KR810000635B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

세팔로스포린 화합물의 제조법

본 발명은 1976년 특허원 제634호의 분할로서 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 세팔로스포린 화합물의 제조법에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 아실기 R¹을 절단하여 R¹이 수소인 화합물로 유도하는 것을 특징으로 하는 전술한 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물의 제조법에 관한것이다.

상기 식에서, R¹은 아실기이다.

본 발명의 방법에 의한 원료 화합물 및 목적 화합물은 유리산이나 도는 염의 형태일 수가 있는데, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 화합물은 이러한 염의 경우까지도 포함한다.

본 발명의 목적 화합물은 문헌에 기재되지 않은 신규화합물로서, 때로는 세팔로스포린 항생물질 제조의 중간체로서 중요하다.

본 발명의 방법에 의하면, 원료 화합물로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 문헌에 기재되지 않는 신규화합물인데, 하기 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물과 디케텐을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

전술한 바와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 염인 경우까지도 포함한다.

상기 식에서,

R³은 아실기 또는 수소를 나타낸다.

상기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 3-히드록시메틸체는, 일반적으로 3-아세톡시메틸기를 갖는 세팔로스포린의 3-아세틸기를 효소적으로제거하든가, 세팔로스포린 C의 배양에 있어서 부생물로 부터 분리함으로써 얻어지는데 불과하나, 최근 7-(D-5-아미노아디핀아미드)-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르본산(데아세틸 세팔로스포린 C, DCPC)이 발효배양에 의해 고단위로 생산하는 것이 가능해지고(일본국 특허공개 491＼1974), 세팔로스포린 C와 함께 보다 항균성이 높은 세팔로스포린 화합물로 유도하는 원료로서 주목되기에 이르렀다.

화합물(Ⅲ)디케텐의 반응은 화합물(Ⅲ)의 3-히드록시메틸기의 디케텐에 의한 0-아실화 반응이다.

그러나, 지금까지 세팔로스포라데신산과 같은 3-히드록시메틸체의 3히드록시메틸기를 아실화하는 것은 용이하지 않은 것으로 되어 왔었다. 예를들면, 헤이닌겐(E.Ven Heyningen; J.Med. Chem.,8,22(1965). Advan. Drug. Res.4. 28(1968))은 세팔로스포라데신산의 0-아실화반응은 대과잉의 알로일클로라이드의 사용에 의해서만 가능(수율 32%∼57% 하지만, 케텐, 지방족 산염화물, 무수초산으로서는 0-아실화는 되지 않든가 또는 락톤환 형성이 일어나는 것으로 보고되어 있다. 또, 쿠콜야[KukolJa J.Med. Chem.,13. 1114(1970)]는 0-아실옥시메틸세팔로스포린을 합성하기 위해 특별히 3-히드록시메틸-2-세펨체를 0-아실화하고, 이어서 3-세펨체로 이성화시키는 방법을 보고하고 있으며, 미국특허 제3,532,694호에는 락톤화를 방지하기 위해 세팔로스포라데신산의 4-카르복실기를 에스테르 등에 의해 보호한 후에 0-아실화하는 방법을 보고하고 있으며, 일본국 특허공개 제42792호/1972에는 세팔로스포라데신산을 아졸라이드에 의해 0-아실화하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 방법은 수율이 낮기도 하고, 조작의 수고가 들고, 또 값비싼 시약을 사용하는 등 공업적으로 유리한 방법이라고는 말할 수 없다.

한편, 세팔로스포린 화합물의 3-아세톡시메틸기를 구핵시약으로 치환하는 반응은, 반응중에 원료, 중간체, 생성물의 분해도 병행하여 일으키기 때문에 반응시간이 길어져 수율저하를 일으키기 때문에[A. B Taylor J. Chem. Soc. 7020(1965)]아세톡시기보다도 치환반응이 용이하게 일어나기 쉬운 유도체가 바람직했다.

본 발명자 등은 상기와 같은 문제점을 극복하기 위해 여러가지로 연구를 거듭한 결과, 아실화제로서 케텐을 사용하면, 고수율로서 세팔로스포라데신산의 0-3-옥소부티릴화가 가능하고, 이와 같이 하여 합성된 화합물(Ⅱ)로 부터 본 발명 방법에 의해 제조되는 화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅱ)와 마찬가지로 극히 용이하게 강한 구핵성 화합물에 의해 치환반응이 일어나는 사실을 알았다.

지금까지 곤란했던 세팔로스포라데신산의 0-아실화가 값싼 디케텐에 의해 양호한 수율로 0-3-옥소부틸리화가 가능하며, 또 이와같이 합성된 3-(3'-옥소부티릴옥시)메틸세팔로스포린류 화합물(Ⅱ)로부터 본 발명 방법에 의해 제조되는 화합물(Ⅰ)은 3-아세톡시메틸세팔로스포린류와 비교하여 구핵성 화합물과의 치환반응에 있어서 8∼10배의 속도로 반응이 진행한다.

본 발명 방법에 있어서, 최선(最先)의 원료 화합물(Ⅲ)은 일반적으로 발효생산에 의해서 용이하게 얻어지는 것, 혹은 이들로 부터 화학적 혹은 효소적 처리에 의해 용이하게 유도되는 것이 특히 유리하게 이용된다.

따라서, R³로서 수소 혹은 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 5-아미노-카르복시부티릴 및 그의 아미노기 또는 카르복실기를 보호한 것이 포함되지만, 그 외 페니실린 및 세팔로스포린 유도체의 제6위 또는 제7위에 치환하는 예를들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오노일, 헥사노일, 부타노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로펜타노일 등의 지방족 카르븐산아실기, 페닐아세틸, 2-티에닐아세틸, 테트라졸릴티오아세틸, 테트라졸릴아세틸, 시아노아세틸, 페녹시아세틸, 아세토아세틸, 4-메틸티오-3-옥소부티릴, 4-카르바모일메틸티오-3-옥소부티릴, α-페녹시프르피오닐, α-페녹시부티로일, P-니트로페닐아세틸, α-(2-피리딜옥시)아세틸, α-(3-피리딜옥시)아세틸, α-(4-피리딜옥시)아세틸, 5-(2-옥소-4-티아졸린-4-일)아세틸, 5-(2-아미노-4-티아졸린-4-일)아세틸, 4│피리딜티오아세틸, 2-(3-치드논)아세틸, 1-피라졸릴아세틸, 2-푸릴아세틸, 6-(2'-옥소-3'-메틸피리다지닐)티오아세틸 등의 모노 치환 지방족 카르본산 아실기, α-카르복실페닐아세틸, α-아미노페닐아세틸, 만델릴, α-술포페닐아세틸, α-술포-(P-아미노페닐)아세틸, 페닐글리실, 1-사이클로헥세닐글리실, 푸릴글리실, 사이클로헥세디에닐글리실, α-(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)-아미노페닐아세틸 등의 이 치환 지방족 카르본산아실기, 벤조일, P-니트로벤조일 등의 방향족 아실기, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴카르보닐, 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4이속사졸리카르보닐 등의 복소환 아실기 등이어도 좋다. 또, 이들의 아실기 중의 아미노기 또는 (및) 카르복실기 등의 관능기는 적당히 보호되어 있는 것도 포함된다.

예를들면, 아미노기의 보호기로서는 예컨데, 프탈로일, 벤조일, P-니트로벤조일, 톨루오일, 나프토일, P-삼급-부닐벤조일, P-tert-부틸벤젠술포닐, 페닐아세틸, 벤젠술포닐, 페녹시아세틸, 톨루엔술포닐, 클로로벤조일 등의 방향족 아실기, 아세틸, 발레릴, 카프릴릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 캄파술포닐, 메탄술포닐, 글로로아세틸 등의 지방족 아실기, 에톡시카르보닐, 이소보닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르본릴, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등의 에스테르화된 카르복시기, 메틸카르바모일, 페닐가르바모일, 나프틸, 카르바모일 등의 카르바모일기 혹은 동일한 티오카르바모일기 등이 사용된다. 또, 전기 R₃로 표시된 유기잔기 중의 카르복실기 및 세펨환의 제4위치 카르복실기의 보호기로서는, 예를들면, 메틸, 에틸, tert-부틸, tert-아밀, 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 1-인다닐, 펜아실, 페닐, P-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 등의 실릴기 등이 사용된다. 또 이들의 카르복실기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 알칼리 금속 칼슘 등의 알칼리토류금속, 예컨데, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 여러가지의 아민류와 무기, 유기염으로 되어 있어도 사용할 수가 있다.

이와같은 원료물질(Ⅲ)의 3-옥소부틸리화는 디케텐으로 달성되지만, 이 반응은 등몰적이고, (Ⅲ)에 대해, 디케텐은 물 또는 알코올이 존재하면 분해함으로 이와같은 분해까지도 조정하기 위해 디케텐을 과잉으로 사용해도 좋다. 통상, 이 반응은 3-히드록시세팔로스포린(Ⅲ)과 디케텐과를 적당한 불활성 용매중에서 반응온도를 -10℃∼40℃로 함으로써 간단히 달성된다. 적당한 불활성 용매로서는, 예를들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 초산에틸등이 사용된다. 디케텐과 3-히드록시세팔로스포린(Ⅲ)과의 반응은 대단히 빠르지만, 반응온도에 약간 의존하면 반응을 완전히 완료하기 위해 통상 0.5∼15시간 반응을 행한다. 또, 필요하면, 트리에틸아민 등의 아민을 반응계 중에 첨가해도 좋고, 또 원료물질(Ⅲ)으로서 알칼리 금속염을 사용한 경우, 트리에틸아민의 염산염 등을 등몰가하고, 염교환하면서 반응시킬 수도 있다.

이와같이 하여 수득한 화합물(Ⅱ)는 유리 형태라도 좋지만, 예컨데 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 트리에틸아민, 트리메틸아민 등의 유기아민염이라도 좋으며, 제7위치의 아실기의 절단 반응에 제공된다.

이와같이 하여 제조되는 화합물(Ⅱ)는 그 자체 공지의 방법(예컨데, 일본국 특허공개 13862호/1966, 동 40899호/1970, 동 34387호/1972, 동 95292호/1975, 동, 96591호/1975, 동 35079호/1975, 미국특허 제3,632,578호 등에 기재된 방법)등에 의해 제7위의 아실기를 절단하여, R1이 수소인 화합물로 유도 함으로써 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)을 제조하는 것이 가능하다.

이와같이 수득된 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)은 공지의 수단, 예를들면 용매추출, 액성변환, 전용, 증류결정, 재결정, 크로마토그라피이 등에 의해 단리 정제할 수 있고, 유리상태 그대로 또는 그의 염 혹은 여러가지의 에스테르로서, 그 자체 항균성 물질로서 사용되는 것이 있지만, 보다 강력한 항균성 물질을 제조하기 위한 원료화합물로서도 유용하다.

예를들면, 세팔로스포린 화합물(Ⅰ)을 4-할로게노-3-옥소부틸리할로게니드를 반응시켜서 4-할로게노-3-옥소부틸리아미드체로 하고, 이어서 티오요소를 반응시킴으로써 7-[2-(2-이미노-4-티아졸린-4-일)아세트아미드]체로 유도할 수 있고, 이 화합물을 구핵시약과 반응시켜 얻은 화합물은 제3위치 치환기의 종류에 의해서 다소 다르지만, 어느 것도 우수한 항균성을 나타내며, 예를 들면 제3위치가 1-메틸테르라졸-2-일-티오메틸기인 것 등은 특히 유용하며, 세파졸린의 약 1/5양으로 거의 동등한 효과를 기대할 수 있다.

[실시예 1]

7β-{D-5-프탈이미드-5-카르복시발}-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(5.88)을 디클로로메탄(70ml)에 현탁하고, 10℃이하에서 트리에틸아민(2.80ml)를 가해서 용해하고, 다음에 N-디메틸아닐린(10.0ml), 디메틸디클로로실란(3.13ml)을 가해, 20∼25℃에서 30분간 교반했다.

다음에 -30℃에서 오염화인(4.20g)을 가해 -25∼2℃에서 30분간반응 후, -20℃이하에서 메탄올(25ml)을 적하하고, -15∼-10℃에서 20분간 반응시킨 후, 물(50ml)을 -15∼-10℃에서 가한 후, 5분간 격렬하게 교반했다.

다음에 반응액을 분액하고 물층을 취해 이 수용액을 디클로로메탄으로 세정한 후 40%탄산칼륨 수용액으로 pH3.5로 하여 석출한 결정을 여취하고, 이 결정을 물, 50% 물-메탄올, 아세톤으로 세정한 후 건조하며, 7β-아미노-3-(3-옥소부티릴옥시)메틸-3-세펨-4-카르본산(2.84g)이 얻어졌다.

IR(KBr) : 3200, 1800, 1745, 1720, 1622㎝^-1

NMR(D₂O＋NaOD) : 2.27(3H, s) 3.48(2H, ABq, J=18Hz), 4.6∼5.6(4H, m)

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물의 제7위의 아실기를 절단하여 R¹이 수소인 화합물로 유도시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 세팔로스포린 화합물의 제조법.

   

   상기 식에서,

   R¹은 이실기임.