DD201599A5

DD201599A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen

Info

Publication number: DD201599A5
Application number: DD82238001A
Authority: DD
Inventors: William H W Lunn; John K Shadle
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1983-07-27
Also published as: GB2094309A; RO82962A; DK100982A; PL130568B1; IL65185A0; PH17022A; EP0060144A3; PL235396A1; US4336253A; CS238620B2; PT74558A; GB2094309B; BG36936A3; GR74714B; ES8303426A1; EP0060144A2; JPS57165393A; ES510307A0; FI820806L; NZ199959A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der aus beiliegendem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Formel oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Iod-methylcephalosporins mit der jeweiligen Pyridinhydroxamsaeure oder einem entsprechenden Derivat hiervon unter wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Loesungsmittel. Eine beispielsmaessige Verbindung dieser Art ist 7-&2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido!-3-&&4-(N-hydroxycarbamoyl)pyridinium!methyl!-3-cephem-4-carboxylat. Die hiernach erhaeltlichen Cephalosporine stellen wertvolle Breitbandantibiotika zur Bekaempfung des Wachstums grampositiver und gramnegativer Bakterien dar. Sie eignen sich daher zur Behandlung infektioeser Erkrankungen von Mensch und Tier. Formel I

Description

238

Aktenzeichen: . X-5593

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis-, Indiana, V. St. A.

Vertreter:

Patentanwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, die in Stellung 3¹ mit einer Pyridiniumhydroxamsäutegruppe oder einem Derivat hiervon und in Stellung 7 durch eine 2-(2-Aminothia2ol-4-yl)-2-alkoxy- oder -carboxyalkoxyiminoacetamidogruppe substituiert sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Zu den zuerst aufgefundenen semisynthetischen Cephalosporinen gehören die sogenannten Cephalosporine C, (Pyri-

-Ta

dincephalosporine), die in Stellung 3' der Cephemringstruktur eine Pyridiniumgruppe oder eine substituierte

Pyridiniumgruppe enthalten. Das erste pyridiniumsubstituierte Cephalosporin wurde von E. P. Abraham gefunden, und zwar kurz nach seiner Entdeckung von Cephalosporin C. In diesem Zusammenhang wird hingewiesen auf US-PS 3 226 384. Das erste und einzige Derivat von Cephalosporin C , welches auch klinisch angewandt wurde, ist Cephaloridin gemäß US-PS 3 449 338. Ein zusammenfassender Bericht über diese ersten sogenannten Cephalosporine C₇. geht aus Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1966) , Seiten 573 bis 580 hervor.

In US-PS 4 152 432 werden Cephalosporinantibiotika beschrieben, die in Stellung 3 die übliche Acetoxymethylgruppe aufweisen und in Stellung 7 durch eine 7-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oximinoacetamidoseitenkette substituiert sind. Diese Verbindungen sollen starke parenteral verabreichbare Antibiotika darstellen. Vor kurzem wurden auch bereits Cephalosporine C (Pyridincephalosporine) hergestellt, die die gleiche 2-aminothiazoloximsubstituierte Seitenkette aufweisen.;Solche-Verbindungen werden in GB-OS 20 25 398 beschrieben, und sie enthalten in Stellung 3 die Pyridiniumgruppe oder eine 3- oder 4-Carbamoylpyridiniumgruppe, während das Sauerstoffatom an der alpha-Oximinogruppe durch -C(CH-J₂COOH substituiert ist. In BE-PS 853 545 werden bestimmte 2-Aminothiazolmethoximinoverbindungen beschrieben, die in Stellung 3 durch Pyridinium oder substituiertes Pyridinium substituiert sind.

Aufgabe der Erfindung:

Die bekannten Cephalosporinantibiotika sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit in der einen, oder anderen Richtung immer noch verbesserungsbedürftig, und Aufgabe der Erfindung

- 3 1

— ^

ist daher die Bereitstellung neuer Cephalosporine, die sich gegenüber den bekannten Verbindungen durch eine günstigere Wirksamkeit auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporxnen der allgemeinen Formel I

worin R für C^C.-Alkyl oder einen Rest der allgemeinen Formel

-(CH-) C-COOR'

Z ItI ,

steht, in welchem m für 0, 1 oder 2 steht, a und b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₃-AIkYl sind oder a und b zusammen einen 3-bis 6-gliedrigen carbocyclischen Hing bilden und R¹ Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe ist,

R Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl bedeutet, η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,

A und A' unabhängig Wasserstoff, Allyl oder C.-C.-Alkyl

sind, und 35

der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen,

- 4 1

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man unter praktisch wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel ein 3-Iodmethylcephalosporin der allgemeinen Formel

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und die Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom in Stellung 4, die eventuell an der Oximinofunktion vorhandene Carboxylgruppe und die in Stellung 2 des Thiazolrings vorhandene Aminogruppe entsprechende Schutzgruppen aufweisen,

mit einer Pyridinhydroxamsäure oder einem Derivat hiervon der allgemeinen Formel

worin R.., η, A und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen ^O haben, umsetzt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Cephalosporine, die in Stellung 3' mit einer Pyridiniumhydroxamsäuregruppe oder einem Derivat hiervon substituiert sind und in Stellung 7

eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetamidogruppe oder eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxysubstituiertealkoxyiminoacetamidogruppe aufweisen, sind Breitbandanti-

biotika. Ein Beispiel für ein solches Antibiotikum ist das 4-Pyridinhydroxamsäurederivat der Formel

HsN

Die vorliegenden Cephalosporine werden am besten hergestellt, indem man 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyiminoacetamido_/-3-iodomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines Silylesters, beispielsweise des Trimethylsilylesters, mit der angegebenen Pyridinhydroxamsäure oder einem Derivat hiervon umsetzt. Wahlweise lassen sich diese Cephalosporine auch herstellen durch Umsetzung der entsprechenden 3-Acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit der Pyridinhydroxamsäure unter wasserfreien Bedingungen unter Austausch der in Stellung 3 vorhandenen Gruppe.

Die durch eine Pyridiniumhydroxamsäuregruppe oder ein Derivat hiervon substituierten Cephalosporine eignen sich zur Bekämpfung von Infektionen bei Mensch und Tier, wenn man sie parenteral in geeigneten Formulierungen verabreicht -

Die bei der Beschreibung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendeten allgemeinen Definitionen der angegebenen Substituenten haben folgende Bedeutungen:

Die Angabe C.-C₄-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl oder t-Butyl.

- 6 1

23800 !

Die Angabe C.-C_-Alkyl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl-

Unter einem 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring wird Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl verstanden.

Beispiele für Reste der allgemeinen Formel

sind 2-Carboxy-2-propyl, 2-Carboxy-2-butyl, 3-Carboxy-3-pentyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, 1-Carboxy-3-propyl, 1-Carboxycycloprop-i-yl, 1-Carboxycyclobut-i-yl oder 1-Carboxycyclopent-i-yl und ähnliche carboxysubstituierte Alkyl·-, verzweigte Alkyl- oder Cycloalkylgruppen.

Die Cephalosporine der allgemeinen Formel I zeichnen sich aus durch eine in Stellung 3' vorhandene substituierte Pyridiniumgruppe, wobei dieser Substituent am Pyridiniumring eine Hydroxamsäure funktion, eine Alkylhydroxamsäurefunktion oder ein Allyl- oder Niederalkylderivat hiervon ist. Beispiele für solche Gruppen R der allgemeinen Formel I sind folgende:

N-Hydroxy-4-pyridiniumcarboxamid der Formel

N-Hydroxy-3-pyridiniumcarboxamid der Formel

N-Hydroxy-3-pyridiniumacetainid der Formel

β/

" ϊ

JiL

Ha-C—VOH

10

N-Hydroxy-4-pyridiniumpropionamid der Formel

15

N-HydroxY-2-pvridiniumacetamid der Formel

=· Q

OH₂ ä-

N-Hydroxy-N-methyl-3-pyridiniumcarboxyamid der Formel

N-Methoxy-4-pyridiniumacetamid der Formel

30

-K^ ^»-CHa-C—ίί

N-Hydroxy-N-(n-propyl)-2-pyridiniumcarboxamid der Formel

Ah

8 J rä TSH β β 8 3 I

N-Hydroxy-N-allyl-4-pyridiniumcarboxamid der Formel

„ λ ·_ν

N-AlIyloxy-N-methyl-3-pyridiniumacetainid der Formel

CHa—CHjKWiHs-CH=CHa.

CHa—CHj

N-Hydroxy-4-pyridiniuitibutyramid der Formel

H -A-OH

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten in der in Stellung 7 befindlichen Seitenkette ferner auch eine Oximfunktion- Diese Oximgruppe kann in zwei isomeren (geometrischen) Formen vorkommen, nämlich den syn- und antiFormen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der bevorzugten Form dargestellt, nämlich in der syn-Form ihrer Oximfunktion. Die syn-Oximinoverbindungen sind infolge ihrer besseren antibiotischen Wirksamkeit bevorzugt.

Die in Stellung 7 vorhandene Seitenkette hat die natürliche Konfiguration oder die ß-Konfiguration, wie dies bei Cephalosporinantibiotika üblich ist. In dieser Konfiguration liegt die in Stellung 7 vorhandene Seitenkette oberhalb der Ebene des ß-Lactamrings, wobei beide Wasserstoffatpme an den Kohlenstoffatomen 6 und 7 des ß-Lactamrings

in alpha-Stellung und somit in cis-Stellung zueinander angeordnet sind.

Der 2-Aminothiazolring der in Stellung 7 vorhandenen Seitenkette kann ferner auch in der im folgenden gezeigten tautomeren 2-Iminoform vorliegen

HaN-/ J» * HN=?'

Die allgemeine Formel I zeigt diese Verbindungen zwar als 2-Aminotautomere, sie soll selbstverständlich jedoch auch die tautomeren 2-Iminoformen einschließen.

Die Cephalosporine der allgemeinen Formel I werden hergestellt ausgehend von einer 7-/_2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-R-oximinoacetamid£/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbon- säure der allgemeinen Formel II

II ,

worin R die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Be-. deutungen hat. Diese 2-Aminothiazoloximinocephalosporansäuren sind bekannte Verbindungen. Diejenigen Ausgangsmaterialien der oben angegebenen Art, bei denen R für C.-C₄-Alkyl steht, werden beispielsweise in US-PS 4 152 432 beschrieben. Diejenigen Ausgangsmaterialien der obigen Formel, bei denen R eine carboxysubstituierte Alkylgruppe oder eine carboxysubstituierte Cycloalkylgruppe bedeutet, gehen beispielsweise aus GB-A 20 25 398

-^io - 2 3800

oder GB-A 2 0 27 692 hervor- Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HaN-

!-CHa II

mit Trimethylsilyliodid zum entsprechenden 3-Iodmethylderivat umsetzt und dieses dann durch Umsetzung mit der gewünschten Pyridinhydroxamsäure oder dem entsprechenden silylierten Derivat hiervon in die jeweilige Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Die Herstellung des 3-Iodmethylcephalosporins erfolgt am besten, indem man "die Verbindung der Formel II zuerst mit einem Silylierungsmittel umsetzt und hierdurch das SiIylderivat der am Kohlenstoffatom 4 vorhandenen Carboxylgruppe und der an der Oximinofunktion gegebenenfalls vorhandenen Carboxylgruppe und ferner auch der in Stellung 2 des Thiazolrings vorhandenen Aminofunktion bildet. Die hierdurch erhaltenen Silylderivate haben die folgende allgemeine Formel III

(CHa) Si-N

Ί—LJ

2 3 8 0 0 I

Die in obiger Formel vorhandene Trimethylsilylgruppe stellt ein bevorzugtes Beispiel der verwendbaren Silylgruppen dar. Bedeutet der Substituent R ein carboxysubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl, dann wird auch das Trialkylsilylesterderivat hiervon gebildet. Zweck einer solchen Silylierung ist eine Blockierung der Aminogruppe und der Carboxylgruppen gegenüber einer Umsetzung mit dem zur Herstellung des jeweiligen 3-Iodmethylderivats benötigten Trimethylsilyliodid .

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III lassen sich die verschiedensten üblichen Silylierungsmittel verwenden. Beispiele für solche Silylierungsmittel sind Trimethylsilylacetamid, Bistrimethylsilylacetamid, Trimethylsilylsuccinimid oder Bistrimethylsilyltrifluoracetamid.

Das in obiger Weise erhaltene silylgeschützte Derivat wird dann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel mit Trimethylsilyliodid umgesetzt, wodurch man zu einem Trimethylsilyliodidkomplex der 3-Iodmethyl-

verbindungen der allgemeinen Formel IV gelangt 25

(CHa) SI-N

IV . 30

^QO-Si(CH₃) a

Die Umsetzung mit dem Trimethylsilyliodid wird bei Temperaturen zwischen etwa -5°C und etwa 25°C in einem in-

erten Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel hierzu eignen sich beispielsweise die Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan oder Tri-

- 12 1

238001 1

chlorethan, und die Niederalkylnitrile, wie Acetonitril · oder Propionitril. Es wird mit einem mehr als 1 Moläquivalent ausmachenden Überschuß an Trimethylsilyliodid gearbeitet _Λ wobei zum Binden des im Reaktionsgemisch entstehenden Iodwasserstoff s ein geeigneter I'odwas ser stofffänger verwendet wird, wie Amylen oder Butylen. Die Verwendung eines Iodwasserstoffängers ist zwar nicht unbedingt erforderlich, erleichtert jedoch die Isolierung und Reinigung des Endprodukts.

Das in obiger Weise erhaltene 3-iodmethylsilylierte Derivat wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch einfach eindampft. Im Anschluß daran wird die erhaltene 3-Iodmethylverbindung in einem geeigneten organischen aprotischen Lösungsmittel gelöst und dann mit der jeweils gewünschten silylierten Pyridinhydroxamsäure umgesetzt, wodurch man nach hydrolytischer Abspaltung der Silylschutzgruppen zu einer erfindungsgemäßen Verbindung gelangt. Beispiele für'aprotische Lösungsmittel, die sich für die Umsetzung des 3-Iodmethylcephalosporins mit der Pyridinhydroxamsäure eignen, sind Acetonitril, Propionitril, Tetrahydrofuran,. Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethyl-

" acetamid. ' .

Steht in obiger allgemeiner Formel I der Substituent A' für Wasserstoff, dann silyliert man die Pyridinhydroxamsäure vorzugsweise vor der Umsetzung, um hierdurch das Auftreten von Nebenreaktionen durch die Hydroxamsäuregruppe zu verhindern. Die Austauschreaktion wird zweckmäßigerweise unter Verwendung einer Menge an Pyridinhydroxamsäure durchgeführt, die mehr als 1 Moläquivalent entspricht.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel I wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert.

23800 1

ίο 15

25 30

(CHs) SI—NH-fl

(CHs) Si-N

Formel II

Silylierung

COO-Si(CHo)S

Trimethyl.silyliodid \

(TMSI)

Ή2-Ι · TMSI

COO-Si(CH3)3

( CHa

ο OvJ

i-CHa-K

y^fru„\

Desilylierung

Formel I

-238001

Zur Desilylierung unterzieht man das Reaktionsprodukt einer milden Hydrolyse. Hierzu behandelt man beispielsweise das nach der Austauschreaktion des 3-Iodmethylcephalosporins mit der Pyridinhydroxamsäure erhaltene Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Wasser oder einer verdünnten Lösung von Natriumbicarbonat. Die Betainstruktur der.vorliegenden Verbindungen ist polar, so daß diese in Wasser etwas löslich sind- Die Verbindungen sind jedoch im allgemeinen in den aprotischen Lösungsmitteln unlöslich, in denen sie hergestellt werden, so daß daraus das polare Betain im allgemeinen ausfällt. Nach Abfiltrieren können die erhaltenen Verbindungen gereinigt werden, indem man sie zuerst mit Wasser behandelt oder extrahiert und aus den wäßrigen Behandlungslösungen oder Extrakten dann mit Sephadex G-10 (Pharmacia ii'ine Chemicals, Inc.) oder einem sonstigen geeigneten. Polysa.cchariddextranmaterial chromatographiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ferner auch durch Austausch der Acetoxygruppe des 3-Acetoxy- . methyl-3-cephemausgangsmaterials (Formel II) gegen die gewünschte Pyridinhydroxamsäure oder das entsprechende Derivat hiervon herstellen. Diese Austauschreaktion wird unter Anwendung von Methoden durchgeführt, wie sie zur Herstellung von Cephalosporinen vom Typ C_A üblich sind, vorzugsweise wird diese Austauschreaktion unter nichtwäßrigen Bedingungen in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Die 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, die zur Herstel-

lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet wird, bei denen R Wasserstoff bedeutet, läßt sich erhalten, indem man 7-Aminocephalosporansäure mit dem

2380

syn- oder anti-Isomer der folgenden aminogeschützten Säure umsetzt:

Ί Lc-L

ίο ;

Diese Acylierung kann unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexyldiimid, oder auch unter Einsatz eines aktiven Esterderivats der Säure durchgeführt werden. Der aktive Ester von Hydroxybenzotriazol (HBT) ist ein hierzu geeigneter aktiver Ester.

Die Bildung der silylierten 7-_/2-(2-Äininothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-iodmethy1-3-cephem-4-carbonsäure, die ein Vorläufer für die Verbindungen der allgemeinen Formel I ist, wird genauso durchgeführt wie die oben beschriebene Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Die Hydroxygruppe des Hydroxyiminosubstituenten wird dabei zusammen mit der am Kohlenstoffatom in Stellung 4 vorhandenen Carboxylgruppe und der in Stellung 2 des Thiazolrings befindlichen Aminogruppe silyliert.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel I, bei denen die Oximinogruppe die syn-Form hat, werden unter Verwendung des syn-Isomers der 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oximinoessigsäure hergestellt, während sich das anti-Isomer unter Verwendung der entsprechenden anti-Oximinosäure herstellen läßt. Die Herstellung dieser Säuren ist bekannt und wird beispielsweise in US-PS 4 196 205 beschrieben.

238001

Die Pyridinhydroxamsäuren und die Derivate hiervon werden ausgehend von einem Ester der entsprechenden Pyridincarbonsäure und dem entsprechenden Hydroxylamin oder substituierten Hydroxylamin nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

(CHa) -COOR2 η

HHjK)-A'

A /

81

(CH₂)

Hierin haben die Substituenten R., A und A' die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen, während R₂ den Rest einer Estergruppe bedeutet, beispielsweise einer Niederalkylgruppe, wie Methyl oder Ethyl.

Die Umsetzung des Hvdroxvlamins mit dem Pvridinester wird am besten in einem niederen Alkvlalkohol, wie Methylalkohol oder Ethylalkohol, bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Sie verläuft am günstigsten bei Verwendung von 1 Moläquivalent eines Alkalimetallalkoxids. Bevorzugt werden die niederen Alkoxide der Alkalimetalle, wie Natriummethylat oder Natriumethylat. Natriummethylat ist besonders leicht erhältlich und daher vor allem bevorzugt.

2380 0 1 1

Zur Herstellung der Pyridinhydroxamsäuren und ihrer Derivate gibt man im allgemeinen 1 Moläquivalent des Pyridinesters zu einer Lösung des Hydroxylamins oder substituierten Hydroxylamins in Methylalkohol. Nach Rühren des Gemisches bei etwa Raumtemperatur versetzt man das Ganze mit 1 Moläquivalent Natriummethylat und rührt das Gemisch dann noch bis zur Beendigung der Umsetzung.

Die bei obiger Umsetzung benötigten Hydroxylamine fallen gewöhnlich in Form ihrer Salze an, beispielsweise der Hydrochloridsalze. Hydroxylaminhydrochlorid und Methoxyaminhydrochlorid sind beispielsweise im Handel erhältliche Salze. Vor Verwendung eines solchen Salzes zur Herstellung der Pyridinhydroxamsäuren setzt man das Hydroxylamin aus der Salzform mittels einer geeigneten Base, wie Triethylamin, frei. Zur Bildung dieser freien Base gibt man am besten 1 Äquivalent Triethylamin zu einer Lösung des Hydroxylaminsalzes in Methylalkohol. Die hierdurch erhaltene Lösung der freien Base des Hydroxylamins verwendet man dann in der oben beschriebenen Weise zur Herstellung der Pyridinhydroxamsäure. Wahlweise läßt sich die freie Base des Hydroxylamins auch ' in der Lösung des Natriummethylats bilden, die man zur Kondensation des Pyridinesters verwendet. In einem solchen Fall werden wenigstens 2 Moläquivalent Natriummethylat verwendet, von denen eines zur Freisetzung des Hydroxylamins aus seinem Salz dient und das andere für

^ou die Umsetzung des Hydroxylamins mit dem Pyridinester benötigt wird.

Die O-Alkylderivate und O-Allylderivate des Hydroxylamins der allgemeinen Formel

H-N-O-A'

238

worin A für C.-C₄-Alkyl oder Allyl steht, lassen sich herstellen, indem man ein N-geschütztes Derivat des Hydroxylamins mit einem Alkylhalogenid oder Allylhalogenid in Gegenwart einer Base alkyliert. Die Aminogruppe kann durch Oximbildung geschützt sein, beispielsweise durch Kondensation des Hydroxylamins mit einem Dialkylketon, wie Aceton, einem aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd, oder einem substituierten Benzaldehyd, wie p-

Nitrobenzaldehyd. Die Oximbildung wird in üblicher Weise durch Umsetzen eines Hydroxylamins mit dem jeweiligen _' Keton oder Aldehyd durchgeführt. Im Anschluß daran wird das Oxim unter wasserfreien Bedingungen mit einer starken Base, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, und mit einem C^-C.-Alkylhalogenid oder einem Allylhalogenid O-alkyliert. Für diese Kondensation werden am besten die reaktiveren Alkylbromide und Alkyliodide verwendet, während man als Allylhalogenid am besten Allylchlorid ein- setzt. Nach erfolgter Alkylierung hydrolysiert man das jeweilige O-Alkyloxim oder O-Allyloxim mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Bildung eines O-Alkylhydroxylamins oder O-Allylhydroxylamins der obigen Formel, worin A Wasserstoff ist und A' für C.-C.-Alkyl oder Allyl steht.

Zur Herstellung von N-Alkyl- (oder N-Allyl)-O-alkyl-(oder 0-Allyl)hydroxylaminen, worin A und A.' eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, verwendet man ein entsprechendes O-Alky !hydroxylamin. Zu.diesem Zweck setzt ^uu man das jeweilige O-Alkylhydroxylamin mit einem C₁-C₄-Alkylaldehyd zum entsprechenden O-Alkyloxim um, welches man dann unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, beispielsweise von 5 %-igem Platin auf Kohle, hydriert.

Durch Umsetzung von 0-Ethylhydroxylamin mit. Acetaldehyd

35

in Ethylalkohol in Gegenwart von Pyridin erhält man beispielsweise das entsprechende O-Ethyloxim. Dieses wird

238001 1

dann bei einem Wasserstoffdruck von etwa 50 bar über einen Katalysator aus 5 % Palladium und Kohle in Tetrahydrofuran oder einem sonstigen geeigneten Lösungsmittel hydriert. Die hierbei anfallenden N,O-Dialky!hydroxylamine lassen sich in Salzform isolieren, beispielsweise in Form des jeweiligen Hydrochlorids. Der obige Reaktionsablauf wird im folgenden formelmäßig für den Fall erläutert, bei welchem A und A¹ jeweils Ethyl bedeuten.

C2H5-O-NH2

CHaCH

· \/ .

CaHs-O-N=CH-CHcS

Hs, Pd/c CaHs-O-N-CaHs

Die O-Ally!hydroxylamine können in der oben angegebenen Weise nicht verwendet werden, da hierbei die O-Allylgrup-2-> pe zur O-n-Propylgruppe reduziert wird. Die Ν,Ο-Diallyl-- und N-Alkyl-O-allylhydroxylamine werden daher durch N-Alkylierung von O-Ally!hydroxylamin mit Allylchlorid und einer Base, wie Kalium-t-butoxid, Natriummethylat oder Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, hergestellt.

Die Hydroxylamine der allgemeinen Formel A-NH-OH, worin A für C₁-C.-Alkyl oder Allyl steht, werden hergestellt

durch O-Alkylierung eines Oxims mit Benzylchlorid und anschließende Hydrolyse des Oxims zum O-Benzylhydroxylamin

- 20 1

1 ι

(Annalen 257, 203 (1890). Das dabei erhaltene O-Benzylderivät wird dann mit einem C.-C.-Alkylaldehyd zum O-Benzyloxim umgesetzt, durch dessen nachfolgende katalytische Reduktion und Debenzylierung man zum entsprechenden N-(C₁-C.-Alkyl)hydroxylamin gelangt.

Die Hydroxylgruppe des Hydroxylamins läßt sich ferner auch durch andere geeignete Hydroxylschutzgruppen schützen, wie durch die Tritylgruppe oder die Tetrahydropyrangruppe.

Das erhaltene O-geschützte Hydroxylamin wird dann zur N-Alkylierung mit Allylchlorid umgesetzt und anschließend von. der Schutzgruppe befreit, wodurch man zu N-AlIy1-hydroxylamin (CH₂=CH-CH₂-NH-OH) gelangt.

. Beispiele für Pyridincarbonsäureester, die sich zur Herstellung der Hydroxaminsäuren- verwenden lassen, sind Methyl-4-pyridincarboxylat, Methyl-2-pyridincarboxylat, Methyl-3-pyridincarboxylat, Methyl-4-(3-methylpyridin)— carboxylat, Methyl-4-pyridinacetat, Ethyl-3-pyridinacetat, Methyl-4-pyridinpropionat, Ethyl-4-pyridinpropionat, Benzyl-4-pyridincarboxylat, Methyl-4-(2-methylpyridin)acetat, Methyl-3-(4-methylpyridin)propionat oder Methy]r2-(4-methylpyridin) carboxylat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich, wie be- ^ou reits oben erwähnt, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellen. Die hierzu benötigten Ausgangsmaterialien, bei denen R einen Rest der allge-

a t

meinen Formel -C-COOR' bedeutet, werden nach Verfahren ^ö b .

hergestellt, wie sie beispielsweise aus GB-A 20 25 398, US-PS 4 144 392 oder US-PS 4 144 393 bekannt sind. Zu

-"-238001 1

diesem Zweck unterzieht man beispielsweise ein aminogeschütztes und verestertes 2-Aminothiazoloxim der allgemeinen Formel

R"-N;

worin R¹' eine Aminoschutzgruppe ist und R''' für eine Carboxylschutzgruppe steht, einer O-Alkylierung mittels eines halogensubstituierten Alkyl- oder Cycloalkylcarbonsäureesters der allgemeinen Formel

Ra X-C-COOR¹ ,

Rb 20

worin X Chlor, Brom oder Iod ist und Ra, Rb und R' einen carbonsäureschützenden Esterrest bedeuten. Diese O-Alkylierung wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, Kalium-t-butoxid oder TSfatriumhydrid, durchgeführt. Durch Umsetzung von beispielsweise p-Methoxybenzyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-oximinoacetat in Dimethylformamid mit 1 Moläquivalent Natriumhydrid und 1 Moläquiva-

^ lent t-Butyl-2-bromisobutyrat gelangt man so zu p-Methoxybenzyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-tbutyloxycarbonylprop-2-oxyimino) acetat. Anschließend wird die p-Methoxybenzylestergruppe abgespalten und das 0-Alkylthiazolessigsäureoxim in einen aktiven Ester überführt. Mit Letzterem acyliert man dann 7-Aminocephalosporansäure. Zur Acylierung von 7-ACA unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet man als

- 22 1

. aktiven Ester vorzugsweise den Hydroxybenzotriazolester (HBT-Ester).

Das 2-Aminothiazoloxim läßt sich ferner auch herstellen,

indem man 2-Aminothiazolglyoxylsäure mit dem jeweils gewünschten O-alkylierten Hydroxylamin nach folgendem Reaktionsschema umsetzt: 10

HaN-,

:h:ocr'

1—1

15 T

HaN-O-C

:—cooR' b

20 HsN-

Dieses Verfahren eignet sich allgemein zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Ra

und Rb einen C-.-C^-Cycloalkylring bilden. 30

Bei den oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen braucht man die Carboxylschutzgruppen R¹ und R"¹. Für diesen Schutz lassen sich die verschiedensten Ester bilden. Schutzgruppen dieser

Art sind in der Chemie der Cephalosporine bekannt, und hierzu gehören beispielsweise Alkylester oder substituierte Alkylester, wie Methoxymethyl, 2-Iodethyl, 2,2,2-

2 38 0

Trichlorethyl oder t-Butyl, Arylmethylester oder Diarylmethylester, wie Benzyl, Methylbenzyi, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Dipheny!methyl, p-Methoxydiphenylmethyl oder ρ,ρ'-Dimethoxydiphenylinethyl, oder auch andere Ester, wie Phenacylester oder Phthalimidomethylester. Weitere geeignete Ester sind zu finden in E. Haslam, Protective Groups In Organic Chemistry, Kapitel 5, Verlag McOmie'Plenum Press, N.Y. 1973.

Zu Beispielen für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen gehören folgende:.

syn-7- {2- (2-Aminothia2ol-4-yl) -2-methoxyimino.-acetamido] -3- [ [4- (N-hydroxycarbamoyl) -1-pyridinium] methyl]-3-cephem-4-carboxylat, .

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[3-(N-hydroxycarbamoyl)-1-pyridinium]-methyl]-S-cephem-^-carboxylat,'.

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[[3-(N-hydroxycarbamoyl)-1-pyridinium]-methyl] -S-cephem^-carboxylat-,

svn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-t-butoxyiminoacetamido]-3-[[4-(N-hydroxycarbamoyl)-1-pyridinium] methyl] -S-cephem^-carboxylat, , .

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-[[4-(N-hydroxycarbamoyl)-1-pyridinium]methyl]-3-cephem-4-carboxylat, syn-7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (1-carbo'xycyclobut-1-oxyimino)acetamido]-3-[[3-(N-methoxycarbamoyl)-1-pyridinium]methyl]-3-cephem-4-carboxylat, .

syn-7-[2-(2-Aminoth,iazol-4-yl)-2-(1-carboxycyciopent-1-yloxyimino)acetamido]-3-[(N-hydroxy 3-pyridiniumacetamide)methyl]-3-cephem-4-carboxylat /

2380

syn-7-[2-(2-Aminothia2ol-4-yl)-2-(l-carboxycycloprop-l-yloxyimino) acetamido] -3- [ (N-hydroxy 4-pyridiniumpropionamide)methyl]-3-cephem—4-carboxylat,

. syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-1-yloxyimino}acetamido]-3-[(N-methoxy 4-pyridiniumbutyramido) methyl] -S-cephem^-carboxylat.,

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[[3-(N-hydroxy-N-mathylcarbamoyl)-1- () pyridinitim] methyl]-3-cephem-4-carboxylat r . . iQ syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-

acetamido]-3-[(4-(N-methoxy-N-butylcarbamoyl)-1-pyridinium]methyl]-3-cephem-4-carboxylat _T

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-[[2-(N-hydroxy-N-allylcarbamoyl)-1-pyridinium]methyl] -S-cephemM-carboxylat,

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-t-butoxyiminoacetamido]-3-[(N-hydroxy-N-methyl 3-pyridiniumacetamide)methyl]-3-cephem-4-carboxylat,

syn-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-3-C[4-(N- 2Q allyl-N-allyloxycarbamoyl)-1-pyridinium]methyl]-3-cephem-4-carboxylate

syn-7- [.2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-[[3-(N-hydroxycarbamoyl)-1-pyridinium] methyl]-3-cephem-4-carboxylaty

syn-7-[2-{2-Aminothiazol-4-yi)-2-hydroxyimino]-3-[(N-hydroxy 3-pyridiniumacetamide)methyl]-3-•cephem-4-carboxylat und

syn-7-[2-(2-Äninothiazcl-4-yl)-2-hydroxyimino]-3-[[4-(N-hydroxycarbamoyl)-1-pyridinium]methyl]-3-cephem-4-carboxylate

23

Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen aus der allgemeinen Formel I dar, worin R für C--C.-Alkyl steht und R^ Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt werden hiervon Verbindungen, bei denen R Methyl ist (die Methoxyiminoderivate), R₁ Wasserstoff bedeutet und n, A und A' die aus der.folgenden Aufstellung hervorgehenden Bedeutungen haben. 10

'^ η Α A' Isomer

0	H	H	4
0	H	H	3
1	·.. - ^H	H-.	4 .
1'	H	H	3
0	CH₃	H	4
0	CH₃	Ά'	3
0	H	CH₃	4
0	H	CH₃	3
1	H H	CH₃ CH,	3 4

Zu einer weiteren Gruppe bevorzugter Verbindungen aus

der allgemeinen Formel I gehören diejenigen, bei denen R für -C(CH₃)₂~COOH steht und η, Α sowie A¹ die in obiger Aufstellung angegebenen Bedeutungen haben, wobei sich der Substituent entweder in Stellung 3 oder in Stellung

des Pyridiniumrings befindet. 35

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden auch Salze mit geeigneten Basen, beispielsweise Alkalimetallsalze, Erd-

2380

alkalimetallsalze, Ammoniumsalze und Aminsalze, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Dibenzylammonium-, Benzylammonium-, 2-Hydroxyethylammonium- oder Bis(2-hydroxyethyl)ammoniumsalze. Andere Salze können mit Procain und den Aminosäuren gebildet werden, wie die Glycin- und Phenylglycinsalze. Diese Salze eignen sich zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen der Antibiotika für eine therapeutische Anwendung- Infolge der in Stellung 2 des Thiazolringsystems vorhandenen basischen Aminogruppe bilden die erfindungsgemäßen Verw bindungen auch Säureadditionssalze mit geeigneten Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Diese^Säureadditionssalze lassen sich ebenfalls zur Herstellung geeigneter pharmazeutischer For-., mulier.ungen der Antibiotika verwenden.

20

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen das Wachstum von Mikroorganismen, die Krankheitserreger für Mensch und Tier sind. Sie sind Breitbandantibiotika zur Bekämpfung des Wachstums grampositiver und gramnegativer Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus, Hemophilus influenzae, Shigella sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter, Salmonella, Pseudomonas species, Serratia, Proteus species oder Citrobacter.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine eignen sich zur Behandlung infektiöser Krankheiten bei Mensch und Tier, die durch grampositive und gramnegative Mikroorganismen hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck kann man diese Verbindungen in Form ihrer freien Säuren oder ihrer ge-

^UJ eigneten Salze parenteral, nämlich intravenös, intramuskulär oder subkutan, in nichttoxischen wirksamen Dosen zwischen etwa 25 und 500 mg verabreichen. Die ent-

23800

sprechende.Behandlung kann in der Verabreichung einer einzigen Tagesdosis oder mehrerer täglicher Dosen bestehen, beispielsweise einer Verabfolgung von drei oder vier Dosen alle 8 oder 6 Stunden. Der jeweilige Dosierungsbereich ist ein klinisches Problem, das abhängig ist von Faktoren, wie dem jeweils zu bekämpfenden Mikroor-• ganismus, der Stärke der Infektion, der Lage der Infektion und dem Alter sowie dem Allgemeinzustand des jeweiligen Patienten. Die erfindungsgemäßen Antibiotika können ferner auch rektal in einer geeigneten Rektalformulierung verabreicht werden, beispielsweise in Form eines Suppositoriums.

Zur parenteralen Verabfolgung lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zu geeigneten Einheitsdosierungsformen formulieren. Zur intravenösen Anwendung kann man die jeweilige Verbindung aus der allgemeinen Formel I, und zwar vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz hiervon, in einer geeigneten physiologischen Flüssigkeit zubereiten, wie 5 %-iger Dextrose, Ringer-Lösung oder physiologischer Kochsalzlösung. Für eine intramuskuläre Injektion läßt sich das jeweilige Antibiotikum, vorzugsweise ebenfalls in Salzform, in Form eines trockenen Pulvers als Einheitsdosierungsform in sterile Ampullen abpacken, wobei man dieses Pulver dann vor Gebrauch in zur Injektion geeignetem Wasser oder einem sonstigen

. Träger rekonstituiert. 30

Zur Erfindung gehören ferner auch pharmazeutische Mittel aus einem Cephalosporin der allgemeinen Formel I und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger·. Für entsprechende Behandlungen eignen sich beispielsweise Mittel, die etwa 1 bis 95 % Antibiotikum und als Rest einen entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten. Geeignete Einheitsdosierungsformen kön-

- 28 1

25

30

2380 0 1 1

nen etwa 0,5 bis 2000 mg Wirkstoff pro Einheit enthalten. Solche Zusammensetzungen können darüber hinaus auch übliehe Excipientien, Emulgiermittel und Stabilisiermittel enthalten, und natürlich auch das jeweilige pharmazeutische Verdünnungsmittel. _;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ferner auch zu veterinärmedizinischen Formulierungen verarbeiten, um sie in der Tiermedizin zu verwenden, beispielsweise als Therapeutika für Rinder, Pferde, Schweine, ^-•' Schafe oder Geflügel, insbesondere Hühnchen.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert. Die darin enthaltenen Abkürzungen . .

haben folgende Bedeutungen: . · ·

20

DMF = Dimethylformamid;

BSTFA = Bistrimethylsilyltrifluoracetamid;

HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie;

TMSI = Trimethylsilyliodid.

Die in den Beispielen enthaltenen Daten über die magnetischen Kernresonanzspektren (NMR-Spektren) sind ermittelt unter_Verwendung eines Spektrometers von Joel, ModellNo. FX-9OQ, 90 MHz.

Beispiel 1

syn-7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidc^/ⁱ 3-/V4-N-hydroxycarbamoyl)pyridinium/methyl_:/-3-cephem-4-carboxylat

A. Herstellung von N-Hydroxy-4-pyridincarboxamid.

Es wird eine Lösung aus 13,8 g (200 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 27,8 ml (200 mMol) Triethylamin in 500 ml Methylalkohol hergestellt und auf -5°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird unter Rühren mit 27,4 ml (200 mMol) Methyl-4-pyridincarboxylat versetzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach 5,5-stündigem Rühren gibt man 10,8 g (200 mMol) Natriummethylat zu. Das Reaktionsgemisch wird 27,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand zur Bildung einer Suspension mit 50 ml Chloroform beschallt. Durch Filtrieren dieser Suspension gelangt man zu 33,73 g Rohprodukt, das mit Salzen verunreinigt ist. Dieses Rohprodukt wird aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 9,5 g 4-Pyridinhydroxamsäure, die bei etwa T6 3°C unter Zersetzung schmilzt.

B. Herstellung der Titelverbindung

Man vermischt syn-7-/_2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carbonsäu re, 3,64 g (8 mMol) und 3,12 ml (12 mMol) BistrimethylsilyItrifluoracetamid mit 30 ml Methylenchlorid und erwärmt das Gemisch dann etwa 2 Stunden auf 4 0⁰C. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und mit 3,4 ml Trimethylsilyliodid versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Lösungsmittel und flüchtigen Bestandteilen eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 ml Hexan und 40 ml Acetonitril

versetzt. Ein'Viertel dieses Gemisches gibt man zu einer 35

Lösung von 414 mg (3 mMol) 4-Pyridinhydroxamsäure und 3 mMol BSTFA in 5 ml Acetonitril, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur ge-

23800 11

rührt. Das Gemisch wird dann mit 0,4 ml Wasser versetzt und der angefallene Niederschlag abfiltriert, wodurch man zu 1,07 g Rohprodukt gelangt. Dieses Rohprodukt wird dreimal mit jeweils 1 ml Wasser behandelt, wobei jeweils filtriert wird. Die ersten beiden Filtrate werden, ver-' einigt,· und über 25 g Sephadex chromatographiert. Auf diese Weise gelangt man zu drei Fraktionen mit den Bezeichnungen C (25 mg), D (40 mg) und E (180 mg). Die Fraktion D wird erneut über 25 g Sephadex G-10 chromatographiert, wodurch man zu den Fraktionen mit den Bezeichnungen G (23 mg) und H (18 mg) gelangt.. Die NMR-Spektren der einzelnen Fraktionen zeigen, daß die Fraktionen.C, G und H das gewünschte Produkt darstellen.

NMR-Spektrum (DMSO") : Signale bei delta = 3,51 (q) , 3,82 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,62 (q, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,26 (breit, 2H, Austausch), 8,46 (d, 2H), 9,21 (d, 2H) und 9,68 (d, 1H, Austausch).

Beispiel 2

syn-7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamidc>/-3-/(N-hydroxy-3-pyridiniumacetamid)methyl./-3-cephem- 4-carboxylat

A. Herstellung von N-Hydroxy-3-pyridinacetamid 30

Eine Lösung von 13,8 g (200 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 27,8 ml (200 mMol) Triethylamin in 500 ml Methylalkohol wird auf -5⁰C gekühlt und mit 30,2 g (200 mMol) Methyl-3-pyridinacetat versetzt. Das Gemisch ^OJ wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10,8 g (200 mMol) Natriummethylat versetzt, wodurch es zu einer schwachen exothermen Reaktion kommt. Das Re-

23800 1 1

aktionsgemisch wird hierauf 27,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft- Der rohe Rückstand wird mit 50 ml Chloroform beschallt und dann filtriert. Das unlösliche Rohprodukt (25,10 g) wird aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 15,54 g_eines Produkts, das bei etwa 163 bis 165⁰C unter Zersetzung schmilzt. . · · .

Elementaranalyse für C₇HgN₂O₃:

Berechnet: C = 55,26; H= 5,30; N = 18,41; O = 21,03 Gefunden: C = 55,03; H = 5,09; N = 18,16; O = 20,86

Eine elektrometrische Titration des Produkts in Wasser ergibt zwei titrierbare Gruppen bei pKa-Werten von 4,60 und 9,09, während sich in 66 %-igeiu DMF zwei titrierbare Gruppen bei 3,68 und 11,49 feststellen lassen.

B. Herstellung der Titelverbindung

Man gibt eine Lösung von etwa 0,91 g (2 mMol) syn-7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl) ^-methoxyiminoacetamido/'-S-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester in etwa 10 ml Acetonitril zu einer Lösung von 456 mg (3 mMol·) N-Hydroxy-3-pyridinacetamid und 3 mMol· Bistrimethylsilyltrifiuoracetamid in 5 mi Acetonitril· und rührt das ^ erhaltene Gemisch dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Sodann gibt man 0,4 ml Wasser zu und filtriert das Gemisch. Das ausgefallene rohe Reaktionsprodukt wird dreimal mit jeweils 1 ml Wasser behandelt, wobei jeweiis abfi^riert wird. Die Fiitrate werden vereinigt und über 120 g Sephadex G-10 chromatographiert. Auf diese Weise gelangt man zu einer 50 mg-Fraktion des Produkts und einer 385 mg-Fraktion eines weniger reinen Produkts.

238001

NMR-Spektrum (DMSO): Signale bei delta = 3,38 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (d, 1H), 5,50 (q, 2H), 5,70 (q, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,22 (breit, 2H, Austausch), 8,19 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,44 (d, 2H) und 9,58~(d, 2H), Austausch). .

Beispiel 3

syn-7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyim'inc_:/-3-/_(N-hydroxy-2-pyridiniumacetamido)methy_l/-3-cephem-4-carboxylat 15

. A. Herstellung von N-Hydroxy-2-pyridinacetamid

Eine Lösung von 13,8 g (200 mMol) Hydroxylaminhydro-.. Chlorid und 27,8 ml (200 mMol) Triethylamin in 500 ml Methylalkohol wird auf -5⁰C gekühlt und mit 27,0 ml (200 mMol) Methyl-2-pyridinacetat versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt- Sodann gibt man 10,8 g (200 mMol) Natriummethylat zu und rührt weitere 27,5 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird zur Ent- fernung der unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene rohe Rückstand des Reaktionsprodukts wird mit 50 ml Chloroform beschallt und' filtriert. Auf diese Weise gelangt

man. zu 24,37 g unlöslichem Rohprodukt, das man aus 50 ml on ^u Wasser umkristallisiert. Hierdurch erhält man 14,86 g kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 157 bis 161⁰C unter Zersetzung.

Elementaranalyse für C₇H₀N₀O.,: 7 ö 2 2 ·

Berechnet: C = 55,26; H= 5,30; N = 18,41 Gefunden: C = 54,81; H = 5,16; N = 18,05

238

Elektrometrische Titration:

Wasser - pKa-Wert = 4,05; 9,20

66 %-iges DMF - pKa-Wert = etwa 3,4; 11,68

B. Herstellung der Titelverbindung

Eine Suspension von 910 mg (2 mMol) syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino_/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid wird mit 270 ml (1 mMol) Bistrimethylsilyltrifluoracetamid versetzt und das erhaltene Gemisch bis zur'vollständigen Lösung 2 Stunden auf 40⁰C erwärmt- Die Lösung.wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 850 ml Trimethylsilyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden gerührt und dann unter. Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene- Rückstand des 3-Iodmethylzwischenprodukts wird in 10 ml Acetonitril gelöst und die Lösung mit 10 ml Hexan gewaschen.

Die Acetonitrillösung des 3-Iodmethylcephalosporinzwischenprodukts gibt man zu einer Lösung von 456 mg (3 mMol) N-Hydroxy-2-pyridinacetamid und 3 mMol BSTFA in 5 ml Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann mit 0,4 ml Wasser versetzt, worauf man das unlösliche Produkt abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt (1,25 g) wird dreimal mit jeweils

1 ml Wasser extrahiert, wobei man jeden Extrakt filtriert.

Die drei Extrakte werden vereinigt und_ über 120 g Sephadex G-10 geleitet. Auf diese Weise gelangt man zu 25 mg des gewünschten Cephalosporins.

NMR-Spektrum (DMSO): Signale bei delta =3,48 (q, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,14 (d, 1H), 5,36 (q, 2H), 5,78 (q, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,24 (breit, 2H, Austausch), 7,75

2380 0 1 1

(d, 1H),. 8,02 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,07 fm, 1H) und 9,65' (d, 1H, Austausch)

5

Beispiel 4 .

syn-7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamid^/-ⁱ· 3-/V3 ' - (N-hydroxycarbamoyl) pyridinium/methy_l/-3-cephein^4-. carboxylat

ν., A- Herstellung von N-Hydroxy-3-pyridincarboxamid

Man stellt eine Lösung von 21,06 g (0,39 Mol) Natriummethylat in 60 ml Methylalkohol bei 70⁰C her, die man dann auf 4 0⁰C abkühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 18,08 g (0,26 Mol) Hydroxylamxnhydrochlorid in 90 ml Methylalkohol vermischt. Die Lösung wird hierauf .

auf 5⁰C gekühlt und die kalte Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,13 Mol) Ethylnicotinat in 50 ml Methylalkohol vers-etzt. Man rührt das Reaktionsgemisch und läßt es auf Raumtemperatur kommen. Sodann wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingeengt und

* ·> mit 1750 ml Ether verdünnt, worauf man das Ganze erneut filtriert.. Das unlösliche Produkt wird in 50 ml heißer 1,25n Essigsäure gelöst, worauf man das Ganze in heißem Zustand filtriert, das Filtrat auf Raumtemperatur abkühlt und das Produkt kristallisiert. Der aus der Kri-

30

stallisation mit heißer Essigsäure erhaltene unlösliche Niederschlag wird in 50 ml Methylalkohol aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus heißer 1,25n Essigsäure umkristallisiert.

35

Beide aus der heißen Essigsäure erhaltenen Proben an kristallinem Produkt werden vereinigt, wodurch sich eine

238

gesamte Produktmenge von 6,21 g (Ausbeute 35 %) ergibt.

.5 Eine elektrcmetrische Titration dieses Produkts im jeweils· angegebenen Lösungsmittel zeigt folgende pKa-Werte:

Lösungsmittel. pKa-Werte

50 % Methylalkohol 2,60 und 9,0

66 % DMF ca. 2,5 und 9,90

Wasser 3,09 und 8,29

B. Herstellung der Titelverbindung

Man gibt eine Lösung von 3 mMol trxmethylsxlylierter syn-7-/_2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril zu einer Lösung von 415 mg (3 mMol) N-Hydroxy-3-pyridincarboxamid in 5 ml Acetonitril, die 800 ml (3 mMol) BSTFA enthält. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,4 ml Wasser behandelt. Durch anschließendes Filtrieren des Reaktionsgemisches gelangt man zu 1,025 g Rohprodukt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 1 ml Wasser behandelt, wobei man jeweils filtriert. Die Filtrate werden vereinigt und auf 12.5 g Sephadex G-10 aufgegeben. Auf - diese Weise gelangt man zu 45 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (DMSO): Signale bei delta = 3,38 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,14 (d, 1H), ca. 4,5 (breit q, 2H), 5,74 (q, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,22 (breit, 2H, Austausch), 8,33 (m, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,52 (m, 2H) und 9,68 (d,

1H, Austausch)

35

23800 1

Beispiel 5 .

syn-7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetainid^/-3—/ (N-hydroxy-4-pyridinxTimacetamid)methyl_:/-3-cephem-4-carboxylat .

A- Herstellung von N-Hydroxy-4-pyridinacetamid

10

Eine Suspension von 25,0 g (157 mMol) 4-Pyridinessigsäurehydrochlorid in 50 ml DMF wird bis zur Bildung einer voll- -- ' . ständigen Lösung anteilsweise mit 25,5 g (157 mMol) N,N¹-Carbonyldiimidazol versetzt. Sodann gibt man 11,2 g (160 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch 45 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser geschüttelt. Das. als Produkt erhaltene unlösliche N-Hydroxy-4-pyridinacetamid wird abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 5,8 g eines bei etwa 178 bis 180⁰C unter Zersetzung schmelzenden Materials.

Elementaranalyse für C₇HgN-O : 25

Berechnet: C = 55,26,- H = 5,30; N = 18,41; 0 = 21,03 Gefunden: C = 55,11; H = 5,36; N = 18,14; O = 21,33

B. Herstellung der Titelverbindung 30

Man gibt eine Lösung von etwa 2 mMol silylierter syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Acetonitril zu einer Lösung von 45 5 mg (3 mMol) des N-Hydroxy-4-pyridinacetamids (Teil A) und 800 ml BSTFA in 5 ml Acetonitril . und rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,4 ml Wasser be-

- 2 3

handelt, worauf man das unreine Produkt abfiltriert. Auf diese Weise gelangt man zu 1,03 g Rohprodukt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 1 ml Wasser behandelt, wobei man nach jeder Behandlung die wäßrige Phase von der festen Phase abtrennt. Die wäßrigen Phasen der beiden ersten Behandlungen werden vereinigt und auf 125 g Sephadex G-10 aufgegeben. Auf diese Weise gelangt man zu 25 mg des ge-. wünschten Produkts.

NMR-Spektrum (DMSO): Signale bei delta = 3,42 (q, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,42 (q, 2H), 5,73 (q, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 9,10 (d, 2H), 9,62 (d, 1H) und 7,24 (breit, 2H, Austausch).

Beispiel 6

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/V2-(n-hydroxycarbamoyl)pyridinium/methy_l/-3-cephein-4-carboxylat

A. Herstellung von N-Hydroxy-2-pyridincarboxaiuid 25

Eine Suspension von 25,4 g (3 65 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 1 1 Methylalkohol wird mit 39,4 g (730 mMol) Natriummethylat versetzt. Unter leichter Wärmetönung fällt hierbei Natriumchlorid aus. Man läßt die Lösung

auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt sie mit 50 ml (365 mMol) Methyl-2-pyridincarboxylat und rührt das Reaktionsgemisch dann über Nacht. Nach anschließendem Abfiltrieren des ausgefallenen Salzes wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml

Wasser gelöst (pH = 10,1), und die Lösung wird dann mit

konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 ange-• säuert. Hierauf wird die Lösung tropfenweise mit 500 ml

23800 1 1

Isopropylalkohol verdünnt und das hierbei ausgefallene weitere Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird -auf etwa 100 ml eingeengt und das unlösliche Produkt abfiltriert» Auf diese Weise gelangt man zu 37,1 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von etwa 58 bis 68°C. Durch Abkühlen des Filtrats erhält man weitere 12,5 g Produkt

10

Elementaranalyse für CgHgN-O₂:

Berechnet: C =52,17; H = 4,38; N = 20,28; 0 = 23,17 Gefunden: C= 51,92; H = 4,35; N = 19,98; 0 = 23,47'

B. Herstellung der Titelverbindung

Man gibt eine Lösung von etwa 3 mMol trimethylsilyliertem syn-7-_/2-(2-Aminothiazoi-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat in 8 ml Acetonitril zu einer Lösung von 415 mg (3 mMol) N-Hydroxy-2-pyridincarboxamid und 800 ml BSTFA in 5 ml Acetonitril und rührt das Reaktionsgemisch dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Hierauf. wird das Gemisch mit 0,4 ml Wasser verdünnt und das Produkt filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu

2 60 mg Rohprodukt, das hochleistungsflüssigkeitschroma- tographisch gereinigt wird.

Beispiel 7 .

syn-7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoa.cetamido/-3-_/V4-(N-hydroxy-N-methylcarbamoyl) pyridinium/methy.1/-

3-cephem-4-carboxylat 35

A. Herstellung von N-Hydroxy-N-methyl-4-pyridincarboxamid

238001 1

Eine Lösung von 9,72 g (180 mMol) Natriummethylat in 120 ml Methylalkohol wird mit einer Lösung von 7,52 g (90 mMol) N-Hydroxyinethylaminhydrochlorid in 120 ml Methylalkohol vereinigt. Die vereinigten Lösungen werden unter Rühren mit einer Lösung von 12,37 g (90 mMol) Methyl-4-pyridincarboxylat versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das.

Reaktionsgemisch wird filtriert und dann unter Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wird in 300 ml Aceton eingerührt und das unlösliche Material abfiltriert. Das in Aceton unlösliche Material (17,28 g) wird in 300 ml Isopropylalkohol eingerührt und filtriert.

Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 300 ml Ethylacetat verrührt. Das hierbei erhaltene unlösliche Rohprodukt (13,33 g) kocht man in 24 ml eines 1:1 (Volumen zu Volumen)-Gemisches aus Methylalkohol und Aceton, bis das Ganze in Lösung gegangen ist. Zur Auf rechterha'ltung des Volumens wi-zd die siedende Lösung mit Aceton versetzt. Die Lösung wird 3 Stunden in einem Gefrierschrank aufgehoben und dann filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 3,77 g Produkt. Durch weitere Abkühlung des Filtrats ergibt sich eine zweite Ernte von 1,4 6 g Produkt.

Beide Ernten werden vereinigt und in 13 ml Wasser gelöst (pH = 11,0), Die Lösung wird mit 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 angesäuert und das dabei ausfallende

^ou Produkt, abfiltriert. Durch weitere Abkühlung erhält man aus dem Filtrat eine zweite Ernte.

Das bei der zweiten Materialernte (1,46 g) anfallende Filtrat wird genauso behandelt, wie dies oben für das

feste Produkt beschrieben ist, wodurch man weiteres gereinigtes Produkt erhält.

-⁴⁰- 23800

Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 5,60 g reinem . N-Hydroxy-N-mechyl-^-pyridincarboxamid. ' . '

Elementaranalyse für C₇HgN₂O₂:

Berechnet: C = 55,26; H = 5,30; N = 18,41; 0 = 21,03 Gefunden: C = 55,37; H = 5,26; N = 18,21; 0 = 21,25 10

Elektrometrische Titration' (Wasser) pKa-Werte =3,55 und 7,90

B. Herstellung der Titelverbindung

Eine Suspension von 1,82 g (4 mMol) syn~7-/_2- (2-Aminoihiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 12 ml Methylenchlorid wird mit 1,13g (4,4 mMol) BSTFA behandelt und das Gemisch 35 Minuten bei 35⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung des trimethylsilylierten Derivats wird mit 2,40 g (12 mMol) TMSI versetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Produktrückstand in Aceton gelöst.. Die Lösung des silylierten 3-lodmethylderivats wird mit Hexan gewaschen. Sodann versetzt man diese Lösung mit einer Lösung von 0,91 g (6 mMol) N-Hydroxy-N-methyl-4-pyridincarboxamid in 10 ml

• Acetonitril, die 1,54 g (6 mMol) BSTFA enthält. Das Re-

aktionsgemisch wird 2,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,59 ml Wasser versetzt. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dreimal mit jeweils 5 ml Wasser behandelt, wobei man jeweils filtriert. Die Filtrate werden vereinigt und auf 125 g Sephadex G-10

aufgegeben. Unter Verwendung von Wasser als Eluiermittel fängt man 60 Fraktionen mit einem Volumen von jeweils 3,5 ml auf. Jede Fraktion wird dünnschichtchromatogra-

phisch untersucht. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen 21 bis 35 werden vereinigt und lyophilisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 21 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (DMSO): Signale bei delta = 3,30 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,43 (q, 2H), 5,75 (q, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,21 (breit, 2H, Austausch), 8,47 (d, 2H), 9,60 (d, 2H) und 9,63 (d, 1H, Austausch).

Beispiel 8 15

syn-7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/- 3-UJ>- (N-hydroxy-N-methylcarbamoyl) pyridinium/methyiy-3-cephem-4-carboxylat

A. Herstellung von N-Hydroxy-N-methyl-3-pyridincarboxamid

Zur Herstellung dieser Verbindung setzt man Ethyl-3-pyridincarboxylat mit N-Hydroxymethylamin nach dem in ^iJ Beispiel 7A beschriebenen Verfahren um, wodurch man zu 5,15 g Produkt gelangt,

B. Herstellung der Titelverbindung

^OKJ Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man das in Beispiel 7 verwendete trimethylsilylierte 3-Iodmethylderivat mit N-Hydroxy-N-methyl-3-pyridincarboxamid in der bei Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise um.

238

Beispiel 9

syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/V2-(n-hydroxy-Nrmethylcarbamoyl)pyridinium/methyl/-3-cephem-4-carboxylat

A- Herstellung von N-Hydroxy-N-methyl-2-pyridincarboxamid

Zur Herstellung dieser Verbindung setzt man Methyl-2-pyridincarboxylat nach dem in Beispiel 7A beschriebenen Verfahren mit N-Hydroxymethylamin um und gelangt so zu ^5 N-Hydroxy-N-methyl-2-pyridincarboxamid.

B. Hersteilung der Titelverbindung

Unter Anwendung des in Beispiel 7B beschriebenen Ver^zu f ahrens setzt man Bistrimethylsilyl-syn-7-_/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat mit N-Hydroxy-N-methyl-2-pyridincarboxamid um, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.

Beispiel 10

syn~7-/_2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid£/-3-/V4-(N-methoxycarbamoyl) -1 -pyridinium/methy_l/-3-

, _Λ , _η ^ cephem-4-carboxylat

A- Herstellung von N-Methoxy-4-pyridincarboxamid

Eine Lösung von 16,20 g (0,30 mMol) Natriummethylat in 240 ml Methylalkohol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12,51 g (0,15 mMol) Methoxyaminhydrochlorid in 240 ml Methylalkohol vermischt. Die erhaltene weiße

2380

Suspension wird bei Raumtemperatur über 2 0 Minuten mit einer Lösung von 20,61 g (0,15 mMol) Methyl-4-pyridincarboxylat in 120 ml Methylalkohol versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt- Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft "Ό und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform gewaschen, und der pH-Wert der wäßrigen Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 6,5 eingestellt. Die saure Lösung wird zur Trockne eingedampft und der

'5 erhaltene Rückstand mit 250 ml THF gerührt und filtriert. Durch anschließendes Eindampfen des Filtrats zur Trockne gelangt man zu 8,56 g N-Methoxy-4-pyridincarboxamid.

B. Herstellung der Titelverbindung 20

Zur Herstellung der Titelverbindung setzt man Bistrimethylsilyl-syn-7-/_2-(aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat mit

N-Methoxy-4-pyridincarboxamid um. 25

Claims

Erfindungsansprüche:

1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel I

HaN-

worin R für Formel

oder einen Rest der allgemeinen

-(CH,,) C-COOR'

steht, in welchem m für 0, 1 oder 2 steht, a und b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C,-C.,-Alkyl sind oder a und b zusammen einen 3-bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden und R¹ Wasserstoff oder eine Carb oxy!schutzgruppe ist,

R- Wasserstoff oder C.-C.-Alkyl bedeutet, η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,

A und A' unabhängig Wasserstoff, Allyl oder C. -C,-Alkyl sind, und . .

der pharmazeutisch unbedenklichen Salze.dieser Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß man unter praktisch wasserfreien Bedingungen in einem aprotischen Lösungsmittel ein 3-Iddmethylcephalosporin der allgemeinen Formel

NHs

gruppe am Kohlenstoffatom in Stellung 4, die eventuell an der Oximinofunktion vorhandene Carboxylgruppe und die in Stellung 2 des Thiazolrings vorhandene Aminogruppe entsprechende Schutzgruppen aufweisen,

worin R₁, n, A und A¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

2 0 Q Π Π 1 Ί

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem 3-Iodmethylcephalosporin ausgeht und ein Cephalosporin herstellt, bei dem sich die Oximinofunktion

in Stellung 7 in anti-Form befindet.

3-/_(N-hydroxy-2-pyridiniumacetamido)methyl/~3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl)^-methoxyiminoacetamidoy-S-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-2-pyridinacetamid umsetzt.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, bei denen der

. - 46 -

Substituent A¹ Wasserstoff bedeutet und die Carboxylgruppe der Pyridinhydroxamsäure geschützt wird.

4 - Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgruppe eine Silylgruppe verwendet.

5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Silylgruppe die Trimethylsilylgruppe verwendet.

6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppen nach erfolgter Umsetzung entfernt.

7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Iodwasserstoffakzeptors durchführt.

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von l-/_2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3-/V4-(N-hydroxycarbamoyl) pyridinium/methy^l/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3~

iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-4-pyridin carboxamid umsetzt.

9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-_/(N-hydroxy-3-pyridiniumacetamid) methy_l/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid£/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-3-pyridinacetamid umsetzt..

10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino/-

- 47 1

11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-/.2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamid£/-3-A/3'-(N-hydroxycarbamoyl)pyridinium)methyl/- 3-cephem-4-carboxylat_/ dadurch gekennzeichnet,, daß man 7-/2--(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetainido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-3-pyridincarboxamid umsetzt-

12. , Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 1-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/_(N-hydroxy-4-pyridiniumacetamido) methyl_/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7~/.2- {2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-4-pyridinacetamid umsetzt.

13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-/_2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/_/_2-(N-hydroxycarbambyl) pyridinium/methyl/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man l-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-2-pyri-

dincarboxamid umsetzt.

14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von l-/_2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-3-//4-(N-hydroxy-N-methylcarbamoyl)-

pyridinium/methy_l/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-S-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-N-methyl-4-pyridincarboxamid umsetzt.

2380 0 1 1

15. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-. acetamido/-3-/\/3-(N-hydroxy-N-methylcarbamoyl)pyridinium/-methyl_:/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man Ί-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-N-methyl-3-pyridincarboxamid umsetzt.

16. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-//2-(N-hydroxy-N-methylcarbamoyl)pyridinium/methyl/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man l-/_2- (2-Aminothiazol-4-yl) - 2-methoxy iminoacetamido/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxy-N-methyl-2-pyridincarboxamid umsetzt.

17. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7 zur Herstellung von 7-_/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-^ iminoacetamido_/-3-/_/4- (N-methoxycarbamoyl) -1-pyridinium/methy]L/-3-cephem-4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-_/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido_/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit N-

Methoxy-4-pyridincarboxamid umsetzt. 25

18. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt mit der jeweiligen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon umsetzt.