DE3783048T2

DE3783048T2 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.

Info

Publication number: DE3783048T2
Application number: DE8787102563T
Authority: DE
Inventors: Yukio Ishibashi; Kenzo Naito
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-02-28
Filing date: 1987-02-24
Publication date: 1993-04-15
Anticipated expiration: 2007-02-25
Also published as: EP0234549A3; DE3783048D1; CN1024011C; CA1293718C; ATE83486T1; KR930007808B1; HU198499B; JPS62277389A; KR870007938A; JPH082908B2; HUT44560A; US4980464A; EP0234549B1; EP0234549A2; ES2052501T3; CN87101581A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
R für ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, oder eine Schutzgruppe anderer Art als Acylgruppen steht,
Q für ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest steht,
Y für den Rest einer nucleophilen Verbindung steht,
und die gestrichelte Linie die Doppelbindung in 2- oder 3- Position zeigt (die Verbindung [I] sollte so ausgelegt werden, daß auch ein Salz dieser Verbindung mit eingeschlossen ist und dasselbe soll nachfolgend gelten), indem als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel benutzt wird,
worin
R, Q und die gestrichelte Linie dieselbe Bedeutung haben, wie oben definiert, (die Verbindung [II] sollte so ausgelegt werden, daß auch ein Salz dieser Verbindung mit eingeschlossen ist und dasselbe soll nachfolgen gelten), und eine nucleophile Verbindung oder deren Salz.
Die Verbindung [I] hat als antibakterielle Verbindung Bedeutung oder als Zwischenprodukt bei der Synthese antibakterieller Verbindungen, und die Verfahren zur Herstellung der Verbindung [I] sind gründlich studiert und erforscht worden. Industriell einsetzbare Ausgangsmaterialen von Cephemverbindungen sind hauptsächlich Cefalosporin C (CPC), das fermentativ herstellbar ist, oder eine 3-Acetoxymethylcephemverbindung, die sich davon ableitet, und Deacetylcefalosporin C (DCPC), oder 3-Hydroxymethyl-cephemverbindungen [II], herstellbar aus DCPC oder CPC mit chemischen oder enzymatischen Reaktionen. Bisher sind Verbindungen vom Typ [I] durch Substitution ihrer Acetoxy- oder Hydroxygruppe mit einer nucleophilen Verbindung hergestellt worden. Jedoch ist zur Substitution einer nucleophilen Gruppe anstelle einer Acetoxygruppe einer 3-Acetoxymethyl-cephemverbindung wegen der verhältnismäßig geringen Reaktionsfähigkeit der Acetoxygruppe, Erhitzen oder die Verwendung einer großen Menge eines sauren Katalysators erforderlich, und daher ist die Abnahme der Ausbeute wegen der Zersetzung des Cefalosporins unter solchen Bedingungen wie oben geschildert, unvermeidlich, und die Verwendung einer großen Menge an starker Säure erfordert einige Einschränkungen der industriellen Ausrüstung, oder eine schwieriege Nachbehandlung. Anderseits sind Verfahren untersucht worden, die eine Substitution einer reaktiveren Gruppe anstelle der Hydroxygruppe der 3-Hydroxymethylcephemverbindung [II] umfassen, gefolgt von der Reaktion der resultierenden Verbindung mit einer nucleophilen Verbindung. Diese Verfahren wurden veranschaulicht durch:
1) Ein Verfahren, das die Substitution einer Halogengruppe anstelle der Hydroxygruppe in 3-Stellung umfaßt, wobei das resultierende Produkt anschließend mit einer nucleophilen Substanz reagieren gelassen wird (z.B. Belgisches Patent nr. 719,710),
2) ein Verfahren, das die Substitution einer im Vergleich zu der Acetoxygruppe, reaktiveren Acyloxygruppe (z.B. Acetoacetoxygruppe) anstelle der Hydroxygruppe in der 3-Position umfaßt, wobei das resultierende Produkt anschließend mit einer nucleophilen Substanz reagieren gelassen wird (z.B. Britisches Patent Nr. 1544103), und
3) ein Verfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung [II] mit einer nucleophilen Verbindung und einer cyclischen Phosphorverbindung mit der Teilstruktur, die durch folgende Formel darstellbar ist:
[worin W, W¹ für O, S, NH oder eine Kohlenwasserstoff-substituierte Aminogruppe steht] in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Britische Patente Nrn. 2108114 und 2147900).
Jedoch werden in beiden Verfahren (1) und (2) zwei getrennt durchzuführende Reaktionsprozesse benötigt, wodurch die Zahl der Reaktionsschritte steigt und der Arbeitsaufwand, während die Gesamtausbeute sich vermindert. Außerdem tritt bei Verfahren (1) leicht eine Nebenreaktion auf, durch Bildung eines Lactonringes mit der Carboxylgruppe in 4-Stellung und der Hydroxylgruppe in 3-Stellung, während der Halogenierung der Hydroxylgruppe, und, um das zu verhindern, ist es erforderlich, die Carboxylgruppe in 4-Stellung durch z.B. Veresterung zu schützen. Diese Veresterung sollte natürlich von einer Esterspaltung gefolgt werden, was das Verfahren kompliziert. Beim Verfahren (2), kann in Abhängigkeit von der Art der Acyloxygruppen des 3-Acyloxymethyls, eine höhere, aber nicht ausreichende Reaktionsfähigkeit erwartet werden, und in Abhängigkeit von dem benutzten Acylierungsmittel kann Lactonringbildung als Nebenreaktion auftreten und so die Ausbeute erniedrigen. Beim Verfahren (3) werden cyclische Phosphorverbindungen verwendet, die eine Doppelbindung im Ring enthalten und instabil gegen Luftfeuchtigkeit sind und leicht hydrolysiert werden. Außerdem sind cyclische Phosphorverbindungen relativ teuer und eignen sich daher weniger für Massenproduktion im industriellen Maßstab.
Bis dato wurde keine völlig zufriedenstellendes Verfahren zur kommerziellen Herstellung des Endproduktes [I] ausgehend von der Verbindung [II] und einer nucleophilen Verbindung gefunden und im Hinblick auf die große Nachfrage nach dem Endprodukt [I] ist ein vorteilhaftes Verfahren wünschenswert.
Unter den im vorangehenden erwähnten Umständen, haben die Erfinder ausgedehnte Studien verschiedener Verfahren zur Herstellung der Cefalosporinverbindung [I] durchgeführt und dabei gefunden, daß eine hochwertige Verbindung [I] unerwarteterweise in hoher Ausbeute in einer einzigen Stufe gewonnen werden kann, umfassend das Reagierenlassen einer Verbindung [II] die erhalten wurde, indem DCPC oder CPC, die mit hoher Wiksamkeit durch fermentative Züchtung gewinnbar sind, einer chemischen oder enzymatischen Reaktion unterworfen werden, mit einer nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel
[worin R¹, R² und R³ jeweils für eine Kohlenwasserstoffgruppe stehen, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome hat], die niemals in der Herstellung von [II] aus [I] benutzt worden ist und daß, da die Verbindung [III] weniger teuer ist, das Endprodukt [I] in großer Menge in industriellem Maßstab hergestellt werden kann. Des weiteren wurde auch gefunden, daß das Verfahren unter Nutzung der Verbindung [III] folgende vorteilhafte Eigenschaften vom Standpunkt der industriellen Anwendung gesehen besitzt.
1) Die Verbindung [III] ist stabiler besonders im Vergleich zu der cyclischen Phosphorverbindung, die in dem oben erwähnten, bekannten Verfahren (3) verwendet wurde, was die Verwendung und Handhabung der Verbindung [III] erleichtert.
2) Die Esterbindung der Phosphorverbindung [III] wird im Reaktionablauf hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden Alkohole als Nebenprodukte, die sich leicht von der gewünschten Verbindung, z.B. durch Destillation abtrennen lassen;
3) die Verbindung [III] wirkt wie ein Reduktionsmittel und kann daher die durch Oxidation bedingte Verfärbung der Verbindung [I] verhindern;
4) die Reaktion unter Verwendung der Verbindung [III] verläuft mild und nicht exotherm, wodurch sie sehr wirksam bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann, ohne Erhitzen und Kühlen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnis vervollständigt.
Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung [I], das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung [II] mit einer nucleophilen Verbindung und einer Verbindung [III] reagieren gelassen wird.
In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Schutzgruppe von anderer Art als Acylgruppen. Die Acylgruppe ist auf dem Gebiet der β-Lactamantibiotica gut bekannt und beispielhaft dargestellt mit bekannten Verbindungen, wie die an der Aminogruppe in 6-Position eines Penicillinderivates substituierte Acylgruppe, oder wie die an der Aminogruppe in 7-Position eines Cefalosporinderivates substituierte Acylgruppe. Spezifische Beispiele für diese Acylgruppen schließen jene ein, die OH von einer Carbonsäure eliminieren, die weiterhin durch Gruppen veranschaulicht werden, die durch die Formel Ra-CO- [IV] darstellbar sind, [worin Ra für Wasserstoffatom, Alkyl*, Phenyl*, oder heterocyclische Gruppe* steht], Gruppen, die durch die Formel
darstellbar sind, [worin Rb für Wasserstoff, Aminosäurerest, eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, oder eine Gruppe steht, die durch die Formel Rd-(CH&sub2;)n&sub1;-CO- darstellbar ist, (worin Rd für eine heterocyclische* Gruppe steht und n&sub1; eine ganze Zahl von 0 bis 2 bezeichnet), und Rc für Alkyl, Phenyl* und eine heterocyclische* Gruppe steht], Gruppen, die durch die Formel Re-Rf-CO- [VI] darstellbar sind [worin Re für eine Gruppe steht, die durch die Formel
darstellbar ist,
{worin
Rg für Alkyl*, eine heterocyclische* Gruppe oder Phenyl* steht und
Rh für Wasserstoff, Alkyl*, oder eine durch die Formel -Ri-Rj beschreibbare Gruppe steht (worin Ri für Alkylen oder Alkenylen* steht und Rj für Phenyl*, Carboxyl beziehungsweise einen Ester oder der Mono- oder Dialkylaminogruppe hiervon)}, und Rf für eine Bindung selbst beziehungsweise für eine Gruppe steht, dargestellt durch die Formel
(worin Rk für eine Alkyl, Phenyl* oder Thiazolyl*-gruppe steht),] eine Gruppe, dargestellt durch die Formel
[worin R¹ für Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, Sulfamoyl*, Sulfo beziehungsweise Phenoxy*-carbonylformyloxy steht und
Rm für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy] steht und eine Gruppe darstellbar durch die Formel Rn-Ro-CH&sub2;-CO- [VIII] [worin
Rn für Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, Acyloxy, Alkenyl* oder heterocyclische* Gruppe steht und
Ro für eine Bindung selbst, beziehungsweise für -S- steht], usw. Sowohl für die Gruppen, die durch die zuvor aufgeführten Symbole Ra bis Ro dargestellt werden, als auch für die Gruppen, die in dieser Beschreibung beschrieben worden sind, sollen die folgenden jeweiligen Definitionen gelten, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome, wenn sie besonders spezifiziert sind, entsprechend variiert werden können, sofern nicht anders definiert. Sind sie "wahlweise substituierbar", sind sie durch den angefügten Stern * an ihrer rechten Seite sichtbar gemacht. Z.B. wird "wahlweise substituiertes Alkyl" durch "Alkyl*" verdeutlicht. In diesem Fall ist die Zahl der Substituenten nicht auf einen begrenzt, aber abhängig von den zu substituierenden Gruppen können 2 bis mehrere Substituenten, vorzugsweise 2 bis 8 Substituenten, stärker bevorzugt 2 bis 3 Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sein können, vorhanden sein. Bevorzugte Alkylgruppen sind geradkettig oder verzweigte Niederalkyle, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, usw. Besonders "Niederalkylgruppe" bedeutet solche Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders angegeben. Bevorzugte Alkenylgruppen sind geradkettig oder verzweigte Hiederalkenylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome haben, wie z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, usw. Als heterocyclische Gruppen seien 5 bis 8- gliedrige Ringe genannt, die 1 bis mehrere (vorzugsweise 1 bis 4) Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Stickstoff- (wahlweise seine Oxide), Sauerstoff- und Schwefelatomen, oder aus diesen kondensierte Ringe, die selbst an das Kohlenstoffatom gebunden sind, z.B. 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- 3- oder, 4-Pyridyl, N-oxido-2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyranyl, 2-, 3- oder 4-Thiopyranyl, Pyradinyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, N-Oxido-3- oder 4-pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyridiminyl, N-Oxido-2-, 4- oder 5-pyrimidinyl, Piperazinyl, 4- oder 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 3- oder 5-(1,3,4-Thiadiazolyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(1,2,3Oxadiazolyl), 3- oder 5-(1,2,4-Oxadiazolyl), 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1H oder 2H-Tetrazolyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-, 1,4-, 1,6-, 1,7-, 2,7- oder 2,6-Naphthylidyl, Chinolyl, Thieno[2,3-d]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridinium-1-yl, 2,3Cyclopenteno-1pyridinio, Imidazo[1,5-a]pyridinium-2-yl, Imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl, usw., die üblicherweise gebraucht werden. Vorzugsweise sind Alkoxygruppen geradkettige oder verzweigte Niederalkoxylgruppen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy, usw. Als Halogene werden Fluor, Chlor, Brom und Jod eingesetzt. Als Aminosäurerest dienen Glycyl, Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, α- oder β-Asparagyl, α- oder γ-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophanyl, Prolyl, usw. Die Aminosäurereste schließen nicht nur die Reste von D-Aminosäuren ein, sondern auch die von L-Aminosäuren. Vorzugsweise ist Alkylen Niederalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, usw. Vorzugsweise ist Alkylen geradkettig oder verzweigtes Niederalkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinylen, Propenylen, usw. Als Ester der Carboxylgruppen werden Niederalkylester verwendet mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, n-Butylester, Isobutylester, tert-Butylester usw.
Als Aminoschutzgruppen, dargestellt durch Rb, werden normalerweise solche verwendet, die zu diesem Zweck auf dem Gebiet der β-Lactam- und Peptidsynthesen angewandt werden. Genauer gesagt sind sie beispielhaft dargelegt durch aromatische Acylgruppen wie
Phthaloyl, Toluolyl, Haphthoyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenylacetyl, usw.,
aliphatische Acylgruppen wie
Formyl, Acetyl, Propionyl, Valeryl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Pivaloyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Camphersulfonyl, Trifluoracetyl, Maleyl, Succinyl, usw.,
veresterte Carboxylgruppen wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Buthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, β-Trimethylsilylethoxycarbonyl, β-Methylsulfonylethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, usw.,
substituierte Carbamoylgruppen wie
Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl, usw., des weiteren z.B.
Trityl, 1-Methyl-2-ethoxycarbonylvinyl, 2,2-Diethoxycarbonylvinyl, 3-Oxo- (1,1) butenyl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobezyliden, Trialkylsilyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl;
Phosphorylgruppen wie
Diethylphosphoryl, Dimethylphosphoryl, Diphenylphosphoryl, Di-isopropylphosphoryl, Di-isobutylphosphoryl, Di-butylphosphoryl, o-Hydroxyphenylphosphoryl, Methyl(o-hxdroxyphenyl)phosphoryl, usw.,
Phosphinylgruppen wie
Dimethylphosphinyl, Diphenylphosphinyl, usw.,
Phosphonylgruppen wie
Phenylphosphonyl, Butylphosphonyl, usw.,
die andere Aminoschutzgruppen sind als Acylgruppen. Wie eingangs herausgestellt, kann jede dieser Schutzgruppen wahlweise für den Zweck dieser Erfindung ausgewählt werden.
Unter diesen wahlweise substituierten Gruppen können Alkyl, Alkenyl und Alkenylen 1 bis 3 Substituenten haben, wie Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, heterocyclische* Gruppen, Alkoxycarbonyl, Acyl, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*sulfonyloxy Nitro, Amino, Carboxyl, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*thio, Aryl*thio, heterocyclische*Thioverbindung, quarternäres Ammonium*, Alkenyl*, usw.
Als substituierte Alkylgruppen werden solche benutzt, die durch beispielsweise die Formel
repräsentiert werden, [worin n&sub2; eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, Rp und Rq unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl*, Aralkyl*, Aryl*, heterocyclische* Gruppe, Alkoxycarbonyl, Acyl, stehen, oder Rp und Rq zusammen genommen, für Oxo stehen und Rr für ein Wasserstoffatom, Alkyl, Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, heterocyclische* Gruppe, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl *oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*sulfonyloxy, Nitro, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*thio, Aryl*thio, heterocyclische* Thioverbindung oder quarternäres Ammonium*, steht]. Als Cycloalkylgruppen werden vorzugsweise solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen eingesetzt und zur Anwendung gelangen beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, usw.
Als Arylgruppen gelangen unter anderen zur Anwendung Phenyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl, Biphenyl und Anthryl, insbesondere werden Phenyl und Naphthyl usw. oft gebraucht.
Als Aralkylgruppen gelangen z.B. zur Anwendung
Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, oder Naphthylmethyl.
Als Acylgruppen gelangen z.B. zur Anwendung
Formyl, Alkylcarbonyl, Aryl*, Carbonyl, Aralkyl*carbonyl, heterocyclisches* Acetyl, insbesondere z.B.
Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl, n-Hexanoyl, Benzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, Phenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 2-Thienylcarbonyl, 2-Furylcarbonyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolylacetyl, 2- oder 3-Thienylacetyl, 2- oder 3-Furylacetyl, 2-Amino-4 oder t-thiazolylacetyl, usw.
Als quarternäre Ammoniumgruppe gelangen z.B. Pyridin, Chinolin, usw., zur Anwendung. Diese quarternären Ammoniumgruppen können ein intramolekulares Salz mit einem Gegenion eines Säureradikals, wie einer Carboxylgruppe, bilden.
Als Cycloalkenylgruppe gelangen z.B.
1-Cyclopropenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, usw. mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen zur Anwendung.
Als Substituenten von
Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aralkyl*, Aryl*, heterocyclische* Gruppe und quarternäres Ammonium* gelangen z.B. zur Anwendung
Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halogenoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, usw.
Als Substituenten von Phenoxy* gelangen solche zur Anwendung, die im vorhergehenden für Aryl* beschrieben sind. Des weiteren gelangen als Substituenten von Thiazolyl* Acylamino mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, usw. substituiert sind, zur Anwendung.
Als Substituenten heterocyclischer* Gruppen kann Phenyl eingesetzt werden, das mit beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, usw. substituiert ist.
Als Substituenten für Ureido* gelangen z.B. Sulfo, Carbamoyl, Sulfamoyl, Amidino, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in Form eines passenden Salzes mit Natrium, Kalium, usw. vorliegen, zur Anwendung.
Als Substituenten von Sulfamoyl* gelangen z.B. Niederalkyle mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amidino, usw. zur Anwendung. Als Substituenten von Alkenylen gelangen z.B. Carboxy, Cyano, usw. zur Anwendung.
Die Formel
steht für ein Syn-Isomer der Formel
und ein Anti-Isomer der Formel
oder einem Gemisch aus beiden.
In der oben erwähnten Acylgruppe, die durch R dargestellt wird, sind konkrete Beispiele für die Acylgruppen, die mit der Formel Ra-CO- beschreibbar sind, unter anderem Formyl, Acetyl, Hexanoyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 3-(2,6- Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 5-Methyl- 3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl und 4-Ethyl-2,3-dioxo-1piperazinocarbonyl.
Als praktische Beispiele der Acylgruppe, darstellbar durch die Formel
werden erwähnt
D-Alanyl, Benzyl Na-carbobenzoxy-γ-D-glutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, γ-D-glutamyl-D-alanyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)- 2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2(4-sulfoxyphenyl)acetyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-D-alanyl, N-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-1-piperazinocarbonyl)D-pheylglycyl, 2,2-Bis-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)acetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)acetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2- {5,8-Dihydro-2-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin- 6-carboxamido}-2-phenylacetyl, 2-(3,5-Dioxo-1,2,4-triazin-6- carboxamido)-2(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-(3-Furfurylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(Cumarin-3-carboxamido)2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4- Hydroxy-7-trifluoromethylchinolin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl]-D-phenylglycyl, 2-(6-Brom-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyridin-3- carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-(4-n-Pentyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2thienylacetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3- dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2thienylacetyl, 2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl, 2-[4-(2-Phenylethyl)-2,3-dioxol-piperazinocarboxamido)-2- thienylacetyl, 2-(3-Methylsulfonyl-2oximidazolidin-1carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(3-Furfurylidenamino-2-oximidazolidin-1-carboxamido)-2-(4hydroxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,- 3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2(4-benzyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, 2-(8-Hydroxy-1,5-naphthyridin-7-carboxamido)-2-phenylacetyl, usw.
Als konkrete Beispiele der Acylgruppe, darstellbar durch die Formel Re-Rf-CO-, werden genannt N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloracetamido-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetyl, 2-(2Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetyl, 2-(2- Amino-4-thiazolyl)-2-butoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-allyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-5-chloro-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-5-bromo-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl, 2-(2Amino-4-thiazolyl)-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(1,2,4-Thiadiazol-3yl)2-methoxyiminoacetyl, 2-(1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(1,3,4- Thiadiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(4 Hydroxyphenyl)- 2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(γ-D-glutamyloxy)phenyl]- 2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl]- 2-oxyiminoacetyl, usw.
Als konkrete Beispiele für die Acylgruppe, dargestellt durch die Formel werden erwähnt α-Sulfonylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl, α-Hydroxyphenylacetyl, α-Ureidophenylacetyl, α-Sulfoureido phenylacetyl, α-Sulfamoylphenylacetyl, α-Phenoxycarbonylphenylacetyl, α-(p-Tolyloxycarbonyl)phenylacetyl, α-Formyloxyphenylacetyl, usw.
Als konkrete Beispiele für die Acylgruppe, dargestellt durch die Formel Rn-Ro-CH&sub2;-CO-, werden erwähnt Cyanoacetyl, Acetoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-carboxyvaleryl, 5-Oxo-5-carboxyvaleryl, 4-Carboxybutyryl, Trifluoromethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 1H-Tetrazolyl-1-acetyl, Thienylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl, Thienylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichloro-1,4- dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl, β-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)acetyl, usw.
Die oben aufgeführte Aminogruppe und/oder Carboxylgruppe und/oder Hydroxylgruppe der oben erwähnten Acylgruppe kann wahlweise geschützt werden.
Als derartige Aminoschutzgruppen werden Gruppen verwendet, die denen zuvor als Rb bezeichneten ähnlich sind. Als Carboxylschutzgruppen kann irgendeine der gebräuchlicherweise im Bereich der β-Lactam- und organischen Chemie verwendeten zum Schutz von Carboxylgruppen eingesetzt werden. Verwendung finden z.B. Esterrestgruppen und Silylgruppen, konktreter veranschaulicht durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tertButyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloylmethyl, β-Methylsulfonyl, β-Trimethylsilylethyl, Methylthiomethyl, Trityl, β,β,β-Trichlorethyl, β-Iodethyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl- 3-butenyl, Succinimidomethyl, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy benzyl, Mesylmethyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridin-1-oxid-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, Bis(p-methoxyphenyl)methyl, 2-Cyano,-1,1-dimethylethyl, usw. Als Hydroxylschutzgruppen werden solche verwendet, die üblicherweise im Bereich der β-Lactamantibiotica- Peptid- und organischen Chemie zum Schutz der Hydroxylgruppen eingesetzt werden. Sie sind z.B. Esterrestgruppen wie Acetyl, Chloracetyl, usw.,
veresterte Carboxylgruppen wie
β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, β-Trimethylsilylethoxycarbonyl, usw.,
Etherrestgruppen wie
tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, Methylthiomethyl, β-Methoxyethoxymethyl, usw.,
Silyletherrestgruppen wie
Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl usw.,
Acetalrestgruppen wie
2-Tetrahxdropyranyl, 4-Methoxy-4-tetrahydropyranyl, usw., usw. Die oben erwähnten Schutzgruppen können wahlweise wie im Falle der Aminogruppe und der Carboxylgruppen ausgewählt werden.
Als Schutzgruppen, die verschieden von Acylgruppen darstellbar durch R sind, können z.B. andere Aminoschutzgruppen als Acylgruppen verwendet werden, wie sie als Aminoschutzgruppe benutzt werden, darstellbar durch das vorher erwähnte Rb.
Das Symbol Q in den Formeln [I] und [II] steht für ein Wasserstoffatom oder eine Esterrestgruppe. Als Esterrestgruppe, darstellbar durch Q wird z.B. von C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen (z.B. Methyl. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, tert-Amyl, usw.), Gebrauch gemacht, von Aralkyl*gruppen (z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Bis(p-methoxyphenyl)methyl, usw.), usw.
Das Symbol Y in Formel [I] steht für die Restgruppe einer nucleophilen Verbindung. Als nucleophile Verbindung wird, z.B. eine Verbindung verwendet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie nucleophilen Stickstoff, Kohlenstoff oder Schwefel besitzt, was ausführlich in verschiedenen veröffentlichten Berichten, soweit sie die Cefalosporinchemie betreffen, beschrieben wurde. Solche bisher veröffentlichten Berichte schließen die oben erwähnten Britischen Patente Nrn. 1544103, 2108114 und 2147900 und das belgische Patent Nr. 719 710 ein. Diese nucleophilen Verbindungen, die bekannt sind und in dem Bereich der Cefalosporinchemie verwendet werden, können in weitem Umfang in der vorliegenden Erfindung benutzt werden. Die verwendbare nucleophile Verbindung wird durch eine nucleophile Schwefel-, Stickstoff-, oder Kohlenstoffverbindung veranschaulicht. Als nucleophile Schwefelverbindungen (Y-H), kann eine große Anzahl verschiedener, bekannter Schwefelverbindungen verwendet werden. Von diesen werden z.B.
Alkyl*, Thiol, Allylthiol, Aryl*thiol, Aralkyl*thiol, oder ein Stickstoff-haltiger, Schwefelheterocyclus verwendet, mit 1 bis 5 Stickstoffatomen, wahlweise, mit anderen Heteroatomen als Stickstoff, die aus Schwefel und Sauerstoff ausgewählt werden können. Das stickstoffhaltige heterocyclische Thiol schließt solche Verbindungen ein, die 1 bis 4 Substituenten in ihrem Kern haben. Als solche Stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen, die durch Y dargestellt werden, finden sechsgliedrige Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen Verwendung, z.B.
Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidopyridazinyl, Triazinyl, Chinazolinyl, usw. und hieraus kondensierte Ringgruppen, fünfgliedrige, Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppen, z.B.
Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, usw. und aus diesen kondensierte Ringgruppen. Als Substituenten an diesen Stickstoff-haltigen heterocyclischen Gruppen werden z.B. verwendet:
Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen, Oxogruppen, Carbamoylgruppen,
Niederalkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, usw.), Niederalkoxygruppen
(wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, usw.),
Halogenatome (wie Chlor, Brom, usw.), oder
Gruppen mit verschiedenen Substituenten, über polyvalente Gruppen wie C&sub1;&submin;&sub3; Niederalkylengruppen, -S-, -N- Gruppen, usw. Sind die polyvalenten Gruppen C&sub1;&submin;&sub3; Niederalkylengruppen, können die Substituenten eine Mono- oder Di- niederalkylaminogruppe darstellen, eine Morpholingruppe, Carboxylgruppe, Sulfogruppe, Carbamoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Niederalkylcarbamoylgruppe, Alkoxygruppe, Alkylthiogruppe, Alkylsulfonylgruppe, Acyloxygruppe Morpholincarbonylgruppe, usw., während wenn die polyvalenten Gruppen durch -S- und -N- Gruppen dargestellt werden, können die Substituenten Niederalkylgruppen sein und Niederalkylengruppen, die die oben erwähnten Substituenten haben. Wird die polyvalente Gruppe durch -N- dargestellt, kann eine Alkoxycarbonylgruppe, Acylgruppe, Carbamoylgruppe, Niederalkylcarbamoylgruppe, usw. direkt weiterhin gebunden sein. Unter diesen Substituenten an den stickstoffhaltigen, heterocyclischen Gruppen sind stärker bevorzugte Beispiele die Hydroxylgruppe, Aminogruppe, Niederalkylgruppe Mono- oder Di-niederalkylaminoalkylgruppe, Sulfoalkylgruppen. Konkrete Verwendung findet z.B. heterocyclisches Thiol, wie Pyridinthiol, wie Pyridin- 2-thiol, Pyrimidinthiol, wie Pyrimidin-2-thiol, Methylpyridazinthiol, 4,5-Dihydro-6-hydroxy-4-methyl-1,2,4-triazin-3-thiol, 2- Methyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-thiol, Imidazolthiol (z.B. Imidazol-2-thiol), 1,3,4-Thiadiazol-5-thiol, 1,2,3-Thiadiazol-5-thiol, 2-Methyl-1,3,4thiadiazol-5-thiol, Thiazolthiol, 5-Methyl-1,3,4- oxadiazol-2-thiol, 1,2,3-Triazol-5-thiol, 1- Methyltetrazol- 5-thiol, 1-(2-Dimethylaminoethyl)tetrazol-5-thiol, 1- (2-Sulfethyl)tetrazol-5-thiol 1-Sulfmethyltetrazol-5-thiol, Benzimidazolthiol, Benzthiazolthiol, Benzoxazolthiol, etc. Außerdem wird aliphatisches, aromatisches Thiol verwendet, z.B.
Methanthiol, Ethanthiol, Thiophenol, usw., Thioharnstoff, Thioharnstoff Derivate beispielsweise N-Methylthioharnstoff, usw., Thioamid-Derivate beispielsweise Thioacetamid, Thiobenzamid, usw., Rhodanate beispielsweise Kaliumrhodanid, usw., Thiocarbonsäuren beispielsweise Thiosalicyl-, Dithiocarbonsäuren, usw., Thiocarbonate, beispielsweise Kaliumethylxanthat, Kaliumpiperidindithiocarbamat, usw. Unter diesen nucleophilen Schwefelverbindungen werden vorzugsweise die Stickstoff-haltigen, heterocyclischen Thiole verwendet. Diese nucleophilen Schwefelverbindungen können für die Reaktion in freier Form oder in einer Salzform mit der Base an deren Säureradikal, oder in einer Salzform mit der Säure an deren Basenradikal verwendet werden. Als nucleophile Stickstoffverbindungen, kann eine große Vielfalt aus den bekannten verwendet werden. Darunter können sich z.B. erwähnte Metallsalze von Azidionen befinden (beispielsweise Natiumazid), sekundäre, oder tertiäre aliphatische, aromatische, aromatisch-aliphatische Amine und stickstoffhaltige, heterocyclische Verbindungen, wie Dialkylamine (beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, usw.), Trialkylamine (beispielsweise Triethylamin, usw.), Pyridinbasen (Pyridin- und Alkylpyridine, usw.), und 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Verbindungen, die 2 bis 5 Heteroatome haben, die aus der Gruppe Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt sind, wobei wenigstens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Morpholine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Tetrazole, und kondensierte, heterocyclische Verbindungen, in denen zwei oder mehr, vorzugsweise zwei bis drei, dieser Ringe in ortho- oder ortho-peri-Stellung kondensiert sind, wie Imidazopyridine, Imidazopyridazine und Cycloalkenopyridine.
Als bevorzugte nucleophile Stickstoffverbindungen werden solche verwendet, die sich durch folgende Formel darstellen lassen
[worin n&sub3; eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet und Rs (wenn n&sub3; 2 bis 5 ist, die Rs gleich oder verschieden voneinander sein können, oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, oder ungesättigten kondensierten Ring aus 5 bis 7 Gliedern bilden können), steht für eine aliphatische Gruppe, wie
Niederalkyl (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, usw.) usw., Arylgruppe wie Phenyl, usw., aromatisch-aliphatische Gruppe wie Phenyl-niederalkyl (Benzyl, Phenylethyl, usw.), usw. oder Alkoxymethyl wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, usw., oder Acyloxymethyl wie Alkanoyloxymethyl beispielsweise Acetoxymethyl, usw., Cyano, Formyl, Carbamoyl, Acyloxy wie Alkanoyloxy beispielsweise Acetoxy, usw., Carboxyester, Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, usw., Aryloxy wie
Phenoxy, usw., Aralkoxy wie Benzyloxy, usw., Alkylthio wie Methylthio, Ethylthio, usw., Arylthio, Aralkylthio, Hydroxy, N-Mono C&sub1;&submin;&sub6; Niederalkylcarbamoyl wie N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, usw., N,N-Di-niederalkylcarbamoyl wie N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N- Diethylcarbamoyl, usw., N-(Hydroxy-niederalkyl)carbamoyl wie N-(Hydroxymethyl)carbamoyl, N-(Hydroxyethyl) carbamoyl, usw.,
Carboxy Niederalkyl wie Carboxymethyl, usw. oder Carbamoyl Niederalkyl wie Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, usw.].
Unter den Substituenten, die sich durch Rs wie oben erwähnt, darstellen lassen, sind bevorzugtere Beispiele C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxymethyl, Cyano, Formyl, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Carbamoyl C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl.
Als weitere Beispiele bevorzugter nucleophiler Stickstoffverbindungen werden solche verwendet, die sich durch die Formel
darstellen lassen
[worin Rt und Ru jedes für ein Wasserstoffatom oder die durch Rs definierte Gruppe stehen, oder Rt und Ru sind miteinander verbunden und bilden, zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, bei dem eines der fünf Heteroatome aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt wurde, ein bis vier der Heteroatome aus Stickstoff bestehen, was sich als Beispiel durch Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiazol, Oxazol, Imidazol, Tetrazol, Triazol, Thiadiazol, Triazin, usw., verdeutlichen läßt, wodurch dann ein kondensierter heterocyclischer Ring gebildet wird]. Spezifische Formen sind z.B. stickstoffhaltige, heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, Nicotinsäure, Nicotinamid, Isonicotinamid, Pyridinsulfonsäure, Pyridylessigsäure, Pyrazin, 2-Carbamoylpyrazin, Pyrimidinimidazol, 1-Methylimidazol, 2,3-Cyclopentenopyridin, Methylnicotinat, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[1,5-a]pyridin, Imidazo[1,2-b]pyridazin, 1-Methylpyrrolidin, 2-(4-pyridyl)ethansulfonsäure, 5-Methyltetrazol, usw.
Als nucleophile Kohlenstoffverbindungen werden z.B. anorganische Cyanide benutzt (beispielsweise Natriumcyanid), Pyrrole und kondensierte Pyrrole (beispielsweise Indole), usw.
Die gestrichelten Linien in den Formeln [I] und [II] zeigen, daß die Doppelbindung am Cephemring sich in 2-Stellung befindet. oder die 3-Stellung
In den dreiwertigen Phosphorverbindungen, die sich durch die Formel [III] darstellen lassen, stehen sowohl R¹ und R² als auch R³ für eine Kohlenwasserstoffgruppe, deren Kohlenstoffzahl nicht größer als 8 ist und in der irgendeine von zwei Gruppen zur Bildung einer Polymethylengruppe miteinander kombiniert sein kann. Als Kohlenwasserstoffgruppen, die durch R¹, R² und R³ dargestellt werden, werden z.B. die Alkyl*gruppe, Alkenyl*gruppe, Cycloalkyl*gruppe, Aryl*gruppe, Aralkyl*gruppe, usw. erwähnt, mit einer Kohlenstoffzahl nicht großer als 8. Als in R¹ gezeigte, bevorzugte Kohlenwasserstoffe werden z.B. verwendet: C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl der oben erwähnten, Heptyl, Octyl, usw., C&sub5;&submin;&sub8;-Aralkyl wie Benzyl, Phenetyl, Furfuryl, usw., C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, wie Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, usw. und diese C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen, C&sub5;&submin;&sub8;-Aralkylgruppen und C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenylgruppen können 1 bis 3 Substituenten haben. Als Beispiele für diese Substituenten werden jene erwähnt, die im vorangehenden beschrieben sind über die Substituenten von Alkyl, Aralkyl und Alkenylgruppen von Ra bis Ro. Als bevorzugte Beispiele von Kohlenwasserstoffgruppen, die sich durch R² und R³ darstellen lassen, werden z.B., außer z.B. C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen, C&sub5;&submin;&sub8;-Aralkylgruppen und C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppen eingesetzt, die bezüglich R¹ beschrieben sind, C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;Arylgruppen, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Furyl, usw. Diese C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppen können 1 bis 3 Substituenten tragen , die durch jene veranschaulicht sind, die bezüglich Ra bis Ro beschrieben wurden. In den Verbindungen der Formel [III], können zwei beliebige aus R¹, R&sub2; und R³ miteinander verbunden sein, um eine Polymethylengruppe, beispielsweise Dimethylen, Trimethylen, usw. zu bilden. Als spezifische Beispiele für solche dreiwertigen Phosphorverbindungen [III] werden Phosphorsäuretriester, Phosphonsäurediester, Phosphinsäureester, usw erwähnt. Der Phosphorsäuretriester wird veranschaulicht durch Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tri-isopropylphosphit, Tri-n-butylphosphit, Iso-octylphosphit, Tris(2-ethylhexyl)phosphit, Tris(2-chlorethyl)phosphit, usw. und jene, die in "Organic Phosphorus Compounds", Bd. 5, S. 157-194 (1973) beschrieben sind. Der Phosphonsäurediester wird neben Phenylphosphonsäuredimethylester, durch Phenylphosphonsäurediethylester, usw. verdeutlicht, die in "Organic Phosphorus Compounds", Bd. 4, S. 361 bis 391 (1972) beschrieben sind. Der Phosphinsäureester, (Phosphinit) wird neben Diethylphosphinsäuremethylester durch Diphenylphosphinsäureethylester, usw. verdeutlicht, die in "Organic Phosphorus Compounds", Bd. 4, S. 513 bis 517 (1972) beschrieben sind. Diese Phosphorverbindungen [III] können nach einem bekannten Verfahren, oder analog zu einem der bekannten Verfahren synthetisiert werden und sie können für die Herstellung dieser Erfindung sowohl isoliert, als auch im Reaktionsgemisch verwendet werden. Unter den Phosphorverbindungen [III], sind diejenigen bevorzugt, worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub8; Alkyle sind und weiterhin unter diesen vorzugsweise Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tri-isopropylphosphit, oder Tri-n-butylphosphit. Außerdem sind Phosphorsäuretriester wie Trimethylphosphit, oder z.B. Triethylphosphit, das industriell als Flammenhemmstoff für Plastik und Holz hergestellt wird und als Additiv für Benzin und Farben dient, leicht zu beschaffen und können vorteilhaft besonders für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Bei dem Verfahren dieser Erfindung kann das Endprodukt [I] dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung [II] mit einer nucleophilen Verbindung und einer dreiwertigen Phosphorverbindung [III] reagiert.
Die Verbindungen [II] schließen nicht nur diejenigen ein, deren Säureradikale, wie Carboxylgruppen, Sulfogruppen, usw., die in R und Q in der freien Form enthalten sind, sondern auch deren Salze mit den nicht-toxischen Kationen Natrium, Kalium, usw., einem organischen Amin, beispielsweise Triethylamin, Tri-n-butylamin, Di-n-butylamin, Dicyclohexylamin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin, usw. Und, wenn R und Q eine basische Gruppe enthalten, ein Salz mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, usw., und es kann ein Salz mit einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. gebildet werden und sowohl solche Salze, als auch intramolekulare Salze, wie sie z.B. von einer quarternären Ammoniumgruppe gebildet werden, die in R oder Y enthalten ist mit ihrem Gegenion eines Säureradikals, beispielsweise einer Carboxylgruppe, sind in der Ausgangsverbindung [II] eingeschlossen. Die nucleophilen Verbindungen können je nach Art, in Salzform vorliegen, vorzugsweise nicht-toxische Salze, mit einer Base oder ihren Salzen, vorzugsweise nicht-toxische Salze, mit einer Säure, wobei auch die Salze in den Stoffen dieser Erfindung mit inbegriffen sind. Als solche Salze mit Basen und Säuren werden z.B. diejenigen verwendet, die bezüglich Verbindung [II] beschrieben wurden.
Die Reihenfolge beim Mischen einer Verbindung [II], einer nucleophilen Verbindung und einer Verbindung [III] ist nicht besonders eingeschränkt, und, normalerweise, wird zu einem organischen Lösungsmittel, einer Phosphorverbindung [III] oder einer organischen Lösung hiervon, eine Mischung aus [II] und einer nucleophilen Verbindung hinzugefügt, oder, zu einem organischen Lösungsmittel, einer Verbindung [II] oder einer organischen Lösung hiervon, wird eine Mischung aus einer nucleophilen Verbindung und einer Phosphorverbindung zugegeben.
Die molaren Anteile einer nucleophilen Verbindung und einer Phosphorverbindung [III], bezogen auf eine Verbindung [II] sind vorzugsweise 1,0- oder mehrfach, beziehungsweise für gewöhnlich 1,0 zu zehn. Eine nucleophile Verbindung oder eine Phosphorverbindung [III] können per se als Reaktionslösung verwendet werden, aber normalerweise wird eine nucleophile Verbindung in 1,0- bis 10,0-facher Menge bezogen auf eine Verbindung [II] verwendet, vorzugsweise 1,0- bis 5,0-fach, und eine Phosphorverbindung wird in einer 1,0- bis 5,0-fachen Menge, vorzugsweise 1,0- bis 3,0-fach bezogen auf die Verbindung [II], verwendet.
Die für diese Reaktion eingesetzten organischen Lösungsmittel, können irgendwelche sein, die sich bei der Reaktion inert verhalten, die veranschaulicht werden durch Amide wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, usw.,
halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Ethylchlorid, Isobutylchlorid, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Fluorbenzol, Dichlorbenzol, usw.,
Ether wie Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, usw.,
Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Isobutylacetat, Methylpropionat, Ethylencarbonat, usw.,
Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Benzonitril, usw.,
Nitroverbindungen wie Nitromethan, Nitroethan, usw.,
Ketone wie Aceton, Methylethylketon, usw.,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Mesitylen, usw.,
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, usw.,
Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, usw., usw. und diese können als geeignete Mischungen verwendet werden. Besonders bringt die Verwendung von z.B. Methylenchlorid, Acetonitril, Formamid, ein Lösungsmittelgemisch aus Formamid und Acetonitril, ein Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Acetonitril, ein Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Tetrahydrofuran, usw., ein gutes Ergebnis.
Diese Reaktion läuft schneller ab, wenn eine Säurekomponente im Reaktionsgemisch vorhanden ist. In der Verbindung [II], wenn Q Wasserstoff ist, d.h. wenn "-COOQ" eine Carboxylgruppe ist, ist die Reaktion für gewöhnlich in kurzer Zeit beendet wegen ihrer Acidität, während, wenn Q ein Esterrest ist, in Form eines Salzes mit Natrium, Kalium usw. oder einem organischen Amin als Kation, und wenn die Acidität der Carboxylgruppe neutralisiert ist auf Grund einer basischen Gruppe wie einer Aminogruppe usw., die in der Struktur der Verbindung [II] oder der nucleophilen Verbindung enthalten ist, erfordert die Reaktion eine verhältnismäßig lange Zeit. In solchen Fällen kann die Reaktion durch Zugabe einer Säure so gelenkt werden, daß die Reaktionszeit abgekürzt wird. Als Säure für diesen Zweck kann jede verwendet werden, die keinen ungünstigen Einfluß auf die Reaktion ausübt, z.B. Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Benzoesäure, usw., Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, usw., Halogenwasserstoffe, wie Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, usw., Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, usw., usw.
Unter ihnen werden Carbonsäuren, wie Essigsäure, besonders bevorzugt eingesetzt. Die Reaktionstemperatur- und Zeit können passend je nach Art der Verbindungen [II], der nucleophilen Verbindungen, der Phosphorverbindungen [III] und der Lösungsmittel ausgewählt werden. Jedoch ist die Reaktionszeit üblicherweise eine Minute bis ungefähr zehn Stunden. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich von -20 ºC bis 80 ºC durchgeführt werden. Im allgemeinen kann die Reaktionszeit durch Temperaturerhöhung abgekürzt werden, aber für gewöhnlich wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt, oder unter leichtem Kühlen (0 ºC bis 30 ºC), um die Zersetzung des Cefalosporins in der Wärme zu vermeiden. Die Reaktion wird im allgemeinen unter milden Bedingungen durchgeführt, bei 15 ºC bis 30 ºC während einiger Minuten bis zu einigen Stunden.
Im Verfahren dieser Erfindung, wird beim Fortschreiten der Reaktion die Esterbindung einer Phosphorverbindung [III] hydrolysiert, die entsprechenden Alkohole werden gebildet und die Reaktion kann ihren Fortgang nehmen, während die Alkohole, z.B. durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck mit einem dann eingesetzten organischen Lösungsmittel eliminiert werden.
Die so erhaltene Cefalosporin-Verbindung [I] kann aus dem Reaktionsgemisch z.B. dadurch isoliert werden, wenn gewünscht, daß ein Überschuß der dann eingesetzten Phosphorverbindung z.B. der Hydrolyse unterworfen wird, um anschließend das entstandene Produkt per se konventionellen Verfahren wie Filtration, Lösungsmittelextraktion, pH Änderung, Phasentransfer, Aussalzen, Kristallisation, Rekristallisation, Chromatographie, usw. zu unterwerfen. Und, je nach Art der Acylgruppen, dargestellt durch R, kann [I] in die 7-Aminocephem-Verbindung (Verbindung [I] in der R ein Wasserstoffatom ist) überführt werden, die ein nützliches Zwischenprodukt zur Herstellung einer antibiotischen Substanz darstellt, indem zum Reaktionsgemisch ohne Isolierung von [I], Dimethylanilin, Trimethylsilylchlorid, Phosphorpentachlorid, Methanol und Wasser der Reihe nach zugegeben werden, wodurch die Acylgruppe in 7-Position mit einem bekannten Verfahren oder einem Verfahren, das zu den bekannten analog ist, abgespalten wird. Liegt die Zielverbindung [I] in freier Form vor, kann sie nach konventionellem Verfahren per se in ein Salz überführt werden, das in den Zielverbindungen der Formel [I] eingeschlossen ist. Als Salze der Zielverbindung [I], vorzugsweise nicht-toxische Salze wie die, die bezüglich der Ausgangsverbindung [II] beschrieben wurden, seien z.B. Salze erwähnt, aus einem Säurerest mit einem Alkalimetall, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, usw.,
einem Erdalkalimetall beispielsweise Calcium, Magnesium, usw.,
Aminen beispielsweise Di-n-butylamin, Dicyclohexylamin, Di-isobutylamin, Di-tert-butylamin, Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, Tributylamin, usw.,
und Salze, aus einem Basenradikal mit einer anorganischen Säure beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, usw.,
einer organischen Säure beispielsweise Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.,
Sulfonsäuren beispielsweise Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Camphersulfonsäure, usw., Phosphorsäuren beispielsweise Methylphosphorsäure, Dimethylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, usw., Phosphonsäuren beispielsweise Phenylphosphonsäure, usw.
Nebenbei bemerkt, können die Ausgangsverbindungen [II], die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, mit einer z.B. Fermentierungsmethode gewonnen werden [beispielsweise nach Verfahren, beschrieben in Nature Bd. 246, S. 154 (1973), Japanische Patentanmeldung Offenlegungs-Nr., 491/1974, usw.], oder indem das nach der Fermentationsmethode erhaltene Produkt chemischer oder enzymatischer Behandlung unterworfen wird [BB nach Verfahren, beschrieben in Biochemical Journal Bd. 81, S. 591-596 (1961). Und, die nucleophile Verbindung kann nach einem bekannten Verfahren synthetisiert werden, beispielsweise nach einem Verfahren, beschrieben in "Heterocyclic Compounds" kompiliert von Robert C. Elderfield, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", kompiliert von Weissberger et al., J. Heterocyclic Chemistry Bd. 15, S. 1295 (1978), J. Pharmaceutical Sciences Bd. 51, S. 862-864 (1962), Japanische Patentanmeldung Offenlegungs-Nr. 231684/1985 oder Analogmethoden hierzu.
Die antibakteriellen Verbindungen [I] worin R ein Acyl ist, können als antibiotische Substanzen verwendet werden, mit hervorragenden antibiotischen Eigenschaften, wenn sie gemäß bekannten Verfahren angewandt werden [beispielsweise nach Verfahren, beschrieben in den Japanischen Patentanmeldungen Offenlegungs-Nrn. 72286/1974, 48996/1977 und 1280/1978 usw.], und die Verbindungen [I] können auch als Zwischenprodukte für antibiotische Substanzen mit ausgezeichneter, antibiotischer Wirkung verwendet werden. Zum Beispiel umfaßt eine Verbindung [I] 7-[2-(2Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido] [beschrieben in beispielsweise US-Patent 4 080498, usw.], die erhalten werden, wenn zuerst die Verbindung [I], worin R z.B. eine Gruppe der Formel
einem an sich konventionellen Verfahren unterworfen wird [Japanische Patentanmeldung Publikationsnummern 4113862/1966 40899/1970, Offenlegungs-Nr. 34387/1972, US-Patent 3 632 578, usw.] und zur Abspaltung der Acylgruppe in 7-Position, dann das entstandene Produkt mit der 4-Halogen-3-oxobutyrylamido-Verbindung reagieren lassen, dann das entstandene Produkt mit Thioharnstoff reagieren lassen. Alle die auf diese Weise erhaltenen antibakteriellen Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, wenn auch die Eigenschaften der einzelnen Verbindungen etwas unterschiedlich sind, je nach der Art der Substituenten in 3-Position.
Die folgenden Beispiele sollen diese Erfindung in weiteren Einzelheiten erläutern und keinesfalls als Einschränkung des Anfangs der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden.
Die in den Beispielen verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung.
s: Singulett br: breit d: Dublett
dd: Doppeldublett t: Triplett q: Quartett
ABq: AB-Typ Quartett m: Multiplett
D&sub2;O: Deuteriumoxid %: Gew.-% TLC: Dünnschichtchromatografie
DMSO-d&sub6;: Dimethylsulfoxid-d&sub6; NaHCO&sub3;: Natriumhydrogencarbonat
Das NMR (magnetisches Kernresonanzspektrum) war, wenn nicht anders spezifiziert, in den Werten der chemischen Verschiebung dargestellt [δ(ppm)], die erhalten werden, wenn als interner Standard Tetramethylsilan (wenn DMSO-d&sub6; als Lösungsmittel verwendet wurde), oder Hatrium 2,2-dimethyl-2-silapentan-5sulfonat (wenn D&sub2;O als Lösungsmittel verwendet wurde), eingesetzt wird. "Raumtemperatur" bedeutet eine Temperatur zwischen 5 ºC und 35 ºC.

Beispiel 1

Zu 5,03 g 7β-(d-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-cephem- 4-Carbonsäure wurden 100 ml Tetrahydrofuran-Methylenchlorid Mischlösung (1:2, v/v), 1,74 g 5-Mercapto-1methyl-1H- tetrazol und 2,3 ml Trimethylphosphit nacheinander, zugegeben. Die Reaktion wurde bei 18 ºC bis 22 ºC während 3,5 Stunden unter Rühren ablaufen gelassen. Zur Reaktionslösung wurden 30 ml 1N HCl zugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 30 ml Methylenchlorid zugefügt, das wiederum mit 1N NaOH versetzt wurde, um den pH auf 5,6 zu bringen, anschließend wurde die organische Phase von der wäßrigen getrennt. Zur wäßrigen Phase wurden 30 ml Tetrahydrofuran-Methylenchlorid Mischlösung (1:1, v/v) zugegeben, deren pH auf 2,0 mit 2N HCl gebracht worden war, dann wurde die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 30 ml der gleichen Mischlösung extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in 300 ml Ether gegossen und das Präzipitat durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet; es wurden 5,86 g (Ausbeute: 97,4%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver erhalten.
I R (K B r):3350.2950.1773,1713. 1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 1 20- 2.40(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-), 3.60(2H,br,2-CH&sub2;),3.94(3H,s, -CH&sub3;),4.27(2H,br, 3-CH&sub2;),4.27(1H,t,J=8Hz,> CH-),5.00(1H,d,J= 5Hz,C&sub6;-H),5.61(1H,dd,J=8×5Hz,C&sub7;-H),7.89(4H, s,C&sub6;H&sub4;< ),8.76(1H,d,J=8Hz.-CONH-)ppm

Beispiel 2

Zu 2,52 g 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden 20 ml Methylenchlorid, 0,99 g 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol und 1,7 ml Triethylphosphit nacheinander zugegeben. Die Mischung wurde 3,0 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 10 ml 1N HCl gegeben und 30 Minuten bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt, der pH wurde auf 6,0 mit 1N NaOH eingestellt und anschließend die zwei Phasen getrennt. Zur wäßrigen Phase wurden 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methylenchlorid hinzugefügt, der pH auf 2,0 mit 2N HCl eingestellt und anschließend die zwei Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit einer Mischung von 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend mit 150 ml Ether versetzt. Das entstandene Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, dann unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 2,87 g (Ausbeute: 92,9%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver erhalten.
I R (K B r):3330,2920,1775,1715,1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub8;):δ 1.30-2.40(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-), 2.71(3H,s,-CH&sub3;),3.62(2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;), 4.37(2H,ABq,J=14Hz,3-CH&sub2;),4.76(1H,t,J=7Hz, > CH-),5.07(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.65(1H,dd,J= 8×5Hz,=C&sub7;-H),7.92(4H,s,C&sub6;H4< ),8.81(1H,d,J= 8Hz,CONH)ppm

Beispiel 3

Zu 580 mg Dikalium 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden 4,0 ml Eisessig, 151 mg 5-Mercapt-1-methyl-1H-tetrazol und 0,50 ml Triethylphosphit nacheinander zugegeben. Die Reaktion wurde bei 25±2 ºC während 30 Minuten unter Rühren ablaufen gelassen. Zur Reaktionslösung wurden 50 ml Ether gegeben und dann das ausgefällte Pulver durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen, anschließend unter vermindertem Druck getrocknet, um 0,78 g eines weißen Pulvers zu erhalten. Das Pulver wurde in 8 ml Wasser suspendiert, dessen pH mit 4N HCl auf 2,0 eingestellt war. Die erhaltenen Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet; es wurden 550 mg (Ausbeute: 91,4%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes stimmten mit denen in Beispiel 1 überein.

Beispiel 4

In einem Gemisch von 2,0 ml Formamid und 1,0 ml Acetonitril wurden 232 mg 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 580 mg Dikalium 7β-(D-5-Carboxy-5- phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 0,50 ml Triethylphosphit nacheinander zugegeben. Das Lösungsgemisch wurde in ca einer Minute auf 30 ºC erwärmt. Die Reaktion wurde bei 80±3 ºC während 9 Minuten unter Rühren ablaufen gelassen. Die Reaktionslösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und mit 3 ml 1N HCl versetzt. Die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurden 20 ml Wasser, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt und zur Bildung der beiden Phasen stehen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurden 50 ml Ether zugefügt, dann die resultierenden Präzipitate durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 504 mg (Ausbeute: 83,8%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver erhalten. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes stimmten mit denen in Beispiel 1 überein.

Beispiel 5

In einem Gemisch von 2,0 ml Formamid und 8,0 ml Acetonitril wurden 0,522 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol gelöst. Zu dieser Lösung wurden nacheinander 1,43 g 7β-(D-5-Benzamido-5carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,1 ml Trimethylphosphit zugegeben. Das Gemisch wurde 60 Minuten bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 3 ml 2N HCl und 50 ml Wasser versetzt und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurden 40 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methylenchlorid (1:1, v/v) zugefügt, damit sich zwei Phasen bilden. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 20 ml der selben Mischung extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 15 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurde Ether zugefügt, und das resultierende Pulver durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 1,62 g (Ausbeute: 93,8%) 7β-(D-5-Benzamido-5carboxyvaleramido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
I R (K B r): 3300,2950,1780,1720,1645, 1530cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 1.5-2.6(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;), 3.41(2H,ABq,J=17Hz,2-CH&sub2;),4.00(3H,s,-CH&sub2;), 4.15(2H,ABq,J=14Hz,3-CH&sub2;),4.44(1H,br,> CH-), 5.20(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.56(1H,d,J=5Hz,C&sub7;- H),7,.3-8.2(5H,m,C&sub6;H&sub5;-)ppm

Beispiel 6

Zu einem Gemisch aus 3,53 g 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure -ditriethylaminsalz und 1,45 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol wurden nacheinander 20 ml Acetonitril und 4,66 g Tributylphosphit zugegeben. Die Reaktion wurde bei 20 ºC bis 22 ºC während 60 Minuten ablaufen gelassen. Zur Reaktionslösung wurden 70 ml Wasser hinzugegeben, dann das meiste Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden 30 ml Methylenchlorid hinzugefügt und 1N NaOH um den pH auf 8,5 zu bringen, damit die Niederschläge sich lösen. Zur Lösung wurde 2N HCl gegeben, um den pH auf 5,6 zu ändern, dann ließ man die Lösung zwei Phasen bilden. Zur wäßrigen Phase wurden 60 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran - Methylenchlorid (1:1, v/v) gegeben, der 2N HCl zugefügt wurde, um den pH auf 2,0 zu ändern, dann ließ man die Lösung zwei Phasen bilden. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 40 ml der selben Lösungsmittelmischung extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurden 140 ml Ether zugefügt und die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, dann mit Ether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 2,86 g (Ausbeute: 95,1%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver erhalten. Das NMR-Spektrum dieses Produktes stimmte mit dem in Beispiel 1 überein.

Beispiel 7

Zu 0,543 g 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-mercapto-1H-tetrazol- Hydrochlorid wurden 6,0 ml Formamid und 6,0 ml Acetonitril zu einer Lösung zusammengegeben. Die Lösung wurde zu 1,00 g 7β-(D-5Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3- cephem-4carbonsäure gegeben und anschließend mit 0,50 ml Trimethylphosphit versetzt. Die Reaktion wurde bei 20 ºC bis 25 ºC unter Rühren während 2,0 Stunden durchgeführt. Zur Reaktionslösung wurden 30 ml Acetonitril und 50 ml Ether zugegebn, um die Fällung einer harzartigen Substanz zu bewirken. Der überstand wurde durch Dekantieren entfernt, und die harzartige Substanz wurde mit 20 ml Aceton gewaschen. Zum Rückstand wurden nacheinander 10 ml Ethanol, 50 ml Ether und 2,5 ml einer Hydrogenchlorid-haltigen Etherlösung (2 mol/l) gegeben. Die Mischung wurde gerührt, das resultierende Pulver durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 1,27 g (Ausbeute: 92,0%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidolvaleramido)-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl] thiomethyl-3cephem-4-carbonsäure-Hydrochlorid als weißes Pulver erhalten.
I R (K B R):3140,3030,1773,1713,1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;+D&sub2;&sub0;):δ 1.3-2.4(6H,m, -(CH&sub2;)&sub3;-),2.92(6H,s,-CH&sub3;×2),3.5-3.9(4H,m,2 -CH&sub2; -CH&sub2;N< ),4.30(2H,br,3-CH&sub2;),4.5-4.9(3H, m,-CH&sub2;CH&sub2;N< und> CH-),5.03(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H), 5,58(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),7.92(4H,s,C&sub6;H&sub5;-)ppm

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 1,31 g 7β-(D-5-Carboxy-5-phenoxycarbonylaminovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure in einer Lösungsmittelmischung von Tetrahydrofuran (5,0 ml)-Methylenchlorid (5,0 ml) wurden 0,33 g in 2,0 ml tetrahydrofuran gelöstes Pyridin gegeben, das anschließend mit 0,70 ml Trimethylphosphit versetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde während 2,0 Stunden bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt. Das ausfallende Pulver wurde durch Fitration gesammelt, mit 10 ml Tetrahydrofuran - Methylenchlorid Lösungsmittelgemisch (1:1, v/v) und 10 ml Methylenchlorid gewaschen. Das entstandene Produkt wurde in 6,0 ml Acetonitril-Wasser (4:1, v/v) gelöst. Die Lösung wurde eienr Silicagelchromatographie unterworfen, bei der Acetonitril-Wasser (4:1) als Eluent diente. Das Eluat wurde der TLC (entwickelt mit einem Lösungsmittel Acetonitril 15 : Wasser 5 : 99%iger Ameisensäure 0,25, unter Verwendung von Silicagelplatten 60 F-254, der Fa E. Merck und mit UV-Licht als Detektor) unterworfen. Fraktionen, die bei einem Rf-Wert von 0,27 einen Fleck zeigten, wurden gesammelt, unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend gefriergetrocknet; es wurden 1,21 g (Ausbeute: 82,3%) (7β-(D-5-Carboxy-5-phenoxycarbonylaminovaleramido)-3(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat als weißes Pulver gewonnen.
I R (K B r):3370,3040,1775,1725,1660, 1610cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 1.78(4H,br,-CH&sub2;CH&sub2;-), 2.39 (2H,br,CH&sub2;CO),3.30(2H,ABq,J=18Hz.2-CH&sub2;), 4.02(1H,br,> CH-),5.15(1H,d,J=5Hz,C&sub8;-H), 5.40(2H,Abq,J=14Hz,3-CH&sub2;),5.65(1H,d,J=5Hz, C&sub7;-H),7.1-7.6(5H,m,C&sub6;H&sub5;-),7.8-9.0(5H,m, Pyridin )ppm

Beispiel 9

Zu 4,93 g 7β-(D-5Carboxy-5-phenoxycarbonylaminovaleramido)- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure wurden 80 ml einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran - Methylenchlorid (1:2, v/v) und 1,74 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol gegeben. Das Gemisch wurde während 5 Minuten gerührt und 3,7 ml Trimethylphosphit wurden zugegeben, anschließend wurde bei 20 ºC bis 25 ºC 3 Stunden gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 21 ml Wasser hinzugefügt, dessen pH auf 2,0 mit 4N HCL gebracht worden war, damit sich zwei Phasen bilden. Die wäßrige Phase wurde in zwei Phasen getrennt, indem zweimal ein Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methylenchlorid eingesetzt wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wäßriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurde Ether zugegeben und die Feststoffe wurden zerkleinert, dann das resultierende Pulver durch Filtration gesammelt. Das so gewonnene puderförmige Produkt wurde mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 5,23 g (Ausbeute:88%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phenoxycarbonylaminovaleramido)-3-(1-1H-tetrazol-5-yl] thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
I R (K B r):3270,3020,2920,1780,1725, 1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-dB):δ 1.4-2.4(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;), 3.69(2H,br,2-CH&sub2;),3.94(3H,s,CH&sub3;),4.30(2H,br, 3-CH&sub2;),5.05(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.65(1H,q,J=5 ×8Hz,C&sub7;-H),6.9-7.6(5H,m,C&sub6;H&sub5;-),8.03(1H,d,J =8Hz, OCONH),8.83(1H,d,J=8Hz,CONH)ppm

Beispiel 10

Zu 4,77 g 7β-[D-5(p-tert-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden 80 ml einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran - Methylenchlorid (1:2, v/v), 1,74 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol und 4,15 g Triethylphosphit gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 ºC bis 25 ºC für 3 Stunden gerührt, anschließend einer Nachbehandlung ähnlich der im Beispiel 9 unterworfen, um 5,71 g (Ausbeute: 90%) 7β-[D-5(p-tert-butylbenzamido)-5- carboxyvaleramido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl] thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
I R (K B r):3300,2960,1780,1725,1640, 1535cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 1.23(9H,s,CH&sub3;×3),1.98 (4H,br,-CH&sub2;CH&sub2;-),2.43(2H,br,CH&sub2;CO),3.34(2H, ABq,J=17Hz,2-CH&sub2;),4.00(3H,s,N-CH&sub3;),4.16(2H, ABq,J=14Hz,3-CH&sub2;),5.01(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H), 5.60(1H.d.J=5Hz.C&sub7;-H),7.65(4H,dd,J=8Hz,-C&sub6; H&sub4;-)ppm

Beispiel 11

In eine Mischung von 2 ml Formamid und 4 ml Acetonitril wurden 633 mg 2-Carboxymethylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol bei etwa 40 ºC gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 30 ºC gekühlt, und nacheinander mit 0,31 ml Trimethylphosphit, 689 mg Tributalaminsalz von 7β-(D-5Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure und 0,20 ml einer Ether-Hydrogenchlorid-Lösung (5 mol/l) versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und mit 20 ml Wasser versetzt. Acetonitril wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, dessen pH mit 4N HCl auf 2,6 gebracht war. Zum resultierenden Produkt wurden 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt, damit das Gemisch zwei Phasen bilden kann. Zur wäßrigen Phase wurden 10 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt und die resultierende organische Phase abgetrennt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wäßriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen; es wurden 580 mg (Ausbeute: 81%) 7β-(D-5-Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-(2-carboxymethylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
I R (K B r):3370,2950,1770,1710,1530, 1390cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;+D&sub2;O):δ 1.3-2.4(6H,m, -(CH&sub2;)&sub3;-),3.59(2H,br,2-CH&sub2;),4.10(2H,br,SCH&sub2; CO),4.23(2H,br,3-CH&sub2;),4.72(1H,t,J=7Hz, > CH-),5.00(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.57(1H,d,J=5 Hz,C&sub7;-H),7.90(4H,s,C&sub6;H&sub4;< )ppm

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 240 mg 1-Carboxymethyl-5-mercapto-1H- tetrazol in einer Mischung aus 2 ml Formamid und 4 ml Acetonitril wurden 689 mg Tributylaminsalz von 7ß-(D-5-Carboxy-5- phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure gegeben. Der Lösung wurden nacheinander 1,0 ml Tetrahydrofuran-Lösung von Hydrogenchlorid (1 mol/l) und 0,30 ml Trimethylphosphit zugefügt. Die Mischung wurde gerührt.
Der Reaktionslösung wurden 20 ml Wasser zugegeben und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Acetonitril abzudestillieren. Zum Konzentrat wurden 10 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, dessen pH auf 2,6 mit 4N HCl gebracht worden war, unter anschließender Zugabe von 15 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wäßriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Ether gegossen, das resultierende Pulver durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 507 mg (Ausbeute:82%) von 3-(1-Carboxymethyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7β-(D-5Carboxy-5-phthalimidovaleramido)-3-cephem-4carbonsäure erhalten.
I R (K B r):3300,2940,1770,1710,1530, 1390cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;÷D&sub2;O):δ 1.3-2.4(6H,m, -(CH&sub2;)&sub3;-),3.59(2H,br,2-CH&sub2;),4.10(2H,br,SCH&sub2; CO),4.23(2H,br,3-CH&sub2;),4.72(1H,t,J=7Hz, > CH-),5.00(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.57(1H,d,J=5 Hz,C&sub7;-H),7.90(4H,s,C&sub6;H&sub4;< )ppm

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 265 mg von 4,6-Dimethyl-2-mercapto-pyrimidin-Hydrochlorid in einer Mischung aus 3,5 ml Formamid und 4 ml Acetonitril wurden nacheinander 0,31 ml Trimethylphosphit und 689 mg Tributylaminsalz von 7β-(D-5Carboxy- 5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 ºC bis 25 ºC 1,5 Stunden gerührt und derselben Behandlung wie in Beispiel 12 unterworfen, wodurch 573 mg (Ausbeute:91%) 7β-(D-5Carboxy-5- phthalimidovaleramido)-3-(4,6-dimethylpyrimidin-2yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.
I R (K B r):3260,2950,1775,1715,1580, 1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 1.3-2.3(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-), 2.35(6H,s,CH&sub3;×2),3.55(2H,ABq,J=13Hz,2-CH&sub2;), 4.15(2H,ABq,J=14Hz,3-CH&sub2;),4.78(1H,br,> CH-), 4.99(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.56(1H,q,J=5×8Hz, C&sub7;-H),6.93(1H,s,Pyrimidin),7.87(4H,s, C&sub6;H&sub4;< ),8.22(1H,d,J=8Hz,CONH)ppm

Beispiel 14

Zu 1,01 g 7β-(D-5Carboxy5-phthalimidovaleramido)-3hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure wurden nacheinander 10 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Methylenchlorid, 0,70 g 2-Ethoxycarbonylmethylthio-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 0,70 g Triethylphosphit gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 ºC bis 25 ºC 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 10 ml Wasser hinzugefügt, dessen pH auf 2,5 mit 4N HCl eingestellt war, damit die Mischung zwei Phasen bilden kann. Zur wäßrigen Phase wurden 10 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid zugegeben, damit wiederum zwei Phasen gebildet werden. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wäßriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in einem kleinen Volumen Aceton gelöst und die Lösung in Ether gegossen. Das ausfallende pulvrige Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 1,12 g (Ausbeute: 87%) 7β-(D-5Carboxy-5phthalimidovaleramido)-3-(2-ethoxycarbonylmethylthiol,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure erhalten.
I R (K B r):3300,2950,1775,1715,1530, 1490cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 1.20(3H,t,CH&sub3;),1.4-2.4(6H, m,-CH&sub2;)&sub3;-),3.62(2H,br,2-CH&sub2;),3.9-4.5(6H,m, COCH&sub2;,SCH&sub2;CO,3-CH&sub2;),4.75(1H,t,J=7Hz,> CH-), 5.06(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.66(1H,br,C&sub7;-H),7.90 (4H,s,C&sub6;H&sub4;< ),8.33(1H,br,CONH)ppm

Beispiel 15

Zu 2,01 g 7β-(D-5Carboxy5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure wurden nacheinander 4 ml Formamid, 4 ml Acetonitril 0,95 g Pyridin und 1,5 ml Trimethylphosphit gegeben. Das Gemisch wurde bei 20 ºC bis 25 ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und 40 ml Acetonitril und 20 ml Ether wurden zur Fällung der harzartigen Masse hinzugefügt. Der Überstand wurde durch Dekantieren entfernt und das harzartige Produkt zweimal mit je 10 ml Acetonitril gewaschen. Der resultierende Stoff wurde mit 50 ml frischem Acetonitril versetzt und zu einem homogenen Pulver zerkleinert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Acetonitril gewaschen anschließend unter vermindertem Druck getrocknet; es wurden 1,90 g (Ausbeute: 84%) 7β-(D-5Carboxy-5phthalimidovaleramido)-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten.
I R (K B r):3420,3060,2950,1770,1710, 1390cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 1.30-2.60(6H,m, -(CH&sub2;)&sub3;-),3.19(2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;),5.90(1H, d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.47(2H,ABq,J=13Hz,3-CH&sub2;), 5.61(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),7.80(4H,s,C&sub6;H&sub4;< ),8.0 9.1(5H,m,Pyridin)ppm

Beispiel 16

Zu 1,51 g 7β-(D-5Carboxy5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure wurden nacheinander 6 ml Formamid, 1,10 g Isonicotinsäureamid und 6 ml Acetonitril gegeben. Zur Lösung wurden nach 5-minütigem Rühren 0,75 ml Trimethylphosphit zugegeben. Das Gemisch wurde bei 20 ºC bis 25 ºC 2 Stunden lang gerührt, 40 ml Acetonitril und 20 ml Ether wurden zugegeben und anschließend gekühlt. Die resultierende harzartige Substanz wurde abgetrennt und mit Acetonitril gewaschen und das Produkt dann in 20 ml eines Wasser-Acetonitril-Gemisches (1:1, v/v) gelöst, dessen pH auf 6,0 mit 1N NaOH geändert wurde, und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde an XAD-2 (100 ml) der Säulenchromatographie unterworfen, unter Elution mit Wasser und einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril. Fraktionen, die das Endprodukt enthielten, wurden gesammelt, der pH wurde auf 6,0 eingestellt und das Produkt wurde unter vermindertem Druck eingeengt, anschließend wurde nach Gefriertrocknung Natrium 7β-(D-5Carboxylat-5phthalimidovaleramido)-3-(4-carbamoyl1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat erhalten.
I R (K B r):3330,1765,1705,1610,1460, 1395cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O):δ 1.4-2.6(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-),3.26 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;),4.58(1H,t,J=7Hz, > CH-),5.11(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.53(2H,ABq,J =13Hz,3-CH&sub2;),5.61(1H,d,J=5Hz.,C&sub7;-H),7.78(4H, s.C&sub6;H&sub4;< ),8.42 & 9.16(4H, d,J=7Hz. Pyridin )ppm

Beispiel 17

In 6 ml Formamid wurden 1,43 g 7β-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander 6 ml Acetonitril, 0,95 g Pyridin und 1,1 ml Trimethylphosphit gegeben. Die Reaktion wurde bei 20 ºC bis 25 ºC während 2 Stunden durchgeführt, es wurden 60 ml Acetonitril zugegeben und anschließend gekühlt. Der Überstand wurde durch Dekantieren entfernt. Der gummiartige Rückstand wurde mit Acetronitril gewaschen, dem 20 ml eines Wasser-Acetonitril-Gemisches (1:1, v/v) beigefügt waren, mit einem pH-Wert, der auf 6,0 mit 1N NaOH eingestellt war. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Acetronitril abdestillierte. Der Rückstand wurde an Amberlite XAD-2 (100 ml) der Säulenchromatographie unterworfen und mit Wasser eluiert. Die Fraktionen, die das Endprodukt enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet; es resultierte 7β-(D-5-Benzamido-5- carboxylatvaleramido)-3(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat.
I R (K B r):3400,3050,1770,1610,1535, 1485cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O):δ 1.50 2.60(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-),3.19 (2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;),4.37(1H,br,> CH-), 5.11(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.23(2H,ABq,J=14Hz, 3-CH&sub2;),5.64(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),7.30-9.10(10H, m.,C&sub6;H&sub5;- and Pyridin )ppm

Beispiel 18

Zu 1,73 g 7β-(D-5Carboxy5-phenoxycarbonylaminovaleramido)- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure wurden 2 ml Formamid, 3 ml Acetonitril und 0,85 g Isonicotinsäureamid zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt und es wurden 1,1 ml Trimethylphosphit zugegebn, und anschließend bei 20 ºC bis 25 ºC während zwei Stunden gerührt. Zum resultierenden Gemisch wurde 1 ml Wasser zugefügt und für 10 Minuten stehen gelassen. Zur Reaktionslösung wurden 10 ml Acetonitril gegeben, die dann über eine Silicagelsäule chromatographiert (unter Verwendung von 60 g Silicagel) und mit einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril (1:4, v/v) eluiert wurde. Fraktionen, die das Endprodukt enthielten, wurden vereinigt, ihr pH wurde auf 6,5 mit 1N NaOH gebracht, anschließend wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die Gefriertrocknung ergab Natrium 7β-(D-5Carboxylat-5phenoxycarbonylaminovaleramido)3-(4-carbamoyl-1-pyridinio) -methyl-3-cephem4-carboxylat.
I R (K B r):3400,1770,1725,1690,1610cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O):δ 1.5 2.6(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-),3.35(2 H.ABq,J=17Hz,2-CH&sub2;),4.02(1H,br,> CH-),5.17 (1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.47(2H,ABq,3-CH&sub2;),5.66(1 H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),7.0-7.6(5H,m,C&sub6;H&sub5;-),8.32 und 9.11(4H, beziehungsweise d.J=8Hz, pyridin )ppm

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 1,22 g 1-(2-Dimethylethyl)-5-mercapto- 1H-tetrazol-Hydrochlorid in einem Gemisch von 5 ml Formamid und 4 ml Acetonitril, wurden 1,93 g Triethylphosphit zugefügt, dazu wurde eine Lösung von 2,47 g 7β-(D-5Carboxy- 5-phenoxycarbonylaminovaleramido)3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure in einem Gemisch von 5 ml Formamid und 5 ml Acetonitril gegeben. Das gesamte Gemisch wurde während 10 Minuten gerührt und es wurden 2 ml Wasser zugefügt, anschließend 10 Minuten stehen gelassen. Das resultierende Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch Acetonitril abdestilliert wurde. Die zurückbleibende Lösung wurde in 200 ml kaltes Wasser gegossen und die daraufhin gebildeten Präzipitate durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, anschließend in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (4:1, v/v) gelöst. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen, unter Verwendung von 50 g Silicagel, das mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser (4:1, v/v) eluiert wurde. Die das Endprodukt enthaltenden Fraktionen wurden kombiniert, unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet, um 7β-(D-5-Carboxy-5-phenoxycarbonylaminovaleramido)-3-[1-(2dimethylaminoethyl)-1H- tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu ergeben.
I R (K B r):3300,1760,1725,1600,1530cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 1.81(4H,br,-CH&sub2;CH&sub2;-), 2.40(2H,br,CH&sub2;CO),2.63(6H,s,N(CH&sub3;)&sub2;),3.31(2H, t,J=6Hz,CH&sub2;N),3.56(2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;), 4.20(2H,br,3-CH&sub2;),5.07(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H), 5.57(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),7.0-7.6(5H,m,C&sub6;H&sub5;-) ppm Beispiel 20 Zu 1,52 g 7β-(D-5-Benzyloxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure wurden 0,79 g 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol, gelöst in 2 ml Formamid und 8 ml Acetonitril, hinzugefügt. Zu dem Gemisch wurden 1,25 g Trimethylhposphit zugegeben, die bei 20 ºC bis 25 ºC 3 Stunden gerührt wurden. Zur Reaktionslösung wurden 15 ml
Wasser zugefügt und 10 Minuten gerührt, Acetonitril wurde hieraus unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben, dessen pH auf 2,6 mit 2N HCl eingestellt war, anschließend wurden 15 ml Methylenchlorid zugesetzt, damit das Gemisch zwei Phasen bildet. Die wäßrige Phase wurde zwei weitere Male einer Extraktion mit einem Gemisch aus 6 ml Tetrahydrofuran und 9 ml Methylenchlorid unterworfen. Die Extrakte wurden mit der organischen Phase vereinigt, die mit wäßriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde in einem kleinen Volumen Aceton gelöst und die Lösung in Ether gegossen. Die resultierenden Präzipitate wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und ergaben nach anschließendem Trocknen unter vermindertem Druck 1,55 g (Ausbeute: 83%) 7β-(D-5-Benzyloxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-(2-methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
I R (K B r):3280,2940,1775,1715,1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 1.65(4H,br,-CH&sub2;CH&sub2;-),2.17(2 H,br,CH&sub2;CO),2.68(2H,s,CH&sub3;),3.63(2H,br,2-CH&sub2;), 4.36(2H,ABq,J=14Hz,3-CH&sub2;),5.00(3H,br,CH&sub2;OCO & C&sub6;-H &> CH-),5.62(1H,br,C&sub7;-H),7.33(6H,m, C&sub6;H&sub5;- & CONH),8.80(1H).br,CONH)ppm

Beispiel 21

Zu 1,34 g 7β-(D-5Carboxy5-ethoxycarbonylaminovaleramido)- 3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden nacheinander eine Lösung von 0,70 g 5-Mercapto-1-methyl-1H-tetrazol in einem Gemisch von 2 ml Formamid und 8 ml Acetonitril, dann 1,25 g Triethylphosphit gegeben, das bei 20 ºC bis 25 ºC 3 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde der Nachbehandlung in der selben Weise wie in Beispiel 20 unterworfen und ergab 1,39 g (Ausbeute: 85%) 7β-(D-5Carboxy- 5-ethoxycarbonylaminovaleramido)-3-(1methyl-1H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
I R (K B r):3350,2960,1777,1710,1530cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 1.16(3H,t,J=Hz,CH&sub2;CH&sub3;), 1.61(4H,br,-(CH&sub2;)&sub2;-),2.18(2H,br,CH&sub2;CO),3.67 (2H,br,2-CH&sub2;),3.93(3H,s,N-CH&sub3;),3.96(2H,q,J= 7Hz,CH&sub2;CH&sub3;),4.29(2H,br,3-CH&sub2;),5.04(1H,d,J=5 Hz,C&sub8;-H),5.63(1H,q,J=8×5Hz,C&sub7;-H),7.26(1H,d, J=8Hz,OCONH),8.76(1H,d,J=8Hz,CONH)ppm

Beispiel 22

In 4 ml Ethylacetat wurden 418 mg 7β-(D-5-Diphenylmethyloxycarbonyl-5-phthalimidovaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäurediphenylmethylester und 116 mg 5-Mercapto-1- methyl-1H-tetrazol gelöst. Zu der Lösung wurden 166 mg Triethylphosphit gegeben, die bei 20 ºC bis 25 ºC für eine Stunde gerührt wurde. Zu der Reaktionslösung wurde 1 ml n-Hexan gegeben. Das Gemisch wurde der Silicagelchromatographie unterworfen, eluiert wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (4:1, v/v). Das Endprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Konzentrat wurde Ether hinzugefügt, das dadurch präzipitierende pulvrige Produkt wurde durch Filtration gesammelt, das anschließende Trocknen unter vermindertem Druck ergab 7β-(D-5-Diphenylmethyloxycarbonyl- 5-phthalimidovaleramido)-3-(1methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
I R (K B r):3350,3030,2930,1775,1715cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 1.30-2.40(6H,m,-(CH&sub2;)&sub3;-), 3.68(2H,br,2-CH&sub2;),3.88(3H,s,N-CH&sub3;),4.24(2H, br,3-CH&sub2;),4.90-5.20(2H,m,C&sub6;-H > CH-),5.73(1 H,q,J=5×8Hz),6.83 &6.90(2H,s,-COOCH< ×2), 7.10-7.60(20H,m,C&sub6;H&sub5;-×4),7.91(4H,s,C&sub6;H&sub4;< ), 8.87(1H,d,J=8Hz,-CONH-)ppm

Beispiel 23

Zu 477 mg 7β-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4carbonsäure und 114 mg Thioharnstoff wurden 1 ml Formamid und 3 ml Acetonitril gegeben, um eine Lösung zu erstellen, zu der 248 mg Trimethylphosphit gegeben wurden. Die Mischung wurde bei 20 ºC bis 25 ºC zwei Stunden lang gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 50 ml Acetonitril gegeben, dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, das ergab 466 mg (Ausbeute: 87%) 7β-(D-5-Benzamido-5- carboxyvaleramido)-3-carbamidoylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
I R (K B r ):3270,3050,1765,1645,1600,1580, 1535cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 1.5-2.6(6H,m, -(CH&sub2;)&sub3;-),3.45(2H,s,2-CH&sub2;),3.6-4.6(3H,m,3- CH&sub2; &> CH-),5.07(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.56(1H,d, J=5Hz,C&sub7;-H),7.4-8.2(5H,m,C&sub6;H&sub5;-)ppm

Beispiel 24

Zu 582 mg 7β-[2-(2-thienyl)acetamido]-3-hydroxymethyl-3- cephem-4carbonsäure und 174 mg 5-Mercapto-1-methyl-1H-Tetrazol wurden 12 ml Ethylacetat zur Herstellung einer Lösung gegeben. Zu der Lösung wurden nacheinander 0,25 ml Trimethylphosphit und 0,2 ml Etherlösung mit Hydrogenchlorid (5 mol/l) hinzugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt. Zur Reaktionslösung wurden 10 ml Wasser gegeben, dessen pH auf 2 mit 2N HCl eingestellt war, die dann zwei Phasen bilden kann. Die wäßrige Phase wurde mit 10 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch bildete zwei Phasen. Die organische Phasen wurden vereinigt und mit 5 ml wäßriger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Konzentrat wurde Ether gegeben, dann das ausgefällte pulvrige Produkt durch Filtration gesammelt, das nach Waschen und Trocknen 804 mg (Ausbeute: 89%) 3-(1-Methyl-1H- tetrazol-5-yl) thiomethyl-7β-[2-(2-thienyl)acetamido]-3- cephem-4-carbonsäure ergab.
R (K B r):1776,1734,1672cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 3.67(2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;), 3.73(2H,s,CH&sub2;CO),3.92(3H,s,N-CH&sub3;),4.29(2H, ABq,J=13Hz,3-CH&sub2;),5.05(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H), 5.66(1H,q,J=5×8Hz,C&sub7;-H),6.90&7.29(3H,Thienyl 9.10(1H,d,J=8Hz,CONH)ppm

Beispiel 25

Unter Verwendung von 450 mg des Triethylaminsalzes von 7β-(2-Phenylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde die Reaktion und Nachbehandlung in gleicher Weise wie in Beispiel 24 durchgeführt und ergab 385 mg (Ausbeute: 86%) 3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7β- (2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
I R (K B r):1780,1720,1668cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;÷D&sub2;O):δ 3.56(2H,s,CH&sub2;CO),3.69 (2H,br,2-CH&sub2;),3.95(3H,s,N-CH&sub3;),4.27(2H,br,3- CH&sub2;),5.03(1H,d,J=4.5Hz,C&sub6;-H),5.63(1H,d,J= 4.5Hz,C&sub7;-H),7.30(5H,s,C&sub6;H&sub5;-)ppm

Beispiel 26

In ein Gemisch von 4 ml Formamid und 4 ml Acetonitril wurden 423 mg Natrium 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat dihydrat suspendiert. Zu der Suspension wurden nacheinander 315 mg 1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-mercapto-1H-tetrazol-Hydrochlorid, 0,45 ml Trimethylphosphit und 0,20 ml Hydrochlorid-haltige Etherlösung (5 mol/l) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt , 5 ml Wasser wurden zugegeben, gefolgt von Einengen unter vermindertem Druck bei 20 ºC bis 25 ºC. Zu der eingeengten Lösung wurden 50 ml Wasser gegeben, dessen pH mit 1N NaOH auf 5,8 eingestellt worden war, anschließend wurde das resultierende Produkt einer Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit einem Gemisch aus Wasser und Aceton (4:1, v/v) eluiert. Die Endprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und ergaben nach Konzentrieren unter vermindertem Druck und Gefriertrocknung 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[1-(2- dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure.
I R (K B r):3320,1765,1670,1610cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O):δ 3.30(6H,s,-N(CH&sub3;)&sub2;),3.3 4.0(6 H,m,CH&sub2;CO &2-CH&sub2; & -CH&sub2;N< ),4.21(2H,br,3-CH&sub2;), 4.83(2H,t,J=6Hz,N-CH&sub2;),5.10(1H,d,J=5Hz,C&sub6;- H),5.63(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),6.50(1H,s,Thiazol)ppm

Beispiel 27

In 2 ml wurden 103 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure suspendiert. Zu der Suspension wurden nacheinander 0,10 ml Pyridin, 0,21 ml Triethylphosphit und 0,2 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wurden 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, dann das ausfallende pulvrige Produkt durch Filtration gesammelt, und es ergab nach Trocknung unter vermindertem Druck 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)- methoxyiminoacetamido]-3-(1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat.
I R (K B r):3350,1771,1660,1620cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O):δ 3.18& 3.65(2H,ABq,J=18Hz, 2-CH&sub2;),3.94(3H,s,OCH&sub3;),5.23(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H) ,5.30 & 5.56(2H,ABq,J=15Hz,3-CH&sub2;),5.80(1H,d, J=5Hz,C&sub7;-H),6.19(1H,s,Thiazol ),7.9 8.2 &8.4-9.0(2H &3H,m,Pyridin )ppm

Beispiel 28

In 2 ml Acetonitril wurden 103 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure suspendiert. Zu der Suspension wurden nacheinander 0,15 ml 2,3-Cyclopentenopyridin, 0,21 ml Triethylphosphit und 0,2 ml Essigsäure zugefügt. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und weitere 0,1 ml Essigsäure wurde zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wurden 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, das entstandene pulvrige Produkt durch Filtration gesammelt, das nach anschließendem Trocknen unter vermindertem Druck 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)- methoxyiminoacetamido]-3-(2,3-cyclopenteno-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat ergab.
I R (K B r):3350,1765,1665,1615cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 2.0 2.5(2H,m,-CH&sub2;CH&sub2; CH&sub2;-),3.0-3.5(4H,m,-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-),3.16&3.46(2 H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;),3.94(3H,s,OCH&sub3;),5.20(1H, d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.23 &5.47(2H,ABq,J=17Hz, 3-CH&sub2;),5.79(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),6.84(1H,s,Thiazol), 7.5-7.8 &8.05-8.55(1H &2H,m,Pyridin )ppm

Beispiel 29

In 4 ml Acetonitril wurden 207 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure suspendiert. Zu der Suspension wurden nacheinander 343 mg Methylnicotinat, 0,43 ml Triethylphosphit und 0,4 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wurden 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, dann das ausgefällte pulvrige Produkt durch Filtration gesammelt, anschließend unter vermindertem Druck getrocknet, was 218 mg (Ausbeute: 82%) 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-(3-methoxycarbonyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat ergab.
I R (K B r):3375,1770,1735,1665,1620cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 3.18&3.17(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH&sub2;),3.94(3H,s,NOCH&sub3;),4.01(3H,s, COOCH&sub3;),5.26(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.34&5.69(2H, ABq,J=15Hz,3-CH&sub2;),5.78(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H), 6.81(1H,s,Thiazol ),8.0-8.3&8.8-9.25(1H &2H,m, Pyridin ),9.55(1H,br,Pyridin )ppm

Beispiel 30

In 4 ml Acetonitril wurden 207 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure suspendiert. Zu der Suspension wurden nacheinander 0,25 ml α-Picolin, 0,43 ml Triethylphosphit und 0,4 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu der konzentrierten Lösung wurden 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, das ausfallende, pulvrige Produkt wurde dann durch Filtration gesammelt und ergab nach Trocknen unter vermindertem Druck 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-(2-methyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4- carboxylat.
I R (K B r):3350,1770,1660,1620cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 2.81(3H,s,CH&sub3;),3.17 & 3.50(2H,ABq,J=18Hz,2-CH&sub2;),3.95(3H,s,OCH&sub3;), 5.22(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H),5.28&5.53(2H,ABq,J= 17Hz,3-CH&sub2;),5.81(1H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),6.90(1H,s, Thiazol ),7.6-7.95&8.15-8.45&8.55- 8.75(2H& 1H&1H,m,Pyridin )ppm

Beispiel 31

In 1 ml Formamid wurden 207 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure und 183 mg Isonicotinsäureamid gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander 2 ml Acetonitril, 0,43ml Triethylphosphit und 0,2 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde langsam tropfenweise zu 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, das ausfallende pulvrige Produkt durch Filtration gesammelt und anschließend unter vermindertem Druck getrocknet; es ergab 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3- (4-carbamoyl-1-pyridinio)methyl-3-cephem-4-carboxylat.
I R (K B r):3250,3150,1765,1680,1615cm&supmin;¹
N M R (D&sub2;O÷NaHCO&sub3;):δ 3.21 & 3.70(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH&sub2;),3.95(3H,s,OCH&sub3;),5.26(1H,d,J=5Hz, C&sub6;-H),5.37 &5.67(2H,ABq,J=15Hz,3-CH&sub2;),5.80(1 H,d,J=5Hz,C&sub7;-H),6.87(1H,s, Triazole ),8.31 & 9.08( beziehungsweise 2H,d,j=7Hz,pyridin )ppm

Beispiel 32

In 1 ml Formamid wurden 413 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure und 0,36 g Imidazo[1,2-a]pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander 2 ml Acetonitril, 0,86 ml Triethylphosphit und 0,8 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden lang bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde langsam tropfenweise zu 70 ml Tetrahydrofuran gegeben, das ausfallende pulvrige Produkt durch Filtration gesammelt. Das pulvrige Produkt wurde in 20 ml Wasser gelöst und der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen, und mit einer Mischung aus Wasser und Acetonitril (9:1, v/v) eluiert. Die das Endprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben nach Gefriertrocknung 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)- methoxyiminoacetamido]-3-(imidazo[1,2-a)pyridinium-1-yl)-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
I R (K B r):3375,1765,1610cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 2.97&3.44(2H,ABq,J=17Hz, 2-CH&sub2;),3.77(3H,s,OCH&sub3;),4.97(1H,d,J=5Hz, C&sub6;-H),5.22&5.35(2H,ABq,J=14Hz,3-CH&sub2;),5.58(1 H,dd,J=5×8Hz,C&sub7;-H),6.65(1H,s, Thiazol ), 7.13(2H,br,NH&sub2;),7.35-7.6 &7.8-8.1& 8.25- 8.7 &8.8-8.95(1H & 1H & 3H 7 1H,m,Imidazopyridin ),9.41(1H,d,J=8Hz,CONH)ppm

Beispiel 33

In 1 ml Formamid wurden 413 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure und 354 mg Imidazo[1,5-a]pyridin gelöst. Zu der Lösung wurden 1 ml Acetonitril, 0,86 ml Triethylphosphit gegeben und das Gemisch 10 Stunden lang bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt. Das entstandene Produkt wurde wie in Beispiel 32 behandelt und ergab 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-(imidazo[1,5-a]pyridinium-2-yl)-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
I R (K B r):3375,1765,1655,1610cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 3.13&3.45(2H,ABq,J=18Hz, 2-CH&sub2;),3.77(3H,s,OCH&sub3;),5.00(1H,d,J=5Hz,C&sub6;-H) ,5.04&5.51(2H,ABq,J=15Hz,3-CH&sub2;),5.59(1H,dd, J=5×8Hz,C&sub7;-H),6.66(1H,s, Thiazol ),7.13(2 H,br,NH&sub2;),6.9-7.4 &7.7-7.9 &8.4-8.7(2H & 1H & 1H,m) & 8.47 & 10.03( beziehungsweise 1H,br. Imidazopyridin ),9.37(1H,d,J=8Hz,CONH)ppm

Beispiel 34

In 1 ml Formamid werden 413 mg 7β-[2-(2-Aminothiazol-4- yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure und 357 mg Imidazo[1,2-b]pyridazin gelöst. Zu der Lösung wurden 1 ml Formamid und 0,86 ml Triethylphosphit gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 20 ºC bis 25 ºC gerührt und wie in Beispiel 32 behandelt und ergab 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(z)methoxyiminoacetamido]-3- (imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl)-methyl-3-cephem-4- carboxylat.
I R (K B r):3375,1765,1665,1610cm&supmin;¹
N M R (DMSO-d&sub6;):δ 3.30& 3.48(2H,ABq,J=18Hz, 2-CH&sub2;),3.77(3H,s,OCH&sub3;),4.98(1H,d,J=5Hz, C&sub6;-H),5.25 & 5.51(2H,ABq ,J=14Hz,3-CH&sub2;),5.59(1 H,dd,J=5×8Hz,C&sub7;-H),6.65(1H,s,Thiazol 7.13(2H,br,NH&sub2;),7.90(1H,dd,J=4×9Hz) & 8.37(2 H,br)& 8.99(1H,d,J=4Hz) &9.27(1H,d,J=9Hz, Imidazopyridazin 8.42(1H,d,J=8Hz, CONH)ppm

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen der Formel

worin

R für ein Wasserstoffatom, eine auf dem Gebiet der β-Lactamantibiotica bekannte Acylgruppe, oder eine Schutzgruppe anderer Art als Acylgruppen steht, Q für ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest steht, Y für den Rest einer im Bereich der Cephalosporinchemie bekannten, nucleophilen Verbindung steht, und die gestrichelte Linie die Doppelbindung in 2- oder 3- Position des Cephemringes oder seines Salzes zeigt, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der

R, Q und die gestrichelte Linie dieselbe Bedeutung wie oben haben, oder das Salz dieser Verbindung, mit einer nucleophilen Verbindung oder deren Salz, in Anwesenheit einer Phosphorverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorverbindung die Formel

aufweist,

worin

R¹, R² und R³ unabhängig voneinander für eine Kohlenwasserstoffgruppe stehen, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome hat.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R¹, R² und R³ unabhängig voneinander eine C&sub1;&submin;&sub8; Alkylgruppe sind.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel

Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Triisopropylphosphit, oder Tri-n-butylphosphit darstellt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die gestrichelte Linie die Doppelbindung in Position 3 des Cephemringes zeigt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die nucleophile Verbindung eine nucleophile Stickstoffverbindung ist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die nucleophile Verbindung eine nucleophile Schwefelverbindung ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die durch R bezeichnete Acylgruppe eine Gruppe der Formel

darstellt, worin Rz eine Aminogruppe ist, die durch eine Aminoschutzgruppe wie sie üblicherweise zu diesem Zweck im Bereich der β-Lactam- und Peptidsynthesen benutzt wird, geschützt sein kann.