JPH082908B2 - セフアロスポリン化合物の製造方法 - Google Patents

セフアロスポリン化合物の製造方法

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JPH082908B2
JPH082908B2 JP62042217A JP4221787A JPH082908B2 JP H082908 B2 JPH082908 B2 JP H082908B2 JP 62042217 A JP62042217 A JP 62042217A JP 4221787 A JP4221787 A JP 4221787A JP H082908 B2 JPH082908 B2 JP H082908B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌物質あるいはその合成中間体として重
要な式 〔式中、Ｒは水素原子、アシル基またはそれ以外の保護
基を、Ｑは水素原子またはエステル残基を、Ｙは求核性
化合物の残基を、点線はセフェム環の２位または３位二
重係合を示す〕で表わされる化合物〔４位カルボキシル
基が塩を形成している場合も含む。以下同じ。〕を、式 〔式中、R,Q及び点線は前記と同意義を示す〕で表わさ
れる化合物〔４位カルボキシル基が塩を形成している場
合も含む。以下同じ。〕と求核性化合物を原料として工
業的に製造する場合に有利な製造方法に関する。
〔従来の技術〕
前記式［Ｉ］の化合物は抗菌物質あるいはその合成中
間体として重要であり、その製法については多くの検討
がなされている。工業的に用いられるセフェム化合物の
最先の出発原料は、発酵法で生産されるセファロスポリ
ンＣ（CPC）またはそれから導かれる３−アセトキシメ
チルセフェム化合物および発酵法で生産されるデアセチ
ルセファロスポリンＣ（DCPC）あるいはDCPC、CPCの化
学的、酵素的反応で得られる３−ヒドロキシメチルセフ
ェム化合物［II］が主なもので、従来これ等のアセトキ
シ基またはヒドロキシ基を求核性化合物で置換する方法
により［Ｉ］式の化合物が主に製造されている。しか
し、３−アセトキシメチルセフェム化合物のアセトキシ
基を求核性物質で置換する方法はアセトキシ基の反応性
が低いため加熱あるいは多量の酸触媒を用いるなどの反
応条件を必要とし、同反応条件下でのセファロスポリン
の分解による収率の低下、多量の強酸を用いるために工
業的設備が制限されまた後処理行程が煩雑であるなどの
点で問題があった。他方、３−ヒドロキシメチルセフェ
ム化合物［II］のヒドロキシ基を反応性の高い基に交換
しついで求核性物質と反応させる方法が検討され、例え
ば （１）３位のヒドロキシ基をハロゲノ基に置換しついで
求核性物質と反応させる方法（ベルギー特許No.719,710
など）、 （２）３位のヒドロキシ基をアセトキシ基より反応性の
強いアシロキシ基例えばアセトアセトキシ基等に変換し
ついで求核性物質と反応させる方法（特開昭51-98296な
ど）、 （３）化合物［II］と求核性物質と式 ［式中、Ｗ、W1はＯ、Ｓ、NHまたは炭化水素基が置換し
たアミノ基を示す］で表わされる部分構造を有する環状
リン化合物とを有機溶媒中で反応させる方法（特開昭58
-43979,同59-53492）が開示されている。
しかし、（１）、（２）の方法ではいずれも二つの別々
の反応を行わねばならず工程数が増え、労力を必要とす
るだけでなく、全収率が低下する欠点がある他に、
（１）の方法ではヒドロキシ基のハロゲン化反応におい
て、４位カルボキシ基と３位ヒドロキシ基とでラクトン
環を形成する副反応が起こり易く、これを防ぐためには
４位カルボキシ基のエステル化などによる保護が必須で
あり、このエステル化は後の工程で脱エステル化する必
要があるため更に工程が煩雑となり、（２）の方法で
は、３−アシロキシメチル基のアシロキシ基によっては
アセトキシ基よりも反応性がよくなるが充分ではなくま
たアシル化に用いるアシル化剤によってはラクトン環形
成の副反応がおこり易いため収率が低下するなどの欠点
があった。そして、（３）の方法では用いられる環状リ
ン化合物が高価なものであるので、工業的多量生産する
場合には有利でなかった。
〔発明が解決しようとする問題点〕
化合物［II］と求核性化合物を原料とする目的物
［Ｉ］の工業的多量生産方法としては、充分に満足でき
るものは末だ見出されておらず、目的物［Ｉ］の大きな
需要から見てより有利な方法が望まれている。
〔問題点を解決するための手段〕
そこで、本発明者らは、セファロスポリン化合物
［Ｉ］の製法を種々検討した結果、発酵培養で高単位に
生産されるデアセチルセファロスポリンＣ（DCPC）、あ
るいはセファロスポリンＣ（CPC）より化学的、酵素的
反応で得られる式［II］の化合物と求核性化合物と［I
I］→［Ｉ］の製造分野では今まで用いられたことのな
い式 〔式中、R1、R2、R3はそれぞれ炭素数８以下の炭化水素
基を示し、そのうちいずれか２つが結合してポリメチレ
ン基を形成してもよい〕で表わされる化合物を反応させ
ると、予想外にも一工程の反応で高品質の目的物［Ｉ］
が収率よく製造され、化合物［III］が安価なため目的
物［Ｉ］を有利に工業的多量生産できることを見出し、
これに基づいて本発明を完成した。
即ち、本発明は、化合物［II］と求核性化合物と化合
物［III］を反応させることを特徴とする、化合物
［Ｉ］の製造方法に関するものである。
前記式において、Ｒは水素原子、アシル基またはそれ
以外の保護基を示す。Ｒで示されるアシル基としては、
例えば従来知られているペニシリン誘導体の６位アミノ
基に置換しているアシル基、セファロスポリン誘導体の
７位アミノ基に置換しているアシル基等がもちいられ
る。このようなアシル基の例としては、カルボン酸から
OHを除くことにより導かれるアシル基、たとえば式 Ra−CO− ［IV］ 〔式中、Raは水素原子、アルキル※、フェニル※また
は複素環※基を示す。〕で表わされる基、式 〔式中、Rbは水素、アミノ酸残基、アミノ基の保護基
または式Rd−（CH2）n1−CO−｛式中、Rd複素環※基
を、n1は０〜２の整数を、それぞれ示す。｝で表される
基を、Rcはアルキル、フェニル※、複素環※基を、それ
ぞれ示す。〕で表わされる基、式 Re−Rf−CO− 〔VI〕 〔式中、Reは ｛式中、Rgはアルキル※複素環※基またはフェニル
※を、Rhは水素、アルキル※または式−Ri−Rj（式中、
Riアルキレンまたはアルケニレン※を、Rjはフェニ
ル※、カルボキシルまたはそのエステルまたはモノまた
はジアルキルアミノを、それぞれ示す。）で表わされる
基を、それぞれ示す。｝で表わされる基を、Rfは結合手
または式 （式中、Rkはアルキル、フェニル※またはチアゾリル※
基を示す。）で表わされる基を、それぞれ示す。〕で表
わされる基、式 〔式中、R1はヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキ
シ、カルボキシ、ウレイド※、スルフアモイル※、スル
ホまたはフエノキシ※カルボニルホルミルオキシを、Rm
は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒ
ドロキシを、それぞれ示す。〕で表わされる基、式 Rn−Ro−CH2−CO− 〔VIII〕 〔式中、Rnはシアノ、フェニル※、フエノキシ※、ア
ルキル※、アシルオキシ、アルケニル※、または複素環
※基を、Roは結合手または−Ｓ−を、それぞれ示す。〕
で表わされる基などが用いられる。
前記の記号Ra〜Roで表わされる基及びこの明細書を通
して記載されている基において、「置換基を有していて
もよい」基の場合には基の右肩に※を付して表わす。た
とえば、「置換基を有していてもよいアルキル」を「ア
ルキル※」として表わす。この場合、置換基の数は１個
に限定されず置換される基によっては２〜数個好ましく
は、２〜８個の同一または相異なる置換基を有していて
もよい。アルキルとしては、直鎖状または分枝状の炭素
数１〜６の低級アルキルがよく、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどが用いら
れる。アルケニルとしては、直鎖状または分枝状の炭素
数２ないし６の低級アルケニルがよく、たとえばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−メタリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニルなどが用いられる。複素環基として
は、たとえば窒素原子（オキシド化されていてもよ
い）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個
（好ましくは１〜４個）を含む５〜８員環またはその縮
合環などで炭素原子に結合手を有するものが用いられ、
たとえば２−または３−ピロリル、２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、２−または３−ピロリジ
ニル、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−
２−、３−または４−ピリジル、２−、３−または４−
ピペリジニル、２−、３−または４−ピラニル、２−、
３−または４−チオピラニル、ピラジニル、２−、４−
または５−チアゾリル、２−、４−または５−オキサゾ
リル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４
−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−
イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、３−
または４−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−３−または４
−ピリダジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、
Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、ピ
ペラジニル、４−または５−（1,2,3−チアジアゾリ
ル）、３−または５−（1,2,4−チアジアゾリル）、1,
3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、４−ま
たは５−（1,2,3−オキサジアゾリル）、３−または５
−（1,2,4−オキサジアゾリル）、1,3,4−オキサジアゾ
リル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,2,3−または1,2,4
−トリアゾリル、1Hまたは2H−テトラゾリル、ピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジル、ベンゾピラニル、1,8−,1,5
−,1,6−,1,7−,2,7−または2,6−ナフチリジル、キノ
リル、チエノ〔2,3−ｂ〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−
ａ〕ピリジニウム−１−イル、2,3−シクロペンテノ−
１−ピリジニオ、イミダゾ〔1,5−ａ〕ピリジニウム−
２−イル、イミダゾ〔1,2−ｂ〕ピリダジニウム−１−
イルなどが繁用される。アルコキシとしては、直鎖状ま
たは分枝状の炭素数１〜６の低級アルコキシが好まし
く、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキ
シなどが用いられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が用い
られる。アミノ酸残基としては、たとえばグリシル、ア
ラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、セリル、ス
レオニル、システイニル、シスチル、メチオニル、α−
またはβ−アスパラギル、α−またはγ−グルタミル、
リジル、アルギニル、フェニルアラニル、フェニルグリ
シル、チロシル、ヒスチジル、トリプトフアニル、プロ
リルなどが用いられる。アルキレンとしては炭素数１〜
３の低級アルキレンが好ましく、その例としては、たと
えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン
などが用いられる。アルケニレンとしては、直鎖状また
は分枝状の炭素数２〜４の低級アルケニレンが好まし
く、たとえばビニレン、プロペニレンなどが用いられ
る。カルボキシル基におけるエステルとしては、たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−
ブチルエステルなどの炭素数１〜６の低級アルキルエス
テルなどが用いられる。Rbで示されるアミノ基の保護基
としては、β−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこ
の目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえば
フタロイル、トルオイル、ナフトイル、ベンゾイル、ク
ロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−tert−ブ
チルベンゾイル、ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、フェニ
ルアセチル等の芳香族アシル基、たとえばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、バレリル、カプリリル、ｎ−デ
カノイル、アクリロイル、ピバロイル、モノクロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、メタン
スルホニル、エタンスルホニル、カンフアスルホニル、
トリフルオロアセチル、マレイル、サクシニル等の脂肪
族アシル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、β、β、
β−トリクロロエトキシカルボニル、β−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル、β−メチルスルホニルエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メ
トキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フェニル
オキシカルボニル等のエステル化されたカルボキシル
基、たとえばメチルカルバモイル、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイルなどの置換カルバモイル基、
さらに例えばトリチル、１−メチル−２−エトキシカル
ボニルビニル,2,2,−ジエトキシカルボニルビニル,3−
オキソブテ−１−エン−１−イル,2−ニトロフェニルチ
オ、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、トリアル
キルシリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、たとえば
ジエチルホスホリル、ジメチルホスホリル、ジフエニル
ホスホリル、ジ−イソプロピルホスホリル、ジ−イソブ
チルホスホリル、ジブチルホスホリル、ｏ−ヒドロキシ
フェニルホスホリル、メチル（ｏ−ヒドロキシフェニ
ル）ホスホリル等のホスホリル基、たとえばジメチルホ
スフイニル、ジフェニルホスフイニル等のホスフイニル
基、たとえばフェニルホスホニル、ブチルホスホニル等
のホスホニル基等のアシル基以外のアミノ基の保護基が
挙げられる。該保護基の選択は本発明においては、特に
限定されるものではない。
これらのうちアルキル、アルケニルは、たとえばシク
ロアルキル※、シクロアルケニル※、アリール※、複素
環※基、アルコキシカルボニル、アシル、オキソ、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリール※オキシ、アシルオキシ、カルバモイ
ルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルキルスル
ホニルオキシ、アリール※スルホニルオキシ、ニトロ、
アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルチオ
カルボニル、メルカプト、アルキルチオ、アミノアルキ
ルチオ、アシルアミノアルキルチオ、アラルキル※チ
オ、アリール※チオ、複素環※チオ、第四級アンモニウ
ム※などにより１〜３個置換されていてもよい。置換さ
れたアルキル基は、たとえば式 〔式中、n2は０ないし３の整数を、Rp、Rqは同一また
は異なって水素原子、アルキル、シクロアルキル※、ア
ラルキル※、アリール※、複素環※基、アルコキシカル
ボニル、アシルまたはRpとRqが一緒になってオキソを、
Rrは水素原子、アルキル、シクロアルキル※、シクロア
ルケニル※、アリール※、複素環※基、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール※オキシ、アシ
ルオキシ、カルバモイルオキシ、ヒドロキシスルホニル
オキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリール※スルホ
ニルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニ
ル、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アミノアルキ
ルチオ、アシルアミノアルキルチオ、アラルキル※チ
オ、アリール※チオ、複素環※チオ、第四級アンモニウ
ム※を示す。〕で表わされるものも用いられる。ここに
おいて、シクロアルキルとしては、炭素数３〜８のもの
が好ましく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ア
ダマンチルなどが用いられる。アリールとしては、たと
えばフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニ
ル、アントリルなどが用いられるが、とりわけフェニ
ル、ナフチルなどが繁用される。アラルキルとしては、
たとえばベンジル、フエネチル、フェニルプロピル、ナ
フチルメチルなどが用いられる。アシル基としては、た
とえばホルミル、アルキルカルボニル、アリール※カル
ボニル、アラルキル※カルボニル、複素環※基アセチル
などが用いられ、とりわけ、たとえばアセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイ
ル、ｎ−ヘキサノイル、ベンゾイル、４−ヒドロキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、フェニルアセチ
ル、４−ヒドロキシフェニルアセチル、４−メトキシフ
ェニルアセチル、２−チエニルカルボニル、２−フリル
カルボニル、２−,4−または５−チアゾリルアセチ
ル、、２−または３−チエニルアセチル、２−または３
−フリルアセチル、２−アミノ−４または５−チアゾリ
ルアセチルなどが用いられる。第四級アンモニウム基と
しては、たとえばピリジニウム、キノリニウムなどが用
いられる。シクロアルケニル基としては、例えば炭素数
３〜８の１−シクロプロペニル,1−シクロヘキセニル,1
−シクロヘプテニルなどが用いられる。
また、シクロアルキル※、シクロアルケニル※、アラ
ルキル※、アリール※、複素環基※、第四級アンモニウ
ム※の置換基としては、たとえばアルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アリール、アラルキル、メルカプト、
アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホ
ニル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、アシ
ル、アシルオキシ、アシルアミノ、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、ハロゲノアルキル、モノまた
はジアルキルアミノアルキルなどが用いられる。（ここ
におけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アリー
ル、アラルキル、アシルは前記のごときものである）。
フエノキシ※の置換基としては、前記で述べたアリー
ル※の置換基のごときものが用いられる。さらに、チア
ゾリル※の置換基として、たとえばアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノなどで置換された炭
素数３〜４のアシルアミノを用いてもよい。複素環※基
の置換基として、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノなどで置換されたフェニルを用い
てもよい。ウレイド※における置換基としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどと適宜塩を形成したスル
ホ、カルバモイル、スルフアモイル、アミジノ、炭素数
１〜３のアルキルなどが用いられる。スルフアモイル※
における置換基としては、例えば、炭素数１〜３の低級
アルキル、アミジノなどが用いられる。アルケニレン※
の置換基としては、たとえば、カルボキシ、シアノなど
が用いられる。
また、Reにおける式 で表わされるシン異性体と式 で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物を表わ
す。
上記のアシル基において、式Ra−CO−で表わされるア
シル基の具体例として、たとえばホルミル、アセチル、
ヘキサノイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、３
−（2,6−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾ
ール−４−イル−カルボニル、５−メチル−３−フェニ
ル−４−イソキサゾリルカルボニル、４−エチル−２、
３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルなどが用いら
れる。
式 で表されるアシル基の具体例として、たとえばＤ−アラ
ニル、ベンジルNa−カルボベンゾキシ−γ−Ｄ−グルタ
ミル−Ｄ−アラニル、Ｄ−フェニルグリシル−Ｄ−アラ
ニル、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−アラニル、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−Ｄ−フェニルグリシル、Ｄ−アラニル−
Ｄ−フェニルグリシル、γ−Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラ
ニル、２−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−フェニルアセチル、２−
（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−（４−スルホキシフェニル）アセチ
ル、Ｎ−（４−エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボニル）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（４−エチル−2,
3−ジチオオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−
フェニルグリシル、2,2−ビス−（４−エチル−2,3−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）アセチル、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（４−エチル
−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）ア
セチル、２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンア
ミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−ヒドロキシ
−６−メチルニコチンアミド）−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル、２−｛5,8−ジヒドロ−２−（４
−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド
〔2,3−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキサミド｝−２−
フエニルアセチル、２−（3,5−ジオキソ−1,2,4−トリ
アジン−６−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル、２−（３−フルフリリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−
２−フエニルアセチル、２−（クマリン−３−カルボキ
サミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−ヒドロキ
シ−７−メチル−１、８−ナフチリジン−３−カルボキ
サミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−ヒドロキ
シ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カルボキサ
ミド）−２−フエニルアセチル、Ｎ−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）アセチル〕−Ｄ−フエニルグリシ
ル、２−（６−ブロモ−１−エチル−１、４−ジヒドロ
−４−オキソチエノ〔2,3−ｄ〕ピリジン−３−カルボ
キサミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−エチル
−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）
−２−チエニルアセチル、２−（４−ｎ−ペンチル−
２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−
２−チエニルアセチル、２−（４−ｎ−オクチル−２、
３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−
チエニルアセチル、２−（４−シクロヘキシル−２、３
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チエ
ニルアセチル、２−〔４−（２−フエニルエチル）−
２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド〕−
２−チエニルアセチル、２−（３−メチルスルホニル−
２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２
−フエニルアセチル、２−（３−フルフリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（４−エ
チル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（４−ベンジルオキシフエニル）アセチル、
２−（４−エチル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−（４−メトキシフエニル）アセ
チル、２−（８−ヒドロキシ−１、５−ナフチリジン−
７−カルボキサミド）−２−フエニルアセチルなどが用
いられる。
式Re−Rf−CO−で表わされるアシル基の具体例とし
て、たとえば、Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−アラニル、
Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセチル〕−Ｄ−フエニルグリシル、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕アセチル、２−（２−クロロアセタミド−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エトキ
シイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−プロポキシイミノアセチル、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ブトキシイミノアセチル、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ベンジルオ
キシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−アリルオキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノ−５−クロロ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−（２−アミノ−５−ブロモ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−オキシイミノアセチ
ル、２−チエニル−２−メトキシイミノアセチル、２−
フリル−２−メトキシイミノアセチル、２−（1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル、２−（1,2,4−チアジアゾール−５−イル）−２
−メトキシイミノアセチル、２−（1,3,4−チアジアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−フエニル−２−メトキシイミノアセチル、２−フエニ
ル−２−オキシイミノアセチル、２−〔４−（γ−Ｄ−
グルタミルオキシ）フエニル〕−２−オキシイミノアセ
チル、２−〔４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポ
キシ）フエニル〕−２−オキシイミノアセチルなどが用
いられる。
式 で表わされるアシル基の具体例としては、たとえば、α
−スルホフエニルアセチル、α−カルボキシフエニルア
セチル、α−ハイドロキシフエニルアセチル、α−ウレ
イドフエニルアセチル、α−スルホウレイドフエニルア
セチル、α−スルフアモイルフエニルアセチル、α−フ
エノキシカルボニルフエニルアセチル、α−（ｐ−トリ
ルオキシカルボニル）フエニルアセチル、α−ホルミル
オキシフエニルアセチルなどが用いられる。
式Rn−Ro−CH2−CO−で表わされるアシル基の具体例
としては、たとえば、シアノアセチル、アセトアセチ
ル、フエニルアセチル、フエノキシアセチル、５−アミ
ノ−５−カルボキシバレリル、５−オキソ−５−カルボ
キシバレリル、４−カルボキシブチリル、トリフルオロ
メチルチオアセチル、シアノメチルチオアセチル、1H−
テトラゾリル−１−アセチル、チエニルアセチル、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル、４−ピリジ
ルチオアセチル、２−チエニルチオアセチル、３、５−
ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソピリジン−１−
アセチル、β−カルボキシビニルチオアセチル、２−
（２−アミノメチルフエニル）アセチルなどが用いられ
る。
上記のアシル基のアミノ基および／またはカルボキシ
ル基および／またはヒドロキシル基は、保護基を有して
いる場合も含む。
該アミノ基の保護基としては、前述のＲで示されるア
ミノ基の保護基と同様のものが用いられる。また、カル
ボキシル基の保護基としては、β−ラクタムおよび有機
化学の分野で通常カルボキシル基の保護基として使用し
得るものはすべて利用でき、たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、tert−ア
ミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ベンヅヒドリル、１−インダニル、フエナシ
ル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルスルホニル
エチル、β−トリメチルシリルエチル、メチルチオメチ
ル、トリチル、β、β、β−トリクロロエチル、β−ヨ
ードエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、アセ
チルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メシル
ベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピオニル
オキシメチル、１、１−ジメチルプロピル、３−メチル
−３−ブテニル、サクシンイミドメチル、3,5−ジtert
−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、メシルメチル、ベ
ンゼンスルホニルメチル、フエニルチオメチル、ジメチ
ルアミノエチル、ピリジン−１−オキサイド−２−メチ
ル、メチルスルフイニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフ
エニル）メチル、２−シアノ−１、１−ジメチルエチル
等のエステル残基、シリル基などが用いられる。ヒドロ
キシル基の保護基としては、β−ラクタムおよび有機化
学の分野で通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得
るものはすべて利用でき、たとえばアセチル、クロロア
セチルなどのエステル残基、β、β、β−トリクロロエ
トキシカルボニル、β−トリメチルシリルエトキシカル
ボニルなどのエステル化されたカルボキシル基、tert−
ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル、メ
チルチオメチル、β−メトキシエトキシメチルなどのエ
ーテル残基、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチル
シリルなどのシリルエーテル残基、２−テトラヒドロピ
ラニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニルなど
のアセタール残基などが用いられる。前記保護基の選択
は、本発明においてはアミノ基、カルボキシル基の保護
基と同様、特に限定されるものではない。
Ｒで示されるアシル基以外の保護基としては、たとえ
ば前記Rbで示されるアミノ基の保護基でもちいられるよ
うなアシル基以外のアミノ基の保護基などが用いられ
る。
式〔Ｉ〕、〔II〕における記号Ｑは、水素原子または
エステル残基を示す。Ｑで示されるエステル残基として
は、たとえばC1-6アルキル基（例えば、メチル，エチ
ル,n−プロピル，イソプロピル,tert−ブチル,tert−ア
ミルなど），アラルキル※基（例えばベンジル,p−ニト
ロベンジル,p−メトキシベンジル，ジフエニルメチル，
ビス（ｐ−メトキシフエニル）メチル等）等が用いられ
る。
式〔Ｉ〕における記号Ｙは、求核性化合物の残基を示
す。ここにおいて求核性化合物としては、たとえば求核
性の窒素、炭素、または硫黄を有することによって特徴
付けられる求核性物質でセフアロスポリン化学に関する
従来の報文に広く記載されている物質が用いられる。か
かる求核性化合物としては、たとえば硫黄求核性化合
物、窒素求核性化合物、炭素求核性化合物などが用いら
れる。硫黄求核性化合物（Ｙ−Ｈ）としては、たとえば
アルキル※チオール，アリルチオール，アリール※チオ
ール，アラルキル※チオール（アルキル※，アリー
ル※，アラルキル※は前記のＲにおける定義と同義を示
す）、窒素原子１個ないし５個を含有するか、窒素以外
のたとえば酸素，硫黄などの原子を含有していてもよい
含窒素複素環チオールなどが用いられ、含窒素複素環チ
オールはその核上に置換基を有するものも含まれる。こ
のような含窒素複素環基としては、たとえばピリジル、
Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ
−オキシドピリダジニル、トリアジニル，キナゾリニル
などの６員含窒素複素環基及びこれらの縮合環基、イミ
ダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリルなどの５員含窒素複
素環基及びこれらの縮合環基等が用いられる。また、こ
れら含窒素複素環基上の置換分としてはたとえば水酸
基、アミノ基、カルボキシル基、オキソ基、カルバモイ
ル基、低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、トリ
フロロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチルなど）、低級アルコキシ基（たとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど）、ハロゲン原子
（たとえば塩素、臭素など）、あるいはアルキレン基、
−Ｓ−，−Ｎ−基などの多価基を介して種々の置換基を
有するものが用いられる。多価基が低級アルキレン基で
ある場合には、この置換分はモノまたはジ低級アルキル
アミノ基、モルホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、
カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルカルバモイル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
ルキルスルホニル基、アシロキシ基、モルホリノカルボ
ニル基などであってもよく、又多価基が−Ｓ−，−Ｎ−
基である場合には、置換分は低級アルキル基および上記
置換分を有する低級アルキレン基などであってもよい。
多価基が−Ｎ−である場合には、さらにアルコキシカル
ボニル基、アシル基、カルバモイル基、低級アルキルカ
ルバモイル基などが直結していてもよい。具体的には、
たとえばピリジンチオール、ピリミジンチオール、メチ
ルピリダジンチオール、4,5−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−４−メチル−1,2,4−トリアジン−３−チオール、
２−メチル−5,6−ジオキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−
1,2,4−トリアジン−３−チオール、イミダゾールチオ
ール、1,3,4−チアジアゾール−５−チオール、1,2,3−
チアジアゾール−５−チオール、２−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−５−チオール、チアゾールチオール、
５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−チオー
ル、1,2,3−トリアゾール−５−チオール、１−メチル
−テトラゾール−５−チオール、１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−テトラゾール−５−チオール、１−（２
−スルホエチル）−テトラゾール−５−チオール、１−
スルホメチルテトラゾール−５−チオール，ベンズイミ
ダゾールチオール，ベンズチアゾールチオール，ベンズ
オキサゾールチオールなどの複素環チオールが用いられ
る。その他、メタンチオール、エタンチオール、チオフ
エノールなどの脂肪族、芳香族チオール、チオ尿素、Ｎ
−メチルチオ尿素などのチオ尿素誘導体、チオアセトア
ミド、チオベンズアミドなどのチオアミド誘導体、ロダ
ンカリなどのロダン酸塩，チオサリチル酸，ジチオ安息
香酸などのチオカルボン酸類，エチルキサントゲン酸カ
リ，ピペリジンジチオカルバミン酸カリなどのチオ炭酸
類などが用いられる。これらの硫黄求核性化合物は遊離
形のまま、或いはそれらの酸性基における塩基との塩又
は塩基性基における酸との塩などの形で反応に用いるこ
とができる。窒素求核性化合物としては、たとえばアジ
ドイオンの金属塩、第二または第三脂肪族、芳香族、芳
香脂肪族アミン類及び含窒素複素環化合物例えばジアル
キルアミン類（ジメチルアミン，ジエチルアミンな
ど），トリアルキルアミン類（トリエチルアミンな
ど）、ピリジン塩基類（ピリジン及びアルキルピリジン
類など）、１個より多い異種原子を有する複素環式化合
物で少なくとも１個の異種原子が窒素であるもの、たと
えばピリミジン類、モルホリン類、プリン類、ピリダジ
ン類、ピラジン類、ピラゾール類、イミダゾール類、ト
リアゾール類及びテトラゾール類、２個以上の環がオル
ト縮合あるいはオルト−ペリ縮合した縮合複素環式化合
物で少なくとも１個の窒素原子を有するもの、たとえば
イミダゾピリジン類、イミダゾピリダジン類およびシク
ロアルケノピリジン類などがある。好ましい窒素求核性
化合物としては、 式 〔式中、n3は０であるか又は１〜５の整数でありまたRs
（これはn3が２〜５の場合には同じであっても異なって
もよく、まだ結合している炭素原子と共に５ないし７員
の飽和あるいは不飽和の縮合環を完成していてもよい）
は脂肪族基、例えば低級アルキル（メチル、エチル、ｎ
−プロピル、iso−プロピルなど）など、アリール基、
例えばフエニルなど、芳香脂肪族基、例えばフエニル低
級アルキル（ベンジル、フエニルエチルなど）など、又
はアルコキシメチル例えばメトキシメチル、エトキシメ
チル、ｎ−プロポキシメチル、iso−プロポキシメチル
など、又はアシルオキシメチル例えばアルカノイルオキ
シメチル例えばアセトキシメチルなど、シアノ、ホルミ
ル、カルバモイル、アシルオキシ例えばアルカノイルオ
キシ例えばアセトキシなど、エステル化カルボキシ、ア
ルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
iso−プロポキシなど、アリールオキシ例えばフエノキ
シなど、アルアルコキシ例えばベンジルオキシなど、ア
ルキルチオ例えばメチルチオ、エチルチオなど、アリー
ルチオ、アルアルキルチオ、ヒドロキシ、Ｎ−モノ低級
アルキルカルバモイル、例えばＮ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチルカルバモイルなど、Ｎ・Ｎ−ジ低級アル
キルカルバモイル例えばＮ・Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ・Ｎ−ジエチルカルバモイルなど、Ｎ−（ヒドロ
キシ低級アルキル）カルバモイル、例えばＮ−（ヒドロ
キシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）
カルバモイルなど、カルボキシ低級アルキル例えばカル
ボキシメチルなど、又はカルバモイル低級アルキル、例
えばカルバモイルメチル、カルバモイルエチルなどの基
である〕で表わされる化合物などが用いられる。
もう一つの好まし窒素求核性化合物としては、 式 ［式中、RtおよびRuはそれぞれ水素またはRsで定義され
た基であるか、またはRt及びRuがその間に結合をつくり
それぞれの結合している炭素および窒素原子と共に飽和
あるいは不飽和の５ないし７員の１個以上の窒素原子を
有する複素環、たとえばピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾ
ール、テトラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、
トリアジンなどをつくって縮合複素環を形成しているよ
うな基である］で表わされる化合物などが用いられる。
具体的には、たとえばピリジン、ピコリン、ニコチン
酸、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、ピリジ
ンスルホン酸、ピリジン酢酸、ピラジン、２−カルバモ
イルピラジン、ピリミジンイミダゾール、１−メチルイ
ミダゾール、2,3−シクロペンテノピリジン、ニコチン
酸メチル、イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン、イミダゾ
［1,5−ａ］ピリジン、イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ン、１−メチルピロリジン、２−（４−ピリジル）エタ
ンスルホン酸、５−メチルテトラゾールなどの含窒素複
素環化合物などが用いられる。炭酸求核性化合物として
は、たとえば無機シアニド類、ピロール類及び縮合ピロ
ール類（例えばインドール類）などが用いられる。
又、式〔Ｉ〕および〔II〕における点線は、セフエム
環における二重結合が２位 にあることを示している。
本発明で用いられる式〔III〕で表わされる３価のリン
化合物において、R1,R2,R3はそれぞれ炭素数８以下の炭
化水素基を示し、そのうちいずれか２つが結合してポリ
メチレン基を形成してもよい。R1,R2,R3で示される炭化
水素基としては、たとえば前記Ｒで述べたごときアルキ
ル※基，アルケニル※基，シクロアルキル※基，シクロ
アルケニル※基，アリール※基，アラルキル※基などで
あって炭素数８以下のものが用いられる。R1で示される
炭化水素基の好ましいものとしては、たとえばRa〜Roの
項で前記したC1-6アルキル、ヘプチル、オクチルなどの
C1-8アルキル基、ベンジル，フェネチル，フルフリルな
どのC5-8アラルキル基、アリル,2−ブテニル、３−ブテ
ニルなどのC2-8アルケニル基などが用いられ、これらの
C1-8アルキル基、C5-8アラルキル基及びC2-8アルケニル
基は置換基により１〜３個置換されていてもよく、その
ような置換基の例としては、Ra〜Roのアルキル、アラル
キル、アルケニル基の置換基の項に記した置換基が用い
られる。R2及びR3で示される炭化水素基の好ましいもの
としては、たとえばR1で述べたごときC1-8アルキル基、
C5-8アラルキル基、C2-8アルケニル基が用いられるほか
たとえばフエニル，ナフチル，フリルなどのC4-10アリ
ール基などが用いられ、このC4-10アリール基は置換基
により１〜３個置換されていてもよく、このような置換
基の例としてはRa〜Roの項で記した置換基が用いられ
る。式〔III〕の化合物においてR1,R2,R3のうちいずれ
か２個の基が結合して、たとえばジメチレン、トリメチ
レンなどのポリメチレン基を形成してもよい。このよう
な３価のリン化合物〔III〕の具体例としては、たとえ
ば亜リン酸トリエステル，ホスホナス酸ジエステル、ホ
スフィナス酸エステルなどが用いられる。そして、亜リ
ン酸トリエステルの例としては、たとえば亜リン酸トリ
メチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピ
ル、亜リン酸トリ−ｎ−ブチル、亜リン酸イソオクチ
ル、トリス（２−エチルヘキシル）ホスフアイト、トリ
ス（２−クロロエチル）ホスフアイトなどの他オルガニ
ック ホスホラス カンパンド“Organic Phosphorus C
ompounds",第５巻,157〜194頁（1973年）に記載されて
いるものなどが用いられる。ホスホナス酸ジエステルの
例としては、例えばフエニルホスホナス酸ジメチルエス
テル，フエニルホスホナス酸ジエチルエステルなどの
他、オルガニック ホスホラス カンパンド，第４巻,3
61〜391頁（1972年）に記載のものなどが用いられ、ホ
スフィナス酸エステル（ホスフィナイト）の例として
は、たとえばジエチルホスフィン酸エチルエステル，ジ
フエニルホスフィン酸メチルエステル，ジフエニルホス
フィン酸エチルエステルなどの他オルガニック ホスホ
ラス カンパンド，第４巻,513〜517頁（1972年）に記
載のもの等が用いられる。これ等のリン化合物〔III〕
は自体公知であるかまたは公知の方法に準じて合成する
ことが出来、単離されたもの或いは反応混合物のまま本
発明の方法に用いることが出来る。リン化合物〔III〕
のうち、プラスチック・木材の難燃剤、ガソリン・塗料
添加剤として工業的に生産されている亜リン酸トリメチ
ルまたは亜リン酸トリエチルなどの亜リン酸トリエステ
ルなどは入手し易く特に本発明で有利に用いられる。
本発明方法においては、化合物〔II〕と求核性化合物
と３価のリン化合物〔III〕とを反応させることによ
り、目的物〔Ｉ〕を製造することができる。
化合物〔II〕は、Ｒ、Ｑに含まれているカルボキシル
基、スルホ基などの酸性基が遊離のままのもの以外に、
たとえばナトリウム、カリウム等の無毒性カチオン、ト
リエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、コリ
ジン、2,6−ルチジンなどの有機アミン等との塩を形成
したものをも含む。又、Ｒ、Ｑに塩基性基が含まれてい
る場合には、たとえば酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸など無機酸との塩などを形成していてもよ
く、この様な塩もまた原料化合物〔II〕に含まれる。求
核性化合物は、種類に応じ塩基との塩の形あるいは酸と
の塩の形をとることができ、その塩基との塩および酸と
の塩のいずれも本発明の原料に含まれる。このような塩
基との塩、酸との塩としては、たとえば化合物〔II〕に
おいて述べた様な塩基性基における塩、酸性基における
塩などが用いられる。
化合物〔II〕と求核性化合物とリン化合物〔III〕の
混合順序は特に限定されないが、通常有機溶媒中〔II〕
と求核性化合物との混合物にリン化合物〔III〕又はそ
の有機溶媒溶液を添加するか、又は有機溶媒中求核性化
合物とリン化合物〔III〕の混合物に化合物〔II〕又は
その有機溶媒溶液を添加して行なわれてもよい。
混合比率としては、化合物〔II〕に対し求核性化合物
及びリン化合物〔III〕のモル比はそれぞれ1.0倍以上が
よく、求核性化合物又はリン化合物〔III〕自体を反応
溶媒として用いることも出来るが、通常は求核性化合物
1.0〜10.0倍好ましくは1.0〜5.0倍、リン化合物〔III〕
1.0〜5.0倍好ましくは1.0〜3.0倍である。
本反応に用いられる有機溶媒は反応に関与しない溶媒
であればよく、例えばホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、クロロエ
タン、イソブチルクロリド、メチレンクロリド、クロロ
ホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、1,1,1−ト
リクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、フルオロベンゼン、ジクロロベン
ゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブ
チル、プロピオン酸メチル、炭酸エチレンなどのエステ
ル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニト
リルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンな
どのニトロ化合物類、アセトン、メチルエチルケトンな
どのケトン類、ベンゼン、トルエン、メシチレンなどの
炭化水素類，メタノール，エタノール、プロパノール、
ブタノールなどのアルコール類、酢酸、プロピオン酸な
どの酸類などが用いられ、これらは混合して用いてもよ
い。とりわけ、たとえば塩化メチレン、アセトニトリ
ル、ホルムアミド、ホルムアミドとアセトニトリルの混
合溶媒、塩化メチレンとアセトニトリルの混合溶媒、塩
化メチレンとテトラヒドロフランの混合溶媒などの有機
溶媒中で反応させると好結果が得られる。
また本反応は、反応混合物中に酸性成分が存在する場
合においてよりすみやかに進行する。化合物〔II〕にお
いてＱが水素の場合、すなわち「−COOQ」がカルボキシ
ル基である場合にはその酸性によって反応は通常短時間
で完了するが、Ｑがエステル残基である場合、ナトリウ
ム、カリウム等のカチオンまたは有機アミン類との塩を
形成している場合、化合物〔II〕あるいは求核性化合物
の構造中にアミノ基等の塩基性基が含まれていてカルボ
キシル基の酸性が中和される場合などにおいてはいくぶ
ん長い反応時間が必要である。このような場合には反応
時間を短縮する目的で酸を添加して反応をおこなっても
よい。このような目的に使用される酸は反応に悪影響を
与えないものならどのようなものでも良いが、たとえば
ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸な
どのカルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類、塩化
水素、臭化水素などのハロゲン化水素類，三フッ化ホウ
素，塩化亜鉛，塩化アルミニウムなどのルイス酸類など
が好ましく使用され、とりわけたとえば酢酸などのカル
ボン酸類などが特に好ましく使用される。反応の温度、
時間は用いられる化合物〔II〕、求核性化合物、リン化
合物〔III〕及び溶媒の種類により適宜選択される。反
応時間は、普通２、３分から10時間程度である。通常は
15〜30℃で数分ないし数時間の緩和な条件下で反応が終
了するが、所望により−20°〜80℃の低温又は高温で行
うことも出来る。一般には反応温度を上げれば反応時間
は短かくてすむが、セフアロスポリンの加熱による分解
を避けるため室温ないし弱い冷却下（０〜30℃）で実施
される。
本発明の方法では反応の進行に伴い、用いたリン化合
物〔III〕のエステル結合が加水分解し対応するアルコ
ール類が生成するのでこれを例えば反応に用いられる有
機溶媒と例えば減圧下に共沸させる方法などにより除去
しつつ反応させることもできる。
かくして得られたセフアロスポリン化合物〔Ｉ〕は、
所望により例えば過剰に用いられたリン化合物〔III〕
を例えば加水分解などの方法で分解させた後、公知の手
段、例えばろ過、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶
出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって反応液よ
り単離精製することができる。また、Ｒで示されるアシ
ル基の種類によっては、〔Ｉ〕を反応混合液より単離す
ることなく、反応混合液にジメチルアニリン、トリメチ
ルシリルクロリド、五塩化リン、メタノール、水を順次
加え公知の方法で７位アシル基の切断を行い抗菌物質製
造の有用な中間体である７−アミノセフエム化合物（化
合物〔Ｉ〕においてＲが水素原子を示すもの）に導くこ
ともできる。得られた目的物〔Ｉ〕が遊離のものである
場合には、常法に従って塩にしてもよく、このような塩
も式〔Ｉ〕の目的物に包含される。目的物〔Ｉ〕の塩と
しては、原料化合物〔II〕で述べた様なものであって、
たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのアルカリ土類
金属、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジイソブチルアミン、ジ−tert−ブチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン、トリブチ
ルアミンなどのアミン類と酸性基における塩、塩酸、硫
酸などの鉱酸、シュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸などの有機酸、メタンスルホン酸、トルエ
ンスンルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンフアース
ルホン酸などのスルホン酸、メチルリン酸、ジメチル燐
酸、ジフエニル燐酸などの燐酸、フエニルスルホン酸な
どのスルホン酸と塩基性基における塩などが用いられ
る。
なお、本発明で用いられる原料化合物〔II〕は、たと
えば発酵法［たとえばネイチァ（Nature）246巻、154頁
（1973年）、特開昭49-491等に記載の方法］により、あ
るいは発酵法によって得られたものをさらに化学的ある
いは酵素的処理する［たとえばバイオケミカル ジャー
ナル（Biochemical Journal）81巻、591-596頁（1961
年）等に記載の方法］などにより製造することができ
る。また、求核性化合物は、たとえばロバート C.エル
ダーフィールド（Robert C.Elderfield）編集の「ヘテ
ロサイクリック カンパウンド（Heterocyclic Compoun
ds）」；ワイスバーガー等（Weissberger et al）編集
の「ザ ケミストリ オブ ヘテロサイクリック カン
パウンド（The Chemistry of Heterocyclic Compound
s）」；ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミ
ストリー（J.Heterocyclic Chem.）,15巻,1295頁（1978
年）；ジャーナル オブ ファーマスーティカル サイ
エンシイズ（J.Pharmaceutica Sciences）,51巻,862〜8
64頁（1962年）；特開昭60-231684等に記載の方法ある
いはそれに準じた方法で合成することができる。
［作用］ 目的物〔Ｉ〕は、それ自体優れた抗菌力を有する抗生
物質として公知の方法［たとえば特開昭49-72286、特公
昭52-48996、特公昭53-1280等に記載の方法］に従って
用いることもできるが、優れた抗菌力を有する抗生物質
の合成中間体として用いることもできる。たとえば、化
合物〔Ｉ〕を、それ自体公知の方法［たとえば特公昭41
-13862、同45-40899、特開昭47-34387、米国特許3,632,
578号などに記載の方法］などにより７位アシル基を切
断し、４−ハロゲノ−３−オキソブチリルハロゲニドを
反応させて４−ハロゲノ−３−オキソブチリルアミド体
とし、ついでチオ尿素を反応させることによって、７−
［２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）アセ
タミド］体［たとえば米国特許4,080,498号等に記載］
に導びくことができ、この化合物は３位置換基の種類に
よっても多少異なるが、いずれもすぐれた抗菌性を示
す。
［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する
がこれらによって本発明が何ら限定されるものではな
い。
なお、実施例で用いる記号は次のような意義を有す
る。
s:シングレット,br:幅広い,d:ダブレット,dd:ダブル
ダブレット,t:トリプレット,q:クアルテット,ABq:AB型
のクアルテット,m:マルチプレット,D2O:重水，％：重量
％,TLC:薄層クロマトグラフィ,DMSO−d6:ジメチルスル
ホキシド−d6,NaHCO3:炭酸水素ナトリウム。
NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない場合90MHz
においてテトラメチルシラン（DMSO−d6を溶媒に用いた
場合）、または2,2−ジメチル−２−シラペンタン−５
−スルホン酸ナトリウム（D2Oを溶媒に用いた場合）を
内部標準に用いて測定し、化学シフトの値をδ値（pp
m）により示した。
尚、室温とあるのは、５〜35℃を示す。
実施例１ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸5.03gにテトラヒドロフラン−塩化メチレ
ン混液（1:2,v/v）100ml、５−メルカプト−１−メチル
−1H−テトラゾール1.74g、亜リン酸トリメチル2.3mlを
順次加え、18〜22℃で3.5時間かき混ぜ反応させた。反
応液に１規定塩酸30mlを加え、30分間混かき混ぜた。減
圧で約30mlに濃縮し、塩化メチレン30mlを加え混液を１
規定水酸化ナトリウム水溶液でpH5.6にしてから分液し
た。水層にテトラヒドロフラン−塩化メチレン混液（1;
1,v/v）30mlを加え、２規定塩酸でpH2.0にし分液し有機
層をとり、水層を同混液30mlで抽出した。有機層を合わ
せ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮後エーテル300mlに注加し析出物をろ取し
エーテルで洗い乾燥すると、７β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の白色粉末5.86g（収率97.4
％）が得られた。
1R（KBr）:3350,2950,1773,1713,1530cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.20〜2.40（6H,m,−（CH2）
３−）,3.60（2H,br,2−CH2）,3.94（3H,s,−CH3）,4.2
7（2H,br,3−CH2）,4.27（1H,t,J＝8Hz,＞CH−）,5.00
（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.61（1H,dd,J＝８×5Hz,C7−
Ｈ）,7.89（4H,s,C6H4＜）,8.76（1H,d,J＝8Hz,−CONH
−）ppm 実施例２ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸2.52gに塩化メチレン20ml、５−メルカプ
ト−２−メチル−1,3,4−チアジアゾール0.99g、亜リン
酸トリエチル1.7mlを順次加え室温で3.0時間かき混ぜ
た。反応液に１規定塩酸10mlを加え30分間20〜25℃でか
き混ぜた後、水冷しながら１規定水酸化ナトリウム水溶
液でpH6.0にし分液した。水層にテトラヒドロフラン20m
l、塩化メチレン20mlを加え２規定塩酸でpH2.0にし、分
液し有機層をとり、水層をテトラヒドロフラン20mlと塩
化メチレン20mlの混液で抽出した。有機層を合わせ、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、エーテル15
0mlを加え生じた粉末をろ取した。エーテルで洗浄後、
減圧乾燥すると７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタ
ルイミドバレルアミド）−３−（２−メチル−1,3,4−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の白色粉末2.87g（収率92.9％）が得
られた。
IR（KBr）:3330,2920,1775,1715、1530cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.30〜2.40（6H,m,−（CH2）
３−）,2.71（3H,s,−CH3）,3.62（2H,ABq,J＝18Hz,2−
CH2）,4.37（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,4.76（1H,t,J＝
7Hz,＞CH−）,5.07（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.65（1H,d
d,J＝８×5Hz,C7−Ｈ）,7.92（4H,s,C6H4＜）,8.81（1
H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例３ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジカリウム塩580mgに氷酢酸4.0ml、５−メ
ルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール151mg、亜リ
ン酸トリエチル0.50mlを順次加え25±２℃で30分間かき
混ぜて反応させた。反応液にエーテル50mlを加え析出し
た粉末をろ取し、エーテル洗浄後減圧乾燥すると0.78g
の白色粉末が得られた。この粉末を水8mlに懸濁しかき
混ぜながら４規定塩酸でpH2.0にした。析出物をろ取、
水洗し減圧乾燥すると７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５
−フタルイミドバレルアミド）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の白色粉末550mg（収率91.4％）が得
られた。本品のIR及びNMRスペクトルは実施例１で得ら
れたものに一致した。
実施例４ ホルムアミド2.0mlとアセトニトリル1.0mlの混液に５
−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール232mgを
加えて溶かした。この溶液に７β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジカリウム塩58
0mg、亜リン酸トリエチル0.50mlを順次加えた。混液を
約１分間で30℃に加温し80±３℃で９分間かき混ぜ反応
させた。反応液を氷水浴で冷却し１規定塩酸3mlを加え3
0分間かき混ぜてから減圧下に濃縮し残留物に水20ml、
テトラヒドロフラン10ml、塩化メチレン10mlを加え分液
した。有機層をとり、水層をテトラヒドロフラン10mlと
塩化メチレン10mlの混液で抽出し、有機層を合わせて水
10mlで洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮
し、エーテル50mlを加え析出物をろ取、減圧乾燥すると
７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の白
色粉末504mg（収率83.8％）が得られた。本品のIR、NMR
スペクトルは実施例１で得られたものに一致した。
実施例５ ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール0.52
2gをホルムアミド2.0mlとアセトニトリル8.0mlの混液に
溶かし、７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸1.43g、亜リン酸トリメチル1.1mlを
順次加え、20〜25℃で60分間かき混ぜた。反応液に２規
定塩酸3ml、水50mlを加え30分間かき混ぜてから減圧下
に濃縮しテトラヒドロフランと塩化メチレンの混液（1:
1、v/v）40mlを加え分液し、水層を同混液20mlで抽出し
た。有機層を合わせて水15mlで洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮後エーテルを加えて生じた粉末
をろ取、減圧乾燥すると７β−（Ｄ−５−ベンズアミド
−５−カルボキシバレルアミド）−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸1.62g（収率93.8％）が得られた。
IR（KBr）:3300,2950,1780,1720,1645,1530cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ1.5〜2.6（6H,m,−（C
H2）３）,3.41（2H,ABq,J＝17Hz,2−CH2）,4.00（3H,s,
−CH3）,4.15（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,4.44（1H,br,
＞CH−）,5.20（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.56（1H,d,J＝
5Hz,C7−Ｈ）,7.3〜8.2（5H,m,C6H5−）ppm 実施例６ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジトリエチルアミン塩3.53g、５−メルカ
プト−１−メチル−1H−テトラゾール1.45gを混ぜアセ
トニトリル20ml、亜リン酸トリブチル4.66gを順次加え2
0〜22℃で60分間かき混ぜ反応させた。反応液に水70ml
を加え大部分のアセトニトリルを減圧下に留去してから
塩化メチレン30mlを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶
液でpHを8.5にし析出物を溶解させた。２規定塩酸でpH
5.6にして分液し、水層にテトラヒドロフラン−塩化メ
チレン混液（1:1,v/v）60mlを加えてから２規定塩酸でp
H2.0にし分液した。有機層をとり、水層を同混合40mlで
抽出し、有機層を合わせて水20mlで洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、濃縮液をエーテ
ル140mlに注加し析出物をろ取、エーテル洗浄後、減圧
乾燥すると７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸の白色粉末2.86g（収率95.1％）が得られた。本
品のNMRスペクトルは実施例１で得られたものに一致し
た。
実施例７ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト
−1H−テトラゾール塩酸塩0.543gにホルムアミド6.0m
l、アセトニトリル6.0mlを加えて溶かした。この溶液
を、７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸1.00gに加え、次に亜リン酸トリメチル
0.50mlを加えて20〜25℃で2.0時間かき混ぜ反応させ
た。反応液にアセトニトリル30mlとエーテル50mlを加
え、析出した粘ちょう物から上澄みを傾斜して除き、粘
ちょう物をアセトン20mlで洗った。エタノール10ml、エ
ーテル50ml、塩化水素のエーテル溶液（２モル/l）2.5m
lを順次粘ちょう物に加えかき混ぜて生じた粉末をろ取
しエーテルで洗浄、減圧乾燥すると、７β−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
［１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸塩酸塩の白色粉末1.27g（収率92.0％）が得られ
た。
IR（KBr）:3140,3030,1773,1713,1530cm-1 NMR（DMSO−d6＋D20）：δ1.3〜2.4（6H,m−（CH2）３
−）,2.92（6H,s,−CH3×２）,3.5〜3.9（4H,m,2−CH2
と−CH2N＜）,4.30（2H,br,3−CH2）,4.5〜4.9（3H,m,
−CH２ CH2N＜と＞CH−）,5.03（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,
5.58（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.92（4H,s,C6H5−）ppm 実施例８ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸1.31gのテトラヒドロフラ
ン（5.0ml）−塩化メチレン（5.0ml）溶液にピリジン0.
33gのテトラヒドロフラン2.0ml溶液を加えついで亜リン
酸トリメチル0.70mlを加えて20〜25℃で2.0時間かき混
ぜた。析出した粉末をろ取し、テトラヒドロフラン−塩
化メチレン混液（1:1,v/v）10ml、塩化メチレン10mlで
洗い、アセトニトリル−水（4:1,v/v）6.0mlに溶かしシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−
水（4:1）混液で溶出し、TLC（メルク社製シリカゲルプ
レート60F−254を用い、アセトニロリル15:水5:99％ぎ
酸0.25の溶媒で展開し、UVで検出した）でRf0.27のスポ
ットを示す区画を集め、減圧濃縮後凍結乾燥すると、７
β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニル
アミノバレルアミド）−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラートの白色粉末1.21
g（収率82.3％）が得られた。
IR（KBr）:3370,3040,1775,1725,1660,1610cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ1.78（4H,br,−CH2CH2−）,2.3
9（2H,br,CH2CO）,3.30（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,4.0
2（1H,br,＞CH−）,5.15（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.40
（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,5.65（1H,d,J＝5Hz,C7−
Ｈ）,7.1〜7.6（5H,m,C6H5−）,7.8〜9.0（5H,m,ピリジ
ン）ppm 実施例９ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸4.93gにテトラヒドロフラ
ン−塩化メチレン混液（1:2,v/v）80ml、５−メルカプ
ト−１−メチル−1H−テトラゾール1.74gを加え５分間
かき混ぜ、亜リン酸トリメチル3.7mlを加え20〜25℃で
３時間かき混ぜた。反応液に水21mlを加え、４規定塩酸
でpH2.0に分液し、水層をテトラヒドロフラン10mlと塩
化メチレン20mlの混液で更に２回分液し有機層を合わせ
て食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮
した。残留物にエーテルを加え砕解し生じた粉末をろ取
しエーテルで洗い減圧乾燥すると７β−（Ｄ−５−カル
ボキシ−５−フェノキシカルボニルアミノバレルアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸5.23g
（収率88％）が得られた。
IR（KBr）:3270,3020,2920,1780,1725,1530cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.4〜2.4（6H,m,−（CH2）３）,3.
69（2H,br,2−CH3）,3.94（3H,s,CH3）,4.30（2H,br,3
−CH2）,5.05（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.65（1H,q,J＝
５×8Hz,C7−Ｈ）,6.9〜7.6（5H,m,C6H5−）,8.03（1H,
d,J＝8Hz,OCONH）,8.83（1H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例10 ７β−［Ｄ−５−（ｐ−tert−ブチルベンズアミド）
−５−カルボキシバレルアミド］−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸4.77gにテトラヒド
ロフラン−塩化メチレン混液（1:2,v/v）80ml、５−メ
ルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール1.74g、亜リ
ン酸トリエチル4.15gを加え20〜25℃で３時間かき混
ぜ、実施例９と同様の後処理をおこない７β−［Ｄ−５
−（ｐ−tert−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシ
バレルアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸5.71g（収率90％）が得られた。
IR（KBr）:3300,2960,1780,1725,1640,1535cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ1.23（9H,s,CH3×３）,1.98（4
H,br,−CH2CH2−）,2.43（2H,br,CH2CO）,3.34（2H,AB
q,J＝17Hz,2−CH2）,4.00（3H,s,N−CH3）,4.16（2H,AB
q,J＝14Hz,3−CH2）,5.01（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.60
（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.65（4H,dd,J＝8Hz,−C6H
4−）ppm 実施例11 ２−カルボキシメチルチオ−５−メルカプト−1,3,4
−チアジアゾール633mgのホルムアミド2ml−アセトニト
リル4ml混液を約40℃に加温して溶かしてから冷却し約3
0℃で亜リン酸トリメチル0.31ml、７β−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のトリブ
チルアミン塩689mg、塩化水素のエーテル溶液（５モル/
l）0.20mlを順次加えた。
20〜25℃で１時間かき混ぜ、水20mlを加えアセトニトリ
ルを減圧下に留去し、テトラヒドロフラン10mlを加え、
４規定塩酸でpH2.6にし塩化メチレン15mlを加え分液し
た。水層にテトラヒドロフラン10ml、塩化メチレン15ml
を加え分液し有機層を合わせて食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、７β−（Ｄ−５−カル
ボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−（２−
カルボキシメチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸580m
g（収率81％）が得られた。
IR（KBr）:3370,2950,1770,1710,1530,1390cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O）：δ1.3〜2.4（6H,m,−（CH2）３
−）,3.59（2H,br,2−CH2）,4.10（2H,br,SCH2CO）,4.2
3（2H,br,3−CH2）,4.72（1H,t,J＝7Hz,＞CH−）,5.00
（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.57（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,
7.90（4H,s,C6H4＜）ppm 実施例12 １−カルボキシメチル−５−メルカプト−1H−テトラ
ゾール240mgのホルムアミド2ml、アセトニトリル4ml混
液に、７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸のトリブチルアミン塩689mgを加え
た。この溶液に塩化水素のテトラヒドロフラン溶液（１
モル/l）1.0ml、亜リン酸トリメチル0.30mlを順次加え2
0〜25℃で２時間かき混ぜた。反応液に水20mlを加えて
減圧濃縮してアセトニトリルを留去し、濃縮液にテトラ
ヒドロフラン10mlを加え４規定塩酸でpH2.6に調整後、
塩化メチレン15mlを加え分液し、先の有機層と合わせ食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
しエーテルに注加して生じた粉末をろ取し減圧乾燥する
と、３−（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−７β−（Ｄ−５−カルボキシ−
５−フタルイミドバレルアミド）−３−セフェム−４−
カルボン酸507mg（収率82％）が得られた。
IR（KBr）:3300,2940,1770,1710,1530,1390cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O）：δ1.3〜2.4（6H,m,−（CH2）３
−）,3.59（2H,br,2−CH2）,4.10（2H,br,SCH2CO）,4.2
3（2H,br,3−CH2）,4.72（1H,t,J＝7Hz,＞CH−）,5.00
（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.57（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,
7.90（4H,s,C6H4＜）ppm 実施例13 4,6−ジメチル−２−メルカプトピリミジン塩酸塩265
mgのホルムアミド3.5ml、アセトニトリル4ml溶液に亜リ
ン酸トリメチル0.31ml、７β−（Ｄ−５−カルボキシ−
５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸のトリブチルアミン
塩689mgを順次加え20〜25℃で1.5時間かき混ぜた。実施
例12の方法で処理すると７β−（Ｄ−５−カルボキシ−
５−フタルイミドバレルアミド）−３−（4,6−ジメチ
ルピリミジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸573mg（収率91％）が得られた。
IR（KBr）:3260,2950,1775,1715,1580,1530cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.3〜2.3（6H,m,−（CH2）３−）,
2.35（6H,s,CH3×２）,3.55（2H,ABq,J＝18Hz,2−C
H2）,4.15（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,4.78（1H,br,＞C
H−）,4.99（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.56（1H,q,J＝５
×8Hz,C7−Ｈ）,6.93（1H,s,ピリミジン）,7.87（4H,s,
C6H4＜）,8.22（1H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例14 ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸1.01gにテトラヒドロフラン10ml、塩化メ
チレン15ml、２−エトキシカルボニルメチルチオ−５−
メルカプト−1,3,4−チアジアゾール0.70g、亜リン酸ト
リエチル0.70gを順次加え、20〜25℃で２時間かき混ぜ
た。反応液に水10mlを加え４規定塩酸でpH2.5とし分液
し、水層にテトラヒドロフラン10ml−塩化メチレン15ml
を加え再び分液した。有機層を合わせ、食塩水で洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した後、アセトン
少量を加えて溶かしエーテルに注加した。析出粉末をろ
取し減圧乾燥すると７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−（２−エトキシカル
ボニルメチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸1.12g
（収率87％）が得られた。
IR（KBr）:3300,2950,1775,1715,1530,1490cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.20（3H,t,CH3）,1.4〜2.4（6H,
m,−（CH2）３−）,3.62（2H,br,2−CH2）,3.9〜4.5（6
H,m,COCH2,SCH2CO,3−CH2）,4.75（1H,t,J＝7Hz,＞CH
−）,5.06（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.66（1H,br,C7−
Ｈ）,7.90（4H,s,C6H4＜）,8.33（1H,br,CONH）ppm 実施例15 ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸2.01gにホルムアミド4ml、アセトニトリル
4ml、ピリジン0.95g、亜リン酸トリメチル1.5mlを順次
加え20〜25℃で２時間かき混ぜた。反応液を冷却しアセ
トニトリル40ml、エーテル20mlを加えると粘ちょう物が
析出した。上澄みを傾斜して除き粘ちょう物をアセトニ
トリル10mlで２回洗い、あらたにアセトニトリル50mlを
加えて砕解すると均一な粉末となった。これをろ取しア
セトニトリルで洗い、減圧乾燥すると、７β−（Ｄ−５
−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート1.90g（収率84％）が得られた。
IR（KBr）:3420,3060,2950,1770,1710,1390cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ1.30〜2.60（6H,m,−（CH2）３
−）,3.19（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,5.90（1H,d,J＝5
Hz,C6−Ｈ）,5.47（2H,ABq,J＝13Hz,3−CH2）,5.61（1
H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.80（4H,s,C6H4＜）,8.0〜9.1
（5H,m,ピリジン）ppm 実施例16 ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸1.51gにホルムアミド6ml、イソニコチン酸
アミド1.10g,アセトニトリル6mlを順次加え５分間かき
混ぜてから亜リン酸トリメチル0.75mlを加え20〜25℃で
２時間かき混ぜ、アセトニトリル40ml及びエーテル20ml
を加えて冷却した。生成した粘ちょう物質を分取しアセ
トニトリルで洗い、水とアセトニトリルの混液（1:1,v/
v）20mlに溶かし１規定水酸化ナトリウム水溶液でpH6.0
にしてから減圧濃縮した。濃縮液をアンバーライトXAD
−２（100ml）のカラムクロマトグラフィーに付し、水
及び水とアセトニトリルの混液で溶出し目的物を含む区
画を集めpH6.0に調整してから減圧濃縮し凍結乾燥する
とナトリウム７β−（Ｄ−５−カルボキシラート−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−（４−カルバモイル
−１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラートが得られた。
IR（KBr）:3380,1765,1705,1610,1460,1395cm-1 NMR（D2O）：δ1.4〜2.6（6H,m,−（CH2）３−）,3.26
（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,4.58（1H,t,J＝7Hz,＞CH
−）,5.11（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.53（2H,ABq,J＝13
Hz,3−CH2）,5.61（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.78（4H,s,
C6H4＜）,8.42と9.16（4H,それぞれd,J＝7Hz,ピリジ
ン）ppm 実施例17 ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキシバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸1.43gにホルムアミド6mlを加えて溶かしア
セトニトリル6ml、ピリジン0.95g、亜リン酸トリメチル
1.1mlを順次加え20〜25℃で２時間かき混ぜ反応させた
後アセトニトリル60mlを加えて冷却した。傾斜により上
澄みを除き残ったゴム状物をアセトニトリルで洗い、水
とアセトニトリルの混液（1:1,v/v）20mlを加え、１規
定水酸化ナトリウム水溶液でpH6.0にして得られた溶液
を減圧濃縮しアセトニトリルを留去後、アンバーライト
XAD−２（100ml）のカラムクロマトグラフィーに付し、
水で溶出した。目的物を含む区画を集め凍結乾燥すると
ナトリウム７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボ
キシラートバレルアミド）−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラートが得られ
た。
IR（KBr）:3400,3050,1770,1610,1535,1485cm-1 NMR（D2O）：δ1.50〜2.60（6H,m,−（CH2）３−）,3.1
9（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,4.37（1H,br,＞CH−）,5.
11（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.23（2H,ABq,J＝14Hz,3−C
H2）,5.64（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.30〜9.10（10H,m,
C6H5−とピリジン）ppm 実施例18 ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸1.73gにホルムアミド2ml、
アセトニトリル3ml、イソニコチン酸アミド0.85gを加え
５分間かき混ぜてから亜リン酸トリメチル1.1mlを加え2
0〜25℃で２時間かき混ぜた後、水1mlを加え10分間おい
た。反応液にアセトニトリル10mlを加えシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル60g使用）に付し、
水とアセトニトリルの混液（1:4,v/v）で溶出し目的物
を含む区画を集め、１規定水酸化ナトリウム水溶液でpH
6.5に調整後、減圧濃縮し凍結乾燥するとナトリウム７
β−（Ｄ−５−カルボキシラート−５−フェノキシカル
ボニルアミノバレルアミド）−３−（４−カルバモイル
−１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラートが得られた。
IR（KBr）:3400,1770,1725,1690,1610cm-1 NMR（D2O）：δ1.5〜2.6（6H,m,−（CH2）３−）,3.35
（2H,ABq,J＝17Hz,2−CH2）,4.02（1H,br,＞CH−）,5.1
7（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.47（2H,ABq,3−CH2）,5.66
（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.0〜7.6（5H,m,C6H5−）,8.3
2と9.11（4H,それぞれd,J＝8Hz,ピリジン）ppm 実施例19 １−（２−ジメチルエチル）−５−メルカプト−1H−
テトラゾール塩酸塩1.22gのホルムアミド5ml−アセトニ
トリル4ml溶液に亜リン酸トリエチル1.93gついで７β−
（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニルアミ
ノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸2.47gのホルムアミド5ml−アセトニ
トリル5ml溶液を加えて10分間かき混ぜた後、水2mlを加
えて10分間おき、減圧濃縮しアセトニトリルを留去し
た。残留液を冷水200mlに注加し析出物をろ取水洗後、
アセトニトリルと水の混液（4:1,v/v）に溶かし、シリ
カゲル50gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
アセトニトリルと水の混液（4:1,v/v）で溶出した。目
的物を含む区画を集めて減圧濃縮後、凍結乾燥すると、
７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フェノキシカルボニ
ルアミノバレルアミド）−３−［１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られた。
IR（KBr）:3300,1760,1725,1600,1530cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ1.81（4H,br,−CH2CH2−）,2.4
0（2H,br,CH2CO）,2.63（6H,s,N（CH3）２）,3.31（2H,
t,J＝6Hz,CH2N）,3.56（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,4.20
（2H,br,3−CH2）,5.07（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.57
（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,7.0〜7.6（5H,m,C6H5−）ppm 実施例20 ７β−（Ｄ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
５−カルボキシバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸1.52gに５−メルカプ
ト−２−メチル−1,3,4−チアジアゾール0.79gのホルム
アミド2mlとアセトニトリル8ml溶液、ついで亜リン酸ト
リメチル1.25gを加え20〜25℃で３時間かき混ぜた。反
応液に水15mlを加え10分間かき混ぜ、アセトニトリルを
減圧留去しテトラヒドロフラン10mlを加えた。２規定塩
酸でpH2.6にし、塩化メチレン15mlを加え分液した。水
層をテトラヒドロフラン6mlと塩化メチレン9mlの混液で
更に２回抽出し、先の有機層と合わせ、食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物を
少量のアセトンに溶かしエーテルに注加し析出した粉末
をろ取し、エーテルで洗い減圧乾燥すると７β−（Ｄ−
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−カルボキシ
バレルアミド）−３−（２−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸1.55g（収率83％）が得られた。
IR（KBr）:3280,2940,1775,1715,1530cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.65（4H,br,−CH2CH2−）,2.17
（2H,br,CH2CO）,2.68（2H,s,CH3）,3.63（2H,br,2−CH
2）,4.36（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,5.00（3H,br,CH2O
COとC6−Ｈと＞CH−）,5.62（1H,br,C7−Ｈ）,7.33（6
H,m,C6H5−とCONH）,8.80（1H,br,CONH）ppm 実施例21 ７β−（Ｄ−５カルボキシ−５−エトキシカルボニル
アミノバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸1.34gに５−メルカプト−１−
メチル−1H−テトラゾール0.70gのホルムアミド2mlとア
セトニトリル8ml溶液ついで亜リン酸トリエチル1.25gを
加え20〜25℃で３時間かき混ぜた。反応液を実施例20の
方法で後処理すると７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
エトキシカルボニルアミノバレルアミド）−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸1.39g（収率85％）が得ら
れた。
IR（KBr）:3350,2960,1777,1710,1530cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.16（3H,t,J＝7Hz,CH2 CH３ ）,1.6
1（4H,br,−（CH2）２−）,2.18（2H,br,CH2CO）,3.67
（2H,br,2−CH2）,3.93（3H,s,N−CH3）,3.96（2H,q,J
＝7Hz,CH２ CH3）,4.29（2H,br,3−CH2）,5.04（1H,d,J
＝5Hz,C6−Ｈ）,5.63（1H,q,J＝８×5Hz,C7−Ｈ）,7.26
（1H,d,J＝8Hz,OCONH）,8.76（1H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例22 ７β−（Ｄ−５−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル418mgと５−メルカプト−１−メチル−1H−テ
トラゾール116mgに酢酸エチル4mlを加えて溶かし、亜リ
ン酸トリエチル166mgを加え20〜25℃で１時間かき混ぜ
た。反応液にｎ−ヘキサン1mlを加え、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混
液（4:1,v/v）で溶出した。目的物を含む区画を集め減
圧濃縮しエーテルを加え析出した粉末をろ取し減圧乾燥
すると７β−（Ｄ−５−ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル−５−フタルイミドバレルアミド）−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルが
得られた。
IR（KBr）:3350,3030,2930,1775,1715cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ1.30〜2.40（6H,m,−（CH2）
３−）,3.68（2H,br,2−CH2）,3.88（3H,s,N−CH3）,4.
24（2H,br,3−CH2）,4.90〜5.20（2H,m,C6−Ｈと＞CH
−）,5.73（1H,q,J＝５×8Hz）,6.83と6.90（2H,s,−CO
OCH＜×２）,7.10〜7.60（20H,m,C6H5−×４）,7.91（4
H,s,C6H4＜）,8.87（1H,d,J＝8Hz,−CONH−）ppm 実施例23 ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキシバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸477mg、チオ尿素114mgにホルムアミド1m
l、アセトニトリル3mlを加えて溶かし、亜リン酸トリメ
チル248mgを加え20〜25℃で２時間かき混ぜた。反応混
液にアセトニトリル50mlを加え析出結晶をろ取しアセト
ニトリルで洗い乾燥すると７β−（Ｄ−５−ベンズアミ
ド−５−カリボキシバレルアミド）−３−カルバミミド
イルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸466mg
（収率87％）が得られた。
IR（KBr）:3270,3050,1765,1645,1600,1580,1535cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ1.5〜2.6（6H,m,−（CH2）
３−）,3.45（2H,s,2−CH2）,3.6〜4.6（3H,m,3−CH2と
＞CH−）,5.07（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.56（1H,d,J＝
5Hz,C7−Ｈ）,7.4〜8.2（5H,m,C6H5−）ppm 実施例24 ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−
ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のト
リブチルアミン塩582mg、５−メルカプト−１−メチル
−1H−テトラゾール174mgに酢酸エチル12mlを加えて溶
かし、亜リン酸トリメチル0.25mlついで塩化水素のエー
テル溶液（５モル/l）0.2mlを加え、20〜25℃で３時間
かき混ぜた。反応液に水10mlを加え、２規定塩酸でpH2
にし分液した。水層に酢酸エチル10mlを加え再び分液し
有機層を合わせて食塩水5mlで洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮しエーテルを加えて生じた粉
末をろ取洗浄し乾燥すると、３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−７β−［２−（２
−チエニル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボン酸804mg（収率89％）が得られた。IR（KBr）:1776,
1734,1672cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ3.67（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,
3.73（2H,s,CH2CO）,3.92（3H,s,N−CH3）,4.29（2H,AB
q,J＝13Hz,3−CH2）,5.05（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.66
（1H,q,J＝５×8Hz,C7−Ｈ）,6.90と7.29（3H,チエニ
ル）,9.10（1H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例25 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のトリエチル
アミン塩450mgを用いて実施例24と同様の方法で反応お
よび後処理すると、３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−７β−（２−フェニルアセ
トアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸385mg（収
率86％）が得られた。
IR（KBr）:1780,1720,1668cm-1 NMR（DMSO−d6＋D2O）：δ3.56（2H,s,CH2CO）,3.69（2
H,br,2−CH2）,3.95（3H,s,N−CH3）,4.27（2H,br,3−C
H2）,5.03（1H,d,J＝4.5Hz,C6−Ｈ）,5.63（1H,d,J＝4.
5Hz,C7−Ｈ）,7.30（5H,s,C6H5−）ppm 実施例26 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウムの２水和物423mgをホルムア
ミド4ml−アセトニトリル4mlに懸濁させ１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−５−メルカプト−1H−テトラゾー
ルの塩酸塩315mg,亜リン酸トリメチル0.45ml、塩化水素
のエーテル溶液（５モル/l）0.20mlを順次加え20〜25℃
で1.5時間かき混ぜた後、水5mlを加え20〜25℃で減圧濃
縮した。濃縮液に水50mlを加え、１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH5.8に調整後アンバーライトXAD−２のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、水とアセトンの混液（4:
1,v/v）で溶出した。目的物を含む区画を集め、減圧濃
縮後凍結乾燥すると、７β−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−［１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られ
た。
IR（KBr）:3320,1765,1670,1610cm-1 NMR（D2O）：δ3.30（6H,s,−Ｎ（CH3）２）,3.3〜4.0
（6H,m,CH2COと２−CH2と−CH2N＜）,4.21（2H,br,3−C
H2）,4.88（2H,t,J＝6Hz,N−CH2）,5.10（1H,d,J＝5Hz,
C6−Ｈ）,5.63（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,6.50（1H,s,チ
アゾール）ppm 実施例27 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸103mgを
アセトニトリル2mlに懸濁させピリジン0.10ml、亜リン
酸トリエチル0.21ml、酢酸0.2mlを順次加え20〜25℃で
８時間かき混ぜた。減圧濃縮し濃縮液にテトラヒドロフ
ラン10mlを加え析出した粉末をろ取し減圧濃縮すると７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
トが得られた。
IR（KBr）:3350,1771,1660,1620cm-1 NMR（D2O）：δ3.18と3.65（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,
3.94（3H,s,OCH3）,5.23（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.30
と5.56（2H,ABq,J＝15Hz,3−CH2）,5.80（1H,d,J＝5Hz,
C7−Ｈ）,6.19（1H,s,チアゾール）,7.9〜8.2と8.4〜9.
0（2Hと3H,m,ピリジン）ppm 実施例28 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸103mgを
アセトニトリル2mlに懸濁させ2,3−シクロペンテノピリ
ジン0.15ml、亜リン酸トリエチル0.21ml、酢酸0.2mlを
順次加え20〜25℃で5.5時間かき混ぜ、酢酸0.1mlを追加
してさらに１時間かき混ぜた。減圧濃縮し、濃縮液にテ
トラヒドロフラン10mlを加え析出した粉末をろ取し乾燥
すると７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（2,3−シクロペンテノ−１−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラートが得られた。
IR（KBr）:3350,1765,1665,1615cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ2.0〜2.5（2H,m,−CH2 CH２ CH2
−）,3.0〜3.5（4H,m,-CH２ CH2 CH２ −）,3.16と3.46（2
H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,3.94（3H,s,OCH3）,5.20（1H,
d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.23と5.47（2H,ABq,J＝17Hz,3−CH
2）,5.79（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,6.84（1H,s,チアゾー
ル）,7.5〜7.8と8.05〜8.55（1Hと2H,m,ピリジン）ppm 実施例29 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸207mgを
アセトニトリル4mlに懸濁させ、ニコチン酸メチル343m
g、亜リン酸トリエチル0.43ml、酢酸0.4mlを順次加え20
〜25℃で７時間かき混ぜた。減圧濃縮し濃縮液にテトラ
ヒドロフラン10mlを加え析出した粉末をろ取し減圧乾燥
すると７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（３−メトキシカルボニル−１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート218mg（収率82
％）が得られた。
IR（KBr）:3375,1770,1735,1665,1620cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ3.18と3.17（2H,ABq,J＝18Hz,2
−CH2）,3.94（3H,s,NOCH3）,4.01（3H,s,COOCH3）,5.2
6（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.34と5.69（2H,ABq,J＝15H
z,3−CH2）,5.78（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,6.81（1H,s,
チアゾール）,8.0〜8.3と8.8〜9.25（1Hと2H,m,ピリジ
ン）,9.55（1H,br,ピリジン）ppm 実施例30 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸207mgを
アセトニトリル4mlに懸濁させ、α−ピコリン0.25ml、
亜リン酸トリエチル0.43ml、酢酸0.4mlを順次加え20〜2
5℃で７時間かき混ぜた。減圧濃縮し濃縮液にテトラヒ
ドロフラン10mlを加え析出した粉末をろ取し減圧乾燥す
ると７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（２−メチル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラートが得られた。
IR（KBr）:3350,1770,1660,1620cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ2.81（3H,s,CH3）,3.17と3.50
（2H,ABq,J＝18Hz,2−CH2）,3.95（3H,s,OCH3）,5.22
（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,5.28と5.53（2H,ABq,J＝17Hz,
3−CH2）,5.81（1H,d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,6.90（1H,s,チ
アゾール）,7.6〜7.95と8.15〜8.45と8.55〜8.75（2Hと
1Hと1H,m,ピリジン）ppm 実施例31 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸207mgと
イソニコチン酸アミド183mgをホルムアミド1mlに溶解さ
せ、アセトニトリル2ml、亜リン酸トリエチル0.43ml、
酢酸0.2mlを順次加え20〜25℃で３時間かき混ぜた。減
圧濃縮し濃縮液をテトラヒドロフラン50mlの中に徐々に
滴下し析出した粉末をろ取し減圧乾燥すると７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−カルバモイ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラートが得られた。
IR（KBr）:3250,3150,1765,1680,1615cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3）：δ3.21と3.70（2H,ABq,J＝18Hz,2
−CH2）,3.95（3H,s,OCH3）,5.26（1H,d,J＝5Hz,C6−
Ｈ）,5.37と5.67（2H,ABq,J＝15Hz,3−CH2）,5.80（1H,
d,J＝5Hz,C7−Ｈ）,6.87（1H,s,チアゾール）,8.31と9.
08（それぞれ2H,d,J＝7Hz,ピリジン）ppm 実施例32 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸413mgと
イミダゾ［1.2−ａ］ピリジン0.36gをホルムアミド1ml
に溶解させアセトニトリル2ml、亜リン酸トリエチル0.8
6ml、酢酸0.8mlを順次加え20〜25℃で14時間かき混ぜ
た。減圧濃縮し濃縮液をテトラヒドロフラン70mlの中に
徐々に滴下し析出した粉末をろ取した。この粉末を水20
mlに溶解しアンバーライトXAD−２のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、水とアセトニトリルの混液（9:1,v/
v）で溶出した。目的物を含む区画を集め、減圧濃縮後
凍結乾燥すると７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（イミダゾ［1,2−ａ］ピリジニウム−１−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートが
得られた。
IR（KBr）:3375,1765,1610cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ2.97と3.44（2H,ABq,J＝17Hz,2−C
H2）,3.77（3H,s,OCH3）,4.97（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,
5.22と5.35（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,5.58（1H,dd,J
＝５×8Hz,C7−Ｈ）,6.65（1H,s,チアゾール）,7.13（2
H,br,NH2）,7.35〜7.6と7.8〜8.1と8.25〜8.7と8.8〜8.
95（1Hと1Hと3Hと1H,m,イミダゾピリジン）,9.41（1H,
d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例33 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸413mgと
イミダゾ［1,5−ａ］ピリジン354mgをホルムアミド1ml
に溶解させアセトニトリル1ml、亜リン酸トリエチル0.8
6mlを加え20〜25℃で10時間かき混ぜた。実施例32の方
法で処理すると７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（イミダゾ［1,5−ａ］ピリジニウム−２−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラートが
得られた。
IR（KBr）:3375,1765,1655,1610cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ3.13と3.45（2H,ABq,J＝18Hz,2−C
H2）,3.77（3H,s,OCH3）,5.00（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,
5.04と5.51（2H,ABq,J＝15Hz,3−CH2）,5.59（1H,dd,J
＝５×8Hz,C7−Ｈ）,6.66（1H,s,チアゾール）,7.13（2
H,BR,NH2）,6.9〜7.4と7.7〜7.9と8.4〜8.7（2Hと1Hと1
H,m）及び8.47と10.03（それぞれ1H,br,以上イミダゾピ
リジン）,9.37（1H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 実施例34 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸413mgと
イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン357mgをホルムアミド1m
lに溶解させアセトニトリル1ml、亜リン酸トリエチル0.
86mlを加え20〜25℃で５時間かき混ぜた。実施例32の方
法で処理すると７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（イミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジニウム−１
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
が得られた。
IR（KBr）:3375,1765,1665,1610cm-1 NMR（DMSO−d6）：δ3.30と3.48（2H,ABq,J＝18Hz,2−C
H2）,3.77（3H,s,OCH3）,4.98（1H,d,J＝5Hz,C6−Ｈ）,
5.25と5.51（2H,ABq,J＝14Hz,3−CH2）,5.59（1H,dd,J
＝５×8Hz,C7−Ｈ）,6.65（1H,s,チアゾール）,7.13（2
H,br,NH2）,7.90（1H,dd,J＝４×9Hz）と8.37（2H,br）
と8.99（1H,d,J＝4Hz）と9.27（1H,d,J＝9Hz,以上イミ
ダゾピリダジン）,8.42（1H,d,J＝8Hz,CONH）ppm 〔発明の効果〕 原料化合物〔II〕と求核性化合物より目的物〔Ｉ〕を
製造する場合に、本発明方法によれば安価な化合物〔II
I〕を使用することにより、一反応工程で高品質の目的
物〔Ｉ〕を高収率で提供することができるので、本発明
方法は目的物〔Ｉ〕を化合物〔II〕及び求核性化合物よ
り工業的に多量生産するために有利な製法を提供でき
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｒは水素原子、アシル基またはそれ以外の保護
    基を、Ｑは水素原子またはエステル残基を、点線はセフ
    ェム環の２位または３位二重結合を示す〕で表わされる
    化合物またはその塩と求核性化合物またはその塩と式 〔式中、R1,R2,R3はそれぞれ炭素数８以下の炭化水素基
    を示し、そのうちいずれか２つが結合してポリメチレン
    基を形成してもよい〕で表わされる化合物を反応させる
    ことを特徴とする、式 〔式中、R,Q及び点線は前記と同意義を示し、Ｙは求核
    性化合物の残基を示す〕で表わされる化合物またはその
    塩の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587474A (en) * 1992-06-18 1996-12-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for removing the protecting group for carboxyl group
AU2004248138B2 (en) * 2003-05-29 2009-09-03 The Scripps Research Institute Targeted delivery to legumain-expressing cells
WO2007064759A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 The Scripps Research Institute Inhibiting tumour cell invasion, metastasis and angiogenesis through targetting legumain
US8198434B2 (en) * 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
CN110950816B (zh) * 2019-12-13 2021-07-06 山东金城医药化工有限公司 1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK163925C (da) * 1981-09-10 1992-09-14 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser
DE3789412T2 (de) * 1986-10-02 1994-06-30 Asahi Chemical Ind Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxymethylcephalosporinen.

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