Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporynowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe Ci-C4 alkilowa, n oznacza zero lub ,1 a R2 i R« sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe C1-C4 alkilowa, a takze ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli.Wsród najwczesniej odkrytych pólsyntetycznyeh cefalosporyn byly tfak zwane zwiazki typu eefalo- sporyny CA (pirydynowe), majace grupe pirydynio¬ wa lub podstawiona grupe pirydyniowa w pozycji 3 pierscienia cefemowego. Pierwsza cefalosporyne podstawiona grupa pirydyniowa odkryl E.P. Abra¬ ham wkrótce po odkryciu cefalosporyny C jako ta¬ kiej (patrz opis patentowy St. Zjedli. Am. nr 3226384). Pierwsza i jedyna pochodna cefalospory¬ ny Cai która znalazla zastosowanie kliniczne byla cefalorydyna, która opisuje opis patentowy St.Zjedn .Am. nr 3449338. Spencer opisal wczesniej znane zwiazki typu cefalosporyny Ca (J.L. Spencer i inni, „Chemistry of Cephalosporin Antibiotics VIIL Synthesis and Structure-Activity Relationship of Cephaloridine Analogues". Anfimicrobial Agents and Chemotheraphy — 1966, str. 573—580).Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4152432 ujaw¬ nia antybiotyki cefalosporynowe zawierajace 7-(2r -aniinotiazol-4-ilo)-2-oksyirninoacetamidowy lancuch boczny ze znana grupa acetoksymetylowa w pozy¬ cji 3. Zwiazki te opisano jako skuteczne anfybioty- ki do podawania pozajelitowego. Niedawno otrzy- 10 15 20 30 mano zwiazki typu Ca (pirydynowe), które zawie¬ raja taki sam lancuch boczny podstawiony ugrupo¬ waniem 2-aminotiazolooksymu. Brytyjski opis pa¬ tentowy nr 2025398 ujawnia zwiazki zawierajace grupe pirydyniowa, grupe 3-karbamoilopirdyniowa lub grupe 4nkarbamoilopirydyniowa w pozycji 3, podczas, gdy atom tlenu grupy a-oksyiminiowej jest podstawiony grupa o wzorze -C(CHs)aCOOH. Bel¬ gijski opis patentowy nr 8531554 ujawnia pewne zwiazki 2-aminotiazolometoksyiminowe podstawione w pozycji 3 grupa pirydyniowa i podstawiona gru¬ pa pirydyniowa.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze w bezwodnych warunkach, w rozpuszczalniku aprotfo- nowym, 5-jodometylocefaloaporyne o ogólnymi wzo-\ rze 2, w którym Bt ma wyzej podane znaczenie, a kwasowa grupa karboksylowa przy weglu w po¬ zycji 4 oraz grupa aminowa w pozycji 2 pierscienia tiazoiowego sa zabezpieczone grupami sHikwymi, poddaje sie reakcji z kwasem, pirydynohydrainano- wyru o ogólnym wzorze 3, w którym n, R* R* maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R& oznacza atom wodoru, to wówczas grupa hydroksylowa przy atomie azotu w lancuchu bocznym jest zabezpie¬ czana grupa sililowa, po czym usuwa sie sililowe grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeprowadza powstaly zwiazek w jego farmakologicznie dopu¬ szczalna sól.Zwiazki cefalosporynowe podstawione w pozycji 3 grupa kwasu pirydyniohydroksamowego lub jego 130 5683 130 568 4 pochodna oraz w pozycji 7 grupa alkoksyiminiace- famidowa podstawiona grupa 2-(2-aminotiazol-4- -ilo)-2-alkoksylowa lub grupa karboksylowa sa an¬ tybiotykami o szerokim spektrum dzialania. Przy¬ kladem takich zwiazków jest pochodna kwasu pi- 5 rydynohydroksamowego-4 o wzorze 4.Antybiotyki cefalosporynowe wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku otrzymuje sie najkorzyst¬ niej poddajac reakcji kwas 7-[2-(2-aminotiazol-4- -ilo)-^alkoksyiminoacetamido]-3-jodometylo-3-ce- 10 femokarboksylowy-4 w posfeci estru sililowego, np. estru trójmetylosililowego, z kwasem pirydynohy- droksamowym lub jego pochodna.Cefalosporyny podstawione kwasem pirydyniohy- droksamowym lub ich pochodne sa uzyteczne la w zwalczaniu zakazen u ludzi i zwierzat. Podaje sie je droga pozajelitowa w postaci odpowiednich preparatów.Okreslenie „grupa C1-C4 alkilowa" oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n- ^ -butykrwa, izobutylowa lub III-rz.-bu1?ylowa.Zwiazki cefalosporynowe o ogólnym wzorze 1 charakteryzuje obecnosc podstawionej grupy piry- dyniowej w pozycji 3, przy czym grupa bedaca podstawnikiem w pierscieniu pirydyniowym jest ugrupowanie kwasu hydroksamowego, ugrupowanie kwasu alkilohydroksamowego lub ich pochodne za¬ wierajace nizsza grupe alkilowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 charakteryzuje rów¬ niez ugrupowanie oksymowe w lancuchu bocznym w pozycji 7. Ugrupowanie oksymowe moze wyste¬ powac w dwóch postaciach izomerycznych, jak izo¬ mery syn i anti. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 po¬ kazano z ugrupowaniem oksymowym w korzystnym polozeniu syn. Zwiazki syn-oksyiminowe sa korzy¬ stne ze wzgledu na ich wieksza czynnosc antybio- 35 fyczna.Lancuch boczny w pozycji 7 ma konfiguracje naturalna czyli konfiguracje 0, tak jak na ogól an¬ tybiotyki cefalosporynowe. W tej konfiguracji lan¬ cuch boczny w pozycji 7 znajduje sie nad plaszczyz- *° na pierscienia p-laktamowego, podczas gdy oba atomy wodoru przy 6 i 7 atomie wegla pierscienia p-laktamowego znajduja sie w pozycji a czyli cis w stosunku do siebie. 45 Pierscien 2-aminotiazolu lancucha bocznego w pozycji 7 moze wystepowac równiez w postaci ta- utomerycznej (grupa 2-iminowa), co przedstawia schemat 1.Jakkolwiek strukturalny wzór 1 przedstawia zwiazki jako tautomery 2-aminowe, zrozumiale jest', ^ze obejmuje on równiez tautomeryczna postac 2- -iminowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie stosu¬ jac jako zwiazek wyjsciowy kwas 7-[2-(2-aminotia- zol-4-ilo)-2-Ri-oksyiminoacetamido]-3-acetoksyme- tylo-3-cefemokarboksylowy-4, o ogólnym wzorze 5, w którym Ri ma znaczenie okreslone dla ogólnego wzoru 1. Te kwasy 2-aminofiazolooksyiminocefalo- sporanowe sa znanymi zwiazkami. Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4152432 opisuje powyzsze zwiaz¬ ki wyjsciowe, w których Ri oznacza grupe C1-C4 alkilowa. o ogólnym wzorze 5. Zwiazek ten przeksztalca sie w odpowiednia pochodna 3-jodometylowa stosujac jodek trójmetylosililu, a nastepnie te pochodna pod¬ daje sie reakcji z odpowiednim kwasem pirydyno- hydroksamowym lub jego pochodna sililowa, otrzy¬ mujac zwiazek o ogólnym wozrze 1. Wytwarzanie 3-jodometylocefalosporyny prowadzi sie dogodnie poddajac najpierw zwiazek o ogólnym wzorze 5, w bezwodnych warunkach, reakcji ze srodkiem sililu- jacym, wytwarzajac ugrupowanie sililowe na kwa¬ sowej grupie karboksylowej przy weglu 4, a takze grupie aminowej znajdujacej sie w pozycji 2 pier¬ scienia tiazolowego. Taka pochodna sililowa przed¬ stawia wzór 6. Wzór 6 przedstawia zwiazek zawie¬ rajacy korzystna grupe sililowa^ to jest grupe frój- metylosililowa. Celem sililacji jest przeciwdziala¬ nie reakcji grupy aminowej i grup karboksylowych z jodkiem trójmetylosililo, który stosuje sie w spo¬ sobie wytwarzania pochodnej 3-jodometylowej.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 6 mozna slfosowac liczne znane srodki sililujace. Przyklada¬ mi takich srodków sililujacych sa trójmetylosililo- acetamid, bis-trójmetylosilioactamid trójmetylosili- losukcynimid, bis-trójmetylosililótrójfluoroaceta- mid, iUd.Nastepnie pochodna zabezpieczona grupa sililo¬ wa poddaje sie reakcji w bezwodnych warunkach w obojetnym rozpuszczalniku z jodkiem trójmetylo¬ sililu otrzymujac kompleks jodku trójmetylosililu ze zwiazkiem 3-jodometylowym o wzorze 7.Reakcje z jodkiem trójmetylosililu prowadzi sie w temperaturze od okolo —5° do okolo 26°C w roz¬ puszczalniku obojetnym. Odpowiednimi rozpu¬ szczalnikami sa chlorowcowane weglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform, dwuchloroetan itp., oraz nitryle nizszych grup alkilowych, takie jak acetonitryl i propionitryl. Stosuje sie nadmiar jednego równowaznika molowego jodku trójmetylo¬ sililu oraz, korzystnie, stosuje sie akceptor jodo- wodoru taki jak penten lub butylen w celu zwia¬ zania jodowodoru, który moze utworzyc sie w mie¬ szaninie reakcyjnej. Stosowanie akceptora jodowo¬ doru nie jest niezbedne, jednak pomaga on w wy¬ odrebnieniu i oczyszczaniu koncowego produktu.Pochodna 3i-jodometylosililowa wyodrebnia sie po prostu przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej Nastepnie produkt 3-jodometylowy rozpuszcza sie w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku apro- tonowym i poddaje sie go reakcji z odpowiednim sililowym kwasem pirydynohydroksamowym, otrzy¬ mujac po hydrolizie zabezpieczajacych grup sililo- wych zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku.Odpowiednimi rozpuszczalnikami aprotonowymi do reakcji 3-jodometylocefalosporyn z kwasem pi¬ rydynohydroksamowym sa acetonitryl, propionitryl, czterowodorofuran, dioksan, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid i podobne rozpuszczalniki ap*o~ tonowe.Gdy we wzorze 1 R3 oznacza atom wodoru, to kwas pirydynohydroksamowy przed reakcja poddaje sie korzystnie sililacji w celu unikniecia wystapie¬ nia reakcji ubocznych z grupa kwasu hydroksamo¬ wego. W reakcji podstawienia korzystnie stosuje sie nadmiar kwasu pirydynohydróksamowego w ilosci równowaznika molowego.Korzystnie jako zwiazek wyjsciowy do wytwa¬ rzania zwiazku o wzorze 2 stosuje sie zwiazek 65 10 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 568 5 6 Powyzej opisany sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przedstawiono na schemacie 2.Desililacje procesu reakcji wykonuje sie stosujac lagodna hydrolize. Na przyklad po reakcji 3-jodo- metylocefalosporyny z kwasem pirydynohydroksa- mowym mieszanine reakcyjna traktuje sie niewiel¬ ka iloscia wody lub rozcienczonym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego.Ze wzgledu na polarna betainowa budowe zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa one slabo rozpuszczalne w wodzie. Zwiazki te sa na ogól nierozpuszczalne w rozpuszczalnikach apro- tonowych, w których sie je wytwarza, a zatem zwykle wytraca sie osad polarnego produktu be- tainowego. Po odsadzeniu zwiazki mozna oczyszczac rozcierajac je na proszek, lub ekstrahujac woda, a nastepnie chromatografujac zwiazek z wodnego roztworu proszku lub ekstraktu stosujac Sephadex G-10 (Pharmacia Fine Chemicals, Inc.) lub inny od¬ powiedni wielocukrowy zwiazek typu dekstranu.Kwas 7-[2-(2-ammotiazol-4-Uo)-2-hydroksyimino- acetamkto]-3-acetoksymetylo-3-cefemokarboksylo- wy-4, który stosuje sie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, otrzymuje sie acylujac kwas 7-aminocefalosporano- wy izomerem syn kwasu o wzorze 8 z zabezpieczo¬ na grupa aminowa.Acylacje mozna prowadzic z zastosowaniem srod¬ ka sprzegajacego, takiego jak dwucykloheksylo- dwuimid lub alternatywnie mozna ja wykonac sto¬ sujac czynna pochodna estrowa kwasu. Jednym z takich uzytecznych czynnych estrów jest czynny ester hydroksybenzotriazolu.Sililowany kwas 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-hy- droksyiminoacetamido]-3-jodometylo-3-cefamokar- boksylowy-4 wytwarza sie stosujac wyzej opisany tok postepowania. Grupe hydroksylowa podsfewni- ka hydroksyiminowego sililuje sie wspólnie z gru¬ pa karboksylowa przy czwartym atomie wegla i grupa 2-aminowa pierscienia tiazolowego.Korzystne zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym grupa oksyiminowa wystepuje w polozeniu syn wy¬ twarza sie z izomeru syn kwasu 2-(2-aminotiazol-4- -ilo)-2-oksyiminooctowego. Wytwarzanie tego kwa¬ su jest' znane w stanie techniki, np. omawia je opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4196205.Kwasy pirydynohydroksamowe i ich pochodne wytwarza sie stosujac odpowiedni kwas pirydyno- karboksylowy i hydroksyloamine lub podstawiona hydroksyloamine, jak to przedstawiono na schema¬ cie 3, na którym n, R2 i Rj maja te same znaczenia, jako opisano dla wzoru 1, a R4 oznacza rodnik za¬ warty w grupie estrowej, taki jak nizsza grupa al¬ kilowa np. grupa metylowa lub etylowa.Reakcje hydroksyloaminy z estrem pirydyny pro¬ wadzi sie dogodnie-w alkoholu zawierajacym niz¬ sza grupe alkilowa, takim jak alkohol metylowy lub alkohol etylowy, w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej. Reakcja przebiega najle¬ piej, gdy stosuje sie równowaznik molowy alkoho¬ lanu metalu alkalicznego. Korzystnie stosuje sie nizsze alkoholany meali alkalicznych, takie jak me- tamolan sodowy lub etanolan sodowy. Latwo do¬ stepnym i korzystnym alkoholanem jest metanolan sodowy.Na ogól wytwarzanie kwasów pirydynohydroksa- mowych lub ich pochodnych prowadzi sie dodajac jeden równowaznik molowy estru pirydyny do roz¬ tworu hydroksyloaminy lub podstawionej hydro- 5 ksyloaminy w alkoholu metylowym. Mieszanine miesza sie w temperaturze zblizonej do temperatu¬ ry pokojowej, po czym dodaje sie jeden równowaz¬ nik molowy met*anolanu sodowego i mieszanine miesza sie do zakonczenia reakcji.Stosowane hydroksyloaminy otrzymuje sie zwy¬ kle w postaci soli, takich jak sole chlorowodorko¬ wi Solami dostepnymi w handlu sa np. chlorowo¬ dorek hydroksyloaminy i chlorowodorek metoksy- aminy. Przed zastosowaniem w wytwarzaniu kwa¬ sów hydroksamowych hydroksyloamine w postaci soli przeprowadza sie w wolny zwiazek stosujac od¬ powiednia zasade, taka jak trójetyloamina. Postac wolnej zasady otrzymuje sie dogodnie dodajac je¬ den równowaznik trójetyloaminy do roztworu soli hydroksyloaminy w alkoholu metylowym. Ten roz¬ twór hydroksyloaminy w postaci wolnej zasady uzywa sie nastepnie do wytwarzania kwasu piry- dynohydroksamowegó. Jak opisano powyzej. Alter¬ natywnie hydroksyloamine w postaci wolnej zasa¬ dy mozna wytworzyc w srodowisku rozpuszczalni¬ ka, stosujac metanolan sodowy jako zwiazek wcho¬ dzacy w reakcje kondensacji z estrem pirydyny.W tym przypadku stosuje sie co najmniej dwa rów¬ nowazniki molowe metanolami sodowego, jeden równowaznik do otrzymania hydroksyloaminy z Jej soli i jeden równowaznik do reakcji hydroksylo¬ aminy z estrem pirydyny.Pochodne O-alkilowe hydroksyloaminy o wzorze H-N(R|)-0-Ra, w którym R« oznacza grupe C1-C4 alkilowa wytwarza sie w reakcji alkilowania N-za- bezpieczonej pochodnej hydroksyloaminy halogen¬ kiem alkilu w obecnosci zasady. Grupe aminowa mozna zabezpieczyc tworzac ugrupowanie oksymo- we, np. stosujac kondensacje hydroksyloaminy z kefonem dwualkilowym, takim jak aceton, lub z aldehydem atomatycznym, takim jak benzaldehyd lub podstawiony benzaldehyd, taki jak p-nitroben- zaldehyd. Ugrupowanie oksymowe otrzymuje sie w znany sposób poddajac reakcji hydroksyloamine z ketonem lub aldehydem. Nastepnie oksym pod¬ daje sie O-alkilowaniu w warunkach bezwodnych w obecnosci silnej zasady, takiej jak metanolan so¬ dowy lub efanolan sodowy oraz halogenku C1-C4 alkilu. Po reakcji alkilowania O-alkilooksym hy- drolizuje sie wodnym roztworem kwasu solnego otrzymujac O-alkilohydroksyloamine, w której Rj oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe C1-C4 al¬ kilowa.Przykladowymi estrami kwasu pirydynokarboksy- lowego, które mozna uzyc do wytwarzania kwa¬ sów hydroksamowych sa pirydynokarboksylan-4 metylu, pirydynokarboksylan-2 metylu, pirydyno- karboksylan-3 metylu, 3-metylopirydynokarboksy- lan-4 mefylu, pirydynooctan-4 metylu, pirydyno- octan-3 metylu, pirydynopropionian-4 metylu, piry¬ dynokarboksylan-4 benzylu, 2-metylopirydynooctan- -4r metylu, 4-metylopirydynopropionian-3 metylu, 4-.metylopirydynokarboksylan-2 metylu, itp.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylowa (pochodne me- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 568 7 8 toksyiminowe), a n, R2 i R3 w podstawionej grupie pirydyniowej o ogólnym wzorze 9 maja znaczenie przedstawione w ponizszej tablicy.Tablica n 0 0 1 1 0 0 0 0 X 1 R* 1 R* H H H H CH3 CH, H H H H H H H H H H CH, CH3 CH3 CH3 Izomer 4 3 4 3 4 3 4 k 3 3 4 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku tworza sole z odpowiednimi zasadami, na przy¬ klad sole metali alkalicznych lub metalu ziem alka¬ licznych, sole amoniowe, i sole amin, takie jak so¬ le sodowe, potasowe, wapniowe, amonowe, dwuben- zyloamoniowe, benzyloamoniowe, 2-hydroksyetylo- amoniowe, dwu(2-hydroksyetylo)amoniowe itp.Mozna równiez wytwarzac sole amin z prokaina i amonokwasami, takimi jak glicyna i fenyloglicy- na. Sole te sa uzyteczne w wytwarzaniu odpowied¬ nich preparatów farmakologicznych zawierajacych antybiotyki dla celów leczniczych, Ze wzgledu na zasadowa grupe aminowa w pozycji 2 ugrupowania pierscienia tiazolowego, zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku tworza addycyjne sole kwa¬ sowe z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, organiczne kwasy sulfonowe, np. kwas metanosulfomowy, benzonosulfonowy, toluenosulfo- nowy itp. Addycyjne sole kwasowe moga byc tak¬ ze stosowane ido wytwarzania odpowiednich prepa¬ ratów farmakologicznych zawierajacych antybio¬ tyki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku hamuja wzrost mikroorganizmów wywoluja¬ cych choroby u ludzi i zwierzat Sa one antybioty¬ kami o szerokim spektrum dzialania i zwalczaja bakterie, Gram-dodatnie i Gram -ujemne np. Stap- hylococcus aureus, Streprococcous, Hemophilus in- fluenzae, Shigella sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter, Salmonella, Pseudomonas species, Serratia, Proteus species i Citrobacter.Zwiazki cefalosporynowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w leczeniu ludzi i zwierzal? w przypakdu zakazen wywolanych przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Zwiazki w postaci wolnych kawsów lub ich odpowiednich soli podaje sie droga pozajelitowa, to znaczy dozyl¬ nie, domiesniowo lub podskórnie w skutecznych nietoksycznych dawkach wynoszacych okolo 25— —500 mg. Sposób leczenia moze polegac na poda¬ niu pojedynczej dziennej dawki lub wielokrotnej dziennej dawki, to znaczy podawaniu trzech lub czterech dawek co 8 lub 6 godzin. Konkretny spo¬ sób leczenia nalezy do takich czynników, jak ro¬ dzaj mikroorganizmu, nasilenie infekcji, umiejsco¬ wienie infekcji oraz wiek i ogólny stan pacjenta.Antybiotyki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna równiez podawac doodbytniczo w po¬ staci odpowiednich preparatów doodbytniczych, ta¬ kich jak czopki.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna nadawac postac preparatów do po¬ dawania pozajelitowego, jako odpowiednich dawek jednostkowych. Dla przykladu, dla podawnia dozyl¬ nego zwiazek o ogólnym wzorze 1, korzystanie w po¬ staci soli, mozna przygotowac w odpowiednim ply¬ nie fizjologicznym, takim jak 5% dekstroza, roztwór Ringera lub sól fizjologiczna albo w sterylnych am¬ pulkach w postaci dawek jednostkowych albo w sterylnych ampulkach w postaci dawek jedno¬ stkowych, to jest' suchego proszku, który roztwarza sie w wodzie do wstrzykiwan lub innej odpowied¬ niej zaróbce bezposrednio przed uzyciem.Odpowiedn:mi do stosowania w leczeniu sa pre¬ paraty zawierajace okolo 1—95% zwiazku o wzo¬ rze 1 i farmakologicznie dopuszczalny nosnik. Daw¬ ki jednostkowe moga zawierac okolo 0,5—2-000 mg w jednostce. Preparaty moga zawierac zarobki, srodki emulgujace i stabilizujace, a takze rozcien¬ czalniki farmakologiczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna takze wykonywac w postaciach odpowied¬ nich do zastosowan weterynaryjnych dla stosowa¬ nia ich w leczeniu zwierzat, takich jak bydlo, ko¬ nie, swinie i owce oraz drobiu, jak np. kurczat.Wynalazek ilustruja przedstawione ponizej przy¬ klady.W przykladach stosuje sie nastepujace skróty: DMF — dwumetyloformamid; BSTFA — bis-trój-' metylosililotrójfluoroacetamid, HPLC — cieczowa chromatografia cisnieniowa, TMSJ — jodek trój- metylosililu.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) wykonano na spektrometrze Joel model nr FX-90Q przy czestotliwosci 90 MHz.Przyklad I. Wytwarzanie syn-7-[2-(2-amino- tiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-{[4-(N- -hydrqksykarbamoilo)pirydynio]metylo}-3-cefomo- karboksylanu-4.A. Wytwarzanie 4-[N-hydroksykarbamoilo]piry- dyny.Wytwarza sie roztwór 13,8 g (200 mmoli) chloro¬ wodorku hydroksyloaminy i 27,8 ml (200 mmoli) trójetyloaminy w 500 ml alkoholu metylowego i ochladza sie do temperatury —5°C. Do zimnego roztworu dodaje sie podczas mieszania 27,4 ml (200 mmoli) pirydynokarboksylanu-4 metylu i mieszani¬ ne pozostawia sie do ogrzania do temperatury po¬ kojowej. Po 5,5 godzinach mieszania dodaje sie 10,8 g (200 mmoli) metanolanu sodowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 27,5 go¬ dziny i przesacza. Przesacz odparowuje sie do su¬ cha i produkt reakcji miesza sie za pomoca ultra¬ dzwieków z 50 ml chloroformu do utworzenia za¬ wiesiny. Zawiesine odsacza sie otrzymujac 33,73 g surowego produkut zanieczyszczonego solami. Suro¬ wy produkt krystalizuje sie z 50 ml wody. Otrzy¬ muje sie 9,5 g produktu, który topi sie z rozkla¬ dem w temperaturze okolo 163°C.B. Wytwarzanie tytulowego zwiazku. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 130 568 10 3,64 (8 mmoli) kwasu syn-7-[2-{2^aminotiazol-4- -ilo-2-metokisyifminoacetamido]-3-aceitok6ymetylo- -3-cefemokarboksylowego-4 i 3,12 ml (12 mmoli) bijs-trójmetylosililotrójfluoroacetamidu miesza sie z 30 ml chlorku metylenu i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 40°C w ciagu okolo 2 godzin. Roz¬ twór ochlodza sie i dodaje 3,4 ml jodku trójmetylo- sililu. Mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie odparowuje w celu usuniecia rozpuszczalnika i substancji lot¬ nych. Do pozostalosci dodaje sie 40 ml heksanu i 40 ml acetonitrylu. Jedna czwarta mieszaniny dodaje sie do roztworu 414 mg (3 immole) 4-[N- -hydroksykarbamoilo]pirydyny i 3 mmole BSTFA w 5 ml acetonitrylu i miesza w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny dodaje sie 0,4 ml wody i odsacza osad otrzymujac 1,07 g surowego produktu. Surowy produkt4 rozciera sie trzykrotnie na proszek z 1 ml porcjami wody. Po kazdym rozcieraniu roztwór przesacza sie. Pierwsze dwa przesacze laczy sie i chromatografuje na 25 g wypelnienia Sephadex. Otrzymuje sie trzy frakcje oznaczone jako C (25 mg), D (4Qang) i E (180 nig).Frakcje D chromatografuje sie ponownie i^a 2J5 , g wypelnienia Sephadex C-10 otrzymujac frakcje C (23 mg) i H (18 mg). Widmo NMR frakcji wykazu¬ je, ze frakcje C, G, H stanowia zadany produkt.NMR (DMSO): sygnaly przy 3,51 (kwartet), 3,82 (singlef, 3H), 5,23 (dublet, IH), 5,62 (kwartet, 2H), 5,72 (singlet, IH), 6,26 (szerokie pasmo, 2H, wymia¬ na protonu), 8,46 (dublet, 2H), 9,21 (dublet, 2H), i 9,68 (dublet, IH, wymiana protonu) 8.Przyklad II: Wytwarzanie syn-7-[2-(2-amino- tiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(N- -hydroksy-3-pirydynioacetamidó)Hmetylo]-3-cefe- mokarboksylanu-4.A. Wytwarzanie 3-[N-hydroksykarbamoilomefy- lo],pirydyny.Roztwór 13,8 g (200 mmoli) trójetyloaminy w 500 ml alkoholu metylowego ochladza sie do tempera¬ tury —5°C i dodaje sie 30,2 g (200 mmoli) pirydy- nooctanu-3 metylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej i nastepnie do¬ daje sie 10,8 g (200 mmoli) metanolanu sodowego, co powoduje wystapienie nieznacznego efektu egzo¬ termicznego. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 27,5 godziny, a nastepnie przesacza sie i przesacz odparowuje sie do sucha. Surowa pozos¬ talosc przemywa sie za pomoca ultradzwieków 50 ml chloroformu i odsacza. Nierozpuszczalny su¬ rowy produkt (25,10 g) krystalizuje sie z 50 ml wo¬ dy. Otrzymuje sie 15,54 g produktu topniejacego z rozkladem w temperaturze okolo 163—165°C.Analiza elementarna dla C7H8N2C2: Obliczono: C 55,26 H 5,30 N 18,41 O 21,03 Stwierdzono: C 55,03 H 5,09 N 18,16 O 20,86 Produkt podczas miareczkowania potencjomet- rycznego w wodzie wykazuje istnienie dwóch moz¬ liwych do zmiareczkowania grup o pKa 4,60 i 9,09, natomiast w 66% DMF dwóch mozliwych do zmia¬ reczkowania grup o pKa 3,68 i 11,49.B. Wytwarzanie tytulowego zwiazku Roztwór okolo 0,91 g (2 mmole) estru trójmetylo- sililowego kwasu syn-7-[2-(2^aminotiazol-4-ilo)-2- -metoksyiminoacetamido]-3-jodometylo-3-cefemo- karboksylowego-4 w okolo 10 ml acetonitrylu do¬ daje sie do roztworu 456 mg (3 mmole) 3-[N-hy- droksykarbamoilometylo]pirydyny i 3 mmoli bis- -trójetylosililotrójfluoroacetamidu w 5 ml acetoni'- 5 trylu i mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po okresie mieszania dodaje sie 0,4 ml wody i mieszanine odsacza sie.Wytracony surowy produkt reakcji trzykrotnie roz¬ ciera sie na proszek kazdorazowo z 1 ml wody. 10 Mieszanine po kazdym rozcieraniu przesacza sie, przesacze laczy i chromatografuje na 120 g wypel¬ nienia Sephadex G-10. Otrzymuje sie frakcje 50 mg produktu i frakcje 385 mg produktu zanieczyszczo¬ nego. w NMR (DMSO): sygnaly przy 3,38 (kwartet, 2H), 3,64 (singlet, 2H), 3,80 (single*, 3H), 5,10 (dublet, IH), 5,50 (kwartet, 2H), 5,70 (kwartet, IH), 6,74 (singlet, IH), 7,22 (szerokie pasmo, 2H, wymiana protonu), 8,19 (tryplet, IH), 8,55 (dublet, IH), 9,44 (dublet, 2H) 20 i 9,58 (dublet, 2H, wymiana protonu) fi.Przyklad III. Wytwarzanie syn-7-[2-(2-amino- tiazol-4-ilo)-2^metoksyimino]r3-[(N-hydroksypiry- dynioacetamido-2)metylo]-3-cefomokarboksylanu-4.A. Wytwarzanie 2-[N-hydroksykarbamoilometylo] 25 pirydyny Roztwór 13,8 g (200 mmoli) chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy i 2Z*8 rnl (200 mmoli) trójetyloaminy w 500 ml alkoholu metylowego ochladza sie do temperatury —5ÓC i dodaje sie 27,0 ml (200 mmoli) 30 pirydynooctanu-r2 mefylu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Nas¬ tepnie dodaje sie 10,8 g (200 mmoli) metanolanu sodowego i miesza sie dalej w ciagu 27,5 godziny.Mieszanine przesacza sie w celu usuniecia substan- 35 cji nierozpuszczalnych i przesacz odparowuje do sucha. Surowa pozostalosc produktu reakcji miesza sie za pomoca ultradzwieków i odsacza. Otrzymuje sie 24,37 g nierozpuszczalnego surowego produktu, który krystalizuje sie z 50 ml wody. Otrzymuje sie 40 14,86 g produktu w postaci krysztalów topniejace¬ go z rozkladem w temperaturze okolo 1/57—161°C.Analiza elementarna dla CtHsNsOz: Obliczono: C 55,26 H 5,30 N 18,41 Stwierdzono: C 55,81 H 5,16 N 18,05 45 Miareczkowanie potencjometryczne: woda — pKa = 4,05; 9,20. 66% DMF — okolo 3,4; 11,68.B. Wytwarzanie zwiazku tytulowego Do zawiesiny- 910 mg (2 mmole) kwasu syn-7-[2- 50 -<2-aminotiazol-4-ilo)-2nmetoksyimino]-3-acetoksy- metylo-3-cefemokarboksylowego-4 w 10 ml chlorku mettylenu dodaje sie 270 \d (1 mmol) bis-trójmety- losililotrójfluoroacetamidu i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 40°C do calkowi- 55 tego rozpuszczenia reagentów. Roztwór ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje sie 850 \d jodku trójmetylosililu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1,5 godziny i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Powstaly 3(-jodometylowy 60 produkt posredni rozpuszcza sie w 10 ml acetoni¬ trylu i roztwór przemywa sie 10 ml heksanu.Roztwór acetonitrylowy 3-jodometylocefalospory- nowego produktu posredniego 'dodaje sie do roz¬ tworu 456 mg (3 mmole) 2-[N-hydrok6ykarbamoilo- 65 metylójpirydyny i 3 mmoli BSTFA w 5 ml acetoni-130 568 11 12 trylu. Po 2 godzinach mieszania do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie 0,4 ml wody i odsacza sie nierozpuszczalny produkt Produkt w ilosci 1,25 mg ekstrahuje sie trzykrotnie 1 ml porcjami wody i kazdy ekstrakt przesacza sie. Te trzy ekstrakty 5 laczy sie i chromatografuje na 120 g wypelnienia Sephadex G-10. Otrzymuje sie 25 mg produktu ce- falosporynowego.NMR (DMBO): sygnaly przy 3,48 (kwartet, 2H), 3,80 (singlet, 2H), 3,86 (singlet, 3H), 5,14 (dublet, IH), 10 5,36 (kwartet, 2H), 5,78 (kwartet, IH), 6,82 (singlet, IH), 7,24 (szerokie pasmo, 2H, wymiana protonu), 7,75 (dublet, IH), 8,02 (multiplet, IH), 8,48 (dublet, IH), 9,07 (multiplet, IH) i 9,65 (dublet, IH, wymia¬ na protonu)o. 15 Przyklad IV. Wytwarzanie syn-7-[2-(2-amino- tiazol-4-dlo)-2^metoksyiminoacetamido]-3-{[3'^(N- -hydroksyfcarbamoilo)pirydynio]metylo}-3-cefa- mokartxfcsylanu-4.A. Wytwarzanie 3-tN-nydroksykarbamoiloJpiry- *• dyny n Róztoyór 2i,t)6 g (tt,W mol&) metanolanu sodowego w dO ml alkoholu metylowego, otrzymany w tem¬ peraturze %ti°C, po calkowitym rozpuszczeniu ochladza sie do temperatury 40°C i miesza w tern- 25 peraturze 4J0°C z roztworem 18,08 g (0,26 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 90 ml alkoholu metylowego. Roztwór ochladza sie do temperatury 5°C i do zimnego roztworu wkrapla sie roztwór 20 g (0,13 moia) nlkotynianu etylu w 50 ml alkoho- 3< lu metylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojo¬ wej. Mieszanine przesacza sie i przesacz zateza i rozciencza 1750 ml eteru i odsacza. Nierozpusz- szalny produkt rozpuszcza sie w 50 ml goracego 35 1,25 N kwasu octowego, goracy przesacza i przesacz ochladza sie do temperatury pokojowej powodujac krystalizacje produktu. Z nierozpuszczalnego osadu z krystalizacji z goracego kwasu octowego tworzy sie zawiesine w 50 ml alkoholu metylowego, która 40 przesacza sie. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i staly produkt krys¬ talizuje sie z goracego 1,25N kwasu octowego.Obie próbki produktu w postaci krysztalów otrzymane z goracego kwasu octowego laczy siej 45 otrzymujac 6,21 g (33% wydajnosci teoretycznej) produktu.Produkt podczas miareczkowania potencjome- trycznago wykazuje nastepujace wartosci pKa w<; wskazanych rozpuszczalnikach. 50 Rozpuszczalnik pKa 5C% alkohol metylowy 2,66 i 9,0 66% DMF okolo 2,5 i 9,90 woda 3,9 i 8,29.B Wytwarzanie zwiazku tytulowego. M Roztwór 3 mmoli pochodnej trójmetylosililowej kwasu syn-7-[2n(2-aminotiazol-4-ilo)-2Hnetolisyimi- noacetamido]-3-jodometylo-3-cefemokarboksylowe- go-4 w acetonitrylu dodaje sie do roztworu 415 mg (3 inmole) 3-tN-hydroksykarbamoiloJpirydyny 60 w 5 ml acetonitrylu zawierajacego 800 |xl (3 mmola) BSTFA. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i dziala na nia 0,4 ml wody. Mieszanine reakcyjna odsacza sie otrzymujac 1,025 g surowego produktu. Produkt 65 rozciera sie trzykrotnie na proszek z 1 ml porcjami wody i kazdorazowo zawiesine przesacza sie. Prze¬ sacz laczy sie i chromatografuje na wypelnieniu Sephadex G-li0. Otrzymuje sie 45 mg zwiazku ty¬ tulowego.NMR 3,82 (singlet, 3H), il4 (dublet, IH), okolo 4,5 (szero¬ kie pasmo kwartetu, 2H), 5,74 (kwartet, IH), 6,75 (singlet, IH), 7,22 (szerokie pasmo, 2H, wymiana protonu), 8,33 (multipleU, IH), 8,83 (d, IH), 9,52 (multiplet, 2H) i 9,68 (dublet, IH, wymiana protonu) 8.Przyklad V. Wytwarzanie syn-7-[7-(2-aminotia- zol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(N-hydro- ksypirydynioacetamido-4)metylo]-3-cefemokarbo- ksylanu-4.A. Wytwarzanie 4-[N-hydroksykarbamoilome- fylofpirydyiny Do zawiesiny 25,0 g (157 mmoli) chlorowodorku kwasu pirydynooctowego-4 w 50 ml DMF dodaje sie porcjami 25,5 g (157 mmoli) N,N*-karbonylo- dwuimidazolu, az do uzyskania calkowitego roz¬ puszczenia. Nastepnie dodaje sie 11,2 g (160 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie, do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc wytrzasa sie ze 100 ml wody. Produkt, który jest nierozpuszczalny, odsa¬ cza sie i suszy. Otrzymuje sie 5,8 g produktu top¬ niejacego z rozkladem w temperaturze 178t-^180°C.Analiza elementarna dla C7H8N202: Obliczono: C 55,26 H 5,30 N 18,41 O 21,03 Stwierdzono: C 55,11 H 5,36 N 18,14 O 21,33 B. Wytwarzanie zwiazku tytulowego.Roztwór okolo 2 mmoli pochodnej sililowej kwa¬ su syn-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2^metoksyimino- acetamido]-3-jodometylo-3-cefemokarboksylowego- -4 w 8 ml acetonitrylu dodaje sie do roztworu 455 mg (3 mmole) produktu z czesci A i 800 \d BSTFA w 5 ml acetonitrylu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna traktuje sie 0,4 ml wody i odsacza zanieczyszczony produkt. Otrzymu¬ je sie 1,03 g surowego produktu. Produkt rozciera sie trzykrotnie na proszek z 1 ml porcjami wody.Po kazdorazowym roztarciu od fazy stalej oddziela sie faze wodna. Fazy wodne po dwóch pierwszych rozcieraniach laczy sie i chromatografuje na 125 g Sephadex G-10. Otrzymuje sie 25 mg produktu.NMR (DMSO): sygnaly przy 3,42 (kwartet, 2H), 3,50 (singlet, 2(H), 3,84 (singlet, 3H)K 5,15 (dublet, IH), 5,42 (kwartet, 2H), 5,73 (kwartet, IH), 6,76 (singlet, IH), 8,13 (dublet, 2H), 9,10 (dublet, 2H), 9,62 (dubleU, IH) i 7,24 (szerokie pasmo, 2H, wymiana protonu).Przyklad VI. Wytwarzanie syn-7-[2-(2-amino- tiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-{[(N- -hydroksy-N-metylokarbamoilo)pirydynio}metylo}- -3-cefemokarboksylanu-4.A. Wytwarzanie 4-[N-hydroksy-N-metylokarba- moilojHpirydyny Roztwór 9,72 g (180 mmoli) metanolanu sodowego w 120 ml alkoholu metylowego laczy sie z roztwo¬ rem 7,52 g (90 mmoli) chlorowodorku N-hydroksy- metyloaminy w 120 ml alkoholu metylowego. Do polaczonych roztworów dodaje sie podczas miesza¬ nia roztwór 12,37 g (90 mmoli) pirydynokarboksy-13 130 568 14 lanu-4 metylu i mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 5 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna przesacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac piane. Naste¬ pnie piane miesza sie w 300 ml acetonu i odsacza zwiazek nierozpuszczalny. 17,28 g zwiazku nieroz¬ puszczalnego w acetonie miesza sie w 300 ml alko¬ holu izopropylowego i przesacza mieszanine reak¬ cyjna. Przesacz odparowuje sie do sucha, a pozo¬ stalosc miesza z 300 ml octanu etylu. 13,33 g nie¬ rozpuszczalnego surowego produktu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 24 ml mieszaniny alkohol metylowy: aceton w stosunku objetosciowym 1:1 az do otrzymania roztworu. Do wrzacego roztworu dodaje sie aceton w ilosci pofrzebnej do utrzymania jednakowej objetosci mieszaniny reakcyjnej. Po otrzymaniu roztworu, przechowuje sie go w lodów¬ ce w ciagu 3 godzin, a nastepnie przesacza. Otrzy¬ muje sie 3,77 g produktu. Po dalszym oziebieniu przesaczu otrzymuje sie drugi rzut 1,46 g pro¬ duktu.Oba rzuty laczy sie i rozpuszcza w 13 ml wody, przy czym wartosc odczynu roztworu wynosi pH 11,0. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH 5,0 IN kwasem solnym i odsacza wytracony osad. Po dal¬ szym oziebieniu przesaczu otrzymuje sie drugi rzut produktu.Opisany wyzej przesacz po otrzymaniu 1,46 g dru¬ giego rzutu produktu traktuje sie w sposób opisany wyzej dla produktu stalego, co prowadzi do otrzy¬ mania dodatkowej ilosci oczyszczonego produktu.Otrzymuje sie 5,60 g oczyszczonego produktu.Analiza elementarna dla CyHsN^Os: Obliczono: C 55,26 H 5,30 N 18,41 O 21,03 Stwierdzono: C 55,37 H 5,26 N 18^1 O 2il,2i5 Produkt podczas miareczkowania potencjome- trycznego w wodzie wykazuje wartosc pKa 3,55 i 7,90.B. Wytwarzanie tytulowego zwiazku Zawiesine 1,82 g (4 mmole) kwasu syn-7-[2-<2- -aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3- -acetoksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 w 12 ml chlorku metylenu traktuje sie 1,13 g (4,4 mmola) BSTFA i mieszanine miesza sie w temperaturze 35°C w ciagu 35 minut. Do otrzymanego roztworu pochodnej trójmetylosililowej dodaje sie 2,40 g (12 mmoli) TMSI i mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie w celu usuniecia rozpuszczalnika i pozostalosc produktu rozpuszcza sie w acetonitrylu. Roztwór sililowej pochodnej 3-jodometylowej przemywa sie heksanem. Do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie roztwór 0,91 g (6 mmo¬ li) produktu z czesci A w 10 ml acetonitrylu za¬ wierajacy 1,54 g (6 mmoli) BSTFA. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 2,75 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, po czym dodaje sie 0,69 ml wo¬ dy. Odsacza sie nierozpuszczalny produkt i rozciera go trzykrotnie na proszek z 5 ml porcjami wody.Po kazdym rozcieraniu roztwór przesacza sie, laczy przesacze i chromatografuje na 125 g Sephadex G-10. Zbiera sie 60 frakcji o objetosci 3,5 ml. Jako eluent stosuje sie wode. Kazda frakcje bada sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje 21—35 zawierajace produkt laczy sie i liofilizuje.Otrzymuje sie 21 mg produktu, którego identyfika¬ cje umozliwia widmo NMR, NMR (DMSO): sygnaly przy 3,30 (kwartet 2H), 3,34 (singlet, 3H), 3,79 (singlet, 3H), 5,15 (dublet, 5 IH), 5,43 (kwartet, 2H), 5,75 (kwartet, IH), 6,7.4 (singlet, m), 7,21 (szerokie pasmo, 2H, wymiana protonu), 8,47 (dublet, 2H), 9,60 (dublet, 2H) 19,63 (dublet?, IH, wymiana protonu) 8. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosporynowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe Ci-C4-alkilowa, n oznacza zero lub 1, a Ra i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-Ca-alkilowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze w bezwodnych warunkach, w rozpuszczal- niku aprotonowym, 3-jodometylocefalo&poryne o od¬ górnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a kwasowa grupa karboksylowa przy weglu w pozycji 4 oraz grupa aminowa w pozycji 2 pierscienia tiazolowego sa zabezpieczone grupami sililowymi, poddaje sie reakcji z kwasem pirydymo- hydroksanowym o ogólnymi wzorze 3, w którym n, Rg i Rs maja wyzej podane-znaczenia przy czym, gdy R2 oznacza atom wodoru, to wówczas grupa hydroksylowa przy atomie azotu w lancuchu bocz¬ nym jest zabezpieczona grupa sililowa, po czym usuwa sie siUlowe grupy zabezpieczajace i ewen¬ tualnie przeprowadza powstaly zwiazek w jego farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug fttstrz. 1, znamienny tym, ze jako grupe sililowa stosuje sie grupe trójmetylosi- 35 lUowa.£ Sposób wedlug zast'rz. 1, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie akceptor jodowo- doru. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania 7-[2-(2-aminotiazol-4- -ilo)-2^metoksyiminoacetamido]-3-{[4-(N-hydroksy- karbamoilo)pirydynio]metylo)-3-cefemokarboksy- lanu-4, 7-[2^(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyimino- . acetamido]-3-jodometylo-3-cefemokarboksylan-4 45 poddaje sie reakcji z 4-[N-hydroksykarbamoilo]pi¬ rydyna o grupie hydroksylowej zabezpieczonej gru¬ pasililowa. _ 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-[2-(2-aminotiazol-4- 50 -ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[{N-hydroksy-3- -pirydynioacetamido)metylo]-3-cefemokarboksyl#s nu-4, 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoace- tamido]-3HJodometylo-3-cefemokarboksylan-4 poddaje sie reakcji z 3-[N-hydroksykarbamoilome- 55 tylo]-pirydyna o grupie hydroksylowej zabezpieczo¬ nei grupa sililowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-[2^(2-aminotiazol-4- -ilo)-2-metoksyimino]-3-[ 60 acetamido)metylo]-3-cefemokarboksylanu-4, 7-[2-(2- -aminotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3- -jodometylo-3-cefemokarboksylan-4 poddaje sie re¬ akcji z 2-(N-hydroksykarbamoilometylo)pirydyna o grupie hydroksylowej zabezpieczonej grupa sili- 65 Iowa.13H5S8 4 M 71 9pt»0b wedlug ZSB&& 1, maoaictmy tym, ze w przypadku wytwarzsttfe 7-ftLH^-aanBWJtittal--i- -^fo)»-2'^iwtotoyimiiioac5tam^ teaytoHfoaiiifrt^ tittlteytaiu-4; T^a^am&KtiaTOl-4M^ gyliwfumLiftwd4i^^3HDdwagtyto-3^airfenMkarftgflte- s^IttnMJi ftodAge s$? JWakcjfc z. 3-(5Mky^(5kiytetrba- moilo)pirydyma o grupte hydratejTl^wejf zabwpte^ czonej grupa sililowa. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania T-pT-C-aiflinotiazol-^ -ilo)-2-mefoksyimiinoacetamido]-3-[(N-hydroksy-4- ^irydynibaeefaTnfdb)met^^^ nu^4, T-Iz^Z^aminofiazor-^-ilbJ-^metoksyimlnoa- 14* cetarardor]-3^jo poddaje sie reakcji z 4-(N-hydroksykacbamQilome^ tyio)pfcy^yna: o* grupie hydroksylowej zabezpieczo¬ nej grupa sililowa 9i Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym*, ze w przypadku wytwarzania 7-[l-(2-amimotiaaoI-4- ^M-gn^fcyimnioa€gtamiriol~3^{|^ -lff-OTetyiodiartamoito)-pte^ karboksylanu;-4, 7H2^2-anrixiotia^©^4rtlo)^2 tayiraiiMacetamide]-3HJ^^ k^lsar^l poddaje &e reakcji z 4- tyiidcar^amailD)piryd5fna, o grupie hydroksylowej zabezpiacawiej grupa silBfawrai « ltaSrf R3 °V COOH mlzórz Q&1 W-M Mzór4 tf0- Rz % CGOH Wtór ,5" ^ oJ-n^Ah^o-c-cHj No.COOSiCCH^ IfiiórG (CHASMVf^S-ilcgN|| ^ "LkJ-LTU Trfrm 0CH3 ' foe %t C00-3(C^)3 Wzór/130 568 ^%-l* N.OH Nzór 8 ff ^ACCH^-N-O-R^ R, Yizór 9 N—L HN=rs 5-JL Schemac 1 c iUi—Lp.-r-N ^ Cf NV^" CH^O-C-CH, SR, COOH sililac/a w n_j-c-c-NH-.—rs o o.Ri Schemat 2cd.l -CHp-C-CH3 C00-Sl(CHj)3 jbofeA trójmeiyLosili/U (TMSI) CCH^Si-NHY S\ o CGf. schematu 2.-C-C-NH N crN^CH^-J • TMSI 0, Ri COO-Si (CH3)3 (CH2VC-^-0-R; R* Schemat 2cd.130 568 cd schematu Z a_ coo0 coo desililocja I Ra 1^ O'—Ny^CH* O-R1 C00° Schemat Z (CH,)sC-N-0-R2 R* (CH2)n- C00R4 H-^-0-R2 R* v o (CH2)rrc-^-0-R2 R3 Schemat 3 ZGK 1761/113175 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL