DE3236066A1

DE3236066A1 - Pyraziniumcephalosporine

Info

Publication number: DE3236066A1
Application number: DE19823236066
Authority: DE
Inventors: William Henry Walker 46240 Indianapolis Ind. Lunn
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1981-10-02
Filing date: 1982-09-29
Publication date: 1983-04-14
Also published as: IT8223567A0; JPS5872591A; NL8203806A; IE822371L; IL66887A; PH19830A; BE894562A; US4401668A; IT1163014B; FR2514005A1; GB2106906A; GB2106906B; AU8891982A; FR2514005B1; NZ202033A; IE54050B1; IL66887A0; ZA827132B; AU549818B2

Description

3236068

X-5801

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinantibiotika. Sie betrifft insbesondere Cephalosporinantibiotika, die in Stellung 3 durch Pyrazinium oder substituiertes Pyrazinium substituiert sind und in Stellung 7 eine 2-Oximinoacetylseitenkette aufweisen, welche in Stellung

2 durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyolus substituiert ist.

Es gibt bereits eine Reihe semisynthetischer Cephalosporinantibiotika, die in Stellung 3 durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituiert sind. Eine der ersten dieser Antibiotika ist beispielsweise Cephalosporin CA (Pyridin), und hierzu wird auf Biochem. J. 79, 403 (1961) hingewiesen. Das zweite Cephalosporinantibiotikum, welches sich nach der Einführung von Natriumcephalothin als Handelsprodukt durchsetzte, ist das bekannte Antibiotikum Cephaloridin, nämlich 7- (2-Thienyl)acetamido-3-pyridiniuin-1-ylinethyl-3-cephem-4-carboxylat, und hierzu wird auf US-PS 3 449 338 hingewiesen.

Aus US-PS 4 152 432 ist 7-/2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-S-acetoxymethyl-S-cephem^- carboxylat bekannt, bei dem es sich ebenfalls um ein starkes Antibiotikum handelt. Es gibt ferner auch bereits Verbindungen, die in Stellung 3¹ eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisen und als Seitenkette in der Stellung 7

eine Aminothiazoloximinogruppe enthalten, und diese Verbindungen haben sogar eine noch bessere Wirksamkeit. So wird beispielsweise in US-PS 4 258 041 ein in Stellung

3 durch Pyridinium substituiertes Antibiotikum beschrieben, nämlich das syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-

~~

carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamidoZ-S-(pyridinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Aus GB-OS 2 043 641A gehen Verbindungen mit ähnlichen Seitenketten in Stellung 7 hervor, die jedoch an der Stellung 3' durch

eine Pyridaziniumgruppe substituiert sind.

Die bekannten Antibiotika, und insbesondere auch die Cephalosporinantibiotika, verfügen zwar über eine ausreichende Wirksamkeit, sind diesbezüglich jedoch immer noch verbesserungsbedürftig. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer Cephalosporinantibiotika, die sich gegenüber den bekannten Verbindungen in der einen oder anderen Weise durch eine günstigere Wirksamkeit aus zeichnen.

Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch Cephalosporinantibiotika, die in Stellung 3' eine Pyraziniumgruppe oder substituierte Pyraziniumgruppe auf weisen und folgende allgemeine Formel I haben

O(T

worin R Wasserstoff, Formyl oder eine oximinosubstituierte Acylgruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet

in welcher R¹ für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen stickstoffhaltigen Ring steht und R¹' beispielsweise Wasserstoff oder C.-C--Alkyl ist. Diese Verbindungen stellen Breitbandantibiotika dar. Das erfindungs-^OJ gemäße 7-/2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-{pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat ist beispielsweise ein starkes Breitbandantibiotikum mit hoher Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Mikro-

Organismen, wie Mikroorganismen der Spezies Pseudomonas.

Zur Erfindiong gehören ferner auch antibiotische Mittel, c die ein erfindungsgemäßes Pyraziniumcephalosporin als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung dieser Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier.

Im einzelnen wird die obige Aufgabe erfindungsgemäß gelöst durch die Pyraziniumcephalosporine der allgemeinen Formel I

Ί £ r"i»iii^-^^-. y**l

οο

worin R Wasserstoff, Formyl oder eine Acylgruppe der folgenden allgemeinen Formel ist

in welcher R¹ einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden allgemeinen Formeln

-β-Ι

oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden Formeln

NHs

darstellt, und worin entweder R¹' Wasserstoff, C.-C--Alkyl·,: carboxysubstituiertes Alkyl oder carboxysubstituiertes Cycloalkyl der folgenden allgemeinen Formel ist

-C-(CHa)-JjCOR'"
i

worin a und b unabhängig Wasserstoff oder C.-C₃-Alkyl sind oder a und b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, η für 0 bis 3 steht und R¹'' Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Amino oder einen Rest der Formel

-0R°
bedeutet, in welchem R° eine Carboxylschutzgruppe ist,

oder worin R¹' eine Carbamoylgruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet

O

-C-NHR¹'''

in welcher R" " Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, Phenyl oder durch C₁-C--Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet,

R₁ Wasserstoff, C₁-C -Alkyl, Chlor, Amino, C -C -Alkylamino, Di(C₁-C.-alkyl)amino, C -C -Hydroxyalkylamino oder Di(C_-C₄-hydroxyalkylamino ist und

R_ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Al]CyI steht,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

Die in der allgemeinen Formel I für die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Substituenten haben folgende Bedeutungen.

Die Angabe C₁-C₄-Al]CyI bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Isobutyl oder sec-Butyl. Unter C₁-C₄-AIkOXy werden beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy oder sec-Butoxy verstanden. Beispiele für C₁-C -Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino oder t-Butylamino und ähnliche niedere Monoalkylamine. Die Angabe Di(C₁-C₄-alkyl)amino bezieht sich beispielsweise auf Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino,Din-butylamino, Methylethylamino, Methyl-n-propylamino oder Methyl-n-butylamino. Beispiele für C«-C₄-Hydroxyalkylamino sind unter anderem 2-Hydroxyethylamino, 1-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 4-Hydroxybutylamino, 2-Hydroxybutylamino oder 2-Hydroxypropylamino.

Unter Di (C--^-Hydroxyalkyl) amino werden beispielsweise Di (2-hydroxye thy]) amino, Di (3-hy dr oxypropyl) amino, Di (4-hydroxybutyl)amino oder Di(2-hydroxypropyl)amino verstanden.

Die carboxysubstituierten Alkylgruppen R¹' in obiger allgemeiner Formel I (worin R¹'' für Hydroxy steht) entsprechen folgender allgemeinen Formel

!

6—(CHz)-COR'''

-ΙΟΙ

lind Beispiele hierfür sind Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 2-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 3-Carboxypentyl/ 4-Carboxyheptyl oder 2-Carboxybutyl. Bilden a und b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carboxysubstituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, dann sind Beispiele hierfür 1-Carboxycycloprop-iyl, 1-Carboxycyclobut-1-yl, 1-Carboxymethylcyclobut-I-yl, 1-Carboxycyclopent-i-yl, 1-Carboxycyclohex-i-yl, 1-Carboxycyclohep-1-yl, 1-Carboxyethylcyclopent-i-yl,oder 1-Carboxypropylcyclohex-1-yl. Steht in obiger allgemeiner Formel R¹'¹ für C₁-C₄-AIkOXy, dann sind Einzelbeispiele für solche Reste Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylpropyl,

'^ 2-Ethoxycarbonylprop-2-yl, t-Butyloxycarbonylmethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 1-Ethoxycarbonylcyclobut-i-yl oder 1- (Methoxycarbonylmethyl)cyclopent-1-yl. Bedeutet der Substituent R¹" dagegen Amino, dann gehören hierzu unter anderem Aminocarbonylitiethyl, 2-Aminocarbonylethyl, 3-

Aminocarbonylpropyl, 2-Aminocarbonylprop-2-yl, 1-Aminocarbonylcycloprop-1-yl oder 1-Aminocarbonylcyclohex-i-yl.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

R¹'· für einen Rest der allgemeinen Formel 25

-OR°

steht, sind carböxylgeschützte Esterderivate, deren Carboxylgruppe (R¹'' = OH) durch eine carboxylschützende Estergruppe R°'geschützt ist, und Beispiele für solche Estergruppen sind t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Iodethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Diphenylmethyl, und Trialkylsilylgruppen,

wie Trimethylsilyl. Solche Ester sind zum vorübergehenden Oj

Schutz der Carbonsäurefunktion von Cephalosporinen während der Herstellung der entsprechenden antibiotisch wirksamen Verbindungen üblich. Die Ester der allgemeinen Formel I,

worin R¹'' für -OR° steht, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden freien Säuren, worin R¹'' Hydroxy ist. Die Esterfunktion R° läßt sich durch übliche Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspalten.

Beispiele für N-substituierte Carbamoylgruppen R¹' sind N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarboamoyl_# N-Phenylcarbamoyl, N-Benzylcarbamoyl oder N-(2-PhenylethyUcarbamoyl.

Die erfindungsgemäßen Pyraziniumcephalosporine der allgemeinen Formel I lassen sich strukturell als Betaine bezeichnen, da sie am Cephemkern in Stellung 3¹ ein positiv geladenes Stickstoffatom aufweisen und in Stellung 4 ein negativ geladenes Carboxylatanion enthalten.

Die Substituenten R₁ und R„ sind, wie aus der allgemeinen Formel I hervorgeht, in den Stellungen 3 und 5 an den Pyraziniumrest gebunden. Die zur Herstellung dieser Verbindüngen verwendeten mono- oder disubstituierten Pyrazine können natürlich an einem der beiden Stickstoffatome des Pyrazinrings reagieren, und die jeweilige Stellung am Pyrazinring (nach erfolgter Reaktion) ist daher davon abhängig, welches Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom in Stellung 3' gebunden ist. Zur Klärung der Frage, welches Stickstoffatom des Pyrazinrings die Verknüpfungsstelle zum Cephalosporin in Stellung 3* bildet, wurden NMR-Untersuchungen zur Ermittlung der Entkupplungsschwingungen kohärenter Wellen unter Verwendung von 7-/2-(2-Amino-

thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(diethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat durchgeführt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die beiden Kohlenstoffatome des Pyrazinrings, die zum quaternären

Stickstoffatom benachbart sind, welches durch eine N-Kupplung identifiziert ist, jeweils ein Wasserstoffatom tragen. Infolgedessen befindet sich bei diesem Derivat die Dimethylaminogruppe in Stellung 3 des Pyraziniumrings.

Einzelbeispiele für erfindungsgemäße Pyraziniumcephalosporine sind folgende Verbindungen!

syn-7-/2- (2-Äininothiazol-"4-yl) -2-nethoxyiminoacetartiido/-3-(pyraz inium-1-ylmethyl)-S-cephem^-carboxylat,

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido/-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat_/

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)acetamidoZ-S-{pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-S-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-3-(dimethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-_Z_2- (3-Aminopyrazol-5-yl) -2-methoxyiminoagetamidoZ-3-(3-methylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat_/

syn-7-/2-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-2-ethoxyiminocaetamidoZ-3-(3,5-dimethylpyrazinium-1 -ylmethyl) -S-cephem^-carboxylat,

syn-7-Z.2- (4-Aminopyrimidin-2-yl) -2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino)acetamidoZ-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat/

syn-7-/2-(2-Aminopyrimidin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-3-(3-aminopyrazinium-1-ylmethyl) -S-cephem^-carboxylat,

gyn-7-^2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidoZ-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

ί - Λ Λ » Γ. .-_β · ♦ *>

- 13 -

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(N-methylcarbamoyloxyimino) acetamidcy-3- (pyrazinium-1 -ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylat,
5

syn-7-/2-(5-Äinino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-(3-ethylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephera-4-carboxylat,

syn-7-/2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(N-raethylcarbamoyloxyimino) acetamido/^- (3-diethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-^/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoxyiminoacetamido/-3-(3-ethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4- carboxylat,

syxi-l-£2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxyeyelopent-1-yloxyimino) acetamido/-3- (pyrazini\jm-1 -ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2-{5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(N-phenylcarbamoyloxyimino)acetamido/-3-(3,5-diethylpyrazinitun-

1 -ylmethyl) -S-cephem^-carboxylat, 25

syn-7-/_2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminocaetamid£/-3-/3-di (2-hydroxyethyl) aminopyrazinium-1 -ylmethyl-Z-S-cephem-4-carboxylat _r

syn-7-^2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/3-di (2-hydroxyethyl) aminopyraz iniiam-1 -ylmethyl/-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2-{5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxybut-

~

1-yloxyimino)acetamidcy-3-/3-di(3-hydroxypropyl)aminopyraz ini um- 1 -ylmethyiy-S-cepheni^-carboxylat,

ΟΟ·Γ:Ο*:^:::ν 3235066

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/3-(2-hydroxyethyl)aminopyrazinium-i-ylmethylZ-S-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-(3-diethylaminopyrazinium-i-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-/3-di (2-hydroxyethyl) aminopyrazinium-1 -ylmethylZ-S-cephem-4-carboxylat,

syn-7-/2-(Pyrazol-5-yl) ^-methoxyiminoacetamidoZ-B-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat oder

syn-7-/2-(Pyrazol-5-yl)~2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamido/-3-(3-dimethylaininopyrazinium-i-y!methyl) -3-cephem-4-carboxylat.

Außer den Betainsalzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Säureadditionssalze bilden. Hierbei handelt es sich normalerweise um pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze, wie sie auch zur Formulierung von für eine Verabreichung geeigneten antibiotischen Mitteln verwendbar sind. Für eine solche Salzbildung eignen sich beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Ferner kommen hierfür auch starke organische Säuren in

™ Frage, beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Zur Bildung von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden übliche Methoden angewandt. Die Salze starker Säuren, wie von Chlorwasserstoffsäure, haben

beispielsweise folgende Teilstrukturformel

a * ■■* * -" ■» w » φ

- 15 -

-0OH

0
worin X das Anion der jeweiligen starken Säure ist. Eine basische Substituentengruppe am Pyraziniumring, beispiels weise eine Dialkylaminogruppe, kann ebenfalls Salze mit Säuren bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein hierzu '5 geeignetes Verfahren besteht in einer Umsetzung eines in Stellung 3 durch Halogenmethyl substituierten Cephalosporins der allgemeinen Formel II

A-CHa-X

worin R¹ und R'' die oben angegebenen Bedeutungen haben, X für Chlor, Brom oder Iod steht und R₃ eine CarboxyI-schutzgruppe ist, mit Pyrazin oder einem substituierten Pyrazin der allgemeinen Formel

worin R₁ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Vorzugsweise wird hierbei eine Verbindung verwendet, bei der X Iod ist und R₃ eine Trialkylsilylesterschutzgruppe darstellt, beispielsweise Tri(C₁-C.-alkyl)silylester, wie Trimethylsilyl oder Triethylsilyl.

- 16 -

Die für obiges Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten, in Stellung 3 durch Halogenmethyl substituierten Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Acylierung einer 3-Halogenmethyl-7-amino-3-cephemkernverbindung. Die bevorzugten 3-Iodmethylverbindungen der allgemeinen Formel II werden am besten nach dem in US-PS 4 266 049 beschriebenen Verfahren hergestellt. Hiernach silyliert man zuerst eine 7-Acylamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure zur Blockierung der vorhandenen reaktionsfähigen Gruppen, beispielsweise der Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom in Stellung 4, und setzt das dabei erhaltene silylierte Derivat dann mit einem Trialkylsilyliodid, wie Trimethylsilyliodid (TMSI), um, wodurch man zum entsprechenden 3-Iodmethylsilylderivat gelangt. Durch anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit Pyrazin oder dem entsprechenden substituierten Pyrazin und nachfolgende hydrolytische Abspaltung der Silylschutzgruppen gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I nach diesem Verfahren geht formelmäßig aus folgendem Reaktionsschema hervor.

Reaktionsschema

• " -·₁₇ -χ

R'-Q—C NH-

R'-C

S-CHa

-0OH

\ Silylierung mit beispielsweise Trialkyl-. silylacetamid Ji) ΊΜ3Ι

4) Hydrolyse

R' Τ C NK-f f > _ /

¹X y* X /i-CHa—Nf

ioo^e

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in einer Austaüschreaktion unter Verwendung einer S-Acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure als Äusgangsmaterial. Durch Ersatz der daran befindlichen Acetoxygruppe durch Pyrazin gelangt man zur entsprechenden Pyraziniumverbindung der allgemeinen Formel I. Diese Umsetzung läuft nach folgendem Reaktionsschema ab.
10

15 <? .

/i til .i-CHs-O-C-CHa

:00H

20 _N

Formel I

Die obige Reaktion wird in einem wässrigen Lösungsmittel, das ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthält, wie Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen etwa 35 und 65⁰C durchgeführt. Die Ausbeute der Umsetzung und die Reaktionsgeschwindigkeit läßt sich durch Zugabe einer katalytischen Menge eines anorganischen Iodids, wie beispielsweise von Natriumiodid, verbessern.

Die 7-Amino-3^I-pyraziniumverbindungen oder 7-Amino-3-substituierten-pyraziniumverbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist, können auch durch N-Deacylierung eines T-Acylamido-S-pyrazinium-(oder substituiertes-pyrazinium)-i-ylmethyl-S-cephem-^-carboxylats hergestellt werden, worin die in Stellung 7 befind-

• * β β

- 19 -

liehe Acylseitenkette eine andere Bedeutung als bei der allgemeinen Formel I hat. Hierzu unterzieht man beispielsweise Cephalosporin G, nämlich 7-Phenylacetamidocephalosporansäure, einer Austauschreaktion mit Pyrazin oder einem substituierten Pyrazin, wodurch man zum entsprechenden 3'-Pyrazinium-4-carboxylat gelangt. Durch N-Deacylierung zur Abspaltung der Phenylacetylseitenkette erhält man aus dieser Verbindung dann eine 7-Amino-3'-pyraziniumkernverbindung der folgenden allgemeinen Formel III

III xP—tk y·—ÜH2—K Ji

worin R₁ und R„ die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Die obige N-Deacylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, durchgeführt, indem man die 7-Acylaminoverbindung mit einem ein Iminohalogenid bildenden Reagens, wie Phosphorpentachlorid, reagieren läßt. Hierdurch wird die in Stellung 7 befindliche Amidbindung in ein Imidhalogenid überführt, welches man durch anschließende Zugabe eines Alkohols, beispielsweise von Methylalkohol oder Isobutylalkohol, zum Reaktionsgemisch in den entsprechenden Iminoether, umwandelt. Durch nachfolgende Hydrolyse dieses Iminoethers gelangt man zur Kernverbindung (Formel III). Infolge der aus dem Iminohalogenid bei der Reaktion gebildeten Säure fällt diese Kernverbindung dabei

in Salzform an, beispielsweise in Form des Hydrochlorids. 35

Beispiele für 7-Aminokernverbindungen der oben angegebenen

allgemeinen Formel II sind
c 7-Amino-3-pyrazinium-1-ylmethyl-S-cephem^-carboxylat,

7-Amino-3-(3-methylpyrazinium-i-ylmethyl)-S-cephem^- carboxylat,

-in 7-Amino-3- (3,5-dimethylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,

7-Amino-3- (3-diethylaminopyrazinium-i-ylinethyl) -3-cephem-4-carboxylat und

7-Amino-3-/3-di(2-hydroxyethyl)-aminopyrazinium-1-ylmethyl/-3-cephem-4-carboxylat.

Bei einem Beispiel zur Herstellung eines erfindungsgemäßen 7-Amino-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylats setzt man zunächst 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure mit Pyrazin zu 7-(2-Thienylacetamido)-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat um. Durch anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer einem 4- bis 5-molarem Überschuß entsprechenden Menge an Diraethylacetamid in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Trichlorethan, gelangt man dann zum entsprechenden Trimethylsilylester. Die erhaltene Lösung des Trimethyl- «Λ silylesters wird dann auf etwa -30⁰C bis etwa 0⁰C gekühlt und mit einem ein Iminohalogenid bildenden Reagens, wie Phosphorpentachlorid, versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 1 bis 3 Stunden in der Kälte gerührt.

or Im Anschluß daran behandelt man das kalte Reaktionsgemisch mit einem Alkohol, beispielsweise mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzylalkohol, oder vorzugsweise mit einem Glykol, wie Propylenglykol oder

■ » W β

1,3-Butandiol. Im Anschluß daran wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa -5⁰C bis etwa 5⁰C angehoben. Das dabei ausfallende Produkt wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.

Während der N-Deacylierung sind irgendwelche reaktionsfähige Substituenten an der substituierten Pyraziniumgruppe (R₁ und R_) gegenüber einer Reaktion mit dem das

IQ Iminohalogenid bildenden Reagens geschützt. Infolgedessen ist daher beispielsweise eine Aminogruppe entsprechend geschützt. Da die 7-Aminokernverbindung bei der oben beschriebenen Acylierung zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R eine Acylgruppe bedeutet, verwendet wird, läßt man die geschützte Substituentengruppe vorzugsweise intakt, um diese Substituentengruppe auch während der nachfolgenden N-Acylierung geschützt zu halten.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Formyl ist, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Antibiotika. Sie können zur Herstellung der 7-Amino-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylatkernverbindungen verwendet werden (Formel I, R = H), und dieses Verfahren stellt eine brauchbare Alternative zur oben beschriebenen N-Deacylierung der Seitenkette dar.

Zur Durchführung dieses Verfahrens überführt man N-Formyl-7-aminocephalosporansäure (7-Formamidocephalosporansäure) zunächst nach dem in US-PS 4 266 049 beschriebenen Verfahren in das entsprechende silylierte 3-Iodmethylderivat, nämlich zum 7-Formamido-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäuresilylester. Durch anschließende Umsetzung dieses 3-Iodmethylderivats mit dem jeweiligen Pyrazin gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Formyl ist. Sodann überführt man die erhaltene N-Formy!verbindung durch Hydrolyse in methanolischer

Chlorwasserstoffsäure zur entsprechenden 7-Aminokernverbindung (Formel I, R = H).

Die Kernverbindungen der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Acylgruppe steht. Zu diesem Zweck kann man die 7-Aminokernverbindung beispielsweise mit einem oximinosubstituierten Carbonsäurederivat der folgenden Formel

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I acylieren, worin R eine Acylgruppe der angegebenen Art bedeutet. Diese Acylierung wird unter Verwendung eines aktiven Derivats der Carbonsäure durchgeführt, beispielsweise eines aktiven Esterderivats. Vorzugsweise wird hierzu ein mit Hydroxybenzotriazol (HBT) gebildeter aktiver Ester verwendet, wobei jedoch auch der mit N-Hydroxysuccinimid gebildete Ester verwendet werden kann.

Die 7-/_>2-Heterocyclo-2-oximinoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden erzeugen. Aus US-PS 4 152 432 sind beispielsweise Verbindungen bekannt, bei

denen R¹ für 2-Aminothiazol-4-yl steht und.E" Niederalkyl bedeutet. Diejenigen Verbindungen,bei denen R¹ für 2-Aminopyridin-6-yl,2-Amiaopyrimidin-5-yl oder 4-Aminopyrdmidin-2-yl steht, lassen sich nach den in US-PS 4 267 176 beschriebenen Verfahren herstellen. Die Verbindungen, worin R¹ für

5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl steht, können gemäß EU-OS 0 007 470 hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen R¹ für 3-Aminopyrazol-5-yl oder Pyrazol-5-yl steht, lassen sich beispielsweise gemäß GB-OS 2 046 734A

• ft · ■

herstellen. Verbindungen, bei denen R'· eine N-substituierte Carbamoylgruppe »bedeutet, können nach den aus ÜS-PS 4 200 575 bekannten Verfahren hergestellt werden. 5

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ für Pyrazol-5-yl oder 3-Aminopyrazol-5-yl steht, werden ebenfalls unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt. Zu diesem Zweck stellt man zuerst 2-(Pyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäure oder 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäure her und überführt diese Verbindungen dann in ein aktives Derivat der Carbonsäure, beispielsweise in einen aktiven Ester. Der hierbei erhaltene aktive Ester wird dann durch N-Acylierung mit 7-Aminocephalosporanic säure gekuppelt und die erhaltene 7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-oximinoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-/2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in der beschriebenen Weise zum entsprechenden 3-Iodmethylsilylderivat überführt. Durch abschließende Umsetzung der dabei anfallenden Verbindung mit dem jeweiligen Thienopyridin gelangt man zu einer erfindungsgemäßen Verbindung.

Die durch Pyrazoloximino oder Aminopyrazoloximino sub-■" stituierten Essigsäuren können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung von 2-(Pyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure erhitzt man beispielsweise eine Acetyloximinoverbindung der folgenden

allgemeinen Formel A
30

CH^-C-C-COOC-Ης

J Il CJ

- 24 -

worin R¹' mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel mit Dirnethylformamiddimethylacetal, wodurch man zu einem Dimethylaminomethylenoximinoester der folgenden allgemeinen Formel gelangt

O .

(CHa)2N-CH=CH-C-^-COOCaHs

Diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat zum Ethylester von 2-(Pyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure überführt. Dieser Ester wird dann durch Hydrolyse zur freien Säure umgewandelt, woraus man aus der freien Säure den zur Acylierung benötigten jeweiligen aktiven Ester bildet.

Zur Herstellung von 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure setzt'man beispielsweise eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel A mit Kohlenstoffdisulfid und mit zwei Äquivalenten Methyliodid zu einem Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel B um

(CHa-

Il

Dieses Zwischenprodukt B wird dann durch Umsetzung mit N-t-BOC-Hydrazin in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel C überführt
35

t-BOC-NH-N. 9

VcHa-C-C-COOCsKe

CHa/

Durch nachfolgende Umsetzung der jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel C mit Hydrazinhydrat bildet man dann den jeweiligen 2-(3-t-BOC-Hydrazinopyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäureethylester der allgemeinen Formel D

Il fl

D-COOCaHs

Sodann behandelt man die jeweilige Verbindung der allgemeinen Formel D zur Abspaltung der t-BOC-Gruppe in der Kälte mit Trifluoressigsäure und nitrosiert das dabei erhaltene 3-Hydrazinopyrazol ebenfalls in der Kälte mit salpetriger Säure (HNO₂)/ wodurch man zum 2-{3-Azidopyrazol-5-yiy-2-oximinoessigsäureethylester gelangt. Hierauf wird die Azidogruppe der erhaltenen Verbindung durch chemische Reduktion zur Aminogruppe umgewandelt, wodurch man den 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-oximinoessxgsäureethylester

^JKJ erhält. Durch Hydrolyse dieses Esters unter alkalischen Bedingungen gelangt man schließlich zur freien Säure.

Die erfindungsgemäßen 7-Acylverbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze

sind starke Breitbandantibiotika, die das Wachstum von Mikroorganismen hemmen, welche Krankheitserreger für Mensch und Tier sind. Sie verfügen sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber gramnegativen Mikroorganismen,

wie Proteus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella oder Salmonella, über ein hohes Ausmaß an Wirksamkeit. Sie sind ferner auch hochwirksam bei der Hemmung des Wachsturns grampositiver Mikroorganismen, wie Staphylococcen, Streptococcen und gegenüber methicillinresistenten Stämmen von Staphylococcen.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Acylgruppe steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salze hiervon lassen sich zu pharmazeutischen Mitteln formulieren, die sich zur Behandlung von Infektionskrankheiten eignen. Zur Erfindung gehören daher auch antibiotische Mittel aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I (R = Acyl) oder einem pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salz hiervon und einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel. Für eine parenterale Verabreichung geeignete antibiotische Mittel enthalten normalerweise eine geeignete Konzentration des jeweiligen Antibiotikums oder eines Salzes hiervon in einem Verdünnungsmittel, wie zur Injektion geeignetem Wasser, 5%-iger Dextroselösung, Kochsalzlösung oder einem sonstigen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel.

Die vorliegenden Antibiotika lassen sich ferner auch zu Einheitsdosierungsfοrmen formulieren, die zwischen 100 mg und 2 g an trockenem festem Antibiotikum in sterilen Fläschchen oder Ampullen enthalten. Das jeweilige Antibiotikum kann kristallin oder amorph sein. Solche Ein-

^" heitsdosierungsformen eignen sich zur Lagerung und zum Transport des Antibiotikums, und das in ihnen enthaltene Antibiotikum wird zu seinem Gebrauch genauso wie auch andere Cephalosporinantibiotika direkt im jeweiligen Verpackungsgefäß im jeweils gewünschten Verdünnungsmittel

^UJ gelöst und dann als solche Lösung zur Injektion auf eine Spritze aufgezogen.

Zur Erfindung gehört weiter auch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (R = Acyl) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salzes hiervon in wirksamen Dosen zwischen etwa 100 mg und 2 g zur Behandlung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Säugetieren.

Die vorliegenden Antibiotika können intramuskulär, subkutan oder intravenös in Form einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen während des Tages verabreicht werden. Eine intravenöse Verabreichung erfolgt am besten durch Infusion. Zu diesem Zweck vermischt man beispielsweise eine Einheitsdos ierungsform des jeweiligen Antibiotikums mit einer physiologisch unbedenklichen Flüssigkeit, beispielsweise mit 5%-iger Dextroselösung, und verabreicht die erhaltene Lösung dann durch die sogenannte Tropfmethode. Wahlweise kann man sich zur intravenösen Infusion auch der sogenannten Huckepackmethode bedienen.

Die jeweilige Wirkstoffdosis und die Gesamtanzahl an verabreichten Dosen sind abhängig von Faktoren, wie der Art der Infektion, der Stärke der Infektion, dem Alter und Allgemeinbefinden des Patienten und der Frage, wie der jeweilige Patient das entsprechende Antibiotikum verträgt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die für die Klasse der Cephalosporinantibiotika normale Stereochemie. Die an der Seitenkette befindliche Oximfunktion kann entweder in syn- oder in anti-Form vorliegen oder auch ein Gemisch aus beiden Formen sein. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die syn-Form.

Zu einer bevorzugten Gruppe gehören diejenigen Verbin- *" düngen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ für 2-Aminothiazol-4-yl steht.

Eine weitere bevorzugte Gruppe stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, worin R¹¹ für C₁-C₄-AIkVl steht, wobei Methyl ganz besonders bevorzugt ist.

Eine andere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder Di(C₁-C₄-alkyl)amino bedeutet und R_ Wasserstoff ist.

IQ Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel

oder sind pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze hiervon, worin R₁ Wasserstoff oder Dimethylamine bedeutet und R₃ für Wasserstoff steht.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert. Die darin enthaltenen Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:

HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie DMSOd- = deuteriertes Dimethylsulfoxid

NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum

s = Singlett

d = Doublett

t = Triplett
q = Quartett

m = Multiplett

b = breit

ν = sehr

- 29 -

Die NMR-Spektren sind unter Verwendung eines Geräts von Jeol, Modell Nr. FX-90 ermittelt worden.

Beispiel 1

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Eine Suspension von 3,32 g (6,8 mMol) syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 13,5 ml Chloroform wird mit 4,84 g (23,3 mMol, 4,32 ml) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt und dann bei Raumtemperatur bis zur Bildung einer vollständigen Lösung gerührt. Die Lösung wird mit 3,65 g (18,25 mMol, 2,60 ml) vTrimethylsilyliodid versetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Chloroforms eingedampft, worauf man den Rückstand zur Bildung einer Lösung des erhaltenen silylierten 3-Iodmethylderivats mit 9 ml Acetonitril versetzt. Anschließend versetzt man die Lösung mit Tetrahydrofuran

(0,826 ml, 10,2 mMol), und rührt das Ganze etwa 1 Stunde. 25

3,5 ml der in obiger Weise erhaltenen Lösung des silylierten 3-Iodmethylderivats vermischt man mit 156,2 mg (1,95 mMol) Pyrazin und rührt das Gemisch dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das die silylierte Titelverbindung ent-^ου haltende Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit 180 mg (10 mMol) Wasser versetzt. Der entstandene hellbraune Niederschlag wird mit 1 ml trockenem Acetonitril versetzt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 674 mg Rohprodukt gelangt. Dieses Rohprodukt wird durch

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt. Auf diese Weise erhält man 15 mg reines Produkt und 103 mg weniger reines Produkt.

NMR-Spektrum (DMSOd_g): Signale bei S = 9,7 {bs_# 2H), 9,15 (bs, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,88 (q, 1H), 5,61 (bs, 2H), 5,21 (d, 1H), 3,87 (s, 3H) und 3,53 (bs, 2H).

Beispiel 2

syn-7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methQxyiminoacetamido/™ 3~(3-methylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat

Unter Anwendung des Silylierungsmittels, der Lösungsmittel und der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 setzt man 2,926 g (6mMol) syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure mit 3,24 g (16,2 mMol) Trimethylsilyliodid um und teilt die dabei erhaltene Lösung des Trimethylsilylderivats von syn-7-y^2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure dann in vier Teilmengen von jeweils 3,6 ml auf. Eine Teilmenge von 3,6 ml versetzt man unter Rühren bei Raumtemperatur mit 183 mg (195 mMol) Methylpyrazin. Das erhaltene Gemisch wird etwa 30 Minuten gerührt und dann mit Wasser behandelt. Der entstandene gelbe Niederschlag der Titelverbindung wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 537 mg Produkt gelangt.

NMR-Spektrum (D₃O, pH-7-Puffer): Signale bei 6 = 9,35 (m. IH), 9,07, 8,99 (s, d, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,55 (q, 2H), 5,31 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) _r 3_r46 (_q, 2H) und 2,83 (s, 3H).

Beispiel 3

syn-7-/^2- (Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-3- (3,5-dimethylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat

- 31 - ·

Eine Suspension von 4,09 g (9 mMol) syn-7-^2- (2-Aminothiazol-4-yl)-3-methoxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 18 ml Chloroform wird mit c 5,6 ml N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Die dabei erhaltene Lösung des silylierten Derivats wird mit 3,45 ml Trimethylsilyliodid versetzt und weitere 15 Minuten gerührt. Das Reaktiongemisch wird eingedampft. Der Rückstand des •jQ silylierten 3-Iodmethylderivats wird in 18 ml Acetonitril gelöst und die Lösung mit 735 μΐ Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und dann in sechs gleiche Teilmengen aufgeteilt.

ig Eine Teilmenge der Lösung gibt man zu einer Lösung von 194 mg 2,6-Dimethylpyrazin in 1 ml Acetonitril und rührt das erhaltene Gemisch 3 Stunden. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mittels einer Pipette mit 145 jil Wasser und filtriert den dabei erhaltenen Niederschlag des Roh-Produkts ab, wodurch man zu 770 mg Material gelangt. Die anschließende Reinigung dieses Materials durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie führt schließlich zu 210 mg der gereinigten Titelverbindung.

NMR-Spektrum (D.,0, pH-7-Puf fer) : Signale bei S = 8,84 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 5,48 (q, 2H)_r 5,30 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (q, 2H) und 2,75 (s, 6H).

Beispiel 4

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3-dimethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
35

Eine Lösung des silylierten Derivats von 11,8 g syn-7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -3-ItföthαxyiIIdncacetamdo/-3-acetaoxyitethyl-3-cephem-4-carbonsäure (silyliert mit 16,25 ml N-Methyl-

N-trimethylsilyltrifluoracetamid) in 50 ml Chloroform wird mit 10 ml Trimethylsilyliodid umgesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren dampft man das das silylierte 3-Iodmethylderivat enthaltende Gemisch ein und löst den Rückstand des 3-Iodmethylderivats in 50 ml Acetonitril. Die Lösung wird mit 2,12 ml Tetrahydrofuran versetzt und 5 Minuten gerührt.

Ein Dreizehntel (Volumen) der Lösung gibt man zu einer ' Lösung von 295 mg Dimethylaminopyrazin in 2 ml Acetonitril« Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann mit 190 μΐ Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt. Auf diese Weise gelangt man zu 220 mg gereinigter Titelverbindung.

NMR-Spektrum (DMSOd_g): Signale bei S = 9,59 (d, 1H), 9,08 (bs, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,71 (d, 1H)_r 7,23 (bs, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,68 (q, 1H), 5,22 (q, 2H), 5,08 (d, 1H), 3,81 (s, 3H) und 3,18 (s, 6H).

NMR-Spektrum (D₃O): Signale bei S = 8,60 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,92 (bs, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,30 (q, 2H), 5,29 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (q, 2H) und 3,20 (s, 6H).

Beispiel 5
30

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/· 3-/3-di- (2-hydroxyethyl) aminopyrazinium-1 -ylmethy_l/-3~ cephem-4-carboxylat

A. Herstellung von syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-S-iodmethyl^-cephem^- carbonsäuretr!methylsilylderivat

Man gibt N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid

(2,4 ml) zu einer Suspension von 1,75 g syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid£/-3-acetoxyg methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Chloroform und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch 1 Stunde bis zur Bildung einer vollständigen Lösung des silylierten Derivats. Die Lösung wird mit 1,5 ml Trimethylsilyliodid behandelt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt.

IQ Das das silylierte 3-Iodmethylderivat enthaltende Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand in 8 ml trockenem Acetonitril löst und die Lösung mit 350 μΐ Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten langem Rühren teilt man die Lösung jeweils in zwei gleiche Hälften auf.

B. Herstellung der Titelverbindung

Eine Hälfte der in obiger Weise hergestellten Lösung versetzt man mit einer Lösung von 440 mg 3-£p±(2-hydroxyethyl)amino/pyrazin in 2 ml trockenem Acetonitril, die 853 μΐ Bistrimethylsilyltrifluoracetamid enthält und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit 235 μΐ Wasser versetzt, worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1 g der roh.en Titelverbindung, die nach chromatographischer Aufarbeitung durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zu 250 mg reinem Produkt führt.

NMR-Spektrum (DMSOd₅): Signale bei <f = 9,59 (d, 1H), 9,14 (bs, 1H), 8,76, 8,63 (d, d, 2H), 7,24 (bs, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,75 (q, 1H), 5,20 (q, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,81 (s, 3H) und 3,78 bis 3,00 (m, 12H).

Beispiel 6

syn-7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-c 3- (3-diethylaminopyrazinium-i -ylmethyl) -S-cephem^- carboxylat

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird unter Anwendung der darin enthaltenen Maßnahmen, Reaktionsbedingungen in und Reagenzien wiederholt, wobei man abweichend davon anstelle von Dimethylpyrazin jedoch Diethylaminopyrazin verwendet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung verfügt über folgendes NMR-Spektrum,,

NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei «Γ = 9,63 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,60 (bs, 1H)_r 7,98 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,89 (g, 1H), 5,43 (q, 2H), 5,25 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,6 (m, 6H) und 1,15 (t, 6H).

Beispiel 7

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3-aminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat

unter Anwendung der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Maßnahmen setzt man 3-Aminopyrazin mit silylierter syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-S-iodmethyl-S-cepheul·-^- carbonsäure um, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei <f = 9,56 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (bs, 2H), 7,20 (bs, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,56, 5,58 (g, d, 2H), 5,05, 4,97 (d, d, 2H), 3,29 (s, 3H) und 3,32 (q, 2H). 35

Die in den vorherigen Beispielen beschriebenen Maßnahmen und Reaktionsbedingungen werden in entsprechender Weise wiederholt, wodurch man zu den im folgenden angegebenen 5 Pyraziniumcephalosporinen und substituierten Pyraziniumcephalosporinen der allgemeinen Formel I gelangt.

* * to

1 Tabelle

- 36 -

Beispiel Nr.

Pyrazinium

8	2-AT	C₂H₅	Pyrazinium
9	2-AT	-CH₂COOH	Pyrazinium
10	2-AT	-C(CH₃)₂COOH	Pyrazinium
11	2-AT	-C(CH₃J₂COOH	3-Dimethyl- aminopyraz inium
12	5-ATD	CH₃	Pyrazinium
13	5-ATD	-CH₃COOH	Pyrazinium
14	5-ATD	-C(CH₃J₂COOH	Pyrazinium
15	2-APy	CH₃	Pyrazinium
16	2-APy	^C2^H5	Pyrazinium
17	2-APy	-CH₂COOH	Pyrazinium
18	2-APy	-C(CH₃J₂COOH	Pyrazinium
19	2-APy	-C(CH₃J₂COOH	3-Dimethyl- aminopyraz inium
20	2-APY	-C(CH₃J₂COOH	3-(Di-2-hydroxy ethylamino)- pyraz inium
21	Pz	(CH₂J₃COOH	Pyrazinium
22	4-APyr	CH₃	Pyrazinium
23	2-APyr	CH₃	Pyrazinium
24	2-APyr	-C(CH₃J₂COOH	3-Methyl- pyrazinium
25	4-APyr	-C(CH₃J₂COOH	3-(n-PropylJ- pyrazinium*
26	3-APz	CH₃	Pyrazinium
27	3-APz	H-C₃H₇	Pyrazinium
28	3-APz	-CH₂COOH	Pyraz inium
29	3-APz	-(CH₃J₂COOH	Pyraz inium
30	3-APz	-(CH₃J₂COOH	3-Diethylamino- pyrazinium

1 Die in obiger Tabelle enthaltenen Abkürzungen haben folgende Bedeutungen.

ÄT = 2-Aminothiazol-4-yl 5 ATD = 5-Aminothiadiazol-4~yl APy = Aminopyridin-6-yl APyr * Aminopyrimidin APz = Aminopyrazol-5-yl

Pz - Pyrazol-5-yl 10

Claims

X-5801

Eli Lilly and Company, Indianapolis_y Indiana, V.St.A.

Pyraziniumcephalosporine

Patentansprüche

Pyraziniumcephalosporine der allgemeinen Formel I

R-NH

worin R Wasserstoff, Formyl oder eine Äcylgruppe der folgenden allgemeinen Formel ist

O-R'

in welcher R¹ einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden allgemeinen Formeln

3236068

Ha

HaN-

.·— oder f

oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden Formeln

NHa

i \l

oder 4 \

\ y

darstellt, und worin entweder R¹¹ Wasserstoff,- C₁-C--■ Alkyl, carboxysubstituiertes Alkyl oder carboxysubstituiertes Cycloalkyl der folgenden allgemeinen Formel ist

worin a und b unabhängig Wasserstoff oder Cj-C-sind oder a und b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, η für 0 bis 3 steht und R¹'' Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, Amino oder einen Rest der Formel

-OR°

bedeutet, in welchem R° eine Carboxylschutzgruppe ist,

oder worin R¹· eine Carbamoy!gruppe der folgenden all- <j gemeinen Formel bedeutet

—C—NHR''''

iⁿ welcher E"" Wasserstoff, C..-C.-Alkyl, Phenyl oder durch C1-C3-Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet,

R₁ Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, Chlor, Amino, C.-C -AlkyI amino, Di(C₁-C.-alkyl)amino, C₃-C₄-Hydroxyalkylamino
]5 oder Di (C^C.-hydroxyalkylamino ist und

R, für Wasserstoff oder C₁-C₄-A^yI steht,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindüngen.
2. Pyraziniumcephalosporine nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für

HsN·

*¹!

^äNtl

oder "^J

N ·—

steht. 30
3. syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(pyrazinium-1-ylmethyl) -S-cephem-^carboxylat.
4. syn-7-/^2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3-methylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
5. syn-7-V2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3,5-dimethylpyrazinium-i-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
6. syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-

acetamid£/-3-(3-dimethylaminopyrazinium-i-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
7. syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid£/-3-(3-di-(2-hydroxyethyl)aminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
8. Pharmazeutisches Mittel aus einem Wirkstoff und ein oder mehr pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln hierfür, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Pyraziniumcephalosporin der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches~ SaIz hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält. 20
9.. Verwendung eines Pyraziniumcephalosporins der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Antibiotikum.
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