JPH0257074B2 - - Google Patents

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JPH0257074B2
JPH0257074B2 JP61044991A JP4499186A JPH0257074B2 JP H0257074 B2 JPH0257074 B2 JP H0257074B2 JP 61044991 A JP61044991 A JP 61044991A JP 4499186 A JP4499186 A JP 4499186A JP H0257074 B2 JPH0257074 B2 JP H0257074B2
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compound
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acid
methyl
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Akio Myake
Masahiro Kondo
Masahiko Fujino
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌作用を有する新規な抗菌性
化合物およびその製造法ならびに医薬組成物に関
するものである。 従来の技術 従来より、３位に第４級アンモニウムメチル
基、７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシ（または置換ヒドロキシ）
イミノアセトアミド基を合わせ持つセフエム化合
物またはその誘導体は種々合成され、特許出願さ
れている［たとえば日本国公開特許公報昭53−
34795、同昭54−9296、同昭54−135792、同昭54
−154786、同昭55−149289、同昭57−56485、同
昭57−192394、同昭58−159498など］が、３位の
第４級アンモニウムメチル基が含窒素芳香族複素
環に由来するものとしては単環性のピリジニウム
基もしくはその環上に置換基を有するものがほと
んどで、本発明の２，３−位または３，４−位で
縮合環を形成するイミダゾリウム−１−イル基を
有する化合物については合成はおろか、出願明細
書における開示も全くなされていない。 発明が解決しようとする課題 セフエム系抗生物質は人および動物の病原性細
菌により生ずる疾病の治療に広く使用されてお
り、たとえばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示
す細菌に起因する疾病の治療およびペニシリン感
受性患者の治療に特に有用である。その場合グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に対して活性
を示すセフエム系抗生物質を用いることが望まし
く、この理由から広い抗菌スペクトルを持つセフ
エム系抗生物質の研究が盛んに行なわれてきた。
長期にわたる研究の結果、セフエム環の７位に２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシ（または置換ヒドロキシ）イミノアセトア
ミド基や含窒素複素環アミノ基などを導入すると
グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に活性を
示すようになることが発見され、いわゆる第３世
代セフアロスポリン系化合物の開発へとつながつ
た。現在、数種の第３世代セフアロスポリン系化
合物がすでに市販されている。これら第３世代セ
フアロスポリン系抗生物質のもうひとつの特徴
は、かつてペニシリンにおいて経験されたと同様
の耐性菌、いわゆるセフアロスポリン耐性菌に対
しても活性を示した点である。すなわち既知のセ
フアロスポリン類に耐性を示した一部のエシエリ
ヒア・コリ菌、一部のシトロバクター属および大
部分のインドール陽性のプロテウス属、エンテロ
バクター属、セラチア属あるいはシユウドモナス
属などに分類される病原性細菌に対しても臨床的
に使用が可能な程度の抗菌力を発現した。しかし
ながら、第３世代のセフアロスポリン化合物は例
えばシユウドモナス属に対する抗菌作用が十分で
なく、必ずしも満足すべきものとはいえない。 課題を解決するための手段 本発明は式 で表わされる7β−［２−（５−アミノ−１，２，
４，−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−
３−セフエム−４−カルボキシレート（以下化合
物［］と称する）またはその薬理学的に受容さ
れる塩に関する。 本明細書におけるセフエム化合物は「ザ・ジヤ
ーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ」第84巻，3400頁（1962年）に記載され
ている「セフアム」に基づいて命名された化合物
群であり、セフエム化合物はセフアム化合物のう
ち３，４−位に二重結合を有する化合物を意味す
る。 なお、本発明の化合物は遊離形を表わしている
式［Ｉ］の化合物およびその塩を含む。以下本願
明細書においては、特別の場合を除き、遊離形を
表わしている式［Ｉ］の化合物および、その塩を
単に、化合物［Ｉ］と略称する。 従来の技術の項で述べたように３位に第４級ア
ンモニウムメチル基、７位にアミノチアゾリルオ
キシイミノアセトアミド類や含窒素複素環アミノ
基などをあわせ持つセフエム化合物およびそのオ
キサ体、カルバ体がさらに優れた抗菌作用と独特
な抗菌スペクトルを有することが次第に明らかに
なつてきた。３位の第４級アンモニウムメチル基
が含窒素芳香族複素環に由来する化合物がすでに
多数合成されて特許出願されているが、それらの
複素環は単環性のピリジニウム基もしくはその環
上に置換基を有するものがほとんどで、本発明の
２，３−位または３，４−位で縮合環を形成する
イミダゾリウム−１−イル基を有する化合物につ
いては全く合成が行なわれていない。本発明者ら
はこのような化学構造上の特徴を持つ一般式
［I′］ ［式中、R1は保護されていてもよいアミノ基
を、R3は水素原子または置換されていてもよい
炭化水素残基を、ＺはＳ，Ｓ→Ｏ，ＯまたはCH2
を、R4は水素原子、メトキシ基またはホルムア
ミド基を、R13は水素原子、メチル基、水酸基ま
たはハロゲン原子を、Aは置換されていてもよ
い２，３−位または３，４−位で縮合環を形成す
るイミダゾリウム−１−イル基を、それぞれ示
す］で表わされる化合物またはその薬理学的に受
容される塩もしくはエステルで表わされる化合物
を合成することに成功するとともに、それらの化
合物の抗菌活性と抗菌スペクトルを調べた結果、
化合物［′］またはその薬理学的に受容される
塩が各種の細菌に対して強い抗菌作用を示すこ
と、特に前述のセフアロスポリン耐性菌に対する
強い抗菌作用を有すること、シユウドモナス属の
菌に対して特異な抗菌力を示すことなどを見出
し、さらに、なかんずく上記化合物［Ｉ］または
その薬理学的に受容される塩が抗菌性医薬として
特にすぐれていることを見出して本発明を完成し
た。 本願では、以下専ら化合物［Ｉ］またその薬理
学的に受容される塩について述べる。 上記の化合物［Ｉ］おいて４位のカルボキシル
基（−COO）の右肩に付記したは該カルボキ
シル基がカルボキシレートアニオンであつて、３
位メチル基の置換基イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ジニウム−１−イル基（以下Aと略す）上の陽
電荷と一対になつて分子内塩を形成していること
を示す。一方、化合物［Ｉ］は薬理学的に受容さ
れる塩であつてもよい。薬理学的に受容される塩
としては無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基
塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩、塩基性アミノ
酸塩などがあげられる。無機塩基塩を生成させう
る無機塩基としてはアルカリ金属（たとえばナト
リウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（た
とえばカルシウムなど）などが、有機塩基塩を生
成させうる有機塩基としてはたとえばプロカイ
ン、２−フエニルエチルベンジルアミン、ジベン
ジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メ
チルグルコサミンなどが、無機酸付加塩を生成さ
せうる無機酸としてはたとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸付加塩を
生成させうる有機酸としてはたとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸、マレイン酸などが、塩基性アミノ酸
塩を生成させうる塩基性アミノ酸としてはたとえ
ばリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン
などがあげられる。また酸付加塩としては化合物
［Ｉ］の分子内塩を形成している部分、すなわち
４位のカルボキシレート部分（COO）と３位
のCH2A部分に酸が１モル付加して４位がカル
ボキシル基（COOH）、３位がCH2A・M［式
中、Mは無機酸、有機酸からプロトンHをと
りのぞいてできるアニオンを示す。たとえばクロ
ライドイオン、ブロマイドイオン、スルフエート
イオン、ｐ−トルエンスルホネートイオン、メタ
ンスルホネートイオン、トリフルオロアセテート
イオンなど］となつた塩も含まれる。 本発明の化合物［Ｉ］はスペクトルの広い抗菌
活性を有し、人および動物における病原性細菌に
より生ずる種々の疾病、たとえば気道感染、尿路
感染の予防ならびに治療のために使用されうる。
抗菌性化合物［Ｉ］の抗菌スペクトルの特徴とし
てつぎのような点があげられる。 (1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性
を示す。 (2) グラム陽性菌（たとえばスタフイロコツカ
ス・アウレウス，コリネバクテリウム・ジフテ
リアエなど）に対して高い活性を有している。 (3) 通常のセフアロスポリン系抗性物質による治
療に感受性でないシユウドモナス・エアルギノ
サに対して顕著な効果を示す。 (4) 多くのβ−ラクタマ−ゼ生産性グラム陰性菌
（たとえばエシエリヒア属、エンテロバクター
属、セラチア属、プロテウス属など）に対して
も高い活性を有している。 特にシユウドモナス属微生物に対しては従来か
らアミカシン、ゲンタマイシンなどのアミノグリ
コシド系抗性物質が用いられてきたが、抗菌性化
合物［Ｉ］はこれらのアミノグリコシド類に匹敵
する抗菌力を示すばかりでなく、人および動物に
対する毒性がアミノグリコシド類よりも格段に低
いので、大きな利点を持つている。 また本発明の抗菌性化合物［Ｉ］は優れた安定
性を有する、血中濃度が高い、効果の持続時間が
長い、組織移行性が顕著であるなどの特徴をも有
している。 本発明の化合物［Ｉ］またはその塩の製造法を
以下に詳しく述べる。以下に述べる方法は反応と
してはいずれも公知であり、それらの公知方法ま
たはそれらに準ずる方法を応用することができ
る。 尚、以下の記載において、化合物［Ｉ］と同
様、式［］、［］、［］、［′］、［］およ
び
A′についても、それらの遊離形のみならずその
塩も含むものとする。式［］，RbOHにつては
遊離形、その塩およびその反応性誘導体を含むも
のとする。 製造法(1)： たとえば一般式 ［式中、Aは前記と同意義を示す］で表わさ
れる７−アミノ化合物またはその塩もしくはエス
テルと一般式 ［式中、R1は保護されていてもよいアミノ基
を示す］（以下RbOHと略す）で表わされるカル
ボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反
応させ、所望により、保護基を除去することによ
り化合物［Ｉ］を合成することができる。 ここで、R1で表わされる保護されていてもよ
いアミノ基のうち、保護されたアミノ基としては
β−ラクタムおよびペプチドの分野ではアミノ基
の保護基は充分に研究されていてその保護法及び
脱保護法はすでに確立されており、それら公知の
ものが適宜に採用されうる。アミノ基の保護基と
してはたとえば、C1-6アルカノイル※ 基、C3-5ア
ルケノイル※ 基、C6-10アリール※ カルボニル基、
フタロイル基、複素酸※ カルボニル基、C1-6アル
キル※ スルホニル基、カンフアースルホニル基、
C6-10アリール※ スルホニル基、置換オキシカル
ボニル基、カルバモイル※ 基、カルバモイル※ オ
キシ基、チオカルバモイル※ 基、C6-10アリール
※ メチル基、ジC6-10アリール※ メチル基、トリ
C6-10アリール※ メチル基、C6-10アリール※ メチ
レン基、C6-10アリール※ チオ基、置換シリル基、
２−C1-10アルコキシシーカルボニル−１−メチ
ル−１−エテニル基などがあげられる。 「C1-6アルカノイル※ 基」としてはここではた
とえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル、ピバロイル、サクシニル、グ
ルタリル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、モノブロモアセチル、
モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、ト
リフルオロアセチル、モノヨードアセチル、３−
オキソブチリル、４−クロロ−３−オキソブチリ
ル、フエニルアセチル、ｐ−クロロフエニルアセ
チル、フエノキシアセチル、ｐ−クロロフエノキ
シアセチルなどがあげられる。 「C3-5アルケノイル※ 基」としてはここではた
とえば、アクリロイル、クロトノイル、マレオイ
ル、シンナモイル、ｐ−クロロシンナモイル、β
−フエニルシンナモイルなどがあげられる。 「C6-10アリール※ カルボニル基」としてはこ
こではたとえば、ベンゾイル、ナフトイル、ｐ−
トルオイル、ｐ−tert−ブチルベンゾイル、ｐ−
ヒドロキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイ
ル、ｐ−tert−ブトキシベンゾイル、ｐ−クロロ
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどがあげら
れる。 複素環※ カルボニル基の複素環基としては、複
素環の炭素原子に結合している水素原子を１個と
りのぞいてできる基をいい、そのような複素環は
たとえば、窒素原子（オキシド化されていてもよ
い）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１
〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環また
はその縮合環をいう。このような複素環基として
は具体的には２−または３−ピロリル、３−，４
−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−
イミダゾリル、１，２，３−または１，２，４−
トリアゾリル、1H−または2H−テトラゾリル、
２−または３−フリル、２−または３−チエニ
ル、２−，４−または５−オキサゾリル、３−，
４−または５−イソキサゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾール−４−または５−イル、１，２，
４−オキサジアゾール−３−または５−イル、
１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリ
ル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４
−また５−イソチアゾリル、1.2，３−チアジア
ゾール−４−または５−イル、１，２，４−チア
ジアゾール−３−または５−イル、１，２，５−
または１，３，４−チアジアゾリル、２−または
３−ピロリジニル、２−，３−または４−ピリジ
ル、２−，３−または４−ピリジル−オキシド、
３−または４−ピリダジニル、３−または４−ピ
リダジニル−オキシド、２−，４−または５−ピ
リミジニル、２−，４−または５−ピリミジニル
−Ｎ−オキシド、ピラジニル、２−，３−または
４−ピペリジニル、ピペラジニル、3H−インド
ール−２−または３−イル、２−，３−または４
−ピラニル、２−，３−または４−チオピラニ
ル、ベンゾピラニル、キノリル、ピリド［２，３
−ｄ］ピリミジル、１，５−，１，６−，１，７
−，１，８−、２，６−または２，７−ナフチリ
ジル、チエノ、［２，３−ｄ］ピリジル、ピリミ
ドピリジル、ピラジノキノリル、ベンゾピラニル
などがあげられる。 「C1-6アルキル※ スルホニル基」としてはたと
えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど
があげられる。 「C6-10アリール※ スルホニル基」としてはこ
こではたとえば、ベンゼンスルホニル、ナフタレ
ンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−
tert−ブチルベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルなどがあげ
られる。 「置換オキシカルボニル基」としてはC1-10ア
ルコキシカルボニル基、C6-10アリールオキシカ
ルボニル基またはC7-19アラルキルオキシカルボ
ニル基のほか、ここではそれらがさらに置換基を
有しているものも含まれ、たとえばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、シ
クロヘキシルオキシカルボニル、ノルボルニルオ
キシカルボニル、フエノキシカルボニル、ナフチ
ルオキシカルボニル、ベンジンオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチル
メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエト
キシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、
ｐ−メチルフエノキシカルボニル、ｐ−メトキシ
フエノキシカルボニル、ｐ−クロロフエノキシカ
ルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘ
キシルオキシカルボニルなどがあげられる。 「カルバモイル※ 基」としてはここではたとえ
ば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−フ
エニルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイ
ル、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル、Ｎ−（ｐ−メ
トキシフエニル）カルバモイルなどがあげられ
る。 「カルバモイル※ オキシ基」としてはここでは
たとえば、カルバモイルオキシ、Ｎ−メチルカル
バモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フ
エニルカルバモイルオキシなどがあげられる。 「チオカルバモイル※ 基」としてはここではた
とえば、チオカルバモイル、Ｎ−メチルチオカル
バモイル、Ｎ−フエニルチオカルバモイルなどが
あげられる。 「C6-10アリール※ メチル基」としてはたとえ
ば、ベンジル、ナフチルメチル、ｐ−メチルベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルなどがあげられる。 「ジC6-10アリール※ メチル基」としてはたと
えば、ベンズヒドリル、ジ（ｐ−トリル）メチル
などがあげられる。 「トリC6-10アリール※ メチル基」としてはた
とえば、トリチル、トリ（ｐ−トリル）メチルな
どがあげられる。 「C6-10アリール※ メチレン基」としてはたと
えば、ベンジリデン、ｐ−メチルベンジリデン、
ｐ−クロロベンジリデンなどがあげられる。 「C6-10アリール※ チオ基」としてはたとえば、
ｏ−ニトロフエニルチオなどがあげられる。 「置換シリル基」は保護されるアミノ基とあわ
さつて一般式R6R7R8SiNH，（R6R7R8Si）2Nまた
は
【式】［式中、R6，R7，R8， R9，R10，R9′，R10′はそれぞれC1-6アルキル基も
しくはC6-10アリール基を示し、それぞれ同一ま
たは異なつていてもよい。またZ′はたとえばメチ
レン、エチレン、プロピレンなどのC1-3アルキレ
ン基を示す］で表わされるようなシリル基を意味
する。ここでC1-6アルキル基としてはたとえばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tret−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどがあげら
れ、又C6-10アリール基としてはたとえばフエニ
ル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフエニリル
などがあげられる。具体的にはトリメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル、−Si
（CH3）2CH2CH2Si（CH3）2−などがあげられる。 「２−C1-10アルコキシカルボニル−１−メチ
ル−１−エテニル基の２−C1-10アルコキシカル
ボニル−１−メチル−１−エテニル基としてはた
とえば、２−メトキシカルボニル−１−メチル−
１−エテニル、２−エトキシカルボニル−１−メ
チル−１−エテニル、２−tert−ブトキシカルボ
ニル−１−メチル−１−エテニル、２−シクロヘ
キシルオキシカルボニル−１−メチル−１−エテ
ニル、２−ノルボルニルオキシカルボニル−１−
メチル−１−エテニルなどがあげられる。 本法は７−アミノ化合物［］をカルボン酸
RbOHまたはその塩もしくは反応性誘導体でアシ
ル化する方法である。この方法においてカルボン
酸RbOHは遊離のままあるいはその塩もしくは反
応性誘導体が７−アミノ化合物［］の７位アミ
ノ基のアシル化剤として用いられる。すなわち遊
離酸RbOHあるは遊離酸RbOHの無機塩基塩、有
機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混
合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チ
オエステルなどの反応性誘導体がアシル化反応に
供される。無機塩基塩としてはアルカリ金属塩
（たとえばナトリユウム塩、カリウム塩など）ア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）
などが、有機塩基塩としてはたとえばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジ
メチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベ
ンジルメチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン塩、ビリジン塩、キノリン塩などが、酸ハライ
ドとしてはたとえば酸クロライド、酸ブロマイド
などが、混合酸無水物としてはモノC1-6アルキル
炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸RbOHとモノ
メチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル
炭酸、モイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭
酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジ
ル）炭酸、モノアリル炭酸などとの混合酸無水
物）、C1-6脂肪族カルボン酸混合酸無水物（たと
えば遊離酸RbOHと酢酸、トリクロロ酢酸、シア
ノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水
物）、C7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物（たと
えば遊離酸RbOHと安息香酸、ｐ−トルイル酸、
ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、有
機スルホン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸Rb
OHとメタルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンセンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
との混合酸無水物）などが、活性アミドとしては
含窒素複素環化合物とのアミド（たとえば遊離酸
RbOHとピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリ
アゾールなどとの酸アミドで、これらの含窒素複
素環化合物は前記のC1-6アルキル基、C1-6アルコ
キシ基、ハロゲン原子、オキシ基、チオキソ基、
C1-6アルキルチオ基などで置換されていてもよ
い）などがあげられる。活性エステルとしてはβ
−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的
に用いられるものはすべて利用でき、たとえば有
機リン酸エステル（たとえばジエトキシリン酸エ
ステル、ジフエノキシリン酸エステルなど）のほ
かｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニト
ロフエニルエステル、ジアノメチルエステル、ペ
ンタクロロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−
1H−２−ピリドンエステルなどがあげられる。
活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール
化合物とのエステル（たとえば２−ピリジルチオ
ールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエ
ステルなどで、これらの複素環は前記のC1-6アル
キル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、C1-6
アルキルチオ基などで置換されていてもよい）が
あげられる。一方、７−アミノ化合物［］は遊
離のまま、その塩あるいはエステルとして用いら
れる。７−アミノ化合物［］の塩としては無機
塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、無機酸付
加塩、有機酸付加塩などがあげられる。無機塩基
塩としてはアルカリ金属塩（たとえばナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩など）などが、有機塩基塩と
してはたとえばトリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベ
ンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、
キノリン塩などが、無機酸付加塩としてはたとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩などが、有機酸付加塩としてはギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、メタルスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩などがあげられる。７
−アミノ化合物［］のエステルとしては例え
ば、置換されていてもよいC1-6アルキルエステ
ル、C2-6アルケニアエステル、C3-10シクロアル
キルエステル、C3-10シクロアルキルC1-6アルキ
ルエステル、置換されていてもよいC6-10アリー
ルエステル、置換されていてもよいC7-12アラル
キルエステル、ジC6-10アリール−メチルエステ
ル、トリC6-10アリール−メチルステル、置換シ
リルエステルなどがあげらる。置換されていても
よいC1-6アルキルエステルを形成する「置換され
ていてもよいC1-6アルキル基」としてはたとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベ
ンジルオキシメチル、２−メチルスルホニルエチ
ル、２−トリメチルシリルメチル、２，２，２−
トリクロロエチル、２−ヨードエチル、アセチル
メチル、、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メ
シルベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、サ
クシンイミドメチル、ベンゼンスルホニルメチ
ル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメチ
ル、ピリジン−１−オキシド−２−メチル、メチ
ルスルフイニルメチル、２−シアノ−１，１−ジ
メチルエチルなどを、C2-6アルケニルエステルを
形成するC2-6アルケニル基としてはビニル、アリ
ル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、
１，１−ジメチルアリル、３−メチル−３−ブテ
ニルなどを、C3-10シクロアルキルエステルを形
成するC3-10シクロアルキル基としてはここでも
前記のもの、すなわちシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどを、
C3-10シクロアルキルC1-6アルキルエステルを形
成するC3-10シクロアルキルC1-6アルキル基とし
てはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチルなどを、置換されてい
てもよいC6-10アリールエステルを形成する「置
換されていてもよいC6-10アリール基」としては
たとえばフエニル、α−ナフチル、β−ナフチ
ル、ビフエニリル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−ク
ロロフエニルなどを置換されていてもよいC7-12
アラルキルエステルを形成する「置換されてもよ
いC7-12アラルキル基」としてはたとえば、ベン
ジル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチ
ル、フエニルプロピル、ナフチルメチル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、１−イン
ダニル、フエナシル、３，５−ジtert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジルなどを、ジC6-10アリー
ル−メチルエステルを形成するジC6-10アリール
−メチル基としてはベンズヒドリル、ビス（ｐ−
メトキシフエニル）メチルなどを、トリC6-10ア
リール−メチルエステルを形成するトリC6-10ア
リール−メチル基としてはトリチルなどを、置換
シリルエステルを形成する置換シリル基としては
トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリ
ル、−Si（CH3）2CH2CH2Si（CH3）2−などをそれぞ
れ表わす。 原料物質RbOHおよびその塩、反応性誘導体は
公知の方法またはそれに準ずる方法によつて容易
に製造できる。 化合物RbOHの反応性誘導体は反応混合物から
単離された物質として７−アミノ化合物［］と
反応させてもよいし、または単離前の化合物Rb
CHの反応性誘導体を含有する反応混合物をその
まま７−アミノ化合物［］と反応させることも
できる。カルボン酸RbOHを遊離酸または塩の状
態で使用する場合は適当な縮合剤を用いる。縮合
剤としてはたとえばＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどのＮ，N′−ジ置換カルボジ
イミド類、たとえばＮ，N′−カルボジイミダゾ
ール、Ｎ，Ｎ−チオカルボニルジイミダゾールな
どのアゾライド類、たとえばＮ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなど
の脱水剤、たとえば２−クロロピリジニウムメチ
ルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチ
ルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム
塩類などが用いられる。これらの縮合剤を用いた
場合、反応はカルボン酸RbOHの反応性誘導体を
経て進行すると考えられる。反応は一般に溶媒中
で行なわれ、反応を阻害しない溶媒が適宜に選択
される。このような溶媒としてはたとえばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル
などのエーテル類、たとえばギ酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類、たとえ
ばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
トリクレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、たとえばｎ−ヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類、たとえばホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、たと
えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類、たとえばアセトニ
トリル、プロピオニトリルなどのニトリル類など
のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘ
キサメチルホスホルアミド、水などが単独または
混合溶媒として用いられる。アシル化剤（Rb
OH）の使用量は７−アミノ化合物［］１モル
に対して通常約１〜５モル、好ましくは約１〜２
モルである。反応は約−80〜80℃、好ましくは約
−40〜50℃、最も好ましくは約−30〜30℃の温度
範囲で行われる。反応時間は７−アミノ化合物
［］およびカルボン酸RbOHの種類、溶媒の種
類（混合溶媒の場合はその混合比も）、反応温度
などに依存し、通常約１分〜72時間、好ましくは
約15分〜３時間である。アシル化剤として酸ハラ
イドを用いた場合は放出されるハロゲン化水素を
反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応
を行うことができる。このような脱酸剤としては
たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、
たとえばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピ
ル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチル
アミン、ピリジン、ルチジン、τ−コリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペジリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの第３級アミン、たとえばプロピレンオキ
シド、エピクロルヒドリンなどのアルキレンオキ
シドなどがあげられる。 本反応の原料の７−アミノ化合物［］または
その塩もしくはエステルはたとえば、一般式 ［式中、記号R5は水酸基、アシルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ
基またはハロゲン原子を示す］で表わされる化合
物またはその塩もしくはエステルとイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン（以下A′と略称するこ
とがある）またはその塩とを反応させることによ
り合成することができる。 ここで原料となる化合物［］またはその塩も
しくはエステルは公知の方法もしくはそれに準ず
る方法を用いて容易に入手しうる化合物である。
化合物［］の塩、エステルについては化合物
〔〕の塩、エステルと同じ塩、エステルがここ
でもあげられる。 前記R5で表わされるアシルオキシ基としては
例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキ
シ、３−オキソブチルオキシ、４−クロロ−３−
オキソブチリルオキシ、３−カルボキシプロピオ
ニルオキシ、４−カルボキシブチリルオキシ、３
−エトキシカルバモイルプロピオニルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、ｏ−カルボキシベンゾイオキ
シ、ｏ−（エトキシカルボニルカルバモイル）ベ
ンゾイルオキシ、ｏ−（エトキシカルボニルスル
フアモイル）ベンゾイオキシなどが好ましい。記
号R5で表わされる置換カルバモイルオキシ基と
してはとりわけメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシなどが好まし
い。記号R5で表わされるハロゲン原子は塩素、
臭素、ヨウ素などが好ましい。またイミダゾール
化合物A′とその塩については後に詳記する。 本反応は７位−アミノ基が保護されていても上
記と同様に反応が進行する。反応後、要すれば保
護基の脱離を行うことにより同じく７−アミノ化
合物［］に導くことができる。 カルボン酸RbOHまたはその塩もしくは反応性
誘導体は公知の方法もしくはそれに準ずる方法に
より容易に製造することができる。 製造法(2)：一般式 ［式中、R5の記号は前記と同意義を示す］で
表わされる化合物またはその塩もしくはエステル
と式A′で表わされるイミダゾール化合物または
その塩とを反応させることにより化合物［Ｉ］を
合成することができる。 この反応は、化合物［］またはその塩もしく
はエステル（以下化合物［］と略称することも
ある）に対してイミダゾール化合物A′またはそ
の塩を反応させ、求核置換反応により化合物
［］を合成する方法である。一般式［］にお
いてR5はここでも水酸基、アシルオキシ基、カ
ルバモイルオキシ基、置換アルバモイルオキシ基
またはハロゲン原子を示す。化合物［］は遊離
のまま、その塩あるはエステルとして用いられ
る。化合物［］の塩、エステルとしては製造法
(1)において７−アミノ化合物［］の塩、エステ
ルとしてあげたものがここでもそのままあてはめ
られる。化合物［］、その塩およびエステルは
公知の方法またはそれに準ずる方法によつて容易
に製造できる。 イミダゾール化合物A′は塩としても用いられ
る。化合物A′の塩としてはたとえば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無
機酸付加塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、メタンスルホル酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩などの有機酸付加塩などがあげられ
る。イミダゾール化合物A′およびその塩の一般
的合成法は既知であり、文献記載の公知方法また
はそれに準ずる方法よつて容易に製造できる。イ
ミダゾール化合物A′またはその塩による化合物
［］への本求核置換反応はそれ自体よく知られ
た反応であつて、通常溶媒中で行なわれる。この
反応に用いられる溶媒としては製造法(1)で使用さ
れるエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水
素類、炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリ
ル類、水などの溶媒がそのままあてはめられる
が、これらのほかにたとえばメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エ
チレングリコール、２−メトキシエタノールなど
のアルコール類も用いられる。 化合物［］においてR5がアシルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ
基の場合： より好ましい溶媒は水もしくは水と混合しうる有
機溶媒と水との混合溶媒で、水と混合しうる有機
溶媒のうち、より好ましいものはアセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリルなどである。求
核試薬A′の使用量は化合物［］１モルに対し
て通常約１〜５モル、好ましくは約１〜３モルで
ある。反応は約10〜100℃、好ましくは約30〜80
℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は化合物
［］の種類、溶媒の種類（混合溶媒の場合はそ
の混合比）、反応温度などに依存し、通常約30分
〜５日間、好ましくは約１〜５時間である。反応
はpH2〜８、好ましくは中性付近すなわちpH5〜
８で行なうのが有利である。また本反応は通常２
〜30当量のヨウ化物またはチオシアン酸塩の存在
下でより容易に進行する。このような塩としてヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、チオシアン酸
ナトリウム、チオシアン酸カリウムなどがあげら
れる。上記の塩のほか、たとえばトリメチルベン
ジルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジ
ルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジル
アンモニウムヒドロキサイドのような界面活性作
用を有する第４級アンモニウム塩を添加すること
によつて反応を円滑に進行させうる場合もある。 化合物［］においてR5が水酸基の場合： たとえば日本国公開特許公報昭58−43979など
に記載された方法にしたがつて有機リン化合物の
存在下に行う。ここで用いられる有機リン化合物
としてはたとえばｏ−フエニレンホスホロクロリ
デイト、0-フエニレンホスホロフロリデイト、メ
チル ｏ−フエニレンホスフエイト、エチル ｏ
−フエニレンホスフエイト、プロピル ｏ−フエ
ニレンホスフエイト、イソプロピル ｏ−フエニ
レンホスフエイト、ブチル ｏ−フエニレンホス
フエイト、イソブチル ｏ−フエニレンホスフエ
イト、sec−ブチル ｏ−フエニレンホスフエイ
ト、シクロヘキシル ｏ−フエニレンホスフエイ
ト、フエニル ｏ−フエニレンホスフエイト、ｐ
−クロロフエニル ｏ−フエニレンホスフエイ
ト、ｐ−アセチル ｏ−フエニレンホスフエイ
ト、２−クロロエチル ｏ−フエニレンホスフエ
イト、２，２，２−トリクロロエチル ｏ−フエ
ニレンホスフエイト、エトキシカルボニルメチル
ｏ−フエニレンホスフエイト、カルバモイルメ
チル ｏ−フエニレンホスフエイト、２−シアノ
エチル ｏ−フエニレンホスフエイト、２−メチ
ルスルホニルエチル ｏ−フエニレンホスフエイ
ト、ベンジル ｏ−フエニレンホスフエイト、
１，１−ジメチル−２−プロペニル ｏ−フエニ
レンホスフエイト、２−プロペニル ｏ−フエニ
レンホスフエイト、３−メチル−２−ブテニル
ｏ−フエニレンホスフエイト、２−チエニルメチ
ル ｏ−フエニレンホスフエイト、２−フルフリ
ルメチル ｏ−フエニレンホスフエイト、ビス−
ｏ−フエニレンピロホスフエイト、２−フエニル
−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール−２−
オキシド、２−（ｐ−クロロフエニル）−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、
２−ブチル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホ
ール−２−オキシド、２−アニリノ−１，３，２
−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２
−フエニルチオ−１，３，２−ベンゾジオキサホ
スホール−２−オキシド、２−メトキシ−５−メ
チル、１，３，２−ベンゾジオキサホスホール−
２−オキシド、２−クロロ−５−エトキシカルボ
ニル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール−
２−オキシド、２−メトキシ−５−エトキシカル
ボニル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール
−２−オキシド、５−エトキシカルボニル−２−
フエニル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホー
ル−２−オキシド、２，５−ジクロロ−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、
４−クロロ−２−メトキシ−１，３，２−ベンゾ
ジオキサホスホール−２−オキシド、２−メトキ
シ−４−メチル−１，３，２−ベンゾジオキサホ
スホール−２−オキシド、２，３−ナフタレンメ
チルホスフエイト、５，６−ジメチル−２−メト
キシ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール−
２−オキシド、２，２−ジヒドロ−４，５，６，
７−テトラクロロ−２，２，２−トリメトキシ−
１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、２，２
−ジヒドロ−４，５，６，７−テトラクロロ−
２，２，２−トリフエノキシ．１，３，２−ベン
ゾジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，
２−エチレンジオキシ−２−メトキシ−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール、２，２−ジヒド
ロ−２−ベンジル−２，２−ジメトキシ−１，
３，２−ベンゾジオキサホスホール、２，２−ジ
ヒドロ−４，５−ベンゾ−２，２，２−トリメト
キシ．１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、
２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリフエノキシ
−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、２，
２−ジヒドロ−２，２−（ｏ−フエニレンジオキ
シ）−２−フエノキシ−１，３，２−ベンゾジオ
キサホスホール、２−クロロ−２，２−ジヒドロ
−２，２−（ｏ−フエニレンジオキシ）−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール、２，２−ジヒド
ロ−２−メトキシ−２，２−（ｏ−フエニレンジ
オキシ）−１，３，２−ベンゾジオキサホスホー
ル、２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリクロロ
−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、９，
10，−フエナンスレンジオキシトリメトキシホス
ホラス、ｏ−フエニレンホスホロクロリダイト、
ｏ−フエニレンホスホロブロミダイト、ｏ−フエ
ニレンホスホロフロリダイト、メチル ｏ−フエ
ニレンホスフアイト、ブチル ｏ−フエニレンホ
スフアイト、メトキシカルボニルメチル ｏ−フ
エニレンホスフアイト、フエニル ｏ−フエニレ
ンホスフアイト、ｐ−クロロ（またはｐ−ニト
ロ）フエニル ｏ−フエニレンホスフアイト、２
−フエニル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホ
ール、ビス−ｏ−フエニレンピロホスフアイト、
２−メトキシ−５−メチル−１，３，２−ベンゾ
ジオキサホスホール、５−アセチル−２−フエノ
キシ−１，３，２−ベンゾジオキシホスホール、
９，10−ｏ−フエナンスレンホスホロクロリダイ
ト、２−クロロ−４−メチル−１，３，２−ベン
ゾジオキサホスホール、５−エトキシカルボニル
−２−フエニル−１，３，２−ベンゾジオキサホ
スホール、２−クロロ−２−チオキソ−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール、２−フエノキシ
−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジアザホスホ
ール、２−フエノキシ−１，３，２−ベンゾジオ
キサアザホスホール、２，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−２−メトキシ−４，５−ジメチル−１，
３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ
−２−オキソ−２−クロロ−４，５−ジメチル−
１，３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−２−（１−イミダゾリル）−
４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホ
ール、２，２−ジヒドロ−２，２−エチレンジオ
キシ−２−メトキシ−４，５−ジメチル−１，
３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ
−２，２−ジメトキシ−２−フエノキシ−４，５
−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホール、
２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリメトキシ−
４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホ
ール、２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリフエ
ノキシ−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキ
サホスホール、２，２−ジヒドロ−２，２，２−
トリエトキシ−４，５−ジフエニル−１，３，２
−ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，
２，２−トリメトキシ−４，５−ジフエニル−
１，３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−２−メトキシ−４，５−ジフ
エニル−１，３，２−ジオキサホスホール、２，
２−ジヒドロ−２，２，２−トリメトキシ−１，
３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ
−２，２，２−トリメトキシ−４−フエニル−
１，３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒ
ドロ−２，２，２−トリメトキシ−４−メチル−
１，３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒ
ドロ−２，２，２−トリメトキシ−４−メチル−
５−フエニルカルバモイル−１，３，２−ジオキ
サホスホール、２，２，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−２，２，２−トリメトキシ−１，３，２
−ベンゾジオキサホスホール、２，2′−オキシビ
ス（４，５−ジメチル−２，２−ジヒドロ−１，
３，２−ジオキサホスホール）、２，2′−オキシ
ビス（４，５−ジメチル−２，２−ジヒドロ−
１，３，２−ジオキサホスホール−２−オキシ
ド）などがあげられる。反応に用いる溶媒は反応
を阻害しないものであればよく、好ましくは前記
したエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水
素類、炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリ
ル類などが単独または混合溶媒として用いられ
る。とりわけ、たとえばジクロロメタン、アセト
ニトリル、ホルムアミド、ホルムアミドとアセト
ニトリルの混合溶媒、ジクロロメタンとアセトニ
トリルの混合溶媒などを使用すると好効果が得ら
れる。求核試薬A′またはその塩および有機リン
化合物の使用量は化合物［］１モルに対してそ
れぞれ約１〜５モル、約１〜10モル、より好まし
くはそれぞれ約１〜３モル、約１〜６モルであ
る。反応は約−80〜50℃、好ましくは約−40〜40
℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は通常約１
分〜15時間、好ましくは約５分〜２時間である。
反応系に有機塩基を添加してもよい。このような
有機塩基としてはたとえばトリエチルアミン、ト
リ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（ｎ−ブチル）アミ
ン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、２，６−ルチジンなどのアミン類があげられ
る。塩基の添加量は化合物［］１モルに対して
約１−５モルがよい。 化合物［］においてR5がハロゲン原子の場
合： 好ましい溶媒は前記のエーテル類、エステル
類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド
類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、水な
どである。求核試薬A′の使用量は化合物［］
１モルに対して通常約１〜５モル、好ましくは約
１〜３モルである。反応は約０〜80℃、好ましく
は約20〜60℃の温度範囲で行なわれる。反応時間
は通常約30分〜15時間、好ましくは約１〜５時間
である。反応を促進するため脱ハロゲン剤の存在
下に反応を行うこともできる。このような脱ハロ
ゲン剤としては製造法(1)の項で述べた無機塩基、
第３級アミン、アルキレンオキシド類などの脱酸
剤がここでもあげられるが、求核試薬Ａ自身を脱
ハロゲン剤として働かせてもよい。この場合には
化合物Ａを化合物［］１モルに対して２モル以
上使用する。R5で示されるハロゲン原子は塩素、
臭素、ヨウ素などであるが、好ましくはヨウ素で
ある。R5がヨウ素である化合物［］はたとえ
ば日本国公開特許公報昭58−57390に記載の方法
またはそれに準ずる方法などを用いて容易に製造
できる。化合物［］は公知の方法もしくはそれ
に準ずる方法により容易に製造することができ
る。 また化合物［］は上記の製造法(1)または(2)の
方法のほか、下記の製造法(3)の方法によつても製
造することができる。 製造法 (3) 反応式は次のとおりである。 ［式中、記号は前記と同意義を示す］ 本法はヒドロキシイミノ化合物［］または塩
もしくはエステルに対してCH3OHつまりメタノ
ールまたはその反応性誘導体を反応させて化合物
［］またはその塩を合成する方法であり、よく
知られたエーテル化反応である。 CH3OHはそのままあるいはその反応性誘導体
として用いられる。CH3OHの反応性誘導体はヒ
ドロキシイミノ化合物［］の水素原子とともに
離脱する基を有するCH3OHの誘導体、すなわち
一般式CH3Yで表わされる化合物を意味する。こ
こで水素原子とともに離脱する基Ｙはハロゲン原
子、スルホ基、モノ置換スルホニルオキシ基など
を示す。ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ
素などがあげられる。モノ置換スルホニルオキシ
基としてはたとえばメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのC1-6ア
ルキルスルホニルオキシ基、C6-10アリールスル
ホニルオキシ基などがあげられる。また特に化合
物［］のC1-4アルキルエーテル体を製造する場
合には上記の反応性誘導体のほか、たとえばジア
ゾメタン、ジアゾエタンなどのC1-4ジアゾアルカ
ン、たとえばジメチル硫酸、ジエチル硫酸などの
ジC1-4アルキル硫酸なども用いられる。 化合物［］は製造法(1)で述べたアシル化反応
または製造法(2)で述べた求核置換反応にしたがつ
て合成することができる。すなわち、それぞれ次
の反応式で示される。 また原料化合物［］および［′］も公知の
方法またはそれに準ずる方法により容易に合成す
ることができる。化合物CH3OHおよびその反応
性誘導体も公知の方法またはそれに準ずる方法に
より容易に合成することができる。 （３−１）CH6OHを使用する場合： 適当な脱水剤を用いてヒドロキシイミノ化合物
［］と化合物CH3OHとを反応させ化合物［］
を合成する。このような目的に使用される脱水剤
としてはたとえばオキシ塩化リン、塩化チオニ
ル、アゾジカルボン酸ジアルキル（通常、ホスフ
インとの共存で使用される）Ｎ，Ｎ−ジシクロロ
ヘキシルカルボジイミドなどがあげられ、好まし
くはトリフエニルホスフイン共存下のアゾジカル
ボン酸ジエチルである。トリフエニルホスフイン
共存下でアゾジカルボン酸ジエチルを用いる反応
は通常、無水の溶媒中で行なわれ、前記のエーテ
ル類、炭化水素類などが使用される。ヒドロキシ
イミノ化合物［］１モルに対して化合物
CH3OH、アゾジカルボン酸エチル、トリフエニ
ルホスフインはいずれも約１〜1.5モル用いられ
る。約０〜50℃の温度範囲で約１〜４日間を要す
る。（３−２）CH3Yを使用する場合： CH3Yとヒドロキシイミノ化合物［］との反
応は通常のエーテル化反応であつて、溶媒中で行
なわれる。溶媒としては製造法(1)の項であげたエ
ーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、
炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類、
アルコール類、水などの溶媒もしくは混合溶媒が
ここでもあげられ、好ましくは水と混合しうる溶
媒と水との混合溶媒（たとえば含水メタノール、
含水エタノール、含水アセトン、含水ジメチルス
ルホキシドなど）である。本反応は適当な塩基の
存在化に円滑に進行させることもできる。このよ
うな塩基としてはたとえば炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属塩、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物などの無機塩基が
あげられる。また本反応をpH7.5〜8.5の緩衝溶液
中で行なつてもよい。原料化合物［］１モルに
対して使用する試薬CH3Yおよび塩基のモル数は
それぞれ約１〜５、約１〜10、好ましくはそれぞ
れ約１〜３、約１〜５である。反応温度は約−30
〜100℃、好ましくは約０〜80℃の範囲である。
反応時間は約10分〜15時間、好ましくは約30分〜
５時間である。 （３−３）C1-4ジアゾアルカンを使用する場
合： 反応は通常溶液中で行なわれる。溶液としては
前記のエーテル類、炭化水素類などが用いられ
る。ヒドロキシイミノ化合物［］を溶液に溶解
したのち、ジアゾアルカン化合物の溶液を加える
と反応は進行する。試薬は化合物［］１モルに
対して約１〜10モル、好ましくは約１〜５モル使
用する。反応は比較的低温で行なわれ約−50〜20
℃、好ましくは約−30〜０℃である。反応時間は
約１分〜５時間、好ましくは約10分〜１時間であ
る。 （３−４）ジC1-4アルキル硫酸を使用する場
合： 反応は通常、水もしくは水と混合しうる溶媒と
水との混合溶媒中で行なわれる。混合溶媒として
は製造法（３−２）であげた含水溶媒がここでも
あげられる。この反応は通常、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物などの無機塩基の存在下に行なわれる。試
薬は［］１モルに対して約0.5〜10モル、好ま
しくは約１〜２モル使用する。反応温度は約20〜
100℃、好ましくは約50〜100℃の範囲である。反
応時間は約10分〜５時間、好ましくは約30分〜３
時間である。 上記した製造法(1)〜(3)の反応ののち、要すれば
保護基の除去および精製を行なうことにより本発
明の目的化合物〔〕を得ることができる。以下
に保護基の除去法および精製法について説明す
る。 保護基除去法：前記した通りβ−ラクタムおよ
びペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充
分に研究されていてその保護法及び脱保護法はす
でに確立されている。また、アミノ保護基の除去
法も同様に確立されており、本発明においても保
護基の除去は従来の技術をそのまま利用できる。
たとえばモノハロゲノアセチル基（クロロアセチ
ル、ブロモアセチルなど）はチオ尿素により、ア
ルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど）は酸（たとえば塩酸など）により、アラルキ
ルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルなど）は接触還
元により、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニルは亜鉛と酸（たとえば酢酸など）により除
去することができる。一方、合成中間体として化
合物〔〕がエステル化されている場合もそれ自
体公知の方法またはそれに準ずる方法によつてエ
ステル残基を除去することができる。たとえば２
−メチルスルホニルエチルエステルはアルカリに
より、アラルキルエステル（ベンジルエステル、
ｐ−メトキシベンジルエステル、ｐ−ニトロベン
ジルエステルなど）は酸（たとえばトリフルオロ
酢酸など）または接触還元により、２，２，２−
トリクロロエチルエステルは亜鉛と酸（たとえば
酢酸など）により、シリルエステル（トリメチル
エステル、etrt−ブチルジメチルシリルエステル
など）は水のみにより除去することができる。 化合物〔〕の精製法：製造法(1)〜(3)に詳記し
た各種製造法により、また要すれば上記の保護基
除去法をつづいて行うことにより反応混合物中に
生成した化合物〔〕は抽出法、カラムクロマト
グラフイー、沈澱法、再結晶法などの公知の処理
手段によつて単離精製することできる。一方、単
離された化合物〔〕を公知の方法により所望の
生理学的に受容される塩または代謝上不安定な無
毒のエステルへと変換することもできる。 作用、効果 本発明の化合物〔〕は公知のペニシリン剤、
セフアロスポリン剤と同様に注射剤、カプセル
剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投
与できる。投与量は前記したような病原性細菌に
感染した人および動物の体重１Kgあたり0.5〜80
mg／日、より好ましくは１〜20mg／日を１日３〜
４回に分割して投与すればよい。注射剤として用
いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食
塩水などが用いられ、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、錠剤として用いられる場合は、公知の薬理学
的に許容される賦形剤（たとえばデンプン、乳
糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムな
ど）、結合剤（たとえばデンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤
（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクな
ど）、破壊剤（たとえばカルボキシメチルカルシ
ウム、タルクなど）と混合して用いられる。 参考例、実施例 本発明はさらに下記の参考例、実施例で詳しく
説明されるが、これらの例は単なる実例であつて
本発明を限定するものではなく、また本発明の範
囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 参考例、実施例のカラムクロマトグラフイーに
おける溶出はTLC（Thin Layer
Chromatog-raphy、薄層クロマトグラフイー）
による観察下に行なわれた。TLC観察において
は、TLCプレートとしてメルク（Merck）社製
の60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグ
ラフイーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検
出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル60（70
〜230メツシユ）を用いた。“セフアデツクス”は
フアルマシア・フアイン・ケミカルズ社
（Pharmacia Fine Chemicals）製である。XAD
−２樹脂はローム・アンド・ハース社製（Rohm
＆ Haas Co.）製である。NMRスペクトル
は内部または外部基準としてテトラメチルシラン
を用いてXL−100A（100MHz），EM360（60MHz），
EM390（90MHz）またはT60（60MHz）型スペクト
ロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混
合溶媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の
容量混合比である。また溶液における％は溶液
100ml中のｇ数を表わす。また参考例、実施例中
の記号は次のような意味である。 ｓ：シングレツト（singlet） ｄ：ダブレツト（doublet） ｔ：トリプレツト（triplet） ｑ：クワルテツト（quartet） ABq：AB型クワルテツト（AB type
quartet） d.d：ダブル ダブレツト（double doublet） ｍ：マルチプレツト（multiplet） br.：ブロード（broad） Ｊ：カツプリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Herz） DMSO：ジメチルスルホキシド 参考例 １ 7β−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
（３−オキソブチリルオキシメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸 7β−アミノ−３−（３−オキソブチリルオキシ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸200ｇを
ジメチルスルホキシド500ml中、撹拌下、トリエ
チルアミン129ｇを加え室温で20分、ついでジ−
ｔ−ブチルジカーボナート200ｇを加え、室温で
16時間撹拌する。 氷200ｇ、水２、酢酸エチル１を加え分配
し、有機層を捨てる。水層に酢酸エチル１を加
えたのち、リン酸129ｇを添加、撹拌した後、上
層をとり、下層を酢酸エチル１で抽出する。抽
出液を合わせて氷水２で２回洗浄後、飽和食塩
水１で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、濃
縮する。塩化メチレン100mlを加え、濃縮する操
作を３回くり返した後、デシケーター中、無水リ
ン酸上で減圧乾燥するとグラス状固体として標記
化合物194ｇが得られる。収率74％ 元素分析値 C17H22N2O8S・0.5H2Oとして 計算値(%)：Ｃ，48.22；Ｈ，5.47；Ｎ，6.62 実測値(%)：Ｃ，48.16；Ｈ，5.30；Ｎ，6.32 IRνKBr naxcm-1：1780，1720，1520，1370，1320 NMRスペクトル（DMSO−d6）δ：1.42（9H，
ｓ），2.18（3H，ｓ），3.41と3.62（2H，ABq，
Ｊ＝18Hz），3.62（2H，ｓ），4.78と5.06（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.45（1H，d.d，Ｊ＝５と８Hz），7.83（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ 7β−アミノ−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 (1) 7β−［Ｄ−５−カルボキシ−５−フエノキシ
カルボニルアミノバレルアミド］−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
トリブチルアミン塩25.9ｇ、イミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジン7.15ｇを塩化メチレン150ml
に溶解し、−50℃に冷却下、2M・エチル Ｏ−
フエニレンホスフエイト塩化メチレン溶液30ml
を添加後、２分間−50゜〜−40℃に保つたのち、
−30℃から５℃へ２時間で徐々に昇温させる。
（沈澱が析出） 酢酸エチル450mlを添加し、氷冷下で30分間、
かくはん後、沈澱をろ取し、塩化メチレン100ml
で２回、酢酸エチル100mlで３回洗浄すると、粉
末状の7β−［Ｄ−５−カルボキシ−５−フエノキ
シカルボニルアミノバレルアミド］−３−［（イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニウム−１−イル）
メチル］−３−セフエム−４−カルボキシレート
17.8ｇが得られる。収率100％ 薄層クロマトグラフイー（シリカゲル；メルク
社、溶媒：アセトニトリル：水＝４：１）：Rf＝
0.19 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1780，1720，1622，
1520，1485，1380，1200 NMRスペクトル（d6−DMSO）δ：1.2−3.1
（ｍ），3.10と3.49（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.8
−4.3（ｍ），4.99（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.44
（2H，br.），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝５Hzと８Hz），
6.9−7.6（5H，ｍ），7.7−9.1（6h，ｍ），9.20
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) 上記で得られる化合物5.95ｇを粉砕した後、
塩化メチレン150ml中、氷冷下トリブチルアミ
ン5.94ml、ジメチルアニリン12.7mlを加え溶解
する。 この反応液を−30℃に冷却し、プロピオニルク
ロリド8.7mlを添加する。−20゜〜−10℃で15分間
かくはんしたのち、−60℃に冷却し、五塩化リン
7.29ｇを一度に添加する。−55゜〜−50℃で50分間
かくはんした後、イソブタノール30mlを内温−
55゜〜−45℃を保ちつつ滴下する。滴下終了後−
50℃から20℃へ約１時間で昇温させる。20℃で30
分間０℃で１時間かくはんしたのち、沈澱をろ取
し、塩化メチレン10mlで３回洗浄後、乾燥すると
標記化合物2.87ｇが得られる。収率81％ 薄層クロマトグラフイー（シリカゲル メルク社
Art5715、溶媒；CH3CN：H2O＝４：１）：Rf＝
0.14 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1780，1720，1625，
1485，1380，1200 参考例 ３ 7β−アミノ−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 7β−［Ｄ−５−カルボキシ−５−フエノキシカ
ルボニルアミノバレルアミド］−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸・ジトリ
ブチルアミン塩51.8ｇ、イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン14.3ｇを塩化メチレン300mlに溶解、−
50℃に冷却下、エチル Ｏ−フエニレンホスフエ
イト24.0ｇを添加、２分間−50゜〜−40℃に保つ
た後、−40℃から10℃へ２時間昇温する。（沈澱が
析出する） 反応液に塩化メチレン600mlを加え、トリブチ
ルアミン28.6mlを、０℃で添加し、完全に溶解
後、ジメチルアニリン76mlを添加、−30℃に冷却
下プロピオニルクロリド52.1mlを添加後、−20゜〜
−10℃で15分間かくはんする。ついで−55℃に冷
却し、五塩化リン43.7ｇを一度に添加する。−55゜
〜50℃に50分間保つたのちイソブタノール180ml
を内温を−55゜〜−45℃に保ちつつ滴下する。滴
下終了後−50℃から20℃へ約１時間で昇温させ
る。20℃で30分間、０℃で１時間かくはんした後
沈澱をろ取し、塩化メチレン50mlで３回洗浄後、
乾燥すると標記化合物20.0ｇが得られる。収率
94.2％ 薄層クロマトグラフイー（シリカゲル メルク
社、Art5715、溶媒：CH3CN：H2O＝４：１）：
Rf＝0.14 参考例 ４ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（３−オキソブチリルオ
キシメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸 7β−アミノ−３−（３−オキソブチリルオキシ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸9.06ｇ
を200mlのジクロルメタンに懸濁し、これにビス
トリメチルシリルアセトアミド28.9ｇを加えて室
温で溶液となずまでかきまぜる。ついで氷冷し、
これに、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノ
アセチルクロリドのジクロルメタン溶液（２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸5.83ｇと
五塩化燐6.02ｇとからジクロルメタン90ml中調製
したもの）を加え、氷冷下に１時間かきまぜる。
ジクロルメタンを留去し、残留物をメチルエチル
ケトンと水に溶かし、有機層を分液し、水洗・乾
燥後溶媒を留去する。残留物にジエチルエーテル
を加えて粉末とし、これをろ取すると、標記化合
物11.8ｇ（収率82％）が得られる。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3300，3000，1770，
1710，1620，1520，1400，1260，1150，1040 NMRスペクトル（d6−DMSO）δ：2.19（3H，
ｓ），3.40と3.65（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.63
（2H，ｓ），3.95（3H，ｓ），4.78と5.09（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），5.14（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz），
5.84（1H，d.d，Ｊ＝８Hzと4.8Hz），8.11（2H，
br.），9.59（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 １ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（３−オキソブチリルオキシ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸1.1ｇ、
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリジン1.0ｇ、ヨウ化
カリウム1.1ｇ50％含水アセトニトリル30mlに溶
解し、60〜70℃で２時間撹拌する。冷却後、反応
液をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、アセトン、含水アセトンで順次溶出し、目的
物を含む分画を合わせ減圧下に溶媒を濃縮する。
残渣をMCIゲルCHP 20P 樹脂（三菱化成製）
によるカラムクロマトグラフイーに付し、水、次
いで含水アルコールで溶出し、目的物を含む分画
を合わせ減圧下に濃縮し、残渣を凍結乾燥する
と、標記化合物が得られる。 元素分析値：C19H17N9O5S2・3H2Oとして、 計算値（％）：Ｃ，40.07；Ｈ，4.07；Ｎ，22.13 実測値（％）：Ｃ，39.75；Ｈ，3.51；Ｎ，21.89 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1765，1660，1610，
1520 NMRスペクトル（d6−DMSO）δ：3.03と3.44
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.86（3H，ｓ），4.99
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），5.27と5.51（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz），5.63（1H，d.d，Ｊ＝4.5Hzと８Hz），
7.8−8.32（1H，ｍ），8.12（2H，br.s），8.76
（2H，ｓ），9.04（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），9.31
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），9.44（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ２ (1) 7β−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−［（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニウム−
１−イル）メチル］−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 7β−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
オキソブチリルオキシメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸4.14ｇ、イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン4.14ｇ、ヨウ化ナトリウム8.28ｇを水
20ml、アセトニトリル20mlの混合溶媒中、70℃で
２時間撹拌する。室温まで冷却したのち、シリカ
ゲルカラム（メルク社、Art7734，100ｇ）に付
しアセトン、95％アセトン水溶液、ついで75％ア
セトン水溶液で溶出し、該当分画を集めて濃縮、
凍結乾燥すると粉末状の標記化合物1.14ｇが得ら
れる。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1760，1710，1610，
1520，1385，1370 NMRスペクトル（d6−DMSO）δ：1.39（9H，
ｓ），3.08と3.48（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.91
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.1〜5.6（3H，ｍ），7.6
〜8.2（2H，ｍ），8.78（2H，br.s），9.07（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），9.31（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）
TLC（メルク社、Art5715、溶媒（アセトニト
リル：水＝４：１）：Rf＝0.4 (2) 7β−アミノ−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・トリフルオロ
酢酸塩 上記(1)で得られる7β−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ
ダジニウム−１−イル）メチル］−３−セフエム
−４−カルボキシレート1.45ｇをトリフルオロ酢
酸20mlに溶解、室温で30分間撹拌する。減圧下に
濃縮後、エーテル100mlを加え、撹拌し析出する
粉末をろ取、エーテルで洗浄すると標記化合物
1.42ｇが得られる。収率95％ IRスペクトルνKBr naxcm-1：1780，1680，1525，
1410，1380 NMRスペクトル（CF3COOD）δ：3.50と3.80
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），5.51（2H，br，ｓ），
5.58と6.09（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），7.96（1H，
dd，Ｊ＝５Hzと10Hz），8.26（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.40（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.71（1H，ｄ，
Ｊ＝10Hz），9.00（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） TLC（メルク社、Art5715、溶媒（アセトニトリ
ル：ギ酸：水＝３：１：１）：Rf＝0.5 (3) 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸202
mg，Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール153mg、
ジシクロヘキシルカルボジイミド206mgをジクロ
ルメタン20mlに加え、得られた懸濁液を室温で60
分間かきまぜる。不溶物をろ取し、このものを７
−アミノ−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジニウム−１−イル）メチル］−３−セフエム−
４−カルボキレート・トリフルオロ酢酸塩445mg
をジメチルアセトアミド８mlに溶かした液に加
え、室温で16時間かきまぜる、反応液に30mlのエ
ーテルを加え、傾斜してエーテル層を除き、残留
物を水に溶かし、XAD−２カラムクロマトグラ
フイーに付し、最初水で展開したのち、20％エタ
ノールで溶出させる。溶出液を濃縮後、残部を凍
結乾燥すると標記化合物0.2ｇが得られる。 IRスペクトルは実施例１で得られる化合物と
同じ。 実施例 ３ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート (1) 五酸化リン218mgを塩化メチレン３mlに溶解
し、−20℃に冷却、かくはん下２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸202mgを加え、−20
℃で30分，−５℃で２時間かきまぜる。反応液
を減圧濃縮し、残渣にヘキサン10mlを加え粉末
化、ろ取すると２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メト
キシイミノアセチルクロリド・塩酸塩が得られ
る。 (2) 7β−アミノ−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・塩酸塩354mg
を水10mlとアセトン10mlとの混液に氷冷下溶解
し、炭酸水素ナトリウム504mgを添加、１分間
かきまぜたのち、(1)で得られる２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２（Ｚ）−メトキシイミノアセチルクロリド・
塩酸塩を全量加え、氷冷下20分間はげしくかく
はんする。 酢酸エチル20mlを加え分配、上層を捨て、下層
を酢酸エチル20mlで２回洗浄する。水層を濃塩酸
でPH１としてメチルエチルケトン20mlと酢酸エチ
ル10mlの混液、ついでメチルエチルケトン10mlと
酢酸エチル10mlの混液で洗浄する。 水層を炭酸水素ナトリウムでPH３とし、Ｍ
CI ゲルCHP20P（三菱化成製）カラムクロマト
グラフイーに付し、水、次いで含水アセトニトリ
ルで溶出し、該当分画を濃縮、凍結乾燥すると、
標記化合物が得られる。 TCL（シリカゲル、メルク社、Art5715；溶媒：
H2O＝４：１；Rf＝0.26 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1765，1660，1610，
1520 実施例 ４ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート (1) 実施例３に記載の反応において炭酸水素ナト
リウム504mgの代わりにトリエチルアミン606mg
を用いて、同様に反応すると標記化合物が得ら
れる。 本品のIRスペクトル、薄層クロマトグラフイ
ーのRf値のデータは実施例３の目的化合物のデ
ータと、またNMRスペクトルデータは実施例１
の化合物のデータとそれぞれ同一であつた。 (2) 実施例３においてアセトンの代わりにテトラ
ヒドロフランを用いる以外は同様に反応させる
と標記化合物が得られる。 (3) 実施例３においてアセトンの代わりにアセト
ニトリルを用いる以外は同様反応に反応させて
標記化合物が得られる。 実施例 ５ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート 7β−アミノ−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セフ
エム−４−カルボキシレート・塩酸塩354mgを、
ジメチルホルムアミド４ml、トリブチルアミン
1.11ｇに溶解し、−20℃に冷却かくはん下、実施
例３(1)と同様の方法で得られる２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
（Ｚ）−メトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩
を全量加え、−20〜−10℃，10分間、−10℃から０
℃で10分間かくはんする。 酢酸エチル60mlを加えた後、4N−塩化水素／
エーテル溶液２mlを添加し、析出する沈澱をろ取
し、酢酸エチル10ml、塩化メチレン20mlで洗浄
し、水５mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムでPH
３とし、MCIゲルCHP−20P（三菱化成社製）の
カラムクロマトグラフイーに付し、水、次いで含
水アセトニトリルで溶出し、該当分画を濃縮、凍
結乾燥すると、標記化合物が得られる。 本品のIRスペクトル及びTLCのRf値のデータ
は実施例３で得られる化合物のデータと、また
NMRスペクトルのデータは実施例１の化合物の
データと同じであつた。 実施例 ６ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート (1) 実施例５のジメチルホルムアミドの代わりに
ジメチルアセトアミドを用いる以外は同様に反
応し、標記化合物が得られる。 (2) 上記実施例５のトリブチルアミンの代わりに
トリエチルアミンを用い同様に処理し、標記化
合物が得られる。 実施例 ７ 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３
−セフエム−４−カルボキシレート・塩酸塩 7β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セフ
エム−４−カルボキシレート130mgを水0.4mlに溶
解し、氷冷下1N塩酸200μを滴下する。ついで
アセトン20mlを加え５分間かきまぜる。 析出する沈澱をろ取し、少量のアセトンで洗
浄、乾燥すると標記化合物が得られる。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1780，1675，1620，
1520，1450，1380，1200

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 7β−［２−（５アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノ
    アセトアミド］−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］
    ピリダジニウム−１−イル）メチル］−３−セフ
    エム−４−カルボキシレートまたはその薬理学的
    に受容される塩。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2519054B2 (ja) * 1986-06-09 1996-07-31 武田薬品工業株式会社 新規セフェム化合物
US4921851A (en) * 1986-06-09 1990-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
DE3707019A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0304858A3 (en) * 1987-08-25 1989-12-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
US4933334A (en) * 1987-12-04 1990-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic composition
AU615966B2 (en) * 1987-12-04 1991-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Crystals of cephem hydrochloride
PH27291A (en) * 1989-01-31 1993-05-04 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazolpyrimidazines their production and use
EP0440119A1 (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridazine compounds, their production and use
DE69106902T2 (de) * 1990-03-01 1995-07-06 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung.
JPH09110877A (ja) * 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
RS55365B1 (sr) 2008-10-31 2017-03-31 Shionogi & Co Cefalosporin sa kateholskom grupom
CN101735245A (zh) * 2008-11-05 2010-06-16 杨石 盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法
CN102070655B (zh) * 2009-11-23 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有咪唑环的头孢菌素衍生物
KR20130018845A (ko) 2010-04-05 2013-02-25 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카테콜기를 갖는 세펨 화합물
WO2011125966A1 (ja) 2010-04-05 2011-10-13 塩野義製薬株式会社 擬似カテコール基を有するセフェム化合物
TWI547496B (zh) 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
CN103570749A (zh) * 2013-11-15 2014-02-12 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种头孢唑兰制备工艺
CN105153201B (zh) * 2015-08-29 2017-08-22 济南康和医药科技有限公司 一种盐酸头孢唑兰的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
DE3279470D1 (en) * 1981-04-03 1989-04-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
DE3247614A1 (de) * 1982-12-23 1984-07-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3336757A1 (de) * 1983-10-08 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
NO165842C (no) * 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3688477T2 (de) 1993-09-16
NO860725L (no) 1986-09-02
AU598728B2 (en) 1990-07-05
ES8801290A1 (es) 1988-01-01
WO1986005183A1 (en) 1986-09-12
ES557183A0 (es) 1988-01-01
ES552525A0 (es) 1987-05-16
ES8705892A1 (es) 1987-05-16
NZ215333A (en) 1988-09-29
EP0203271B1 (en) 1993-05-26
AR247398A1 (es) 1994-12-29
AU5416886A (en) 1986-09-04
ES557182A0 (es) 1988-01-01
EP0203271A2 (en) 1986-12-03
JPS62149682A (ja) 1987-07-03
CA1295995C (en) 1992-02-18
ES8801289A1 (es) 1988-01-01
EP0203271A3 (en) 1988-06-01
DE3688477D1 (de) 1993-07-01
NO166283C (no) 1991-06-26
NO166283B (no) 1991-03-18
CN86102034A (zh) 1987-01-07
CN1030657C (zh) 1996-01-10

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