다. 이 반응액을 앰벌라이트 XAD-2 컬럼크로마토그라피이로 정제하여 7β-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미도]-3-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르본산을 얻었다.

[참고예 1]

7-{D-5-(프탈이미도)아디핀아미도}-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산의 디트리에틸아민염 7.05g을 디클로로메탄 50㎖에 용해하고, 실온에서 디케텐 0.92g을 가해 3시간 반응했다. 반응종료 후 용매를 감압 유거하여 수득된 잔류물에 물을 가하고, 탄산수소나트륨으로 pH 6.0으로 조정한 후 이 수용액을 초산에틸로 2회 세정한 후 4N-HCl로 pH 2.0까지 낮추어 초산에틸로 3회 추출했다. 초산에틸용액을 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 처리하여 여과하고, 용매를 감압 유거했다. 수득된 잔류물에 에테르를 가해 분말화하고, 이 분말을 여취하고, 에테르로 세정한 후 건조하면 7-{D-5-(프탈이미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 5.48g(수율 93.2%)을 얻었다.

[참고예 2]

7-{D-5-(벤즈아미도)아디핀아미도}-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산디트리에틸아민염 6.69g을 디클로로메탄 50㎖에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민 1.01g, 디케텐 1.68g을 가해 3.0시간 반응시켰다.

반응종료 후 실시예 1과 동일하게 처리한 결과, 7-{D-5-(벤즈아미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)-메틸-3-세펨-4-카르본산 5.12g(수율 91.3%)가 얻어졌다.

[참고예 3]

7-{D-5-(p-톨루엔술폰아미도)아디핀아미도}-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산 디트리에틸아민염 7.2g을 디클로로메탄 50㎖에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민 0.51g, 디케텐 1.26g을 가해 40시간 반응하고, 반응종료 후 참고예 1과 동일하게 처리한 결과, 7-{D-5-(p-톨루엔술폰아미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 5.64g(수율 92.3%)이 얻어졌다.

[참고예 4]

7-{D-5-(p-tert-부틸벤즈아미도)아디핀아미도}-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산 디트리에틸아민염 7.35g을 디클로로메탄 50㎖에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민 1.01g, 디케텐 1.68g을 가해 2시간 반응시키고, 반응종료 후 참고예 1과 동일하게 처리한 결과 7-{D-5-(p-tert-부틸벤즈아미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 5.78g(수율 93.8%)이 얻어졌다.

[참고예 5]

7-{D-5-(카프릴아미도)아디핀아미도}-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산디트리에틸아민염 6.01g을 디클로로메탄 50㎖에 용해하고, 트리에틸아민 1.01g, 디케텐 1.68g을 가해 실온에서 3시간 반응시키고, 반응종료 후 실시예 1과 동일하게 처리한 결과, 7-{D-5-(카프릴아미도)아디핀아미도}-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 4.36g(수율 90.3%)이 얻어졌다.

[참고예 6]

7-페닐아세트아미도-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산의 트리에틸아민염 4.49g을 디클로로메탄 50㎖에 용해하고, 실온에서 트리에틸아민 0.51g, 디케텐 1.26g을 가해 2시간 반응했다. 반응종료 후 용매를 강압 유거하고, 수득된 잔류물에 물을 가해 pH6.0으로 조정한 후 이 수용액을 초산에틸로 2회 세정하고, 이어서 4N-HCl로 pH 2.0으로 낮추어 초산에틸로 3회 추출했다. 초산에틸용액을 포화식염수로 세정 후 황산마그네슘으로 처리하고, 여과후 용매를 감압 유거했다.

수득된 잔류물을 초산에틸 에테르로 재결정하면 7-페닐아세트아미도-3-(3′-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 4.16g(수율 96.3%)을 얻었다.

[참고예 7]

(1) 디클로로메탄 300㎖, 트리에틸아민 27㎖ 디메틸아닐린 100㎖의 혼합액을 미리 10℃로 냉각하고, 7-{D-5-(프탈이미도)아디핀이미도}-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 50g을 가해서 용해하고, 이어서 디클로로디메틸실란 36㎖을 가했다. 이때 내부 온도는 27℃까지 상승했다.

이 온도에서 30분간 교반 후 내부온도를 -35℃로 냉각하고, 오염화인 32.4g을 가했다. -25℃에서 40분 교반하고, 또 -35℃로 냉각하여 티오아세트아미도 20g을 가했다. -20~-25℃에서 40분 교반 후-30℃로 냉각하고, 메탄올 200㎖를 천천히 적하했다. 또 같은 온도서 일염화 황 17㎖를 천천히 적하했다. 20분 교반 후 물 200㎖를 가하고, 이어서 40% 탄산칼륨 수용액으로 PH를 3.2로 하고, 60분 교반한 후 석출한 결정을 여과하고, 물, 아세톤으로 세척했다. 이와같이 하여 수득된 조(粗) 결정을 10% 염산 230㎖에 현탁시키고, 30℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과하고 5 10℃로 냉각하여 탄산팔륨으로 PH 3.3으로 하여 1시간 교반하고, 석출한 결정을 여취하여 물, 아세톤으로 세척하고, 또 오염화인 상에서 건조하여 7-아미노-3-(1-메틸 테트라졸-51일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 17.0g을 얻었다.

(2) 디케텐 3.3g의 염화메틸렌 160㎖ 용액에 내부온도를 -25 ~-35℃로 유지하도록 냉각 교반하면서 염소가스 2.8g을 100분간에 걸쳐 도입하고, 이어서 이 혼합액을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 별도로 7-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산 10.0g과 디부틸아민 7.9g을 염화메틸렌 60㎖에 용해하고, -10℃에 냉각하여 두고, 여기에 상기의 반응용액을 액온도가 -10~-20℃가 되도록 냉각 교반하면서 30분간에 걸쳐서 적하하고, 이어서 이 혼합액을 같은 온도에서 40분간 교반했다. 이 반응액을 박층 크로마토그라피이에 의해서 관찰하면, 7-(4-클로로-3-옥소부티릴아미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산의 존재가확인 되었다.

이 반응액에 티오요소 4.64g을 가해서 용해시키고, 내부온도를 서서히17~19℃까지 상승시켜서 이 혼합액을 이 온도에서 교반하면 결정시 석출했다. 이 결정을 흡인여취하고, 염화메틸렌 30㎖로 세정 후 건조하면 2-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미드 화합물 12.8g이 얻어졌다. 융점 176~180℃(분해)

[참고예 8]

7β-(D-α-술포페닐아세트아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산디에틸아민염(480㎎)을 클로로포름(5㎖)에 용해하고, 디케텐(300㎎)을 가해서 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 유거하고, 잔류물에 물을 가하고, IR-120(H)로 탈염했다. 탈염액은 1N-수산화나트륨액으로 PH 5.7로 조정 후 동결 건조했다. 수량 400㎎

또 XAD 컬럼크로마토그라피이로 정제하고, 7β-(D-α-술포페닐아세트아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산 디나트륨염을 얻었다.

본 품은 실시예 14에서 수득된 것과 IR, NMR 스펙트럼이 일치했다.

[참고예 9]

7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염(3.86g)을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에 용해하고, -5℃에서 트리에틸아민(1.40㎖), 디케텐(1.50㎖)을 가하고, -5~0℃에서 1시간 반응시키고, 반응 후 빙수(200㎖)에 넣고 4N-염산으로 PH 2.0으로 한 후 초산에틸로 추출하고, 이 초산에틸용액을 수세 후 물을 가하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 PH 7.0으로 하고, 분액하여 물층을 취하고, 이 수용액을 농축 후 XAD-컬럼크로마토그라피이에 걸어서 물-메탄올로 용출하고, 동결 건조하면 7β-(2-티에닐아세트아미도)-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨(4.48g)을 얻었다.

[참고예 10]

7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레르아미도)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산의 디트리에틸아민(7.05g)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해하고, -5℃에서 트리에틸아민(1.5㎖)을 가하고, 이어서-5~0℃에서 디케텐(2.0㎖)을 10분간 적하하고, -5~0℃에서 50분간 반응했다.

반응 후 물(40㎖)을 가하고, 2N-HCl로 PH 6.0으로 한 후 분액하고, 물층을 취해, 디클로로메탄(10㎖)으로 세정 후 이 수용액에 5-메르캅토-1-2(N,N-디메틸아미노)에틸-1H-테트라졸(2.25g)을 가하고, 이어서 PH 5.5로 조정한 후 60℃에서 40분간 반응했다.

반응 종료 후 불용물을 여거하고, 여액에 염화나트륨(15.0g) 및 포화식염수(50㎖)를 가해서 15~20℃에서 4N-HCl을 가해 PH 2.0으로 했다. 석출한 고형물을 여취하고, 포화식염수로 순차적으로 세정 후 건조하면 7β-(D-5-프탈이미도-5-카르복시발레트아미도)-3-[1-{2-(N,N-디메틸아미도)에틸}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르본산의 염산염(6.7g)이 얻어졌다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(II)의 화합물을 구핵성 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식 (I) 화합물의 제조방법.

   

   상기 식에서, R¹은 수소 또는 아실기를 나타내고, R²는 구핵성 화합물의 잔기를 나타낸다.