DK162718B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162718B DK162718B DK427083A DK427083A DK162718B DK 162718 B DK162718 B DK 162718B DK 427083 A DK427083 A DK 427083A DK 427083 A DK427083 A DK 427083A DK 162718 B DK162718 B DK 162718B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vinyl
- cephem
- lower alkyl
- lower alkoxycarbonyl
- alkyl group
- Prior art date
Links
- -1 7-SUBSTITUTED-3-VINYL-3-CEPHEM COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- RTXOFQZKPXMALH-LESKNEHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Nc1nc(cs1)C(=NO)C(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(O)=O RTXOFQZKPXMALH-LESKNEHBSA-N 0.000 claims description 9
- RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N Cefzon Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NO)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N 0.000 claims description 9
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 8
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- DRACJONKQLQDIZ-PVQCJRHBSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)=NO DRACJONKQLQDIZ-PVQCJRHBSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- SVTXFVPZTFVXCX-PVQCJRHBSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC=2OC(OC=2C)=O)C1=O)=NO SVTXFVPZTFVXCX-PVQCJRHBSA-N 0.000 claims description 2
- POYVCPUXCSTLGW-LRHAYUFXSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl] (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC(=O)OC(C)(C)C)C1=O)=NO POYVCPUXCSTLGW-LRHAYUFXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- IKPRQHLBYHUECQ-UMCHSKDXSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)C1=O)=NO IKPRQHLBYHUECQ-UMCHSKDXSA-N 0.000 claims 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- YXPQRVOUSPJYFN-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6R)-7-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)CC(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 YXPQRVOUSPJYFN-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- NWIDYEJTTIQSRA-GBAXHLBXSA-N benzhydryl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO NWIDYEJTTIQSRA-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoyl bromide Chemical compound BrCC(=O)CC(Br)=O KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- NHQAUOBVXRGDIE-GBAXHLBXSA-N BrCC(C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO)=O Chemical compound BrCC(C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO)=O NHQAUOBVXRGDIE-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(C=C)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- KAKOZLOHLLVLJD-QFBOXNNLSA-M potassium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)[O-])C1=O)=NO.[K+] KAKOZLOHLLVLJD-QFBOXNNLSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCBXCUDQIJCUBY-QFBOXNNLSA-M sodium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)[O-])C1=O)=NO.[Na+] PCBXCUDQIJCUBY-QFBOXNNLSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QOYSWOAUSSQDIV-WCRCJTMVSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)O)C1=O)=NOC QOYSWOAUSSQDIV-WCRCJTMVSA-N 0.000 description 1
- GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- VKKAHWLHVBEMRS-JLHJGDBNSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 VKKAHWLHVBEMRS-JLHJGDBNSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROJKJGOXFUPBC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-one Chemical compound O=C1OC=CO1.O=C1OC=CO1 YROJKJGOXFUPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150025032 13 gene Proteins 0.000 description 1
- BYQJXEMWLLKXJZ-LRHAYUFXSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)=NOC BYQJXEMWLLKXJZ-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- ANNDQZKKGJMKRW-LNUXAPHWSA-N 2-[(6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbonyl]oxyacetic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC(=O)O)C1=O)=NO ANNDQZKKGJMKRW-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328518 Caenorhabditis elegans cnt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SCQHANHIBODAHW-MRVPVSSYSA-N ethenyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=C)OC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O SCQHANHIBODAHW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSGTJQUTPRSBB-UHFFFAOYSA-N iodomethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCI VUSGTJQUTPRSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001612 separation test Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 162718 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-substituerede 3-vinyl-3-cephemforbinde1-ser med den almene formel I eller farmaceutisk tolerable salte deraf, hvilke forbindelser har antimikrobiel aktivitet, hvorfor der kan 5 fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, hvilke præparater kan anvendes til behandling af infektionssygdomme, der er forårsaget af patogene mikroorganismer i mennesker og dyr.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommenlig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
10 De 7-substituerede 3-vinyl-3-cephemforbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan illustreres med den almene formel I
N -T-C-CONH—i-rSVl
N-OH °*^T~ “**2 I
hvor R^- betegner amino, og R^ betegner carboxy eller carboxy-lavere 15 alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl- 2 -oxo-1,3-dioxol-4-y1)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxycarbonyl eller phthalidyloxycarbonyl. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Fra dansk patentansøgning nr. 4917/80 kendes forbindelser, der i 2 kemisk henseende minder om forbindelserne ifølge opfindelsen. Som det 3 fremgår af de sammenlignende forsøg i eksempel 20, er den antimikro- 4 bielle aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 5 (forbindelserne (1), (2) og (3)) dog betydeligt højere end aktivi- 6 teten af en repræsentant for forbindelserne ifølge ansøgning nr.
7 4917/80. Disse sidstnævnte forbindelser skal anvendes i væsentligt 8 højere koncentrationer for at give samme effekt som den, der opnås 9 ved hjælp af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Over for 10 bakterien P. vulgaris har forbindelserne fremstillet ifølge opfindel- 11 sen en antimikrobiel effekt, der er fire gange større end den effekt, der kan opnås ved anvendelse af en repræsentant for forbindelserne
DK 162718 B
2 ifølge ansøgning nr. 4917/80. Ydermere er den urinære udskillelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, som det fremgår af forsøg 2 i eksempel 20, betydeligt langsommere end den, der kan måles for de kendte forbindelser. Forbindelserne fremstillet ifølge opfin-5 delsen har derfor en overraskende og absolut overlegen antimikrobiel virkning sammenlignet med forbindelserne beskrevet i ansøgning nr.
4917/80.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "syn-isomer" den forbindelse med formlen I, som har den stereospecifikke delstruktur med 10 formlen -C-GO-
II
N-OH
Egnede farmaceutisk tolerable salte af forbindelserne med formlen I 15 er sædvanlige ikke-toxiske salte og omfatter fx salte med baser og syreadditionssalte, fx salte med uorganiske baser, fx alkalimetalsalte (fx natrium- eller kaliumsalte), jordalkalimetalsalte (fx calciumeller magnesiumsalte) eller ammoniumsalte; salte med organiske baser, fx organiske aminsalte (fx triethylamin-, pyridin-, picolin-, etha-20 nolamin-, triethanolamin-, dicyclohexylamin- eller N,N'-dibenzylethy-lendiaminsalte); og uorganiske syreadditionssalte (fx hydrochlorider, hydrobromider, sulfater eller phosphater); organiske carboxylsyre-eller sulfonsyreadditionssalte (fx formiater, acetater, trifluorace-tater, maleater, tartrater, methansulfonater, benzensulfonater eller 25 p-toluensulfonater); eller salte med en basisk eller sur aminosyre (fx arginin, asparginsyre eller glutaminsyre).
Varianterne i fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan vises som følger:
DK 162718 B
1) Fremgangsmådevariant 1: 3
S
II !
XCH COCCONH-j-rSv| H2N-C-R
ti o 111
OH
II
eller et salt deraf N —^- C-CONH-η-|"Sv|
- rMJ li-OH J-H
R2 5 eller et salt deraf 2) Fremgangsmådevariant 2: la eller et salt deraf 10 Fjernelse af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyl- lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen
DK 162718 B
4 N —TV-C-CONHΊ-Ss > " Loh J^Y~cs=ch2 COOH ·
Ib eller et salt deraf 3) Fremgangsmådevariant 3: 5
N -ΤΓ-C-CONH—i-< S X
N-OH X»Y^-CH=CH2 -;-
COOH
Ib eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygrup-pen eller et salt deraf indføring af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyl-10 lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen
N -rr— C-CONH-,-f S N
la 15 eller et salt deraf 4) Fremgangsmådevariant 4:
DK 162718 B
5
N —r C-CONH-t TS
«*-< .Tl. - »b
Ic eller et salt deraf
Fjernelse af lavere alkyl i r£ N —τ— C-CONH-j-f S ^ -- N-OH (?LNy-CE=CH2
»5 M
5 eller et salt deraf i hvilke almene formler rA og R^ har den ovenfor anførte betydning, X betegner halogen, R^ betegner carboxy-lavere alkoxycarbo-10 nyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alka-noyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbo-15 nyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-di- oxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxycarbonyl eller phthalidyloxycarbonyl, R^ betegner lavere alkoxycarbonyl-lavere 20 alkoxycarbonyl, R^ betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl.
Den udgangsforbindelse med formlen II, der anvendes i fremgangsmåde-variant 1, er hidtil ukendt og kan fx fremstilles som beskrevet 25 nedenfor:
Fremgangsmåde A
DK 162718 B
6 h2nT-TS"1 'J-l J- CH=CH2 iv*
COOH
eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf
5 R-OH V
eller et reaktivt derivat deraf sr ved hydroxygruppen eller et salt deraf h2nt-t\ CH=CH2 IVb
COOR
10 eller et salt deraf.
Fremgangsmåde B:
• R
eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf
15 Q x-ch2coch2cooh VI
eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf Ψ
XCH-COCH-CONH—i N
2 2 I VII
oA-n^ch-ch2 R2 20 eller et salt deraf
DK 162718 B
7 ® I nitroseringsmiddel xch2cocconh-^ S ^
Ϊ ^y-CH-CH 2 II
OH R2 eller et salt deraf, i hvilke almene formler og X har den ovenfor anførte betydning, og 5 gruppen "COOR" er carboxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbo-nyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxycarbonyl eller phthalidyloxy-10 carbonyl.
Nedenfor forklares nærmere forskellige definitioner, der anvendes i nærværende beskrivelse.
Udtrykket "lavere" betegner 1-6 carbonatomer, såfremt intet andet er angivet.
15 Udtrykket "højere" betegner 7-20 carbonatomer, såfremt intet andet er angivet.
Egnede "carboxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter carboxymethoxycarbo-nyl, 2-carboxyethoxycarbonyl, 3-carboxypropoxycarbonyl og lignende.
Egnede "lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl" omfatter tert.-20 butoxycarbonylmethoxycarbonyl, 2 - tert. butoxycarbonylethoxycarbonyl, 3-tert.butoxycarbonylpropoxycarbonyl og lignende.
Egnede "lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter acetoxy-methoxycarbonyl, propionyloxymethoxycarbonyl, butyryloxymethoxycarbo-nyl, valeryloxymethoxycarbonyl, pivaloyloxymethoxycarbonyl, hexanoyl-25 oxymethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)acetoxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-
DK 162718 B
8 eller 3-)acetoxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)acet-oxybutoxycarbonyl, 1-(eller 2-)propionyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3-)propionyloxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2-)butyryloxy-ethoxycarbonyl, l-(eller 2-)isobutyryloxyethoxycarbonyl, l-(eller 5 2-)pivaloyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)hexanoyloxyethoxycarbonyl, is obutyryloxyme thoxycarbony 1, 2 - ethylbutyryloxymethoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutyryloxymethoxycarbonyl, 1 - ( eller 2 -) pentanoyloxyethoxy-carbonyl og lignende.
Egnede "højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter heptanoyl-10 oxymethoxycarbonyl, octanoyloxymethoxycarbonyl, nonanoy 1 oxymethoxycarbonyl , decanoyloxymethoxycarbonyl, undecanoyloxymethoxycarbonyl, lauryloxymethoxycarbonyl, tridecanoyloxymethoxycarbonyl, myristoyl-oxymethoxycarbonyl, pentadecanoyloxymethoxycarbonyl, palmitoyloxy-methoxycarbonyl, hep tadecanoyl oxyme thoxycarbonyl, stearoyloxymethoxy-15 carbonyl, nonadecanoyloxymethoxycarbonyl, eicosanoyloxymethoxycarbonyl, l-(eller 2-)heptanoyloxyethoxycarbonyl, l-(eller 2-)octanoyloxy-ethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)nonanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)decanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)undecanoyloxyethoxycarbo-nyl, 1-(eller 2-)lauroyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)tridecanoyl-20 oxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)myristoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)pentadecanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)palmitoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)heptadecanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)stea-royloxethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)nonadecanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)eicosanoyloxyethoxycarbonyl og lignende. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Egnede "lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter 2 methoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, 3 propoxycarbonyloxyme thoxycarbonyl, isopropoxycarbony loxyme thoxycarbo - 4 nyl, tert.butoxycarbony loxyme thoxycarbonyl, l-(eller 2-)methoxycarbo- 5 nyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, 6 l-(eller 2-)propoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, l-(eller 2-)isopropoxy- 7 carbonyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)butoxycarbonyloxyethoxycarbo 8 nyl, l-(eller 2-)isobutoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, l-(eller 2-)- 9 tert.butoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)hexyloxycarbonyl- 10 oxyethoxycarbonyl, l-(eller 2- eller 3-)methoxycarbonyloxypropoxycar- 11 bonyl, 1-(eller 2- eller 3-)ethoxycarbonyloxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3-)isopropoxycarbonyloxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2-
DK 162718 B
9 eller 3- eller 4-)ethoxycarbonyloxybutoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)butoxycarbonyloxybutoxycarbonyl, l-(eller 2- eller 3-eller 4- eller 5-)pentyloxycarbonyloxypentyloxycarbonyl, 1-(eller 2-eller 3- eller 4- eller 5-)neopentyloxycarbonyloxypentyloxycarbonyl, 5 1-(eller 2- eller 3- eller 4- eller 5- eller 6-)ethoxycarbonyloxy- hexyloxycarbonyl og lignende.
Egnede "(5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl" omfatter (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl, (5-propyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-10 yl)ethoxycarbonyl og lignende.
Egnede "diphenyl-lavere alkoxycarbonyl" omfatter benzhydryloxycarbo-nyl, bis(methoxyphenyl)methoxycarbonyl og lignende.
"Halogen" kan omfatte chlor, brom og iod.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller 15 salte deraf forklares nærmere nedenfor: 1) Fremgangsmådevariant 1
Forbindelsen med formlen I eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen II eller et salt deraf med en forbindelse med formlen III.
20 Egnede salte af forbindelsen med formlen II omfatter de samme salte med baser som angivet for forbindelsen med formlen I.
Denne reaktion foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx ethylacetat, methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, tetrahydrofuran, 25 N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dioxan, vand, eddikesyre eller myresyre eller blandinger deraf.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og reaktionen foretages normalt under afkøling til opvarmning.
Fremgangsmådevariant 2
DK 162718 B
10
Forbindelsen med formlen Ib eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen la eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxy-5 carbonyl-lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen.
Egnede salte af forbindelserne med formlerne la og Ib er de samme som 10 angivet for forbindelsen med formlen I.
Egnede metoder til denne fjernelse omfatter sædvanlige reaktioner såsom hydrolyse, reduktion, etc.
i) Hydrolyse
Hydrolyse foretages fortrinsvis i nærværelse af en syre.
15 Egnede syrer er uorganiske syrer (fx saltsyre, brombrintesyre eller svovlsyre), organiske syrer (fx myresyre, eddikesyre, trifluoreddi-kesyre, propionsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-to-luensulfonsyre) og sure ionbytterharpikser.
Hvis der til denne reaktion som organisk syre anvendes trifluoreddi-20 kesyre eller p-toluensulfonsyre, foretages reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et kationbindende middel (fx anisol).
I stedet for de ovennævnte syrer kan der anvendes Lewis-syre såsom bortrifluorid, bortrifluoridetherat, aluminiumtrichlorid, antimon-pentachlorid, ferrichlorid, stannichlorid, titantetrachlorid eller 25 zinkchlorid, og hvis der anvendes Lewis-syre, kan reaktionen fortrinsvis udføres i nærværelse af et kationbindende middel (fx anisol) .
DK 162718 B
11
Hydrolysen foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, methanol, ethanol, propanol, tert.butylalkohol, tetrahydrofuran, N,N-dimethyl-formamid, N,N-dimethylacetamid, dioxan eller blandinger deraf, og 5 desuden kan de ovennævnte syrer også anvendes som opløsningsmiddel, hvis de er flydende.
Reaktions temperaturen ved denne hydrolyse er ikke kritisk, og reaktionen foretages normalt under afkøling til ved noget forhøjet temperatur.
10 ii) Reduktion
Reduktion foretages på sædvanlig måde, herunder kemisk reduktion og katalytisk reduktion.
Egnede reduktionsmidler til anvendelse ved kemisk reduktion er en kombination af et metal (fx tin, zink eller jern) eller en metallisk 15 forbindelse (fx chromchlorid eller chromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (fx myresyre, eddikesyre, propionsyre, trifluoreddi-kesyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller brombrintesyre).
Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduktion er sædvanlige katalysatorer såsom platinkatalysatorer (fx platinplade, 20 platinsvamp, platinsort, kolloidt platin, platinoxid eller platintråd), palladiumkatalysatorer (fx palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxid, palladium/kul, kolloidt palladium, palladium/barium-sulfat eller palladium/bariumcarbonat), nikkelkatalysatorer (fx reduceret nikkel, nikkeloxid eller Raney-nikkel), cobaltkatalysatorer 25 (fx reduceret cobalt eller Raney-cobalt), jemkatalysatorer (fx reduceret jern eller Raney-jern) eller kobberkatalysatorer (fx reduceret kobber, Raney-kobber eller Ullman-kobber).
Reduktionen fortages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, methanol, etha-30 nol, propanol, N,N-dimethylformamid eller blandinger deraf. Desuden kan de ovennævnte syrer anvendes som opløsningsmiddel ved den kemiske reduktion, såfremt de er flydende. Som egnede opløsningsmidler til
DK 162718 B
12 katalytisk reduktion kan der anvendes ovennævnte opløsningsmidler og andre sædvanlige opløsningsmidler såsom diethylether, dioxan, tetra-hydrofuran eller blandinger deraf.
Reaktions temperaturen ved denne reduktion er ikke kritisk, og reak-5 tionen foretages normalt under afkøling til opvarmning.
Fremgangsmådevariant 3
Forbindelsen med formlen la eller et salt deraf kan fremstilles ved at indføre en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, højere 10 alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl- 2 -oxo-1,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgrup-pe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe i en forbindelse med formlen Ib eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygrup-pen eller et salt deraf.
15 Egnede reaktive derivater ved carboxygruppen i en forbindelse med formlen Ib omfatter sædvanlige derivater, som kan anvendes ved denne reaktion, fx syrehalogenider (fx syrechlorider og syrebromider).
Det indføringsmiddel for en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere al-koxycarbonyl-lavere alkylgruppe, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgrup-20 pe, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe, som anvendes ved denne reaktion, kan fx være et sædvanligt esterifice-ringsmiddel såsom en alkohol eller en reaktiv ækvivalent dertil (fx 25 halogenidet, sulfonatet, sulfatet eller en diazoforbindelse).
Denne reaktion kan også udføres i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, fx et alkalimetal (fx lithium, natrium eller kalium), jordalkalimetal (fx calcium), alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid), jordalkalimetalhydrid (fx calciumhydrid), alkalimetalhydroxid (fx 30 natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonat (fx natri-umcarbonat, kaliumcarbonat eller cesiumcarbonat), alkalimetalhydro-
DK 162718B
13 gencarbonat (fx natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbo-nat), alkalimetalalkoxid (fx natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-tert.butoxid), alkalimetalalkanoat (fx natriumacetat), tri-alkylamin (fx triethylamin), l,8-diazabicyclo[5,4,0jundec-7-en, 5 pyridiner (fx pyridin, lutidin eller picolin) eller quinioliner, og den kan også udføres i nærværelse af et metaliodid (fx natriumiodid eller kaliumiodid).
I tilfælde af, at en alkohol anvendes som indføringsmiddel for en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, 10 lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe, kan reaktionen udføres i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom en carbodiimidforbindelse (fx 15 N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclo-hexyl)carbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, N,N'-diisopropylcarbodi-imid eller N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) eller en sulfonsyreester af et N-hydroxybenzotriazolderivat (fx l-(4-chlorben-zensulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotrizaol).
20 Denne reaktion udføres normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx acetone, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetat, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, pyridin, hexamethylphosphoramid eller blandinger deraf.
25 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen foretages i mange tilfælde under afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning.
Fremgangsmådevariant 4
Forbindelsen med formlen Id eller et salt deraf kan fremstilles ved 30 at underkaste en forbindelse med formlen Ic eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af lavere alkyl i Rfj.
DK 162718 B
14
Denne reaktion foretages på sædvanlig måde såsom hydrolyse eller reduktion.
Hydrolyse- og reduktionsmetoden og reduktionsbetingelserne (fx reaktionstemperatur og opløsningsmiddel) er i det væsentlige de samme 5 som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaktionen til fjernelse i fremgangsmådevariant 2, hvorfor der henvises dertil.
De omhandlede forbindelser med formlen I kan omdannes til farmaceutisk tolerable salte på sædvanlig måde.
Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialerne forklares 10 nærmere nedenfor:
Fremgangsmåde A
Forbindelsen med formlen IVb eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IVa eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf med en forbindelse med 15 formlen V eller et reaktivt derivat ved hydroxygruppen eller et salt deraf.
Egnede reaktive derivater ved carboxygruppen i forbindelser med formlen IVa er de samme som eksemplificeret for forbindelsen med formlen Ib i fremgangsmådevariant 3.
20 Egnede reaktive derivater ved hydroxygruppen i forbindelser med formlen V omfatter de forbindelser med formlen V, hvis hydroxygruppe er substitueret med en syrerest såsom halogen (fx chlor, brom eller iod) eller lignende.
Egnede salte af forbindelserne IVa og IVb omfatter de samme salte som 25 eksemplificeret for forbindelsen med formlen I, og egnede salte af forbindelsen med formlen V omfatter de samme salte med baser som eksemplificeret for forbindelsen med formlen I.
DK 162718 B
15
Denne reaktion foretages på samme måde som angivet for fremgangsmådevariant 3, hvorfor reaktionsbetingelserne (fx reaktionstemperatur, opløsningsmiddel og base, etc.) er som angivet i forbindelse dermed.
5 Fremgangsmåde B - 1
Forbindelsen med formlen VII eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IV eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med en forbindelse med formlen VI eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller 10 et salt deraf.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser med formlen IV omfatter sædvanlige derivater, fx silylderivater, der er dannet ved omsætning af forbindelsen med formlen IV med en silylforbindelse såsom trimethylsilylacetamid, bis(trimethylsilyl)acetamid eller bis-15 (trimethylsilyl)urinstof, og egnede reaktive derivater af forbindel ser med formlen VI omfatter syrehalogenider såsom syrechlorider og syrebromider, som kan fremstilles ved omsætning af diketen og halogen.
Egnede salte af forbindelser med formlen IV omfatter de samme salte 20 som eksemplificeret for forbindelsen I, og egnede af forbindelserne VI og VII omfatter de samme salte med baser som eksemplificeret for forbindelsen I.
Denne reaktion foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, acetone, 25 dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylen-chlorid, tetrahydrofuran, ethylacetat, N,N-dimethylformamid, pyridin eller hexamethylphosphoramid eller blandinger deraf.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen foretages normalt under afkøling til opvarmning.
DK 162718 B
16
Fremgangsmåde B - 2
Forbindelsen II eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen VII eller et salt deraf med et nitroseringsmiddel.
Egnede nitroseringsmidler omfatter salpetersyrling og de sædvanlige 5 derivater deraf såsom nitrosylhalogenid (fx nitrosylchlorid eller nitrosylbromid), alkalimetalnitriter (fx natriumnitrit eller kaliumnitrit) og alkylnitriter (fx butylnitrit, pentylnitrit eller isoamyl-nitrit).
Hvis der som nitroseringsmiddel anvendes et salt af salpetersyrling 10 eller et alkalimetalsalt deraf, foretages reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en syre, fx en uorganisk eller organisk syre (fx saltsyre, svovlsyre, myresyre eller eddikesyre).
Denne reaktion kan fortrinsvis udføres i nærværelse af en aktiveret methylenforbindelse, fx acetylacetone eller ethylacetoacetat.
15 Denne reaktion foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, eddikesyre, benzen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylenchlorid eller blandinger deraf.
Reaktions temperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres for-20 trinsvis i området mellem afkøling og stuetemperatur.
Forbindelsen med formlen II i denne reaktion kan omfatte en syn-isomer, en anti-isomer og en blanding deraf ved hydroxyiminogruppen, og sådanne forbindelser kan repræsenteres med delformlen -ο- ΙΙ
N
0H
DK 162718 B
17
De omhandlede forbindelser med formlen I og farmaceutisk tolerable salte deraf er hidtil ukendte og har kraftig antimikrobiel virkning, idet de inhiberer væksten af et bredt udsnit af patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative mikroorganismer, og de 5 kan anvendes som antimikrobielle midler, især til oral administration.
Nedenfor er anført testdata for den urinære udskillelse af en repræsentativ forbindelse med formlen I til illustration af de omhandlede forbindelsers nyttige virkning.
10 URINÆR UDSKILLELSESTEST
1) Testmetode
Testforbindelsen (100 mg/kg) blev indgivet oralt til grupper på hver 3 rotter, og urinprøver blev opsamlet ved 0-24 timer.
2) Testforbindelse 15 A) Pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) - 2-hydroxy iminoa- cetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (herefter kaldet forbindelse A) B) l-DL-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy- droxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4~carboxylat (syn-isomer) 20 (herefter kaldet forbindelse B) 3) Testresultater
Den urinære udskillelse i procent er anført i nedenstående tabel:
Forbindelse Urinær udskillelse (Z) 25 A 54,09 B 26,0
DK 162718 B
18
Til terapeutisk administration anvendes de omhandlede forbindelser med formlen I og de farmaceutisk tolerable salte deraf i form af sædvanlige farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser som aktiv bestanddel i blanding med farmaceutisk tolerable bærestof-5 fer, fx organiske eller uorganiske faste eller flydende excipienser, som er egnede til oral, parenteral og extern administration. De farmaceutiske præparater kan være i fast form, fx som tabletter, granuler, pulvere eller kapsler, eller i flydende form, fx som opløsninger, suspensioner, sirupper, emulsioner eller lemonade.
10 Om nødvendigt kan der i de ovennævnte præparater inkorporeres hjælpestoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler og andre sædvanligt anvendte additiver, fx lactose, citronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, saccharose, majsstivelse, talkum, gelatine, agar, pectin, jordnøddeolie, olivenolie, kakaosmør eller ethy-15 lenglycol.
Medens dosis af forbindelsen med formlen I kan variere efter og også afhænge af patientens alder og tilstand, sygdommens art og arten af den forbindelse med formlen I, som skal administreres, kan der generelt administreres mængder på mellem 1 mg og ca. 4000 mg eller endog 20 mere pr. dag til en patient. En gennemsnitlig daglig dosis på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg af den omhandlede forbindelse med formlen I kan anvendes til behandling af sygdomme, der er forårsaget af patogene mikroorganismer.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempeler, og i neden-25 stående "fremstillinger" beskrives fremstillingen af udgangsmaterialer:
Fremstilling 1 7,32 g 1-DL-lodethyl-ethylcarbonat sattes på én gang til en opløsning af 4,52 g 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre og 4,5 ml 1,8-di-30 azabicyclo[5,4,0]undec-7-en i 45 ml N,N-dimethylacetamid under isafkøling. Efter omrøring af blandingen i 45 minutter ved 0-3°C blev reaktionsblandingen hældt ud i 200 ml isvand og ekstraheret med
DK 162718 B
19 200 ml ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til en fjerdedel af sit oprindelige rumfang. Koncentratet blev sat til 2 ml koncentreret saltsyre. Det resulterende bundfald blev isoleret ved 5 filtrering, vasket med ethylacetat og lufttørret, hvorved man fik 2,66 g DL-1- ethoxycarbonyloxyethyl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-car-boxylat-hydrochlorid.
IR-Spektrum (Nujol): = 3400, 1775, 1720 cm‘^ NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =1,27 (3H, t, J=7Hz), 10 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 (2H, bred m).
Fremstilling 2 150 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid og 189 g trimethylsilylacetamid blev opløst i 1,5 1 ethylacetat, og 15 opløsningen blev afkølet til -20°C. Der tilsattes 4-bromacetoeddike-syrebromid, som var fremstillet ud fra 39 g diketen og 75 g brom i 200 ml methylenchlorid ved -20eC, og blandingen blev omrørt ved -10°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 2 1 methylenchlorid og 1 1 vand, og den organiske fase blev fraskilt og 20 derefter vasket med vand og vandigt natriumchlorid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum blev det resulterende bundfald vasket med ethylacetat og derefter tørret, hvorved man fik 171 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, smeltepunkt 133-137eC (sønderdeling).
25 IR-Spektrum (Nujol): - 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 cm”^· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 3,5-4,5 (6H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,83 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,45 (10H, m), 9,25 (IH, d, J=8Hz).
DK 162718B
20
Fremstilling 3
Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i fremstilling 2: DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-ce-5 phem-4-carboxylat IR-Spektrum (Nujol): vnav = 1780, 1760, 1270, 1080 cm-^· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 9,17 (IH, d, J=8Hz).
10 Fremstilling 4
Til en opløsning af 40 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i 400 ml methylenchlorid og 200 ml eddikesyre blev dryppet en opløsning af 7,5 g natriumnitrit i 50 ml vand ved en temperatur på mellem -10“C og -5eC, og blandingen blev omrørt ved 15 -5°Ci30 minutter. Efter tilsætning af 7 g urinstof og omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter sattes 400 ml vand til reaktionsblandingen. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og 10%'s vandigt natriumchlorid og tørret over magnesiumsulfat.
Fjernelse af opløsningsmidlet gav et fast stof, som blev tørret i 20 vakuum, hvorved man fik 48 g benzhydryl 7-(4-brom-2-hydroxyiminoace-toacetamido ) - 3 - vinyl - 3 - cephem-4- carboxylat, smeltepunkt 105 -108 0 C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav = 3250, 1770, 1705, 1655, 1540 cnT^· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 3,80 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,45 (10H, m), 25 9,42 (IH, d, J=8Hz), 13,20 (IH, s).
EKSEMPEL 1
DK 162718B
21
Til en opløsning af 48 g benzhydryl 7- (4-brom-2-hydroxyiminoaceto-acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i 200 ml N,N-dimethylacet-amid sattes 7,0 g thiourinstof ved 5eC, og blandingen omrørtes ved 5 stuetemperatur i 1 time. Efter at reaktionsblandingen var hældt ud i 2 1 32's vandigt natriumhydrogencarbonat, blev 150 g natriumchlorid tilsat. Det udfældede stof blev isoleret ved filtrering og derefter opløst i en blanding af 200 ml acetone og 500 ml ethylacetat. Den fraskilte organiske fase blev vasket med vandigt natriumchlorid og 10 derefter inddampet. Det vundne bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med ethylacetat og diethylether og tørret i vakuum, hvorved man fik 16,9 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer), smeltepunkt 133-136°C.
15 IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm-*· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,67 (IH, s), 6,75 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,20 (2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (IH, d, J-8Hz).
EKSEMPEL 2 20 De nedenfor anførte forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1: 1 DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy- droxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): vmav * 3300, 1780, 1750, 1670 cm'*· 25 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) —1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (3H, d, J~6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J-7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (IH, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (IH, d, J=8Hz), 11,33 (IH, s).
DK 162718 B
22 2) tert.Butoxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): - 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 cnT1 5 3) DL-l-Propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy- iminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): j/ = 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, max 1660, 1630 cm"1 4) Pivaloyloxymethyl 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino- 10 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): v — 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, max 1310, 1220 cm-1 5) Palmitoyloxymethyl 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) 15 IR-Spektrum (Nujol): u - 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 cm'1 6) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido.] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) 20 IR-Spektrum (Nujol): vmav m 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 cm'1 7) Phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): v - 3200 (bred), 1772 (bred), 1728 max 1 (skulder), 1660, 1620 cm-1
DK 162718B
23 6) Carboxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): v «* 1765 (bred), 1720, 1660 (bred) cm'1 5 8) Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- vinyl- 3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): i/^ - 3200, 1760, 1660, 1600 cm"1 EKSEMPEL 3 68,5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetami-10 do]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev sat portionsvis til en blanding af 60 ml 2,2,2-trifluoreddikesyre og 60 ml anisol ved 5-7eC, og blandingen omrørtes ved 5eC i 1 time. Reaktionsblandingen blev dryppet til 1,5 1 diisopropylether, hvorefter bundfaldet blev isoleret ved filtrering. Efter opløsning i en blanding af 100 ml 15 tetrahydrofuran og 100 ml ethylacetat blev der ekstraheret med vandigt natriumhydrogencarbonat. Den vundne vandige fase blev indstillet på pH-værdi 5,0 med 10% saltsyre, vasket med ethylacetat og derefter chromatograferet på aluminiumoxid. Eluering blev foretaget med 3%'s vandigt natriumacetat, og de fraktioner, som indeholdt den ønskede 20 forbindelse, blev isoleret. Efter indstilling på pH-værdi 6,0 med 10% saltsyre blev den vandige opløsning igen chromatograferet på aktivkul. Eluering blev udført med 20%'s vandigt acetone, og de isolerede fraktioner blev inddampet i vakuum og derefter lyophiliseret, hvorved man fik 14,4 g natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-25 amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer), som blev sønderdelt fra 220°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmav - 3200, 1760, 1660, 1600 cm'1 NMR-Spektrum (D2O): δ (ppm) «= 3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m), 5,83 (IH, d, J=5Hz), 6,80 (IH, m), 7,00 (IH, s).
EKSEMPEL 4
DK 162718 B
24 22 g 1-DL-iodethyl-ethylcarbonat blev sat dråbevis til en opløsning af 15 g natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i 120 ml N,N-dimethylacet-5 amid ved 5-7°G, og blandingen omrørtes ved 5°C i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes 200 ml ethylacetat efterfulgt af filtrering. Filtratet blev vasket med vand og vandig natriumchloridopløs-ning og derefter tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen vasket med ethylacetat og tørret i 10 vakuum, hvorved man fik 7,4 g DL-l-ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol - 4 -yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] - 3 - vinyl - 3 - cephem- 4- car -boxylat (syn-isomer), smeltepunkt 126-130°C.
IR-Spektrum (Nujol): y = 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 cm"^ NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): 6 (ppm) »1,17 (3H, t, J=7Hz), 15 1,50 (3H, d, J«6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J-7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (IH, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (IH, d, J=8Hz), 11,33 (IH, s).
EKSEMPEL 5 2,06 g cesiumcarbonat sattes til en opløsning af 5 g 7-[2-(2-amino-20 thiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxyl- syre (syn-isomer) i 50 ml N, N - dime thylace tamid ved 25°C.
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og afkølet i isbad. Til denne afkølede blanding blev der på én gang sat 9,2 g 1-DL-iodethyl-ethylcarbonat, og blandingen blev omrørt ved 0-3°C i 40 25 minutter. Til reaktionsblandingen sattes 300 ml ethylacetat, hvorefter der blev filtreret. Filtratet blev vasket to gange med vand og saltvand, behandlet med aktivkul og tørret over magnesiumsulfat.
Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen vasket med diisopropylether og lufttørret, hvorved man fik 4,6 g DL-l-eth-30 oxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-
DK 162718 B
25 amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer), smeltepunkt 126-130°C.
IR-Spektrum (Nujol): v - 3300, 1780, 1750, 1670 cm'1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 1,17 (3H, t, J«7Hz), 5 1,50 (3H, d, J-6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J-7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (IH, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (IH, d, J«8Hz), 11,33 (IH, s).
EKSEMPEL 6 4,0 g kaliumiodid blev sat til en opløsning af 1,2 g tert.butylchlor-10 acetat i 50 ml N,N-dime thy lace tamid, og blandingen blev omrørt i 40 minutter ved stuetempartur. Bundfaldet blev frafiltreret. Til filtratet blev sat 3,2 g kalium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt i 1,5 time ved samme temperatur.
15 Reaktionsblandingen blev sat til en blanding af vand og ethylacetat, og blandingens pH-værdi blev indstillet på 7,0 med 20%'s vandig kali-umcarbonatopløsning. Den fraskilte organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og Inddampet, hvorved man fik 2,0 g tert.butoxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-20 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
IR-Spektrum (Nujol): v - 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 cm'1 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) - 1,43 (9H, s), 3,76 (2H, q, J-18,0Hz), 4,73 (2H, s), 5,24 (IH, d, J-5,0Hz), 5,38 (IH, d, J-ll,0Hz), 5,68 (IH, d, J-18,0Hz), 5,82 (IH, dd, J«5,0Hz, 8,0Hz), 25 6,66 (IH, s), 7,03 (IH, dd, J-ll,0Hz, 18,0Hz), 9,46 (IH, d, J-8,0Hz).
EKSEMPEL 7 1,38 g DL-l-propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev
DK 162718 B
26 dannet ved omsætning af 5 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 4,56 g DL-1-bromethylpropionat på lignende måde som beskrevet i eksempel 5.
5 IR-Spektrum (Nujol): v = 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, max 1630 cm'1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (2H, q, J=7Hz), 3,53 og 3,97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,4 (IH, d, J=llHz), 5,65 (IH, d, 10 J=18Hz), 5,85 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (IH, s), 6,83 (IH, dd, J=18Hz, 11Hz), 6,93 (IH, q, J=6Hz), 7,1 (2H, bred s), 9,43 (IH, d, J=8Hz), 11,33 (IH, s).
EKSEMPEL 8 1,24 g pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-15 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev dannet ved omsætning af 3 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 5,05 g iodmethyl-pivalat på lignende måde som beskrevet i eksempel 5. Smeltepunkt 90-100°C (sønderdeling).
20 IR-Spektrum (Nujol): v = 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, max 1220 cm"1 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) — 1,14 (9H, s) 3,58 og 3,97 (2H, ABq, J-18Hz), 5,24 (IH, d, J-5Hz), 5,39 (IH, d, J=llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (IH, d, J=17Hz), 6,70 (IH, s), 6,83 (IH, dd, 25 J-llHz, 17Hz), 7,12 (2H, bred s), 9,49 (IH, d, J=8Hz), 16,24 (IH, s).
EKSEMPEL 9 1,86 g palmitoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev dannet ved
DK 162718B
27 omsætning af 3 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 4,13 g iodmethylpal-mitat på lignende måde som beskrevet i eksempel 5. Smeltepunkt 90-105eC (sønderdeling).
5 IR-Spektrum (Nujol): u - 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 cm'1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 1,1-1,7 (26H, m), 2,3- 2,5 (2H, m), 3,56 og 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 5,21 (IH, d, J-5Hz), 5,37 (IH, d, J-llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,75 (IH, d, J-17Hz), 6,66 10 (IH, s), 6,7-7,0 (IH, m).
EKSEMPEL 10
Til en opløsning af 2,0 g kalium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i 30 ml Ν,Ν-dimethylacetamid blev der sat 1,0 g 4-brommethyl-5-methyl-15 l,3-dioxol-2-on under isafkøling og under omrøring. Reaktionsblandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding blev hældt ud i 200 ml ethylacetat og den organiske opløsning vasket 3 gange med vand. Den fraskilte organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk.
20 Remanensen blev underkastet søjlechromatografi på 50 g silicagel, hvorved man fik 0,62 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2 - aminothiazol -4-yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] - 3 -vinyl - 3 -cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
IR-Spektrum (Nujol): “ 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 cm"^· 25 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) - 2,17 (3H, s), 3,52, 3,98 (2H, ABq, J»17Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (IH, d, J-5Hz), 5,30 (IH, d, J-llHz), 5,63 (IH, d, J-17Hz), 5,76 (IH, dd, J-5Hz, 8Hz), 6,63 (IH, s), 6,83 (IH, dd, J-llHz, 17Hz), 9,42 (IH, d, J-8Hz), 11,3 (IH, s).
DK 162718 B
EKSEMPEL 11 28 1,05 g phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev dannet ved omsætning af 1,0 g kalium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-5 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 0,9 g 3-bromphthalid på lignende måde som beskrevet i eksempel 10.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3200 (bred), 1772 (bred), 1728 (skulder), max 1660, 1620 cm'1 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): 8 (ppm) =3,70 (2H, m), 5,18 10 (IH, d, J=5Hz), 5,43 (IH, d, J=llHz), 5,73 (IH, d, J=17Hz), 5,83 (IH, dd, J»5Hz, 8Hz), 6,75 (IH, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0 (6H, m), 9,87 (IH, d, J=8Hz).
EKSEMPEL 12 5,4 ml trifluoreddikesyre blev sat til en suspension af 1,8 g tert.-15 butoxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i 4 ml methylen-chlorid og 1,8 ml anisol ved omgivelsestemperatur, og blandingen blev omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Til den resulterende opløsning blev der sat diisopropylether, og blandingen blev omrørt.
20 Det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering og vasket med diisopropylether. Bundfaldet blev sat til en blanding af ethylacetat og vand, og blandingen blev indstillet på pH-værdi 7 med 20%'s vandig natriumcarbonatopløsning under omrøring. Den fraskilte vandige fase blev indstillet på pH-værdi 2,2 med 10% saltsyre under isafkøling.
25 Bundfaldet blev isoleret ved filtrering, vasket med isvand og tørret over phosphorpentoxid i vakuum, hvorved man fik 0,73 g carboxymethyl 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
IR-Spektrum (Nujol): i/ y = 1765 (bred), 1720, 1660 (bred) cm"^-
DK 162718B
29 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 3,76 (2H, q, J«18,0Hz), 4,76 (2H, s), 5,24 (IH, d, J-5,0Hz), 5,37 (IH, d, J=41,0Hz), 5,86 (IH, d, J-17,0Hz), 7,83 (IH, dd, J-5,0Hz, 8,0Hz), 6,69 (IH, s), 6,61-7,67 (3H, m), 9,50 (IH, d, J«8,0Hz).
5 EKSEMPEL 13
Til en opløsning af 1 g DL-l-ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-amino-thiazol-4 -yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] -3 - vinyl - 3 -cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i en blanding af 50 ml ethylacetat og 2 ml ethanol sattes 0,3 ml koncentreret saltsyre under isafkøling, og blandingen 10 blev omrørt i 10 minutter ved 0-3°C. Til opløsningen blev der sat 50 ml diisopropylether, og det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med ethylacetat og lufttørret, hvorved man fik 0,8 g DL-l-ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxy iminoace tamido ] - 3 - vinyl - 3 - cephem - 4 - carboxylat-hydrochlor id (syn-15 isomer).
IR-Spektrum (Nujol): i/^ - 3100, 1780, 1750, 1640 cm"^· NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) - 1,23 (3H, t, J-7Hz), 1,53 (3H, d, J-6Hz), 3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (6H, m), 6,83 (IH, s), 6,7-7,2 (2H, m), 9,7 (IH, d, J-8Hz), 12,5 (IH, bred 20 s).
EKSEMPEL 14
Til en opløsning af 10 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 70 ml methylenchlorid og 25 ml eddikesyre blev dryppet 3,5 ml isoamylnitrit ved en temperatur på 25 mellem -3 og -5eC. Blandingen blev omrørt ved -5°C i 40 minutter, hvorefter der blev tilsat 4 g acetylacetone og omrørt i 30 minuter ved 5°C. Til reaktionsblandingen blev der sat 3 g thiourinstof, og efter omrøring i 3 timer blev der tildryppet 70 ml ethylacetat og 100 ml diisopropylether. Det vundne bundfald blev isoleret ved fil-30 trering og tørret i vakuum, hvorved man fik 11,7 g benzhydryl 7-[2-
DK 162718B
30 (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrobromid (syn-isomer). 3 g af dette produkt blev sat portionsvis til en blanding af 5 ml 2,2,2-trifluoreddikesyre og 5 ml anisol ved 5-7°C. Efter omrøring i 1 time ved 5eC blev reaktions-5 blandingen dryppet til 150 ml diisopropylether. Det vundne bundfald blev isoleret ved filtrering og opløst i en blanding af 10 ml tetra-hydrofuran og 10 ml ethylacetat.
Den organiske fase blev ekstraheret med vandigt natriumhydrogencar-bonat. Den vandige ekstrakt blev vasket med ethylacetat under opret-10 holdelse af pH-værdi 5 og derefter indstillet på pH-værdi 2,2 med 10% saltsyre. Denne opløsning blev omrørt i 1 time ved 0eC, og de vundne krystaller blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvilket gav 0,79 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).
15 IR-Spektrum (Nujol): »/ - 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 cm'1 EKSEMPEL 15
Til en opløsning af 15 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 100 ml methylenchlorid og 30 ml eddikesyre blev der dryppet en opløsning af 2,8 g natriumnitrit 20 i 5 ml vand ved en temperatur på mellem -10 og -15°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 40 minutter ved -5°C, hvorefter der blev tilsat 4 g acetylacetone og derefter omrørt i yderligere 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 200 ml vand og 200 ml methylenchlorid, og den organiske fase blev 25 fraskilt og vasket med vand. Opløsningen blev inddampet og remanensen opløst i 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamid. Til denne opløsning blev sat 3,4 g thiourinstof, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og hældt ud i en blanding af 150 ml tetrahydrofuran, 300 ml ethylacetat og 300 ml vand. Blandingen blev indstillet på pH-værdi 30 6,0 med 20%'s vandigt natriumhydroxid. Den fraskilte organiske fase blev successivt vasket med 20%'s vandigt natriumchlorid og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation i vakuum, og bundfaldet blev isoleret ved filtrering og vasket med
DK 162718B
31 ethylacetat og diisopropylether. Dette bundfald blev tørret i vakuum, hvorved man fik 8,5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
IR-Spektrum (Nujol): umay. “ 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm“l 5 EKSEMPEL 16
Til en opløsning af 5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i en blanding af 20 ml anisol og 5 ml eddikesyre blev der dryppet 5 ml bortrifluoridetherat ved 10°C. Efter omrøring i 20 minutter ved 10eC 10 blev reaktionsblandingen hældt ud i en blanding af 100 ml tetrahydro-furan, 100 ml ethylacetat og 100 ml vand og derefter indstillet på pH-værdi 6,0 med 20%'s vandigt natriumhydroxid. Den resulterende vandige fase blev fraskilt og vasket med ehtylacetat, medens pH-værdien blev holdt på 6,0. Denne opløsning blev underkastet chromatografi på 15 aluminiumoxid. De fraktioner, der blev elueret med 3%'s vandigt natriumacetat, blev isoleret og indstillet på pH-vsrdi 4,0 med 10% saltsyre. Denne opløsning blev yderligere chromatograferet på en ikke-ionisk adsorptionsharpiks "Diaion"® HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries). De fraktioner, der blev elueret med 20%'s vandigt aceto-20 ne, blev isoleret, inddampet i vakuum og indstillet på pH-værdi 2,0 med 10% saltsyre. Det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved man fik 1,23 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).
25 IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 cm-1
]H£LX
NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) - 3,76 (2H, ABq, J-18Hz), 5,2-6,0 (4H, m), 6,73 (IH, s), 6,8-7,50 (3H, m), 9,5 (IH, d, J-8Hz), 11,4 (IH, bred s).
DK 162718B
EKSEMPEL 17 32 1) 1 kg benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid og 1,46 kg l,3-bis(trimethylsilyl)urinstof blev opløst i 8 1 tetra-hydrofuran og blandingen afkølet til -20°C. Til denne opløsning blev 5 der sat 4-bromacetoacetylbromid, der var fremstillet ud fra 224 ml dike ten og 147 ml brom i methylenchlorid ved -20° C, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved -15°C. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 12 1 ethylacetat og 6 1 vand. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vandigt natriumchlorid og derefter inddam-10 pet i vakuum. Det vundne bundfald blev omrørt i 10 1 diisopropylether i 1 time ved 0°C, og de vundne krystaller blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved man fik 1,27 kg benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido) -3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat, smeltepunkt 133-137“C (sønderdeling).
15 2) Til en opløsning af 500 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 4,5 1 methylenchlorid og 1,7 1 eddikesyre blev dryppet en opløsning af 93,2 g natriumnitrit i 450 ml vand ved en temperatur på mellem -15 og -22°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 7 minutter ved -15eC, hvorefter der blev tilsat 20 117 g ethylacetoacetat og derefter omrørt i 5 minutter ved omgivel sestemperatur .
Reaktionsblandingen blev vasket 2 gange med hver gang 6 1 vand og med 6 1 af en vandig natriumchloridopløsning. Til den fraskilte organiske fase blev der sat 82,2 g thiourinstof opløst ill N,N-dimethylacet-25 amid, og blandingen blev omrørt i 1 time ved 36eC. Efter fjernelse af methylenchloridet i vakuum blev den som remanens vundne olie hældt ud i en blanding af 3,5 1 tetrahydrofuran, 7 1 ethylacetat og 4 1 isvand. Denne blanding blev indstillet på pH-værdi 6,0 med 10%'s vandigt natriumhydroxid. Den fraskilte organiske fase blev vasket 2 30 gange med hver gang 4 1 vand og med vandig natriumchloridopløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation i vakuum, og de som remanens vundne krystaller blev omrørt i en blanding af 1,6 1 ethylacetat og 2,4 1 diisopropylether i 1 time ved 0eC. De vundne krystaller blev isoleret ved filtrering, hvorved man fik 394,5 g benzhydryl
DK 162718B
33 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
IR-Spektrum (Nujol): t/ y *= 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm‘^ EKSEMPEL 18 5 1,12 g DL-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino acetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev vundet ved omsætning af 5 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3- vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 3,42 g DL-i-brom-ethylacetat i nærværelse af 2,04 g cesiumcarbonat på lignende måde 10 som beskrevet i eksempel 5.
IR-Spektrum (Nujol): u - 3300, 1780, 1760, 1670, 1210 cm'1 EKSEMPEL 19
Til en suspension af 0,6 g D,L-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol- 4- yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-15 isomer) i 30 ml ethylacetat blev sat 68 mg hydrogenchlorid i 0,37 ml isopropylalkohol under isafkøling. Blandingen, som var en suspension, blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, hvorefter 100 ml diethylether blev tilsat. Efter 30 minutters forløb blev et fast bundfald isoleret ved filtrering, hvorved man fik 0,54 g hydrochlo-20 ridsalt af D,L-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
IR-Spektrum (Nujol): y “ 1780, 1760, 1620, 1210, 1070 cm'*· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 1,50 (3H, d, J-6Hz), 2,10 (3H, s), 3,80 (2H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 6,87 25 (IH, s), 9,70 (IH, d, J-8Hz), 12,43 (IH, bred s).
EKSEMPEL 20
DK 162718 B
34
Forsøg 1 Antimikrobiel aktivitet
Den antibakterielle aktivitet blev bestemt in vitro ved hjælp af følgende dobbeltagarpladefortyndingsmetode.
5 1 podeøjefuld af en kultur af hver af de undersøgte stammer, der havde stået natten over i Trypticase-soja-bouillon (10® levende celler pr. ml), blev udstrøget på hjerteinfusionsagar (Hi-agar), der indeholdt graduerede koncentrationer af de undersøgte forbindelser.
Den minimale ihhiberende koncentration (MIC) blev udtrykt som /tg/ml 10 efter inkubation ved 37°G i 20 timer.
Følgende forbindelser blev testet: (1) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3- cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 16) 15 (2) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 2(6)) (3) Phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacet- amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse 20 ifølge eksempel 2(7)) (X) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 12 i dansk patentansøgning nr. 4917/80) (Y) Pivaloyloxylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- 25 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbin delse ifølge eksempel 60 i dansk patentansøgning nr. 4917/80)
DK 162718 B
35
Forsøgsresultat:
Testforbindelse
Testbakterier (1) (2) (3) (X) (Y) 5 S. aureus 209P JC-1 0,39 1,56 0,78 3,13 25,0 P. vulgaris 49 12,5 25,0 25,0 100 100
Forsøg 2 Urinar udskillelse
Forsøgsmetode: 10 De undersøgte forbindelser (100 mg/kg) blev indgivet oralt til grupper bestående af tre rotter, og urinprøver blev indsamlet fra 0 til 24 timer efter indgivelse.
Følgende forbindelser blev undersøgt: (1) DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy- 15 droxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 2(1)) (2) Pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 2(4)) 20 (3) DL-l-propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy- iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 7) (4) DL-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbin- 25 delse ifølge eksempel 18) (X) Pivaloyloxylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 60 i dansk patentansøgning nr. 4917/80)
DK 162718 B
36
Forsøgsresultater:
Den urinære udskillelse, udtrykt som procent, er vist i følgende tabel:
Forbindelse Urinær udskillelse (%) 5 _ (1) 26,00 (2) 54,09 (3) 28,80 (4) 30,91 10 (X) 17,86
Claims (15)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en syn-isomer af en 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelse med den almene formel I N—T-C-CONH -η-> n-oh J—n ch=ch2 1 R2 5 hvor R^- betegner amino, og R^ betegner carboxy eller carboxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-10 l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxy carbonyl eller phthalidyloxycarbonyl, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at 1. en forbindelse med den almene formel II XCH2COCCONH-i-
15. J-—N'^~CH=CS2 li S *2 OH R hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel III
20 S II III f-^N-C-R1 hvor R^- har den ovenfor anførte betydning, eller 2. en forbindelse med den almene formel la DK 162718 B N-v- C—CONH —i-< RHS) å-0H ο^Ν^-=Η=ΟΗ2 Ia < hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, og 5 betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbo- nyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxy-10 carbonyl eller phthalidyloxycarbonyl, eller et salt deraf underkastes en reaktion til fjernelse af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alleylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere 15 alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ib N X— C-CONH— f5 > r1~^s' n-oh <A N CB=CH2 !b COOH hvor rA har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller 20 3) en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkyl - gruppe, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, højere alkanoyloxy -lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe indføres i en forbindelse 25 med den almene formel Ib DK 162718 B R1 -I ~Y~ ""C0NH TTi-P- “““2 ib R ^ s ' N-OH O a J COOH hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat 5 deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf til dannelse af en forbindelse med den almene formel la, hvor R^· og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller 4. en forbindelse med den almene formel Ic N -rr— C-CONH -η—< s > >MJ N-OH Ic o I *2 10 hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, og r| betegner lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, eller et salt deraf underkastes en reaktion til fjernelse af lavere alkyl i til dannelse af en forbindelse med den almene formel Id N —rr C-CONH -j TSss| r1-0 Lob R= 15 hvor r! har den ovenfor anførte betydning, og Rg betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl, eller et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-20 4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer) eller natrium- eller kaliumsaltet deraf. DK 162718B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor betegner lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles 1-ethoxycarbonyloxy-ethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) eller hydrochloridet deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner lavere alkoxycarbonyl-10 lavere alkoxycarbonyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butoxycarbonyl-methyl 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der fremstilles carboxymethyl 7-[2-20 (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl. 1 2 3 4 5 6
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, 2 kendetegnet ved, at der fremstilles 3 1-propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet 4 amido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) eller 5 pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetami- 6 do]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer). DK 162718B
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor betegner højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles palmitoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor 10 betegner (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at der fremstilles (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-15 amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor betegner phthalidyloxycarbonyl. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 15, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] - 3 -vinyl - 3 - cephem-4- car-boxylat (syn-isomer).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42897082A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| US42897082 | 1982-09-30 | ||
| GB838323034A GB8323034D0 (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds |
| GB8323034 | 1983-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK427083D0 DK427083D0 (da) | 1983-09-19 |
| DK427083A DK427083A (da) | 1984-03-31 |
| DK162718B true DK162718B (da) | 1991-12-02 |
| DK162718C DK162718C (da) | 1992-05-11 |
Family
ID=26286799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK427083A DK162718C (da) | 1982-09-30 | 1983-09-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0105459B1 (da) |
| JP (1) | JPH0657713B2 (da) |
| KR (1) | KR910003118B1 (da) |
| AT (1) | AT381497B (da) |
| AU (1) | AU576735B2 (da) |
| CA (1) | CA1206956A (da) |
| CH (1) | CH657857A5 (da) |
| DE (1) | DE3379463D1 (da) |
| DK (1) | DK162718C (da) |
| ES (2) | ES8600309A1 (da) |
| FI (1) | FI74971C (da) |
| FR (1) | FR2533926B1 (da) |
| GB (1) | GB2127812B (da) |
| GR (1) | GR79674B (da) |
| HU (1) | HU190166B (da) |
| IE (1) | IE56046B1 (da) |
| IT (1) | IT1173673B (da) |
| MY (1) | MY8700874A (da) |
| NO (1) | NO160080C (da) |
| PH (1) | PH20022A (da) |
| PT (1) | PT77426B (da) |
| SG (1) | SG61387G (da) |
| SU (1) | SU1309911A3 (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ES2175167T3 (es) * | 1995-12-27 | 2002-11-16 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la preparacion de cefdinir. |
| JP4544692B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2010-09-15 | 大塚化学株式会社 | ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN101481383B (zh) * | 2008-12-31 | 2012-01-11 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5444695A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation |
| FR2461713A1 (fr) * | 1979-07-19 | 1981-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
| JPS58135894A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-08-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 |
-
1983
- 1983-09-19 DK DK427083A patent/DK162718C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-20 AU AU19277/83A patent/AU576735B2/en not_active Expired
- 1983-09-21 FI FI833370A patent/FI74971C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-23 GB GB08325572A patent/GB2127812B/en not_active Expired
- 1983-09-27 AT AT0342783A patent/AT381497B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 IE IE2273/83A patent/IE56046B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-09-28 GR GR72557A patent/GR79674B/el unknown
- 1983-09-28 EP EP83109661A patent/EP0105459B1/en not_active Expired
- 1983-09-28 DE DE8383109661T patent/DE3379463D1/de not_active Expired
- 1983-09-28 CH CH5257/83A patent/CH657857A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 CA CA000437938A patent/CA1206956A/en not_active Expired
- 1983-09-29 NO NO833531A patent/NO160080C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SU SU833649764A patent/SU1309911A3/ru active
- 1983-09-29 HU HU833401A patent/HU190166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 ES ES526091A patent/ES8600309A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 PT PT77426A patent/PT77426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 IT IT23064/83A patent/IT1173673B/it active
- 1983-09-29 FR FR8315515A patent/FR2533926B1/fr not_active Expired
- 1983-09-30 KR KR1019830004669A patent/KR910003118B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-02-23 PH PH30289A patent/PH20022A/en unknown
-
1985
- 1985-05-10 ES ES543013A patent/ES8800235A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-17 JP JP62095698A patent/JPH0657713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 SG SG613/87A patent/SG61387G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY874/87A patent/MY8700874A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU604868B2 (en) | 3-(substituted-(pyrazolo/s-triazolo)(1,5-a) pyrimidinylthiomethyl)-7-acyl-cephalosporin derivatives | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| DK162718B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser | |
| DE68926981T2 (de) | Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0149273B2 (da) | ||
| US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
| US4463002A (en) | Syn-isomers of 7-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| CA1274821A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS OR GROWTH-PROMOTERS IN LIVESTOCK REARING OR AS ANTIOXIDANTS | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| HU188586B (en) | Process for producing new cepheme derivatives | |
| US4496562A (en) | 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| JPH0741484A (ja) | セフェム化合物及び抗菌剤 | |
| JPH01261392A (ja) | アシル誘導体及びその製造方法 | |
| US3840535A (en) | Dimethanesulfonates of certain 7-(o-aminomethylphenylacetamido)-3-((heterocyclylthio)methyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
| JPH07179445A (ja) | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 | |
| JPH0516437B2 (da) | ||
| EP0508375A2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof | |
| DE3784778T2 (de) | Cephemverbindungen, ihre herstellung und anwendung. | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1998 00021, 19980817, EXPIRES: 20080919 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1998 00021, 19980817, EXPIRES: 20080919 |
|
| PUP | Patent expired |