JPS5951555B2 - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素またはアシル基を、Ｒ２は求核性化
合物の残基を示す〕で表わされるセフアロスポリン化合
物の製造法に関するものである。

すなわち、本発明は、（１）一般式〔式中、Ｘは一端に
カルボニル基またはスルホニル基を有する、置換されて
いてもよい炭素数２または３の２価基を、Ｚは有機酸残
基を、他は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物と
求核性化合物を反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ
〕で表わされる化合物の製造法、（２） 一般式 〔式中、Ｒ３は水素またはアシル基を示す〕で表わされ
る化合物と一般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わ
される化合物を反応させて、一般式〔式中、Ｒ４はアシ
ル基を示し、他は前記と同意義で表わされる化合物を得
、ついで求核性化合物を反応させることを特徴とする一
般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物
の製造法、（３） 一般式ｌで表わされる化合物と一般
式債で表わされる化合物を反応させることを特徴とする
一般式Ｍで表わされる化合物の製造法である。

上記一般式ｌで表わされる３−ヒドロキシメチル体は、
一般には３−アセトキシメチル基を有するセフアロスポ
リンの３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セフア
ロスポリンＣの培養における副生物より分離することに
より得られているにすぎなかつたが、最近、７一（０−
５−アミノアジピンアミド）−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム一４−Jャ泣{ン酸デアセチルセフアロスポ
リンＣ，ＤＣＰＣ）が醗酵培養により高単位に生産する
ことが可能となり（ネエイチユア ニユーバイオロジ一
２４６１５４（１９７３）、特開昭４９−４９１）、
セフアロスポリンＣと並び、より抗菌性の高いセフアロ
スポリン化合物へ導く原料として注目されるようになつ
てきた。しかしながら、これまでセフアロスポラデシン
酸のごとき３−ヒドロキシメチル体の３−ハイドロキシ
メチル基をアシル化することは容易なことではないとさ
れてきた。

例えばヘイニンゲン（Ｅ．ｖａｎＨｅｙｎｉｎｇｅｎ；
Ｊ．Ｍｅｄ″ Ｃｈｅｍ−，一旦，２２（１９６５），
Ａｄｖａｎ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．４，２８（１９６８）
）はセフアロスポラデシン酸の０−アシル化反応は大過
剰のアロイルクロライドの使用によつてのみ可能である
（収率３２％〜５７％）が、ケテン、脂肪族酸クロライ
ド、無水酢酸では、０−アシル化はされないかまたはラ
クトン環形成が起ると報告している。また、クロルヤ（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ旦，１１１４（１９７０）は
ｏ−アシルオキシメチルセフアロスポリンを合成するた
めわざわざ３−ハイドロキシメチル−２−セフエム体を
Ｏ−アシル化し、次いで３−セフエム体へ異性化させる
という方法を報告しているし、米国特許３，５３２，６
９４，ペルキー特許−７１９，７１１には、ラクトン化
を防ぐためセフアロスポラデシン酸の４−カルボキシル
基をエステル等により保護した後にＯ−アシル化する方
法が報告されているし、特開昭４７−４２７９２にはセ
フアロスポラデシン酸をアゾラードによりＯ−アシル化
する方法が開示されている。しかしながら、これらの方
法は収率が低かつたり、操作の手間がかかつたり、又、
高価な試薬を使用する等、工業的に有利な方法とは言え
ない。すなわち、たとえばセフアロスポラデシン酸のエ
ステル化反応は、通常のエステル化手段では二重結合の
転位あるいはラクトン化が優先し達成できない。わずか
にジアゾ化合物たとえば、ジアゾメタン、ジアゾエタン
、ジフエニルジアゾメタン、フエニルジアゾメタンのご
ときもので、メチル、エチル、ジフエニルメチル、ベン
ジル等を導入することは可能であるが、３位アシル化後
、β−ラクタム環の開裂、二重結合の転移等の副反応を
起さずに脱エステル化するのは困難である。一方、セフ
アロスポリン化合物の３−アセトキシメチル基を求核試
薬にて置換する反応は、反応中に原料、中間体、生成物
の分解も並行して起るため、反応時間が長くかかること
は収率低下をもたらす（Ａ，ＢＴａｙ！０ｒＪ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓ０ｃ．７０２０（１９６５））ため、アセトキシ
基よりも置換反応が容易に起りやすい誘導体が望まれて
きた。

本発明者らは、上記のごとき問題点を克服すべく種々の
研究を重ねた結果、アシル化剤として化合物頂を使用す
れば高収率にて化合物凹に導くことができ、この化合物
凹は極めて容易に求核性化合物により置換反応が起る事
実を知り、本発明を完成した。

本発明によれば、これまで困難とされてきたセフアロス
ポラデシン酸のＯ−アシル化が、潤により収率よく達成
され、かつこうして合成された化合物凹は、３−アセト
キシメチルセフアロスポリン類と比較し、求核性化合物
との置換反応が速やかにしかも収率良く進行する。

本発明方法における最先の原料化合物は、一般に発酵生
産によつて容易に得られるもの、あるいはこれから化学
的あるいは酵素的処理により容易に導びかれるものが特
に有利に用いられる。

従つて、Ｒ３として、水素あるいはフエニルアセチル、
フエノキシアセチル、５−アミノ−５−カルボキシバレ
リルおよびそのアミノ基またはカルボキシル基を保護し
たものが含まれるが、その他ペニシリンおよびセフアロ
スポリン誘導体の６位または７位に置換するたとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ブチ
リル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロペンタノイ
ル等の脂肪族カルボン酸アシル基、フエニルアセチル、
２チエニルアセチル、テトラゾリルチオアセチル、テト
ラゾリルアセチル、シアノアセチル、フエノキシアセチ
ル、アセトアセチル、４−メチルチオ−３−オキソブチ
リル、４−カルバモイルメチルチオ−３−オキソブチリ
ル、α−フエノキシプロピオニル、α−フエノキシブチ
ロイル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、α−（２−ピリ
ジルオキシ）アセチル、α〜（３−ピリジルオキシ）ア
セチル、α−（４−ピリジルオキシ）アセチル、２−（
２オキソ一４−チアゾリン−４−イル）アセチル、２−
（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
４−ピリジルチオアセチル、２−（３シドノン）アセチ
ル、ｌ−ピラゾリルアセチル、２−フリルアセチル、６
−（２／−オキソ一３′−メチルピリダジニル）チオア
セチル等のモノ置換脂肪族カルボン酸アシル基、α一カ
ルボキシルフエニルアセチル、α−アミノフエニルアセ
チル、マンデリル、α−スルホフエニルアセチル、α−
スルホ−（ｐ−アミノフエニル）アセチル、フエニルグ
リシジル、１−シクロヘキセニルグリシル、チエニルグ
リシル、フリルグリシル、シクロヘキサジエニルグリシ
ル、α一（β−メチルスルホニルエトキシカルボニル）
−アミノフエニルアセチルなどのジ置換脂肪族カルボン
酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳
香族アシル基、５−メチル−３−フエニル一４−イソキ
サゾリルカルボニル、３−（２，６−ジクロロフエニル
）−５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニル等の異
項環アシル基などであうてもよい。また、これらのアシ
ル基中のアミノ基または（および）カルボキシル基等の
官能基は、適宜に保護されているものも含まれる。たと
えばアミノ基の保護基としては、たとえばプタロール、
ベンゾイル、ｐニトロベンゾイル、トルオイル、ナフト
ール、ｐ − Ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ｐ −
Ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、フエニルアセチ
ル、ベンゼンスルホニル、フエノキシアセチル、トルエ
ンスルホニル、クロロベンゾイル等の芳香族アシル基、
アセチル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイル、ア
クリロイル、ピバロイル、ガンファスルホニル、メタン
スルホニル、クロロアセチル等の脂肪族アシル基、エト
キシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フエ
ニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル
、ベンジルオキシカルボニル等のエステル化されたカル
ボキシ基、メチルカルバモイル、フエニルカルバモイル
、ナフチルカルバモイル等カルバモイル基もしくは同様
なチオカルバモイル基等が用いられる。また、前記Ｒ３
で示される有機残基中のカルボキシル基およびセフエム
環の４位カルボキシル基を保護した形で本反応に利用す
ることも出来る。そのような保護基としては、たとえば
メチル、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ツヒ ιドリール、１−インダニル、フエナシル、フエ
ニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、β−メチルスルホニルエチル、
メチルチオメチル、トリチル、 ιβ，β，β一トリク
ロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル等のシ
リル基などが用いられる。また、これらのカルボキシル
基はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属、た
と Ｊえばシンクロヘキシルアミン、トリエチルアミン
、ピリジン、トリブチルアミン等の種々のアミン類との
無機、有機塩となつていても用いることが出来る。また
、化合物（資）の中、Ｘで示される２価基は、 ５−端
にカルボニル基またはスルホニル基を有し、通常−Ｃ−
Ｎ−と５ないし６員環を形成しうる炭素鎖であつて、こ
の炭素鎖は２重結合等の不飽和・結合あるいは酸素原子
、硫黄原子を末端あるいは途中に有していてもよく、さ
らにその炭素上に適宜の置換基を有していてもよい。

このような炭素鎖上の置換基としては、ハロゲン、カル
ボキシ、ニトロ基、たとえばメチル、エチル、プロピル
等のアルキル基、ベンジル、フエネチル等のアラルキル
基、フエニル、トリル等のアリール基などが用いられる
。これ等の置換基が２以上ある場合は炭素鎖と共に環を
形成していてもよい。Ｚはたとえばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基
、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等のアシル基、
ベンゼンスルホニル、トシル、メシル等のスルホニル誘
導体等の有機酸残基、カルバモイル基を示す。したがつ
て化合物（資）の具体例としては、たとえばＮ−カルボ
エトキシフタールイミド、Ｎ−カルボメトキシフタール
イミド、Ｎ−カルボエトキシサクシンイミド、Ｎ−カル
ボメトキシサクシンイミド、Ｎ−トシルフタールイミド
、Ｎ−メチルスルホニルフタールイミド、Ｎ−ベンゼン
スルホニルフタールイミド、Ｎ−アセチルフタールイミ
ド、Ｎ−プロピオニルフタールイミド、Ｎ−アセチルサ
クシンイミド、Ｎ−カルボエトキシサツカリン、Ｎ−ア
セチルサツカリン、Ｎ−ベンゾイルサツカリン、Ｎ−カ
ルボエトキシマレイミド、Ｎ−カルボエトキシグルター
ルイミド、Ｎ−カルボエトキシ−（ ｐ −クロルフエ
ニル）サクシンイミド、イサチン、Ｎ−カルボエトキシ
イサチン、Ｎ−カルボメトキシイサチン、Ｎ−アセチル
イサチン、Ｎ−（メチルカルバモイル）イサチン、（フ
エニルカルバモイル）イサチン、Ｎ−（β−メチルスル
ホニルエトキシカルボニル）イサチン等があげられる。

化合物Πと化合物既の反応は、一般に適当な不活性溶媒
の存在下で行なうのが便宜である。

繁用される溶媒は、たとえばジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセタミド、ジオキサン、エーテルまたはこ
れらの混合物等である。この反応は等モル的であり、ｌ
に対して（資）を等モル量用いることで充分であるが、
反応時間の短縮、債の分解等を考慮して貰を過剰に用い
てもよい。反応は一般に室温から氷冷下（たとえば−１
０℃〜４０℃）好ましくは０〜３０℃で行なうことがで
き、通常、短時間（２時間以内）で進行するが、反応温
度にいくらか依存するのと、反応を完全に完了するため
に通常、０．５〜１５時間反応を行う。又、必要とあら
ばトリエチルアミン等のアミンを反応系中に添加しても
よいし、又、原料物質として、アルカリ金属塩を使用し
た場合、トリエチルアミンの塩酸塩等を等モル加え、塩
交換してから反応させることもできる。なお、原料物質
が保護されていないアミノ基を有する場合には、本反応
条件にて３位のハイドロキシ基のアシル化と同時に、同
じアシル基によりアシル化される。したがつて、アシル
基中のアミノ基の保護基としては前に述べたもの以外に
も（代）と反応して生成するものも含まれる。かくして
得られた化合物凹は、それ自体抗菌性を有するだけでな
く、要すればそれ自体もしくは常法により脱アシル化し
たのち必要なアシル基を導入後、求核性化合物と容易に
反応して、化合物〔１〕に導びくことが出来る。

この反応に用いられる求核性化合物としては、セフアロ
スポリンの３アセトキシ基と置換する化合物は全て用い
ることができ、しかも３−アセトキシ体に比しはるかに
速く反応は進行する。従つて、求核性化合物としては、
たとえばオキシド化されていてもよい窒素原子１個以上
を含有するか、窒素以外のたとえば酸素、硫黄などの原
子を含んでいてもよい含窒素複素環チオールであつて、
その核上に置換基を有するものも含まれる。このような
チオールの含窒素複素環基としては、たとえばピリジル
、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、
Ｎーオキシドピリダジニル、ピラゾリル、ジアゾリル、
チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、１，２，５−オギサジアゾリル、１，２
，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等が繁用される。
また、これら含窒素複素環基上の置換分としては、たと
えば水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基
、カルバモイル基、低級アルキル基（たとえばメチル、
エチル、トリクロロメチル、ブｂピ′にイソプロピにブ
卸２イソブチノｖ争）、低級アルコキシ基（たとえばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ等）、ハロゲン原子（たとえば塩素、臭素等）等の
一価基、あるい［は低級アルキレン基、−Ｓ−，−Ｎ一
基等の多価基を介して種々の置換基を有するものが用い
られる。

多価基が低級アルキレン基である場合には、この置換分
は水酸基、メルカプト基、アミノ基、モルホリノ基、カ
ルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルカルバモイル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アシロ
キシ基、モルホリノカルボニル基などであつてもよい。
多価基が−Ｓ−，−Ｎ一基である場合には、置換分は低
級アルキル基および上記置換分を有する低級アルキレン
基などであつてもよい。多価基が−Ｎである場合には、
さらにカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アシ
ル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基等
の置換分が直結していてもよい。具体的には、たとえば
カルボキシメチル、カルバモイルメチル、Ｎ一低級アル
キルカルバモイルメチル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチル）、ハイドロキシ低級アルキル（例えば
ハイドロキシメチル、２−ハイドロキシエチル）、アシ
ルオキシ低級アルキル（例えばアセトキシメチル、２−
アセトキシエチル）、アルコキシカルボニルメチル（例
えばメトキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボ
ニルメチル、オクチルオキシカルボニルメチル）、メチ
ルチオメチル、メチルスルホニルメチル、Ｎ一低級アル
キルアミノ低級アルキル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルアンモニウムエチル）、モルホリノメチル
などの置換アルキル基、低級アルキルアミノ（例えばメ
チルアミノ）、スルホ低級アルキルアミノ（例えば２−
スルホエチルアミノ）、ハイドロキシ低級アルキルアミ
ノ（例えばハイドロキシエチルアミノ）、低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ（例えば２−ジメチルアミノ
エチルアミノ、２−トリメチルアンモニウムエチルアミ
ノ）、アシルアミノ（例えばアセチルアミノ）、２−ジ
メチルアミノアセチルアミノ、２トリメチルアンモニウ
ムアセチルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ（
例えばメトキシカルボニルアミノ）などの置換アミノ基
、メチルチオ、２−ハイドロキシエチルチオ、２−アシ
ルオキシエチルチオ（例えば２−アセトキシエチルチオ
、２−フエニルアセトキシエチルチオ、２−カプロイル
オキシエチルチオ）、カルボキシメチルチオ、アルコキ
シカルボニルメチルチオ（例えばメトキシカルボニルメ
チルチオ、ヘキシルオキシカルボニルメチルチオ）、カ
ルバモイルメチルチオ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
メチルチオ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ルチオ）アセチルメチルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノ
低級アルキルチオ（例えば２ − Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチルチオ、２ − Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアン
モニウムエチルチオ）、モルホリノカルボニルメチルチ
オ、２−スルホエチルチオなどの置換チオ基があげられ
る。具体的には、たとえばテトラゾールチオール、メチ
ルテトラゾールチオール、フエニールテトラゾールチオ
ール、メチルチアジアゾールチオール、ハイドロキシエ
チルチオチアジアゾールチオール、メチルチオチアジア
ゾールチオール、チアジアゾールチオール、カルバモイ
ルアミノチアジアゾール、カルバモイルメチルチオチア
ジゾール、チアゾールチオール、メチルチアゾールチオ
ール、カルボキシメチルチアゾールチオール、トリアゾ
ールチオール、ジメチルトリアゾールチオール、ピラゾ
ールチオール、エトキシカルボニルメチルトリアゾール
チオール、イミダゾールチオール、メチルオキサジアゾ
ールチオール、ピリジンチオール、ピリミジンチオール
、メチルピリダジンチオール、トリアジンチオール等の
複素環チオールがある。その他、メタンチオール、エタ
ンチオール、チオフエノール等の脂肪族、芳香族チオー
ル、チオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’
−ピリジルチオ尿素等、チオ尿素誘導体、チオセミカル
バジツド、チオアセトアミド、チオベンズアミド等のチ
オアミド誘導体、チオ硫酸ナトリウム、アジ化ナトリウ
ムなど、さらにはたとえばピリジン、キノリン、ピコリ
ン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸ア
ミド、イソニコチン酸ヒドラジド、ｍ−ブロモピリジン
、ピリジンスルホン酸、ピリジン −一 ｍ −カルビ
ノール（３−ヒドロキシメチルピリジン）、ピリジンア
ルデヒド、キノリン、イソキノリン等のピリジン誘導体
、ピラジン、ピラジン酸アミド（２−カルバモイルピラ
ジン）、ピリダジン、ピリミジン、イミダゾール、１＝
メチルイミダゾール等の含窒素複素環化合物、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン等の３級アミン、トリフエ
ニルホスフイン、トリエチルホスフイン、リン化合物、
シアン化ナトリウム、Ｎ−（シクロヘキシ一１−エニル
）−ピロリジン、シアノ酢酸メチルのテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム、アセチルアセトン等の炭素求核試薬な
どが用いられる。これらの求核性化合物と化合物叩との
置換反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては水が
繁用されるが反応に関与しない親水性溶媒、たとえばア
セトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジメチルス
ルホキサイド等と水との混合溶液あるいは非水系でもお
こなうことが出来る。化合物Πは、遊離であつてもよい
が、たとえばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
塩、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機ア
ミン塩として反応に供するのが適当である。求核性化合
物も遊離またはアルカリ金属塩、有機アミン塩等として
反応に供せられる。反応に使用される求核性化合物の量
は、化合物ｌに対し、１当量以上が適当である。反応は
求核性化合物及び化合物Πの種類によつて異なるが、水
系溶媒の場合一般的に弱酸性ないし弱アルカリ性で行う
のが望ましい。反応温度は化合物Πの性質に大きく依存
するため特に限定されないが、１０℃〜７０℃が好まし
い。また、ｌ（５１］Ｖ１を反応する際に、求核試薬を
反応系に共存させておくことにより〔Ｉ〕が直接合成す
ることも可能である。この様に低温でかつ非水系溶媒で
も求核置換反応が可能であることは、化合物印の分解を
防ぐばかりでなく、水系溶媒では合成不可能なものも合
成することができる。

また反応液中に、リチウム、ナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム等の塩化物、臭化物、沃化物、チオシアン化
物、硝酸塩等の無機塩を添加して反応を行つてもよい。
かくして得られたセフアロスポリン化合物印は、公知の
手段たとえば、溶媒抽出、液性変換、転溶、蒸留、晶出
、再結晶、クロマトグラフイ一などによつて単離精製す
ることができ、遊離のまま、またはその塩、あるいは種
々のエステルとして、それ自体抗菌性物質として用いら
れるものもあるが、より強力な抗菌性物質を製造するた
めの原料化合物としても有用である。

たとえば、セフアロスポリン化合物〔１〕を、それ自体
公知の方法（たとえば特公昭４１−１３８６２、同４５
−４０８９９、特開昭４７−３４３８７、米国特許３，
６３２，５７８号などに記載の方法）などにより７位ア
シル基を切断し、４−ハロゲノ３−オキソブチリルハロ
ゲニドを反応させて４ハロゲノ一３−オキソブチリルア
ミド体とし、ついでチオ尿素を反応させることによつて
、７〔２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）
アセタミド〕体に導びくことができ、この化合物は３位
置換基の種類によつても多少異なるが、いずれもすぐれ
た抗菌性を示し、たとえば３位が１−メチルテトラゾー
ル−５−イルーチオメチル基であるものなどは特に有用
であつて、セフアゾリンの約１／５量でほぼ同等の効果
が期待できる。

実施例 １デアセチルセフアロスポリンＣナトリウム１
水塩（純度９０％、２０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（８０ｍ１）に懸濁し、氷冷下に濃塩酸（８ｍ０
を加え１５分間かきまぜた。

この反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍ１
），Ｎカルボエトキシフタールイミド（４０９）および
トリエチルアミン（４０ｍ０を順次加え、３時間室温で
かきまぜた。この反応液を氷冷下かきまぜながら０．４
２０１）塩酸（２．０１）中に注ぎ、ついで食塩（３８
０ｆ！）を加えて３０分間かきまぜた。生じた沈澱を済
取し、飽和食塩水で洗い、五酸化リン土で減圧乾燥した
。本品を酢酸エチル（１．２１）に懸濁し、室温で３０
分間かきまぜ、不溶部．を済去し、かきまぜながらトル
エン（５００７７！０をゆつくり加え、減圧濃縮（５０
０ｍ１まで）した。析出物を済取し、トルエンで洗い、
減圧乾燥し、７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カル
ボキシバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキシカ
ルバモイル）ベンゾイル｝オキシメチル−３−セフエム
一４−カルボン酸（３１ｇ）を得た。実施例 ２７β−
（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレルアミド
）−３−｛２−（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾ
イル｝オキシメチル−３セフエム一４−カルボン酸（１
６．５９）を冷水（１００ｍ１）に懸濁し、５−メルカ
プト−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４．２９）を
加え、氷冷下かきまぜながら重炭酸ナトリウム（６．０
ｇ）を少しづつ加え澄明な溶液を得た。

この溶液にさらに少量の重炭酸ナトリウムを加え、ＰＨ
を５．０に調節し、食塩（３０９）を加え、６０℃で１
．５時間加熱した。この反応液に水（１００ｍ０を加え
、かきまぜながら希塩酸を加えＰＨを１．５に調節し、
生ずる沈澱を淵取し、飽和食塩水で洗浄し、五酸化リン
上で減圧乾燥し、７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−
カルボキシバレルアミド）−３（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４
−カルボン酸（１３．０９）を得た。デアセチルセフア
ロスポリンＣナトリウム１水塩（純度９０％、１００ｇ
）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ０．４１）に懸
濁し、氷冷下に濃塩酸・（０．０４１）を加え３０分間
かきまぜた。

この反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３１
）、カルボエトキシフタールイミド（２００ｙ）および
トリエチルアミン（ ０．２１）を順次加え３時間室温
でかきまぜた。この反応液を氷冷した酢酸エチル（ １
．５１）、濃塩酸（１２０ゴ）および１４％食塩水（
２．０１）の混合物中に注ぎ、２０分間かきまぜた。酢
酸エチル層を取り、水層を酢酸エチル（０．３１）で抽
出し、酢酸エチル層を合し、１４％食塩水で洗つた。こ
の酢酸エチル溶液にかきまぜながら４．７５％重炭酸ナ
トリウム溶液（１．０１）をゆつくり加え、１５分間か
きまぜた。水層を取り、食塩（３００９）を加え、かき
まぜながら５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール（３２θ）、重炭酸ナトリウム（１７１）および
水（０．１２１）の混合物を加え、さらに少量の重炭酸
ナトリウムを加えＰＨを４．７に合わせた。つぎに６０
℃で１．５時間かきまぜ、反応液中の酢酸エチルを減圧
で留去し、水（ ２．５１）を加えかきまぜながら希塩
酸を加えＰＨを１．５に調節し、生ずる沈澱を濾取し、
飽和食塩水で洗浄し、五酸化リン上で減圧乾燥し、７β
−（ ０ − ５ −フタルイミド−５−カルボキシバ
レルアミド）− ３ −（ １−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（１３９９）を得た。本品のＩＲおよびＮＭＲ
スペクトルは実施例２で得たものと一致した。実施例
４ ７β一（ ２ −チエニルアセタミド）− ３ −ヒド
ロキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウ
ム塩（ ３．８１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４０ｍＩ！）に溶解し、Ｎ−カルボエトキシサツカリン
（ ４．０ｇ）、トリエチルアミン（２ｍ１）を加えて
室温で４時間かきまぜた。

反応液を水（１００ゴ）にあけて酢酸エチル（４０ｍ１
）で洗つた。水層を希リン酸でＰＨ２．Ｏとし、酢酸エ
チル（６０ｍ０で抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで脱水後、濃縮してエーテルを加えると、７β
一（ ２ −チエニルアセタミド）−３一｛ ２ −一
＝（カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾィル｝オキ
シメチル−３−セフエム一４−カルボン酸がエーテル１
分子を取りこんで結晶化した。収量３．８ｇ。実施例
５ 実施例４において７β一（ ２ −チエニルアセタミド
）− ３ −ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ナトリウム塩の代りに７β−フエニル酢酸アミ
ド−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸ナトリウム塩（ ３．７９）を用いて同様に反応を
おこない７β−フエニル酢酸アミド− ３ −｛ ２
−一（カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイル｝オ
キシメチル−３−セフエム一 ４ −カルボン酸の１分
子エーテル付加体を結晶として得た。

収量４．０９。実施例 ６ ７β−フエニル酢酸アミド−３−｛２−（カルボエトキ
シスルフアモイル）ベンゾイル｝オキシメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸（３．０９）、５−メルカプト
−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１．０９）を水（
５０ｍ０に懸濁し、重炭酸ナトリウムを加えてＰＨを５
．５として溶解し６０℃で５０分加温した。

希リン酸を加えてＰＨを２．０とし酢酸エチル（１００
ｍ０で抽出し、飽和食塩水で洗い、脱水後濃縮し、エー
テルを加えて析出物を済取し、７β−フエニル酢酸アミ
ド−３−（１メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（１．８９
）を得た。実施例 ７ ７β−（２−チエニルアセタミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム塩（３
．８９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｄ）に
溶解し、Ｎ−トシルフタルイミド（４．０９）を加えさ
らにトリエチルアミン（２．０１１１）を加えて室温で
４時間撹拌した。

反応液を水（１００ｍ０にあけ、酢酸エチルで洗い、水
層を希リン酸でＰＨ２．Ｏとし酢酸エチルで抽出し、脱
水後、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのイソプロパノ
ール溶液を加えると、７β一（２−チエニルアセタミド
）−３−｛２−（トシルカルバモイル）ベンゾイル｝オ
キシメチル−３−セフエム４−カルボン酸ナトリウム塩
（４．０９）が得られた。実施例 ８ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３セフエム一４−カ
ルボン酸ナトリウム塩（１．３１）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０７ｎ１）に溶解しＮ−カルブエトキ
シサツカリン（０．８９）およびトリエチルアミン（０
．４Ｔｎ１）を加えて室温で４時間かきまぜた。

水（５０ｍ１）にあけて酢酸エチルで洗い、水層を希リ
ン酸でＰＨ２，Ｏとして酢酸エチルで抽出し脱水後濃縮
し、エーテルを加えると７β−（Ｄ−５−フタルイミド
−５−カルボキシバレルアミド）−３−｛２−（カルボ
エトキシスルフアモイル）ベンゾイル｝オキシメチル−
３セフエム一４−カルボン酸（１．４９）が粉末として
得られた。実施例 ９ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレル
アミド）−３−｛（２−カルボエトキシスルフアモイル
）ベンゾイル｝オキシメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸（０．８９）を水（８ｍ１）に加え、炭酸水素ナ
トリウムを加えて溶解し、ついで５−メルカプト−１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール（０。

１５９）を加え、炭酸水素ナトリウムをさらに加えてＰ
Ｈを５．３に調整した。

ついで６０℃の水浴上で５０分間加温後、希リン酸でＰ
Ｈを２．０として酢酸エチル（２０ｍ１）で抽出し、脱
水後濃縮して、残留物にエーテルを加えると７β（Ｄ−
５−フタルイミド−５−カルボキシバレルアミド）−３
〜（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム一４カルボン酸（０．６９）を得
た。本品は実施例２で得たものとＮＭＲスペクトルが一
致した。実施例 １０ ７β一（Ｄ−５−ベンズアミド一５−カルボキシバレル
アミド）−３−ハイドロキシメチル−３セフエム一４−
カルボン酸ジナトリウム塩Ｃ２，６９）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１６ｍ１）、水（４ｍ０の混液に溶
解し、Ｎ−トシルフタルイミド（２．３９）およびトリ
エチルアミン（０．７９）を加えて室温で２時間かきま
ぜた。

反応液を水に．あけて酢酸エチルで洗い、次いで希リン
酸でＰＨを２．０として酢酸エチルで抽出し、脱水後溶
媒を留去し、得られた残渣をエーテルで洗浄して粉末化
し、７β−（Ｄ−５−ベンズアミド一５−カルボキシバ
レルアミド）−３−｛２−（トシルカルバｊモール）ベ
ンゾイル｝オキシメチル−３−セフエム一４−カルボン
酸（３．５９）を得た。実施例 １１ ７β一（Ｄ−５−ベンズアミド一５−カルボキシバレル
アミド）−３−｛２−（トシルカルバモイル）ベンゾイ
ル｝オキシメチル−３−セフエム４−カルボン酸（１．
６９）を水（２０ｍ０に炭酸水素ナトリウムを加えて溶
かし、ついで５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール（０．３ｆ１）を加え、さらに炭酸水素ナトリ
ウムを加えてＰＨを５．２に調整後６０℃で５０分加温
し、冷後、飽和食塩水（４０ｍ０を加え、希塩酸でＰＨ
を１．５とし析出した固形物を淵取、飽和食塩水で洗浄
後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）４０Ｔ
ｆＬ１１水（１０ｍ１）にとかし分液し、有機層を乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで洗つて粉末化し、
７β−（Ｄ−５−ベンズアミド一５−カルボキシバレル
アミド）−３−（１−メチル−１Ｈテトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（１
．１ｇ）が得られた。

実施例 １２７β−（２−チエニルアセタミド）−３−
ハイドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ナ
トリウム塩（３．８９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（３０ｍ１）に溶解し、Ｎ−カルボエトキシサクシン
イミド（２．５９）、トリエチルアミン（１．５ｗ１１
）を加えて室温で２０時間撹拌した。

反応液を氷水にあけ、酢酸エチル（５０ｍ１）で洗つた
。水層を希リン酸でＰＨ２．Ｏとして酢酸エチルで抽出
し、脱水後、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのイソプ
ロパノール溶液を加え、析出した７β（２−チエニルア
セタミド）−３−（３−エトキシカルボニルカルバモイ
ルプロピオニル）オキシメチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ナトリウム塩（３．２９）を得た。実施例 １
３ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３セフエム一４−カ
ルボン酸ジトリエチルアミン塩（７０５〜）をアセトニ
トリル（１０ｍ０に溶解し、トリエチルアミン（２０２
Ｔｆ１９），５−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール（２３２Ｔｖ），Ｎ−カルボエトキシイサチン
（４３８Ｗ１９）を順次加え、室温にて３時間反応し、
反応後溶媒を減圧留去し、残渣を水、酢酸エチルにとか
し、ＰＨ２．Ｏとし酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル
溶液を水洗後、この溶液に水を加え、重曹水にて…５．
０とし、分離後、水溶液を濃縮し、残留物をＸＡＤ−カ
ラムクロマトグラフイ一に付し、水メタノール混合溶媒
にて分離、溶出し、凍結乾燥すると７β−（Ｄ−５−フ
タルイミド−５−カルボキシバレルアミド）−３−（１
−メチル−１Ｈテトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸モノナトリウム塩（５１
２即）が得られた。

実施例 １４ ７β−フエニルアセトアミド一３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸トリエチルアミン塩（９
００η）をＤＭＦ（１０ＴＩ１０に溶解し、トリエチル
アミン（０．４ｍ０，Ｎ−カルボエトキシイサチン（８
７６η）を加え、室温にて２時間反応後ＤＭＦを減圧留
去し、得られた残渣に水、酢酸エチルを加えｐｌ］２．
０とした後、水層を分取し、重曹水にてＰＨ４．Ｏに調
整後、この水溶液をＤＯｗｅｘｌ×２（ＡｃＯ）のカラ
ムを通し、得られた水溶液を凍結乾燥するとＮ−（７β
−フエニルアセトアミド一３−セフエム一３−イルメチ
ル）トリエチルアンモニウム−４−カルボキシレート（
６２０即）が得られた。

実施例 １５ デアセチルセフアロスポリンＣナトリウム１水塩（純度
９０％、８２６η）をＤＭＦ（４．０１１１）に懸濁し
、氷冷下濃塩酸（０．３３ｍ１）を加えると橙明な溶液
になる。

この反応液にＤＭＦ（８．０ｍ１）′トリエチルアミン
（２．１ｍ１），５−メルカプト１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール（４６４η）を加えた後、室温にてＮ−カル
ボエトキシイサチン（１．７５２ｆ！）を少しずつ加え
、その後室温にて４時間反応し、反応終了後、ＤＭＦを
減圧留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、ＰＨ２．Ｏ
とした後、酢酸エチル層を分取し、この溶液に水を加え
、重曹水にてＰＨ７．Ｏとし水層を分取後、この水溶液
を濃縮後、ＸＡＤ−カラムクロマトグラフイ一に付し、
水−メタノール混合溶媒にて分離、溶出し、凍結乾燥を
すると７β−｛Ｄ−５−（０−エトキシカルボニルアミ
ノ）フエニルグリオキシアミド５−カルボキシバレルア
ミド｝−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ジナ
トリウム塩（１．０５１９）が得られた。

実施例 １６ （１）ジクロルメタン３００ｍ１１トリエチルアミン２
７ｍ１１ジメチルアニリン１００ｍ１の混液をあらかじ
め１０℃に冷却し、７一〔Ｄ−５−（フタルイミド）ア
ジピンアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸５０９を加えて溶解し、ついでジクロルジメチルシ
ラン３６Ｔ１１１を加えた。

この時内温は２７℃まで上昇した。この温度で３０分撹
拌後、内温を−３５℃に冷却し、五塩化リン３２．４９
を加えた。−２５℃で４０分撹拌し、さらに−３５℃に
冷却してチオアセトアミド２０９を加えた。−２０〜−
２５℃で４０分撹拌後、−３０℃に冷却し、メタノール
２００ｍ１をゆつくり滴下した。さらに同温度で一塩化
硫黄１７ｍ１をゆつくり滴下した。２０分撹拌後、水２
００ｍ１を加え、ついで４０％炭酸カリ水溶液でＰＨを
３．２とし、６０分撹拌後、析出した結晶を済取し、水
、アセトンで洗つた。

このようにして得た粗結晶を１０（ｆｌ）塩酸２３０ｍ
１に懸濁し、３０℃で１時間撹拌した。不溶物を沢過し
、５〜１０℃に冷却して炭酸カリでＰＨ３．３として１
時間撹拌し、析出した結晶を淵取し、水、アセトンで洗
い、さらに五酸化リン上で乾燥し、７ーアミノ一３−（
１メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル３−セフ
エム一４−カルボン酸１７．０９を得た。（２）ジケテ
ン３，３９の塩化メチレン１６０７！１１溶液に、内温
を−２５から−３５℃に維持するよう冷却かきまぜなが
ら、塩素ガス２．８ｆ！を１００分間にわたつて導入し
ついでこの混液を同温度で３０分間かきまぜた。別に７
ーアミノ一３（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム一４−カルボン酸１０．０９と
ジブチルアミン７．９９を塩化メチレン６０ｍ１に溶解
し、−１０℃に冷却しておき、これに上記の反応溶液を
液温が−１０から−２０℃になるよう冷却かきまぜなが
ら３０分間にわたつて滴下しついでこの混液を同温度で
４０分間かきまぜた。この反応液を薄層クロマトグラフ
イ一によつて観察すると、７一（４−クロル−３オキソ
ブチリルアミド）−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸の
存在が確認された。この反応液にチオ尿素４。６４９を
加えて溶解させ、内温を徐々に１７−１９℃にまで上昇
させて、この混液をこの温度でかきまぜていると結晶が
析出した。

この結晶を吸引済取し、塩化メチレン３０ｍ１で洗浄後
乾燥すると２−（２−イミノ４−チアゾリン−４−イル
）アセタミド化合物１２，８９が得られた。実施例 １
７ アセトニトリル（１４ｍ０中に７β−フエニルアセタミ
ド一３−ヒドロキシメチル−３−セフエム一４−カルボ
ン酸トリエチルアミン塩（９００Ｗ１ｆ）を溶解し、つ
いでトリエチルアミン（２００〜），５−メルカプト−
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４６４ｍｇ）および
Ｎ−（メチルカルバモイル）イサチン（９１６η）を加
え、３０℃で一晩撹拌した。

溶媒を留去し、残渣に水と酢酸工チルを加えて溶解させ
た。水層を取り、酢酸エチルで洗い、塩酸で酸性とし、
酢酸エチルを加えて３０分間撹拌した。有機層を分離し
て取り、食塩水で洗い、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽
出した。この水溶液をセフアデツクスＬＨ−２０カラム
クロマトグラフイ一に付し精製した。目的物の分画を集
め、濃縮し、リン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した
。乾燥後濃縮し、残渣にエーテルを加えた。析出した粉
末を淵取すると７β−フエニルアセタミド一３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール〜５−イル）チオメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸が得られた。本品は、Ｎ
ＭＲスペクトルにおいて、実施例６で得たものと一致し
た。実施例 １８ジクロルメタン（１００７７！／）に
７β−フエニルアセタミド一３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸トリエチルアミン塩（４．
５９）を溶解し、ついでトリエチルアミン（１．４ｗＬ
１）およびＮ−カルボエトキシサツカリン（３．０９）
を加え、室温で一晩撹拌した。

溶媒を減圧下留去し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。
分液して水層を取り、リン酸で酸性とし、酢酸エチルで
抽出した。乾燥後溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え
ると７β−フエニルアセタミド一３−〔２−（Ｎ−カル
ボエトキシスルフアモイル）ベンゾイル〕オキシメチル
−３−セフエム一４−カルボン酸の１分子エーテル付加
体が結晶として得られた。収量、６．０９。本品は実施
例５で得たものとＩＲスペクトルが一致した。実施例
１９ ７β−〔Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンツアミド）−５
−カルボキシバレルアミド〕−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム一４−カルボン酸ジナトリウム塩（５．２
９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｗ１１）に
溶解し、氷冷下Ｎ−カルボエトキシサツカリン（３．２
９）およびトリエチルアミン（１．６ｗ１１）を加え室
温で２時間撹拌した。

反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで２回洗つた。水層を
ＰＨ２．Ｏにし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で
２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。エ
ーテノ？を加え、氷冷し、析出物を済取すると７β−〔
Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンツアミド）−５−カルボ
キシバレルアミド〕−３〔２−（Ｎ−カルボエトキシス
ルフアモイノ（ハ）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸（５．３９）が得られた。実施
例 ２０ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキシバレル
アミド）−３−｛２−（カルボエトキシカルバモイノ（
ハ）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（１４．５９）をジクロルメチン（１２０ｍｉ
）に懸濁し、１″０℃以下にてトリエチルアミン（１２
ｍ１）を加えて溶カル、次にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン
（２０７ｆＬ１）、ジメチルジクロルシラン（８．９７
７１０を加え２０〜２５℃にて３０分間撹拌した。

次に−３０℃に冷して五塩化リン（９６８５９）を加え
、−２５℃にて３０分反応後、−２０℃以下にてメタノ
ール（５０ｍ１）を滴下し、−１５〜−１０℃にて２０
分間反応した後、氷水（１００ｍ０を加えた後、５分間
激しく撹拌した。次に反応液を分液し、水層を取り、こ
の水溶液をジクロルメタンにて洗浄後、４０（ｆｌ）炭
酸カリ水溶液にてＰＦＩ３．５とし、析出物を淵取し、
水、５０％水−メタノール、アセトンにて洗浄後乾燥す
ると、７β−アミノ−３−｛２−（カルボニトキシカル
バモイル）ベンゾイルオキシ｝メチルニ３−セフエム一
４−カルボン酸が得られた。（１）ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍ１）に７β（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３−ヒドロキシイチル一３−セフエム一４−カルボ
ン酸ナトリウム塩（３．２０９）を溶解し、Ｎ−カルボ
エトキシサツカリン（３．２０９）およびトリエチルア
ミン（２．０ｍ１）を加え室温で１時間撹拌し、さらに
トリエチルアミン（２．０ａ）を加えて１時間撹拌した
。反応液をトルエン（１１）にあけ、析出物を淵取し、
トルエンで洗い、乾燥した。このようにして得た粉末を
水（３０ｗＬ１）に溶解し、酢酸エチル（２００ｍ１）
を加え、希リン酸でＰＨを４．０にした。分液後、酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。濃縮液（３０ｍ１）にエーテル（２００ｍ１）を
撹拌しながら加え、析出物を沢去した。Ｆｉ液を濃縮し
、濃縮液（３０ｍ０に四塩化炭素（１００ｗ１１）を加
えた。

析出物を済取し、四塩化炭素で洗い、五酸化リンで乾燥
すると、７β（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３〔
２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイル
オキシ〕メチル−３−セフエム一４カルボン酸（２．５
０ｆ！）が得られた。

（２） ７β−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ３−
〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイ
ルオキシ〕メチル−３−セフエム４−カルボン酸（２．
２９）を氷冷したトリフルオル酢酸（２０ｍ１）に溶解
し、２０分間撹拌した。

ついでトリフルオル酢酸を減圧下留去し、飴状残留物を
得た。エーテル（５０ｍ０を加え生ずる固型物をほぐし
て淵取し、エーテルで洗い、さらに五酸化リン土で乾燥
すると７β−アミノ−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシ
スルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフ
エムカルボン酸（１．５５９）が得られた。

実施例 ２２ 水（２ｍ１）に５−メルカプト−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール（１２０ｍｆ）および水酸化ナトリウム（４
０Ｗ９）を加え、さらに氷冷下、７β−アミノ−３−〔
２−（Ｎ−カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオ
キシ〕メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（４５０
１ｖ）を加えて溶解し、希塩酸で…を５．５に調整した
。

この溶液を６０℃で１時間撹拌し、メタノール（５ＴＬ
１，）を加えて室温にもどした。希塩酸で山を３．９と
し、さらに１時間、氷冷下撹拌した。析出物を淵取し、
水およびメタノールで洗い、五酸化リンで乾燥し、７β
アミノ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（１
９３ｍｇ）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：ＣＴｆＬ−１１８
００，１５２５実施例 ２３（１）ジクロルメタン（１
７ｎ１！）にジケテン（０．１ｍ１）を溶解し、−５０
〜−４０℃に冷却し、この液に１．０Ｍの臭素のジクロ
ルメタン溶液０．４０７！／）を５分間で加え、さらに
２０分間撹拌した。

別に、７β−アミノ−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシ
スルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸（４７５η）をジクロルメタン（
３ｗＬ１）に懸濁し、−４０℃に冷してジクロルメタン
（３ＴｆＬ１）に溶解したトリエチルアミン（０．４２
ｍ１）を加えた。この溶液を上記の反応液に−４０〜−
３０℃で加え、１０分間撹拌後、さらに氷冷下３０分撹
拌した。ついでジクロルメタンを減圧下留去し、残渣に
１０％リン酸（５ｗ１１）、水（１０ｄ）、テトラヒド
ロフラン（２ｍ１）および酢酸エチル（１０ｍ０を加え
はげしく撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗い乾燥し、
溶媒を留去してエーテル（２０ｍ０を加えると、７β−
（４−ブロモ３−オキソブチルアミド）−３−〔２−（
Ｎカルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸（０．５９）が
得られた。（２）アセトン（１ｍ１）に７β−（４−ブ
ロモ−３オキソブチルアミド）−３−〔２−（Ｎ−カル
ボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル
−３−セフエム一４−カルボン酸（３１９Ｔｆ１９）を
溶解し、氷冷下水（１ｍ１）とチオ尿素（４２ｍｇ）を
加えた。

ついで炭酸水素ナトリウム（４２Ｗ１９）および水（１
ｍ１）を加え、この混液を室温で５時間反応した。氷冷
し、析出した結晶を沢取し、水およびエーテルで洗うと
７β−（２−イミノ−４−チアゾリン−４イル）アセタ
ミド−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル
）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸が得られた。７β−（２−チエニルアセタミド）
−３−〔２（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル）ベン
ゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム一４−カルボン酸
のエーテル一分子付加体（６１９〜）、アジ化ナトリウ
ム（１００ワ）および炭酸水素ナトリウム（８４即）を
ＰＨ６．４のリン酸バツフア一（１０ｍ０に溶解し、６
０℃で１時間加熱撹拌した。

冷後、反応液をリン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を乾燥し、減圧下濃縮し、エーテルを
加えて粉末化し、７β−（２チエニルアセタミド）−３
−アジドメチル−３セフエム一４−カルボン酸を得た。
実施例 ２５ アセトニトリル（１０ｍ０に７β−〔Ｄ−５（ｐ−トル
エンスルホンアミド）−５−カルボキシバレルアミド〕
−３−ヒドロキシメチル−３セフエム一４−カルボン酸
ジトリエチルアミン塩（７２９η）を加え、トリエチル
アミン（２０２Ｗ！９），５−メルカプト−１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール（２３２〜）およびＮ−カルボエ
トキシイサチン（４３８η）を順次加えた。

この反応液を室温で３時間撹拌した後溶媒を減圧下留去
した。残渣に水および酢酸エチルを加え、ＰＨ２．Ｏと
した。分液して有機層を取り、水洗し、水を加え、炭酸
水素ナトリウムを加えてＰＨ５．Ｏとした。水層を取り
、濃縮し、濃縮液をアンバーライトＸＡＤ−２カラムク
ロマトグラフイ一に付して精製し、水メタノールの混液
で留出し、目的の分画を集めて濃縮した。濃縮液を酸性
にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥後濃縮すると、７β−
〔Ｄ−５−（ｐトルエンスルホンアミド）−５−カルボ
キシバレルアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム一４カル
ボン酸が得られた。実施例 ２６ 水（５０ｍ１）およびテトラヒドロフラン（３０ｍ１）
の混液に７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５カルボキシ
バレルアミド）−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシカル
バモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム一
４−カルボン酸（７．２３ｇ），２−カルバモイルメチ
ルチオ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
（２．２８９）および炭酸水素ナトリウム（２．２０９
）を溶解させ、ＰＨを５．８に調整後、６０℃で１時間
反応させた。

冷後、溶液のＰＨを５．０とし、酢酸エチルで２回洗つ
た。つぎに希塩酸でＰＨ２．Ｏとし、酢酸エチルテトラ
ヒドロフラン（２：１）の混液で抽出し、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した０溶媒を留去し
、残渣を酢酸エチルで処理すると粉末が得られた。この
粉末を淵取し、乾燥すると、７β−（Ｄ−５−フタルイ
ミド−５−カルボキシバレルアミド）−３−（２−カル
バモイルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール一５
イル）チオメチル−３−セフエム一４−カルボン酸（５
．７０９）が得られた。実施例 ２７ 水（１００ｍ１）に７β一（Ｄ−５−フタルイミド−５
−カルボキシバレルアミド）−３−〔２（Ｎ−カルボエ
トキシカルバモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−
セフエム一４−カルボン酸（ ３．６２９），２−（２
−ヒドロキシエチルチオ）−５−メルカプト−１，３，
４−チアジアゾール（１．４５９）および炭酸水素ナト
リウム（１．１９）を溶解した。

反応液のＰＨを５．５にし、６０℃で５０分間加温した
。酢酸エチルで２回洗い、希塩酸でＰＨ２．Ｏとし、酢
酸エチル−テトラヒドロフラン（４：１）の混液で３回
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去すると、７β−（Ｄ−５−フタ
ルイミド−５−カルボキシバレルアミド）−３一〔２−
（２−ハイドロキシエチルチオ）−１，３，４−チアジ
アゾール一５−イル〕チオメチル−３セフエム一４−カ
ルボン酸（３．１５９）が得られた。実施例 ２８ ７β一（２−チエニルアセタミド）−３−〔２（Ｎ−カ
ルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸（６１９即）、炭酸
水素ナトリウム（１７０〜）、ヨウ化カリ（４００Ｗ１
ｆ）およびピリジン（２１０η）を水（５ｍ１）に溶解
し、…を６．５に調整後、６０℃で１時間半撹拌した。

冷後、反応液をアンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマ
トグラフイ一に付し、水ついで水−メタノールで展開し
、目的物のフラクシヨンを集めて凍乾し、７β（２−チ
エニルアセタミド）−３−（ピリジニウムメチル）−３
−セフエム一４−カルボキシレート（２２０η）を得た
。実施例 ２９ ７β−アミノ−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシカルバ
モイノ（ハ）ベンゾイルオキシ〕メチル−３セフエム一
４−カルボン酸（４５０η）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍ１）に懸濁し、ついでＯ−カルボキシマン
デル酸無水物（２６７１ｆ９） ノを加えた。

反応液を２時間撹拌し、水（２０ｗ１１）と酢酸エチル
（２０ｄ）の混液にあけた。分液後、酢酸エチル層を水
洗し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、この
水溶液をセフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フイ一で精製した。１主生成物のフラクシヨンを集め、
凍結乾燥し、７βマンデルアミド一３−〔２−（Ｎ−カ
ルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル
３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム（１８０１１
９）を得た。

ン実施例 ３０
７β−アミノ−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル３−セフエム一４
−カルボン酸（９７０ｍｇ）をジ５クロルメタン（２０
７ｆＬ１）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（０．
８４Ｔ１Ｌ１）とＤ（ハ）−α−スルホフエニルアセチ
ルクロライド（５６０〜）を加えた。

３０分撹拌後、トリエチルアミン（０．２ｗＬ１）を加
え、さらに３０分撹拌した。

溶媒を留去し、残渣５にエーテルを加えた。得られた粉
末を済取し、エーテルで洗い、五酸化リン上で乾燥した
。この粉末を水（８ｍ１）に溶解し、氷冷下１Ｎ一塩酸
を加えてＰＨｌ．Ｏとし、飽和食塩水（１２ｍ１）を加
えた。析出物をほぐして済取し、飽和食塩水で洗い、乾
一燥した。このようにして得た粉末をテトラヒドロフラ
ン（４０ｄ）に溶解し、不溶物を除いた。淵液を濃縮し
、エーテル（４０ｄ）を加えてほぐし、析出物を済取し
た。五酸化リン上で乾燥し、７β一（Ｄ−α−スルホフ
エニルアセタミド）−３〔２−（Ｎ−カルボエトキシス
ルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸（８２２ｍｇ）を得た。実施例 ３
１ 水一アセトン（１：１）の混液（８ｗ１１）に７βチエ
ニルアセタミド一３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスル
フアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム
一４−カルボン酸−エーテル付加体（６１９７！９）、
アヤチルアセトン（０．５９）および炭酸水素ナトリウ
ム（０．１７９）を溶解し、この混液を６０℃で１時間
撹拌した。

冷後、アセトンを留去し、残留液に酢酸エチル（２０ｍ
０および希リン酸を加えた。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に
エーテルを加え、析出した粉末を沢取した。この粉末を
水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えて溶解させた。
この溶液をセフアデツクスＬＨ２Ｏカラムクロマトグラ
フイ一に付し、水で展開した。目的のフラクシヨンを集
め、凍結乾燥した。このようにして得た生成物を水に溶
解し、希リン酸で酸性とし、酢酸エチル（２０ｍ１）で
抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。残渣にエーテルを加えてほぐし、済取し、エー
テルで洗つて乾燥すると、７β−チエニルアセタミド一
３−（２−アセチル−３−オキソ）ブチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：Ｃｌ
ｎ−１１７６５，１７１８ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ２．１３＆２．１８（６Ｈ，ｓ，（ＣＯＣＨ３）２）
，２．６〜３．１（２Ｈ，ｍ，＼ １ｉ１ラｕ童υ−υ
１１ＩＪツ しυ１１１１−ノ実施例 ３２（１）
７β−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ一３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウム
（１．６０９）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｄ
）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍ１）とＮ−カルボ
エトキシフタルイミド（１．６５９）を氷冷下加えた。

室温で１時間撹拌後、この溶液をトルエン（３００ｄ）
にあけ、ｎ−ヘキサン（２００ｍ１）を加えた。析出物
を済取し、トルエンで洗い、乾燥した。このようにして
得た粉末を水（５０ｍ１）に氷冷下溶解し、酢酸エチル
（５０ｍ０を加えた。希リン酸でＰＨ４．Ｏとし、分液
後、酢酸エチル層を水洗した。水（１０ｍ０を加え、炭
酸水素ナトリウムを加えてＰＨ６．８とし、分液して水
層を取り酢酸エチルで洗つた。酢酸エチル（５０ｄ）を
加え、ＰＨ４．Ｏで上記と同じように処理した。分液後
、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濃縮した。残渣にエーテル（７０ｍ０を撹拌しながら
加え、析出物を淵過して除いた。淵液を減圧下濃縮し（
３ｍ１まで）、四塩化炭素（５０ｗ１１）を加えた。析
出物を済取し、四塩化炭素で洗い、五酸化リン上で乾燥
した。このようにして７β−（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシカルバモイ
ル）ベンゾイルオキシ〕メチル．一３−セフエム一４−
カルボン酸（１．０４ｆ！）を得た。（２） ７β−（
ｔ−ブトキシカルボニノ（ハ）アミノ３−〔２−（Ｎ−
カルボエトキシカルバモイノ０ベンゾイルオキシ〕メチ
ル−３−セフエム一４−カルボン酸（２７５η）を氷冷
下、トリフロル酢酸（２ｍ１）に溶解し、２０分間撹拌
した。

溶液を濃縮し、残渣にエーテル（２０ｄ）を加えた。析
出物をほぐし、済取し、エーテルで洗つて五酸化リン上
で乾燥すると７β−アミノ３−〔２−（Ｎ−カルボエト
キシカルバモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セ
フエム一４カルボン酸（１９５ｍｇ）が得られた。本品
はＮＭＲスペクトルにおいて、実施例２０で得たものと
よく一致した。実施例 ３３ （１） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍ１）に、
７β−（ｔ−ブトキシカルボニノ（ハ）アミノ−３ヒド
ロキシメチル−３−セフエム一４−カルボン酸ナトリウ
ム（１．６９）を溶解し、ついでトリエチルアミン（３
ｍ１）およびＮ−トシルフタルイミド（１．８０９）を
氷冷下加えた。

混合液を１時間撹拌後、トルエン（３００ｍ１）にあけ
た。ｎ−ヘキサン（２００ｍ０を加え、析出物を淵取し
、トルエンで洗つて乾燥した。このようにして得た粉末
を水（５０ｍ１）に溶解し、酢酸で…を３７とし、飽和
食塩水（５０ｍ１）を加えた。析出物を沢取し、水洗し
、得られたケーキを酢酸エチル（３０ｍ１）と水（１０
ｄ）の混液に加えた。分液して酢酸エチル層をとり、水
洗した。水（１０ｍ１）を加え、炭酸水素ナトリウムを
加えてＰＨ６．８にし、分液して水層を取り、酢酸エチ
ルで洗つた。酢酸エチル（．２０ＴＩ１１）を加え希リ
ン酸を加えてＰＨ４．Ｏとした。分液して酢酸エチル層
を取り、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣にエーテルを加え、不溶物を済過して除き、減
圧下濃縮し、四塩化炭素を加えた。析出物を淵取し、五
酸化リン上で乾燥すると、７β−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−３−〔２−（Ｎ−トシルカルバモイル）
ベンゾイルオキシ〕メチル−３ーセフエム一４−カルボ
ン酸（１．２１ｆ！）が得られた。（２） ７β一（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ３−〔２−（Ｎ−トシル
カルバモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸（６３１即）を氷冷下トリフロル酢
酸（２ｗＬ１）に溶解した。

２０分間撹拌後、減圧下に濃縮し、残渣にエーテル（２
０ｍ１）を加え、生じた固型物をほぐした。

粉末を沢取し、工ーテルで洗つて五酸化リン上で乾燥す
ると、７βアミノ−３−〔２−（Ｎ−トシルカルバモイ
ル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム４−カル
ボン酸（４８０〜）が得られた。実施例 ３４ ７β−アミノ−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム一
４−カルボン酸（４５７ｍｇ）をジクロルメタン（５ｍ
１）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍ１）の混液
に懸濁し、テトラヒドロフラン（２ｍ０に溶解した（１
Ｈ−テトラゾール１−イル）アセチルクロライド（１６
１〜）を２０分間で加えた。

さらに２時間撹拌後、減圧で溶媒を留去し、残渣に酢酸
エチル（５０ｍ１）と水（２０ｄ）を加えて撹拌した。
分液して酢酸エチル層をとり、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。濃縮液（５ｍ１）にエーテル
（５０７！１１）を加え、析出物をＰ取し、五酸化リン
上で乾燥すると７β−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル
）アセタミド−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３セフエム一４
−カルボン酸（２１６Ｗ１９）が得られた。実施例 ３
５ 水（５ｍ１）に７β−（２−イミノ−４−チアゾリン−
４−イル）アセタミド−３−〔２−（Ｎカルボエトキシ
スルフアモイル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフ
エム一４−カルボン酸（３１３Ｔ１１９），５−メルカ
プト−１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕
−１Ｈ−テトラゾール（１１３Ｔｆ１９）および炭酸水
素ナトリウム（４２〜）を加えて溶解し、５５℃で６０
分間加温した。

ＰＨを５．８にし、アンバーライトＸＡＤ−２カラムク
ロマトグラフイ一に付して精製し、目的物の分画を集め
、凍結乾燥すると、７β一（２−イミノ４−チアゾリン
−４−イル）アセタミド−３｛１−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）工チッ０１Ｈ−テトラゾール−５−イル
｝チオメチル一３−セフエム一４−カルボン酸が得られ
た。実施例 ３６７β−（Ｄ−α−スルホフエニルアセ
タミド）−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモ
イル）ベンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム４−カ
ルボン酸（３４１η）および炭酸水素ナトリウム（８４
ｍｇ）を水（０．３ｍ１）に溶解し、イソニコチンアミ
ド（９０η）およびＫＳＣＮ（１．２９）を加えた。

この混合液を６０℃で１時間加温し、ついでアンバーラ
イトＸＡＤ−２カラムクロマトグラフイ一に付し、水で
展開した。目的物の分画を集め、凍乾し、エターノール
一水から再結晶し、７β−（Ｄ−α−スルホフエニルア
セタミド）−３−（４−カルバモイルピリジニウム）メ
チル−３−セフエム一４−カルボキシレートナトリウム
を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：Ｃ！！Ｌ−１１７６５，１６
９２，１６４５，１６１５，１０２９ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．９９＆３．５６（２Ｈ？ＡＢ
ｑ，Ｊ−１８Ｈｚ，２−ＣＨ２），５．４０＆５．５１
（２Ｈ，３−ＣＨ２），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８，６−Ｈ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ，７
−Ｈ），５．１０（１Ｈ，ｓ，８．３１＆９．０７（４
Ｈ） 実施例 ３７ ｐＨ６．４のリン酸バツフア一（３ｍ１）に５−メルカ
プト−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール（７９
７１１９）、炭酸水素ナトリウム（９２ｍｇ）および７
β−（１Ｈ−テトラゾール−１−イノ（ハ）アセタミド
−３−〔２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル）ベ
ンゾイルオキシ〕メチル−３−セフエム一４−カルボン
酸（２９８Ｗ９）を加えて容解し、この溶液を６０℃で
１時間加温した。

ついで濃縮し、セフアデツクスＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフイ一に付し、水で展開した。目的物のフラクシ
ヨンを集めて凍乾し、７β−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イノ（ハ）アセタミド−３−（２メチル−１，３，４
−チアジアゾール一５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸ナトリウムを得た。本品はＮＭＲス
ペクトルにおいて、標品とよく一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素またはアシル基、Ｘは一端にカル
   ボニル基またはスルホニル基を有する、置換されていて
   もよい炭素数２または３の２価基を、Ｚは有機酸残基を
   示す〕で表わされる化合物と求核性化合物を反応させる
   ことを特徴とする一般式。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＾２は求
   核性化合物の残基を示し、他は前記と同意義〕で表わさ
   れる化合物の製造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３は水素またはアシル基を示す〕で表わさ
   れる化合物と一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは一端にカルボニル基またはスルホニル基を
   有する、置換されていてもよい炭素数２または３の２価
   基を、Ｚは有機酸残基を示す〕で表わされる化合物を反
   応させて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾４はアシル基を示し、他は前記と同意義〕
   で表わされる化合物を得、ついで求核性化合物を反応さ
   せることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 〔式中、Ｒ＾２は求核性化合物の残基を示し、他は前記
   と同意義〕で表わされる化合物の製造法。