DK162718B

DK162718B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser

Info

Publication number: DK162718B
Application number: DK427083A
Authority: DK
Inventors: Takao Takaya; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Kohji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-19
Publication date: 1991-12-02
Also published as: KR910003118B1; EP0105459A3; GB2127812A; IT8323064A1; DE3379463D1; FI74971C; HU190166B; ES526091A0; ATA342783A; ES543013A0; IT8323064A0; IT1173673B; SU1309911A3; DK162718C; FI833370A0; FI833370A; KR840006254A; GB2127812B; DK427083D0; MY8700874A

Description

DK 162718 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-substituerede 3-vinyl-3-cephemforbinde1-ser med den almene formel I eller farmaceutisk tolerable salte deraf, hvilke forbindelser har antimikrobiel aktivitet, hvorfor der kan 5 fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, hvilke præparater kan anvendes til behandling af infektionssygdomme, der er forårsaget af patogene mikroorganismer i mennesker og dyr.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommenlig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

10 De 7-substituerede 3-vinyl-3-cephemforbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan illustreres med den almene formel I

N -T-C-CONH—i-rSVl

N-OH °*^T~ “**2 I

hvor R^- betegner amino, og R^ betegner carboxy eller carboxy-lavere 15 alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl- 2 -oxo-1,3-dioxol-4-y1)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxycarbonyl eller phthalidyloxycarbonyl. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Fra dansk patentansøgning nr. 4917/80 kendes forbindelser, der i 2 kemisk henseende minder om forbindelserne ifølge opfindelsen. Som det 3 fremgår af de sammenlignende forsøg i eksempel 20, er den antimikro- 4 bielle aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 5 (forbindelserne (1), (2) og (3)) dog betydeligt højere end aktivi- 6 teten af en repræsentant for forbindelserne ifølge ansøgning nr.

7 4917/80. Disse sidstnævnte forbindelser skal anvendes i væsentligt 8 højere koncentrationer for at give samme effekt som den, der opnås 9 ved hjælp af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Over for 10 bakterien P. vulgaris har forbindelserne fremstillet ifølge opfindel- 11 sen en antimikrobiel effekt, der er fire gange større end den effekt, der kan opnås ved anvendelse af en repræsentant for forbindelserne

DK 162718 B

2 ifølge ansøgning nr. 4917/80. Ydermere er den urinære udskillelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, som det fremgår af forsøg 2 i eksempel 20, betydeligt langsommere end den, der kan måles for de kendte forbindelser. Forbindelserne fremstillet ifølge opfin-5 delsen har derfor en overraskende og absolut overlegen antimikrobiel virkning sammenlignet med forbindelserne beskrevet i ansøgning nr.

4917/80.

I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "syn-isomer" den forbindelse med formlen I, som har den stereospecifikke delstruktur med 10 formlen -C-GO-

II

N-OH

Egnede farmaceutisk tolerable salte af forbindelserne med formlen I 15 er sædvanlige ikke-toxiske salte og omfatter fx salte med baser og syreadditionssalte, fx salte med uorganiske baser, fx alkalimetalsalte (fx natrium- eller kaliumsalte), jordalkalimetalsalte (fx calciumeller magnesiumsalte) eller ammoniumsalte; salte med organiske baser, fx organiske aminsalte (fx triethylamin-, pyridin-, picolin-, etha-20 nolamin-, triethanolamin-, dicyclohexylamin- eller N,N'-dibenzylethy-lendiaminsalte); og uorganiske syreadditionssalte (fx hydrochlorider, hydrobromider, sulfater eller phosphater); organiske carboxylsyre-eller sulfonsyreadditionssalte (fx formiater, acetater, trifluorace-tater, maleater, tartrater, methansulfonater, benzensulfonater eller 25 p-toluensulfonater); eller salte med en basisk eller sur aminosyre (fx arginin, asparginsyre eller glutaminsyre).

Varianterne i fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan vises som følger:

DK 162718 B

1) Fremgangsmådevariant 1: 3

S

II !

XCH COCCONH-j-rSv| H2N-C-R

ti o 111

OH

II

eller et salt deraf N —^- C-CONH-η-|"Sv|

- rMJ li-OH J-H

R2 5 eller et salt deraf 2) Fremgangsmådevariant 2: la eller et salt deraf 10 Fjernelse af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyl- lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen

DK 162718 B

4 N —TV-C-CONHΊ-Ss > " Loh J^Y~cs=ch2 COOH ·

Ib eller et salt deraf 3) Fremgangsmådevariant 3: 5

N -ΤΓ-C-CONH—i-< S X

N-OH X»Y^-CH=CH2 -;-

COOH

Ib eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygrup-pen eller et salt deraf indføring af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyl-10 lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen

N -rr— C-CONH-,-f S N

la 15 eller et salt deraf 4) Fremgangsmådevariant 4:

DK 162718 B

5

N —r C-CONH-t TS

«*-< .Tl. - »b

Ic eller et salt deraf

Fjernelse af lavere alkyl i r£ N —τ— C-CONH-j-f S ^ -- N-OH (?LNy-CE=CH2

»5 M

5 eller et salt deraf i hvilke almene formler rA og R^ har den ovenfor anførte betydning, X betegner halogen, R^ betegner carboxy-lavere alkoxycarbo-10 nyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alka-noyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbo-15 nyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-di- oxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxycarbonyl eller phthalidyloxycarbonyl, R^ betegner lavere alkoxycarbonyl-lavere 20 alkoxycarbonyl, R^ betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl.

Den udgangsforbindelse med formlen II, der anvendes i fremgangsmåde-variant 1, er hidtil ukendt og kan fx fremstilles som beskrevet 25 nedenfor:

Fremgangsmåde A

DK 162718 B

6 h2nT-TS"1 'J-l J- CH=CH2 iv*

COOH

eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf

5 R-OH V

eller et reaktivt derivat deraf sr ved hydroxygruppen eller et salt deraf h2nt-t\ CH=CH2 IVb

COOR

10 eller et salt deraf.

Fremgangsmåde B:

• R

eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf

15 Q x-ch2coch2cooh VI

eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf Ψ

XCH-COCH-CONH—i N

2 2 I VII

oA-n^ch-ch2 R2 20 eller et salt deraf

DK 162718 B

7 ® I nitroseringsmiddel xch2cocconh-^ S ^

Ϊ ^y-CH-CH 2 II

OH R2 eller et salt deraf, i hvilke almene formler og X har den ovenfor anførte betydning, og 5 gruppen "COOR" er carboxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbo-nyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxycarbonyl eller phthalidyloxy-10 carbonyl.

Nedenfor forklares nærmere forskellige definitioner, der anvendes i nærværende beskrivelse.

Udtrykket "lavere" betegner 1-6 carbonatomer, såfremt intet andet er angivet.

15 Udtrykket "højere" betegner 7-20 carbonatomer, såfremt intet andet er angivet.

Egnede "carboxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter carboxymethoxycarbo-nyl, 2-carboxyethoxycarbonyl, 3-carboxypropoxycarbonyl og lignende.

Egnede "lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl" omfatter tert.-20 butoxycarbonylmethoxycarbonyl, 2 - tert. butoxycarbonylethoxycarbonyl, 3-tert.butoxycarbonylpropoxycarbonyl og lignende.

Egnede "lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter acetoxy-methoxycarbonyl, propionyloxymethoxycarbonyl, butyryloxymethoxycarbo-nyl, valeryloxymethoxycarbonyl, pivaloyloxymethoxycarbonyl, hexanoyl-25 oxymethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)acetoxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-

DK 162718 B

8 eller 3-)acetoxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)acet-oxybutoxycarbonyl, 1-(eller 2-)propionyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3-)propionyloxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2-)butyryloxy-ethoxycarbonyl, l-(eller 2-)isobutyryloxyethoxycarbonyl, l-(eller 5 2-)pivaloyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)hexanoyloxyethoxycarbonyl, is obutyryloxyme thoxycarbony 1, 2 - ethylbutyryloxymethoxycarbonyl, 3,3-dimethylbutyryloxymethoxycarbonyl, 1 - ( eller 2 -) pentanoyloxyethoxy-carbonyl og lignende.

Egnede "højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter heptanoyl-10 oxymethoxycarbonyl, octanoyloxymethoxycarbonyl, nonanoy 1 oxymethoxycarbonyl , decanoyloxymethoxycarbonyl, undecanoyloxymethoxycarbonyl, lauryloxymethoxycarbonyl, tridecanoyloxymethoxycarbonyl, myristoyl-oxymethoxycarbonyl, pentadecanoyloxymethoxycarbonyl, palmitoyloxy-methoxycarbonyl, hep tadecanoyl oxyme thoxycarbonyl, stearoyloxymethoxy-15 carbonyl, nonadecanoyloxymethoxycarbonyl, eicosanoyloxymethoxycarbonyl, l-(eller 2-)heptanoyloxyethoxycarbonyl, l-(eller 2-)octanoyloxy-ethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)nonanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)decanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)undecanoyloxyethoxycarbo-nyl, 1-(eller 2-)lauroyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)tridecanoyl-20 oxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)myristoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)pentadecanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)palmitoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)heptadecanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)stea-royloxethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)nonadecanoyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)eicosanoyloxyethoxycarbonyl og lignende. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Egnede "lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl" omfatter 2 methoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, 3 propoxycarbonyloxyme thoxycarbonyl, isopropoxycarbony loxyme thoxycarbo - 4 nyl, tert.butoxycarbony loxyme thoxycarbonyl, l-(eller 2-)methoxycarbo- 5 nyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)ethoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, 6 l-(eller 2-)propoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, l-(eller 2-)isopropoxy- 7 carbonyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)butoxycarbonyloxyethoxycarbo 8 nyl, l-(eller 2-)isobutoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, l-(eller 2-)- 9 tert.butoxycarbonyloxyethoxycarbonyl, 1-(eller 2-)hexyloxycarbonyl- 10 oxyethoxycarbonyl, l-(eller 2- eller 3-)methoxycarbonyloxypropoxycar- 11 bonyl, 1-(eller 2- eller 3-)ethoxycarbonyloxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3-)isopropoxycarbonyloxypropoxycarbonyl, 1-(eller 2-

DK 162718 B

9 eller 3- eller 4-)ethoxycarbonyloxybutoxycarbonyl, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)butoxycarbonyloxybutoxycarbonyl, l-(eller 2- eller 3-eller 4- eller 5-)pentyloxycarbonyloxypentyloxycarbonyl, 1-(eller 2-eller 3- eller 4- eller 5-)neopentyloxycarbonyloxypentyloxycarbonyl, 5 1-(eller 2- eller 3- eller 4- eller 5- eller 6-)ethoxycarbonyloxy- hexyloxycarbonyl og lignende.

Egnede "(5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl" omfatter (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonyl, (5-propyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-10 yl)ethoxycarbonyl og lignende.

Egnede "diphenyl-lavere alkoxycarbonyl" omfatter benzhydryloxycarbo-nyl, bis(methoxyphenyl)methoxycarbonyl og lignende.

"Halogen" kan omfatte chlor, brom og iod.

Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller 15 salte deraf forklares nærmere nedenfor: 1) Fremgangsmådevariant 1

Forbindelsen med formlen I eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen II eller et salt deraf med en forbindelse med formlen III.

20 Egnede salte af forbindelsen med formlen II omfatter de samme salte med baser som angivet for forbindelsen med formlen I.

Denne reaktion foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx ethylacetat, methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, tetrahydrofuran, 25 N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dioxan, vand, eddikesyre eller myresyre eller blandinger deraf.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk og reaktionen foretages normalt under afkøling til opvarmning.

Fremgangsmådevariant 2

DK 162718 B

10

Forbindelsen med formlen Ib eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste en forbindelse med formlen la eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxy-5 carbonyl-lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen.

Egnede salte af forbindelserne med formlerne la og Ib er de samme som 10 angivet for forbindelsen med formlen I.

Egnede metoder til denne fjernelse omfatter sædvanlige reaktioner såsom hydrolyse, reduktion, etc.

i) Hydrolyse

Hydrolyse foretages fortrinsvis i nærværelse af en syre.

15 Egnede syrer er uorganiske syrer (fx saltsyre, brombrintesyre eller svovlsyre), organiske syrer (fx myresyre, eddikesyre, trifluoreddi-kesyre, propionsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-to-luensulfonsyre) og sure ionbytterharpikser.

Hvis der til denne reaktion som organisk syre anvendes trifluoreddi-20 kesyre eller p-toluensulfonsyre, foretages reaktionen fortrinsvis i nærværelse af et kationbindende middel (fx anisol).

I stedet for de ovennævnte syrer kan der anvendes Lewis-syre såsom bortrifluorid, bortrifluoridetherat, aluminiumtrichlorid, antimon-pentachlorid, ferrichlorid, stannichlorid, titantetrachlorid eller 25 zinkchlorid, og hvis der anvendes Lewis-syre, kan reaktionen fortrinsvis udføres i nærværelse af et kationbindende middel (fx anisol) .

DK 162718 B

11

Hydrolysen foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, methanol, ethanol, propanol, tert.butylalkohol, tetrahydrofuran, N,N-dimethyl-formamid, N,N-dimethylacetamid, dioxan eller blandinger deraf, og 5 desuden kan de ovennævnte syrer også anvendes som opløsningsmiddel, hvis de er flydende.

Reaktions temperaturen ved denne hydrolyse er ikke kritisk, og reaktionen foretages normalt under afkøling til ved noget forhøjet temperatur.

10 ii) Reduktion

Reduktion foretages på sædvanlig måde, herunder kemisk reduktion og katalytisk reduktion.

Egnede reduktionsmidler til anvendelse ved kemisk reduktion er en kombination af et metal (fx tin, zink eller jern) eller en metallisk 15 forbindelse (fx chromchlorid eller chromacetat) og en organisk eller uorganisk syre (fx myresyre, eddikesyre, propionsyre, trifluoreddi-kesyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller brombrintesyre).

Egnede katalysatorer til anvendelse ved katalytisk reduktion er sædvanlige katalysatorer såsom platinkatalysatorer (fx platinplade, 20 platinsvamp, platinsort, kolloidt platin, platinoxid eller platintråd), palladiumkatalysatorer (fx palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxid, palladium/kul, kolloidt palladium, palladium/barium-sulfat eller palladium/bariumcarbonat), nikkelkatalysatorer (fx reduceret nikkel, nikkeloxid eller Raney-nikkel), cobaltkatalysatorer 25 (fx reduceret cobalt eller Raney-cobalt), jemkatalysatorer (fx reduceret jern eller Raney-jern) eller kobberkatalysatorer (fx reduceret kobber, Raney-kobber eller Ullman-kobber).

Reduktionen fortages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, methanol, etha-30 nol, propanol, N,N-dimethylformamid eller blandinger deraf. Desuden kan de ovennævnte syrer anvendes som opløsningsmiddel ved den kemiske reduktion, såfremt de er flydende. Som egnede opløsningsmidler til

DK 162718 B

12 katalytisk reduktion kan der anvendes ovennævnte opløsningsmidler og andre sædvanlige opløsningsmidler såsom diethylether, dioxan, tetra-hydrofuran eller blandinger deraf.

Reaktions temperaturen ved denne reduktion er ikke kritisk, og reak-5 tionen foretages normalt under afkøling til opvarmning.

Fremgangsmådevariant 3

Forbindelsen med formlen la eller et salt deraf kan fremstilles ved at indføre en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, højere 10 alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl- 2 -oxo-1,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgrup-pe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe i en forbindelse med formlen Ib eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygrup-pen eller et salt deraf.

15 Egnede reaktive derivater ved carboxygruppen i en forbindelse med formlen Ib omfatter sædvanlige derivater, som kan anvendes ved denne reaktion, fx syrehalogenider (fx syrechlorider og syrebromider).

Det indføringsmiddel for en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere al-koxycarbonyl-lavere alkylgruppe, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgrup-20 pe, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe, som anvendes ved denne reaktion, kan fx være et sædvanligt esterifice-ringsmiddel såsom en alkohol eller en reaktiv ækvivalent dertil (fx 25 halogenidet, sulfonatet, sulfatet eller en diazoforbindelse).

Denne reaktion kan også udføres i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, fx et alkalimetal (fx lithium, natrium eller kalium), jordalkalimetal (fx calcium), alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid), jordalkalimetalhydrid (fx calciumhydrid), alkalimetalhydroxid (fx 30 natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonat (fx natri-umcarbonat, kaliumcarbonat eller cesiumcarbonat), alkalimetalhydro-

DK 162718B

13 gencarbonat (fx natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbo-nat), alkalimetalalkoxid (fx natriummethoxid, natriumethoxid eller kalium-tert.butoxid), alkalimetalalkanoat (fx natriumacetat), tri-alkylamin (fx triethylamin), l,8-diazabicyclo[5,4,0jundec-7-en, 5 pyridiner (fx pyridin, lutidin eller picolin) eller quinioliner, og den kan også udføres i nærværelse af et metaliodid (fx natriumiodid eller kaliumiodid).

I tilfælde af, at en alkohol anvendes som indføringsmiddel for en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppe, 10 lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe, kan reaktionen udføres i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom en carbodiimidforbindelse (fx 15 N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclo-hexyl)carbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, N,N'-diisopropylcarbodi-imid eller N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) eller en sulfonsyreester af et N-hydroxybenzotriazolderivat (fx l-(4-chlorben-zensulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotrizaol).

20 Denne reaktion udføres normalt i et opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx acetone, dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetat, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, pyridin, hexamethylphosphoramid eller blandinger deraf.

25 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen foretages i mange tilfælde under afkøling, ved stuetemperatur eller under opvarmning.

Fremgangsmådevariant 4

Forbindelsen med formlen Id eller et salt deraf kan fremstilles ved 30 at underkaste en forbindelse med formlen Ic eller et salt deraf en reaktion til fjernelse af lavere alkyl i Rfj.

DK 162718 B

14

Denne reaktion foretages på sædvanlig måde såsom hydrolyse eller reduktion.

Hydrolyse- og reduktionsmetoden og reduktionsbetingelserne (fx reaktionstemperatur og opløsningsmiddel) er i det væsentlige de samme 5 som beskrevet ovenfor i forbindelse med reaktionen til fjernelse i fremgangsmådevariant 2, hvorfor der henvises dertil.

De omhandlede forbindelser med formlen I kan omdannes til farmaceutisk tolerable salte på sædvanlig måde.

Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsmaterialerne forklares 10 nærmere nedenfor:

Fremgangsmåde A

Forbindelsen med formlen IVb eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IVa eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf med en forbindelse med 15 formlen V eller et reaktivt derivat ved hydroxygruppen eller et salt deraf.

Egnede reaktive derivater ved carboxygruppen i forbindelser med formlen IVa er de samme som eksemplificeret for forbindelsen med formlen Ib i fremgangsmådevariant 3.

20 Egnede reaktive derivater ved hydroxygruppen i forbindelser med formlen V omfatter de forbindelser med formlen V, hvis hydroxygruppe er substitueret med en syrerest såsom halogen (fx chlor, brom eller iod) eller lignende.

Egnede salte af forbindelserne IVa og IVb omfatter de samme salte som 25 eksemplificeret for forbindelsen med formlen I, og egnede salte af forbindelsen med formlen V omfatter de samme salte med baser som eksemplificeret for forbindelsen med formlen I.

DK 162718 B

15

Denne reaktion foretages på samme måde som angivet for fremgangsmådevariant 3, hvorfor reaktionsbetingelserne (fx reaktionstemperatur, opløsningsmiddel og base, etc.) er som angivet i forbindelse dermed.

5 Fremgangsmåde B - 1

Forbindelsen med formlen VII eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IV eller et reaktivt derivat deraf ved aminogruppen eller et salt deraf med en forbindelse med formlen VI eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen eller 10 et salt deraf.

Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser med formlen IV omfatter sædvanlige derivater, fx silylderivater, der er dannet ved omsætning af forbindelsen med formlen IV med en silylforbindelse såsom trimethylsilylacetamid, bis(trimethylsilyl)acetamid eller bis-15 (trimethylsilyl)urinstof, og egnede reaktive derivater af forbindel ser med formlen VI omfatter syrehalogenider såsom syrechlorider og syrebromider, som kan fremstilles ved omsætning af diketen og halogen.

Egnede salte af forbindelser med formlen IV omfatter de samme salte 20 som eksemplificeret for forbindelsen I, og egnede af forbindelserne VI og VII omfatter de samme salte med baser som eksemplificeret for forbindelsen I.

Denne reaktion foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, acetone, 25 dioxan, acetonitril, chloroform, benzen, methylenchlorid, ethylen-chlorid, tetrahydrofuran, ethylacetat, N,N-dimethylformamid, pyridin eller hexamethylphosphoramid eller blandinger deraf.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen foretages normalt under afkøling til opvarmning.

DK 162718 B

16

Fremgangsmåde B - 2

Forbindelsen II eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen VII eller et salt deraf med et nitroseringsmiddel.

Egnede nitroseringsmidler omfatter salpetersyrling og de sædvanlige 5 derivater deraf såsom nitrosylhalogenid (fx nitrosylchlorid eller nitrosylbromid), alkalimetalnitriter (fx natriumnitrit eller kaliumnitrit) og alkylnitriter (fx butylnitrit, pentylnitrit eller isoamyl-nitrit).

Hvis der som nitroseringsmiddel anvendes et salt af salpetersyrling 10 eller et alkalimetalsalt deraf, foretages reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en syre, fx en uorganisk eller organisk syre (fx saltsyre, svovlsyre, myresyre eller eddikesyre).

Denne reaktion kan fortrinsvis udføres i nærværelse af en aktiveret methylenforbindelse, fx acetylacetone eller ethylacetoacetat.

15 Denne reaktion foretages normalt i et sædvanligt opløsningsmiddel, som ikke har ugunstig indflydelse på reaktionen, fx vand, eddikesyre, benzen, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylenchlorid eller blandinger deraf.

Reaktions temperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres for-20 trinsvis i området mellem afkøling og stuetemperatur.

Forbindelsen med formlen II i denne reaktion kan omfatte en syn-isomer, en anti-isomer og en blanding deraf ved hydroxyiminogruppen, og sådanne forbindelser kan repræsenteres med delformlen -ο- ΙΙ

N

0H

DK 162718 B

17

De omhandlede forbindelser med formlen I og farmaceutisk tolerable salte deraf er hidtil ukendte og har kraftig antimikrobiel virkning, idet de inhiberer væksten af et bredt udsnit af patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative mikroorganismer, og de 5 kan anvendes som antimikrobielle midler, især til oral administration.

Nedenfor er anført testdata for den urinære udskillelse af en repræsentativ forbindelse med formlen I til illustration af de omhandlede forbindelsers nyttige virkning.

10 URINÆR UDSKILLELSESTEST

1) Testmetode

Testforbindelsen (100 mg/kg) blev indgivet oralt til grupper på hver 3 rotter, og urinprøver blev opsamlet ved 0-24 timer.

2) Testforbindelse 15 A) Pivaloyloxymethyl-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) - 2-hydroxy iminoa- cetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (herefter kaldet forbindelse A) B) l-DL-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy- droxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4~carboxylat (syn-isomer) 20 (herefter kaldet forbindelse B) 3) Testresultater

Den urinære udskillelse i procent er anført i nedenstående tabel:

Forbindelse Urinær udskillelse (Z) 25 A 54,09 B 26,0

DK 162718 B

18

Til terapeutisk administration anvendes de omhandlede forbindelser med formlen I og de farmaceutisk tolerable salte deraf i form af sædvanlige farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser som aktiv bestanddel i blanding med farmaceutisk tolerable bærestof-5 fer, fx organiske eller uorganiske faste eller flydende excipienser, som er egnede til oral, parenteral og extern administration. De farmaceutiske præparater kan være i fast form, fx som tabletter, granuler, pulvere eller kapsler, eller i flydende form, fx som opløsninger, suspensioner, sirupper, emulsioner eller lemonade.

10 Om nødvendigt kan der i de ovennævnte præparater inkorporeres hjælpestoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler og andre sædvanligt anvendte additiver, fx lactose, citronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, saccharose, majsstivelse, talkum, gelatine, agar, pectin, jordnøddeolie, olivenolie, kakaosmør eller ethy-15 lenglycol.

Medens dosis af forbindelsen med formlen I kan variere efter og også afhænge af patientens alder og tilstand, sygdommens art og arten af den forbindelse med formlen I, som skal administreres, kan der generelt administreres mængder på mellem 1 mg og ca. 4000 mg eller endog 20 mere pr. dag til en patient. En gennemsnitlig daglig dosis på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg af den omhandlede forbindelse med formlen I kan anvendes til behandling af sygdomme, der er forårsaget af patogene mikroorganismer.

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempeler, og i neden-25 stående "fremstillinger" beskrives fremstillingen af udgangsmaterialer:

Fremstilling 1 7,32 g 1-DL-lodethyl-ethylcarbonat sattes på én gang til en opløsning af 4,52 g 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre og 4,5 ml 1,8-di-30 azabicyclo[5,4,0]undec-7-en i 45 ml N,N-dimethylacetamid under isafkøling. Efter omrøring af blandingen i 45 minutter ved 0-3°C blev reaktionsblandingen hældt ud i 200 ml isvand og ekstraheret med

DK 162718 B

19 200 ml ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand og saltvand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til en fjerdedel af sit oprindelige rumfang. Koncentratet blev sat til 2 ml koncentreret saltsyre. Det resulterende bundfald blev isoleret ved 5 filtrering, vasket med ethylacetat og lufttørret, hvorved man fik 2,66 g DL-1- ethoxycarbonyloxyethyl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-car-boxylat-hydrochlorid.

IR-Spektrum (Nujol): = 3400, 1775, 1720 cm‘^ NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =1,27 (3H, t, J=7Hz), 10 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 (2H, bred m).

Fremstilling 2 150 g benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid og 189 g trimethylsilylacetamid blev opløst i 1,5 1 ethylacetat, og 15 opløsningen blev afkølet til -20°C. Der tilsattes 4-bromacetoeddike-syrebromid, som var fremstillet ud fra 39 g diketen og 75 g brom i 200 ml methylenchlorid ved -20eC, og blandingen blev omrørt ved -10°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 2 1 methylenchlorid og 1 1 vand, og den organiske fase blev fraskilt og 20 derefter vasket med vand og vandigt natriumchlorid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum blev det resulterende bundfald vasket med ethylacetat og derefter tørret, hvorved man fik 171 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat, smeltepunkt 133-137eC (sønderdeling).

25 IR-Spektrum (Nujol): - 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 cm”^· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 3,5-4,5 (6H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,83 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,45 (10H, m), 9,25 (IH, d, J=8Hz).

DK 162718B

20

Fremstilling 3

Den nedenfor anførte forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i fremstilling 2: DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-ce-5 phem-4-carboxylat IR-Spektrum (Nujol): vnav = 1780, 1760, 1270, 1080 cm-^· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) = 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 9,17 (IH, d, J=8Hz).

10 Fremstilling 4

Til en opløsning af 40 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i 400 ml methylenchlorid og 200 ml eddikesyre blev dryppet en opløsning af 7,5 g natriumnitrit i 50 ml vand ved en temperatur på mellem -10“C og -5eC, og blandingen blev omrørt ved 15 -5°Ci30 minutter. Efter tilsætning af 7 g urinstof og omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter sattes 400 ml vand til reaktionsblandingen. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vand og 10%'s vandigt natriumchlorid og tørret over magnesiumsulfat.

Fjernelse af opløsningsmidlet gav et fast stof, som blev tørret i 20 vakuum, hvorved man fik 48 g benzhydryl 7-(4-brom-2-hydroxyiminoace-toacetamido ) - 3 - vinyl - 3 - cephem-4- carboxylat, smeltepunkt 105 -108 0 C.

IR-Spektrum (Nujol): vmav = 3250, 1770, 1705, 1655, 1540 cnT^· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) = 3,80 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,45 (10H, m), 25 9,42 (IH, d, J=8Hz), 13,20 (IH, s).

EKSEMPEL 1

DK 162718B

21

Til en opløsning af 48 g benzhydryl 7- (4-brom-2-hydroxyiminoaceto-acetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i 200 ml N,N-dimethylacet-amid sattes 7,0 g thiourinstof ved 5eC, og blandingen omrørtes ved 5 stuetemperatur i 1 time. Efter at reaktionsblandingen var hældt ud i 2 1 32's vandigt natriumhydrogencarbonat, blev 150 g natriumchlorid tilsat. Det udfældede stof blev isoleret ved filtrering og derefter opløst i en blanding af 200 ml acetone og 500 ml ethylacetat. Den fraskilte organiske fase blev vasket med vandigt natriumchlorid og 10 derefter inddampet. Det vundne bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med ethylacetat og diethylether og tørret i vakuum, hvorved man fik 16,9 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer), smeltepunkt 133-136°C.

15 IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm-*· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,67 (IH, s), 6,75 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,20 (2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (IH, d, J-8Hz).

EKSEMPEL 2 20 De nedenfor anførte forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1: 1 DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy- droxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): vmav * 3300, 1780, 1750, 1670 cm'*· 25 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) —1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (3H, d, J~6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J-7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (IH, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (IH, d, J=8Hz), 11,33 (IH, s).

DK 162718 B

22 2) tert.Butoxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): - 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 cnT1 5 3) DL-l-Propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy- iminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): j/ = 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, max 1660, 1630 cm"1 4) Pivaloyloxymethyl 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino- 10 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): v — 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, max 1310, 1220 cm-1 5) Palmitoyloxymethyl 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) 15 IR-Spektrum (Nujol): u - 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 cm'1 6) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido.] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) 20 IR-Spektrum (Nujol): vmav m 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 cm'1 7) Phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): v - 3200 (bred), 1772 (bred), 1728 max 1 (skulder), 1660, 1620 cm-1

DK 162718B

23 6) Carboxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): v «* 1765 (bred), 1720, 1660 (bred) cm'1 5 8) Natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3- vinyl- 3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) IR-Spektrum (Nujol): i/^ - 3200, 1760, 1660, 1600 cm"1 EKSEMPEL 3 68,5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetami-10 do]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev sat portionsvis til en blanding af 60 ml 2,2,2-trifluoreddikesyre og 60 ml anisol ved 5-7eC, og blandingen omrørtes ved 5eC i 1 time. Reaktionsblandingen blev dryppet til 1,5 1 diisopropylether, hvorefter bundfaldet blev isoleret ved filtrering. Efter opløsning i en blanding af 100 ml 15 tetrahydrofuran og 100 ml ethylacetat blev der ekstraheret med vandigt natriumhydrogencarbonat. Den vundne vandige fase blev indstillet på pH-værdi 5,0 med 10% saltsyre, vasket med ethylacetat og derefter chromatograferet på aluminiumoxid. Eluering blev foretaget med 3%'s vandigt natriumacetat, og de fraktioner, som indeholdt den ønskede 20 forbindelse, blev isoleret. Efter indstilling på pH-værdi 6,0 med 10% saltsyre blev den vandige opløsning igen chromatograferet på aktivkul. Eluering blev udført med 20%'s vandigt acetone, og de isolerede fraktioner blev inddampet i vakuum og derefter lyophiliseret, hvorved man fik 14,4 g natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-25 amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer), som blev sønderdelt fra 220°C.

IR-Spektrum (Nujol): vmav - 3200, 1760, 1660, 1600 cm'1 NMR-Spektrum (D2O): δ (ppm) «= 3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m), 5,83 (IH, d, J=5Hz), 6,80 (IH, m), 7,00 (IH, s).

EKSEMPEL 4

DK 162718 B

24 22 g 1-DL-iodethyl-ethylcarbonat blev sat dråbevis til en opløsning af 15 g natrium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i 120 ml N,N-dimethylacet-5 amid ved 5-7°G, og blandingen omrørtes ved 5°C i 30 minutter. Til reaktionsblandingen sattes 200 ml ethylacetat efterfulgt af filtrering. Filtratet blev vasket med vand og vandig natriumchloridopløs-ning og derefter tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet blev remanensen vasket med ethylacetat og tørret i 10 vakuum, hvorved man fik 7,4 g DL-l-ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol - 4 -yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] - 3 - vinyl - 3 - cephem- 4- car -boxylat (syn-isomer), smeltepunkt 126-130°C.

IR-Spektrum (Nujol): y = 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 cm"^ NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): 6 (ppm) »1,17 (3H, t, J=7Hz), 15 1,50 (3H, d, J«6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J-7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (IH, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (IH, d, J=8Hz), 11,33 (IH, s).

EKSEMPEL 5 2,06 g cesiumcarbonat sattes til en opløsning af 5 g 7-[2-(2-amino-20 thiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxyl- syre (syn-isomer) i 50 ml N, N - dime thylace tamid ved 25°C.

Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og afkølet i isbad. Til denne afkølede blanding blev der på én gang sat 9,2 g 1-DL-iodethyl-ethylcarbonat, og blandingen blev omrørt ved 0-3°C i 40 25 minutter. Til reaktionsblandingen sattes 300 ml ethylacetat, hvorefter der blev filtreret. Filtratet blev vasket to gange med vand og saltvand, behandlet med aktivkul og tørret over magnesiumsulfat.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen vasket med diisopropylether og lufttørret, hvorved man fik 4,6 g DL-l-eth-30 oxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-

DK 162718 B

25 amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer), smeltepunkt 126-130°C.

IR-Spektrum (Nujol): v - 3300, 1780, 1750, 1670 cm'1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 1,17 (3H, t, J«7Hz), 5 1,50 (3H, d, J-6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J-7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (IH, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (IH, d, J«8Hz), 11,33 (IH, s).

EKSEMPEL 6 4,0 g kaliumiodid blev sat til en opløsning af 1,2 g tert.butylchlor-10 acetat i 50 ml N,N-dime thy lace tamid, og blandingen blev omrørt i 40 minutter ved stuetempartur. Bundfaldet blev frafiltreret. Til filtratet blev sat 3,2 g kalium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) ved stuetemperatur, og blandingen blev omrørt i 1,5 time ved samme temperatur.

15 Reaktionsblandingen blev sat til en blanding af vand og ethylacetat, og blandingens pH-værdi blev indstillet på 7,0 med 20%'s vandig kali-umcarbonatopløsning. Den fraskilte organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og Inddampet, hvorved man fik 2,0 g tert.butoxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-20 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (Nujol): v - 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 cm'1 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) - 1,43 (9H, s), 3,76 (2H, q, J-18,0Hz), 4,73 (2H, s), 5,24 (IH, d, J-5,0Hz), 5,38 (IH, d, J-ll,0Hz), 5,68 (IH, d, J-18,0Hz), 5,82 (IH, dd, J«5,0Hz, 8,0Hz), 25 6,66 (IH, s), 7,03 (IH, dd, J-ll,0Hz, 18,0Hz), 9,46 (IH, d, J-8,0Hz).

EKSEMPEL 7 1,38 g DL-l-propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev

DK 162718 B

26 dannet ved omsætning af 5 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 4,56 g DL-1-bromethylpropionat på lignende måde som beskrevet i eksempel 5.

5 IR-Spektrum (Nujol): v = 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, max 1630 cm'1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) =1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (2H, q, J=7Hz), 3,53 og 3,97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,4 (IH, d, J=llHz), 5,65 (IH, d, 10 J=18Hz), 5,85 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (IH, s), 6,83 (IH, dd, J=18Hz, 11Hz), 6,93 (IH, q, J=6Hz), 7,1 (2H, bred s), 9,43 (IH, d, J=8Hz), 11,33 (IH, s).

EKSEMPEL 8 1,24 g pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-15 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev dannet ved omsætning af 3 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 5,05 g iodmethyl-pivalat på lignende måde som beskrevet i eksempel 5. Smeltepunkt 90-100°C (sønderdeling).

20 IR-Spektrum (Nujol): v = 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, max 1220 cm"1 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) — 1,14 (9H, s) 3,58 og 3,97 (2H, ABq, J-18Hz), 5,24 (IH, d, J-5Hz), 5,39 (IH, d, J=llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (IH, d, J=17Hz), 6,70 (IH, s), 6,83 (IH, dd, 25 J-llHz, 17Hz), 7,12 (2H, bred s), 9,49 (IH, d, J=8Hz), 16,24 (IH, s).

EKSEMPEL 9 1,86 g palmitoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev dannet ved

DK 162718B

27 omsætning af 3 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 4,13 g iodmethylpal-mitat på lignende måde som beskrevet i eksempel 5. Smeltepunkt 90-105eC (sønderdeling).

5 IR-Spektrum (Nujol): u - 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 cm'1 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 1,1-1,7 (26H, m), 2,3- 2,5 (2H, m), 3,56 og 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 5,21 (IH, d, J-5Hz), 5,37 (IH, d, J-llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,75 (IH, d, J-17Hz), 6,66 10 (IH, s), 6,7-7,0 (IH, m).

EKSEMPEL 10

Til en opløsning af 2,0 g kalium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i 30 ml Ν,Ν-dimethylacetamid blev der sat 1,0 g 4-brommethyl-5-methyl-15 l,3-dioxol-2-on under isafkøling og under omrøring. Reaktionsblandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding blev hældt ud i 200 ml ethylacetat og den organiske opløsning vasket 3 gange med vand. Den fraskilte organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret under reduceret tryk.

20 Remanensen blev underkastet søjlechromatografi på 50 g silicagel, hvorved man fik 0,62 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2 - aminothiazol -4-yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] - 3 -vinyl - 3 -cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (Nujol): “ 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 cm"^· 25 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) - 2,17 (3H, s), 3,52, 3,98 (2H, ABq, J»17Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (IH, d, J-5Hz), 5,30 (IH, d, J-llHz), 5,63 (IH, d, J-17Hz), 5,76 (IH, dd, J-5Hz, 8Hz), 6,63 (IH, s), 6,83 (IH, dd, J-llHz, 17Hz), 9,42 (IH, d, J-8Hz), 11,3 (IH, s).

DK 162718 B

EKSEMPEL 11 28 1,05 g phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev dannet ved omsætning af 1,0 g kalium 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-5 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 0,9 g 3-bromphthalid på lignende måde som beskrevet i eksempel 10.

IR-Spektrum (Nujol): v = 3200 (bred), 1772 (bred), 1728 (skulder), max 1660, 1620 cm'1 NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): 8 (ppm) =3,70 (2H, m), 5,18 10 (IH, d, J=5Hz), 5,43 (IH, d, J=llHz), 5,73 (IH, d, J=17Hz), 5,83 (IH, dd, J»5Hz, 8Hz), 6,75 (IH, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0 (6H, m), 9,87 (IH, d, J=8Hz).

EKSEMPEL 12 5,4 ml trifluoreddikesyre blev sat til en suspension af 1,8 g tert.-15 butoxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i 4 ml methylen-chlorid og 1,8 ml anisol ved omgivelsestemperatur, og blandingen blev omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Til den resulterende opløsning blev der sat diisopropylether, og blandingen blev omrørt.

20 Det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering og vasket med diisopropylether. Bundfaldet blev sat til en blanding af ethylacetat og vand, og blandingen blev indstillet på pH-værdi 7 med 20%'s vandig natriumcarbonatopløsning under omrøring. Den fraskilte vandige fase blev indstillet på pH-værdi 2,2 med 10% saltsyre under isafkøling.

25 Bundfaldet blev isoleret ved filtrering, vasket med isvand og tørret over phosphorpentoxid i vakuum, hvorved man fik 0,73 g carboxymethyl 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (Nujol): i/ y = 1765 (bred), 1720, 1660 (bred) cm"^-

DK 162718B

29 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 3,76 (2H, q, J«18,0Hz), 4,76 (2H, s), 5,24 (IH, d, J-5,0Hz), 5,37 (IH, d, J=41,0Hz), 5,86 (IH, d, J-17,0Hz), 7,83 (IH, dd, J-5,0Hz, 8,0Hz), 6,69 (IH, s), 6,61-7,67 (3H, m), 9,50 (IH, d, J«8,0Hz).

5 EKSEMPEL 13

Til en opløsning af 1 g DL-l-ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-amino-thiazol-4 -yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] -3 - vinyl - 3 -cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i en blanding af 50 ml ethylacetat og 2 ml ethanol sattes 0,3 ml koncentreret saltsyre under isafkøling, og blandingen 10 blev omrørt i 10 minutter ved 0-3°C. Til opløsningen blev der sat 50 ml diisopropylether, og det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med ethylacetat og lufttørret, hvorved man fik 0,8 g DL-l-ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxy iminoace tamido ] - 3 - vinyl - 3 - cephem - 4 - carboxylat-hydrochlor id (syn-15 isomer).

IR-Spektrum (Nujol): i/^ - 3100, 1780, 1750, 1640 cm"^· NMR-Spektrum (dime thylsulf oxid -dg): S (ppm) - 1,23 (3H, t, J-7Hz), 1,53 (3H, d, J-6Hz), 3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (6H, m), 6,83 (IH, s), 6,7-7,2 (2H, m), 9,7 (IH, d, J-8Hz), 12,5 (IH, bred 20 s).

EKSEMPEL 14

Til en opløsning af 10 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 70 ml methylenchlorid og 25 ml eddikesyre blev dryppet 3,5 ml isoamylnitrit ved en temperatur på 25 mellem -3 og -5eC. Blandingen blev omrørt ved -5°C i 40 minutter, hvorefter der blev tilsat 4 g acetylacetone og omrørt i 30 minuter ved 5°C. Til reaktionsblandingen blev der sat 3 g thiourinstof, og efter omrøring i 3 timer blev der tildryppet 70 ml ethylacetat og 100 ml diisopropylether. Det vundne bundfald blev isoleret ved fil-30 trering og tørret i vakuum, hvorved man fik 11,7 g benzhydryl 7-[2-

DK 162718B

30 (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrobromid (syn-isomer). 3 g af dette produkt blev sat portionsvis til en blanding af 5 ml 2,2,2-trifluoreddikesyre og 5 ml anisol ved 5-7°C. Efter omrøring i 1 time ved 5eC blev reaktions-5 blandingen dryppet til 150 ml diisopropylether. Det vundne bundfald blev isoleret ved filtrering og opløst i en blanding af 10 ml tetra-hydrofuran og 10 ml ethylacetat.

Den organiske fase blev ekstraheret med vandigt natriumhydrogencar-bonat. Den vandige ekstrakt blev vasket med ethylacetat under opret-10 holdelse af pH-værdi 5 og derefter indstillet på pH-værdi 2,2 med 10% saltsyre. Denne opløsning blev omrørt i 1 time ved 0eC, og de vundne krystaller blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvilket gav 0,79 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

15 IR-Spektrum (Nujol): »/ - 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 cm'1 EKSEMPEL 15

Til en opløsning af 15 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 100 ml methylenchlorid og 30 ml eddikesyre blev der dryppet en opløsning af 2,8 g natriumnitrit 20 i 5 ml vand ved en temperatur på mellem -10 og -15°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 40 minutter ved -5°C, hvorefter der blev tilsat 4 g acetylacetone og derefter omrørt i yderligere 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 200 ml vand og 200 ml methylenchlorid, og den organiske fase blev 25 fraskilt og vasket med vand. Opløsningen blev inddampet og remanensen opløst i 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamid. Til denne opløsning blev sat 3,4 g thiourinstof, og blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur og hældt ud i en blanding af 150 ml tetrahydrofuran, 300 ml ethylacetat og 300 ml vand. Blandingen blev indstillet på pH-værdi 30 6,0 med 20%'s vandigt natriumhydroxid. Den fraskilte organiske fase blev successivt vasket med 20%'s vandigt natriumchlorid og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation i vakuum, og bundfaldet blev isoleret ved filtrering og vasket med

DK 162718B

31 ethylacetat og diisopropylether. Dette bundfald blev tørret i vakuum, hvorved man fik 8,5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (Nujol): umay. “ 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm“l 5 EKSEMPEL 16

Til en opløsning af 5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy-droxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) i en blanding af 20 ml anisol og 5 ml eddikesyre blev der dryppet 5 ml bortrifluoridetherat ved 10°C. Efter omrøring i 20 minutter ved 10eC 10 blev reaktionsblandingen hældt ud i en blanding af 100 ml tetrahydro-furan, 100 ml ethylacetat og 100 ml vand og derefter indstillet på pH-værdi 6,0 med 20%'s vandigt natriumhydroxid. Den resulterende vandige fase blev fraskilt og vasket med ehtylacetat, medens pH-værdien blev holdt på 6,0. Denne opløsning blev underkastet chromatografi på 15 aluminiumoxid. De fraktioner, der blev elueret med 3%'s vandigt natriumacetat, blev isoleret og indstillet på pH-vsrdi 4,0 med 10% saltsyre. Denne opløsning blev yderligere chromatograferet på en ikke-ionisk adsorptionsharpiks "Diaion"® HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries). De fraktioner, der blev elueret med 20%'s vandigt aceto-20 ne, blev isoleret, inddampet i vakuum og indstillet på pH-værdi 2,0 med 10% saltsyre. Det resulterende bundfald blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved man fik 1,23 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer).

25 IR-Spektrum (Nujol): i/ - 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 cm-1

]H£LX

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): δ (ppm) - 3,76 (2H, ABq, J-18Hz), 5,2-6,0 (4H, m), 6,73 (IH, s), 6,8-7,50 (3H, m), 9,5 (IH, d, J-8Hz), 11,4 (IH, bred s).

DK 162718B

EKSEMPEL 17 32 1) 1 kg benzhydryl 7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid og 1,46 kg l,3-bis(trimethylsilyl)urinstof blev opløst i 8 1 tetra-hydrofuran og blandingen afkølet til -20°C. Til denne opløsning blev 5 der sat 4-bromacetoacetylbromid, der var fremstillet ud fra 224 ml dike ten og 147 ml brom i methylenchlorid ved -20° C, og blandingen blev omrørt i 30 minutter ved -15°C. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en blanding af 12 1 ethylacetat og 6 1 vand. Den organiske fase blev fraskilt, vasket med vandigt natriumchlorid og derefter inddam-10 pet i vakuum. Det vundne bundfald blev omrørt i 10 1 diisopropylether i 1 time ved 0°C, og de vundne krystaller blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved man fik 1,27 kg benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido) -3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat, smeltepunkt 133-137“C (sønderdeling).

15 2) Til en opløsning af 500 g benzhydryl 7-(4-bromacetoacetamido)-3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat i en blanding af 4,5 1 methylenchlorid og 1,7 1 eddikesyre blev dryppet en opløsning af 93,2 g natriumnitrit i 450 ml vand ved en temperatur på mellem -15 og -22°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 7 minutter ved -15eC, hvorefter der blev tilsat 20 117 g ethylacetoacetat og derefter omrørt i 5 minutter ved omgivel sestemperatur .

Reaktionsblandingen blev vasket 2 gange med hver gang 6 1 vand og med 6 1 af en vandig natriumchloridopløsning. Til den fraskilte organiske fase blev der sat 82,2 g thiourinstof opløst ill N,N-dimethylacet-25 amid, og blandingen blev omrørt i 1 time ved 36eC. Efter fjernelse af methylenchloridet i vakuum blev den som remanens vundne olie hældt ud i en blanding af 3,5 1 tetrahydrofuran, 7 1 ethylacetat og 4 1 isvand. Denne blanding blev indstillet på pH-værdi 6,0 med 10%'s vandigt natriumhydroxid. Den fraskilte organiske fase blev vasket 2 30 gange med hver gang 4 1 vand og med vandig natriumchloridopløsning. Opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation i vakuum, og de som remanens vundne krystaller blev omrørt i en blanding af 1,6 1 ethylacetat og 2,4 1 diisopropylether i 1 time ved 0eC. De vundne krystaller blev isoleret ved filtrering, hvorved man fik 394,5 g benzhydryl

DK 162718B

33 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (Nujol): t/ y *= 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm‘^ EKSEMPEL 18 5 1,12 g DL-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino acetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) blev vundet ved omsætning af 5 g 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3- vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) med 3,42 g DL-i-brom-ethylacetat i nærværelse af 2,04 g cesiumcarbonat på lignende måde 10 som beskrevet i eksempel 5.

IR-Spektrum (Nujol): u - 3300, 1780, 1760, 1670, 1210 cm'1 EKSEMPEL 19

Til en suspension af 0,6 g D,L-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol- 4- yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-15 isomer) i 30 ml ethylacetat blev sat 68 mg hydrogenchlorid i 0,37 ml isopropylalkohol under isafkøling. Blandingen, som var en suspension, blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, hvorefter 100 ml diethylether blev tilsat. Efter 30 minutters forløb blev et fast bundfald isoleret ved filtrering, hvorved man fik 0,54 g hydrochlo-20 ridsalt af D,L-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

IR-Spektrum (Nujol): y “ 1780, 1760, 1620, 1210, 1070 cm'*· NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): S (ppm) - 1,50 (3H, d, J-6Hz), 2,10 (3H, s), 3,80 (2H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 6,87 25 (IH, s), 9,70 (IH, d, J-8Hz), 12,43 (IH, bred s).

EKSEMPEL 20

DK 162718 B

34

Forsøg 1 Antimikrobiel aktivitet

Den antibakterielle aktivitet blev bestemt in vitro ved hjælp af følgende dobbeltagarpladefortyndingsmetode.

5 1 podeøjefuld af en kultur af hver af de undersøgte stammer, der havde stået natten over i Trypticase-soja-bouillon (10® levende celler pr. ml), blev udstrøget på hjerteinfusionsagar (Hi-agar), der indeholdt graduerede koncentrationer af de undersøgte forbindelser.

Den minimale ihhiberende koncentration (MIC) blev udtrykt som /tg/ml 10 efter inkubation ved 37°G i 20 timer.

Følgende forbindelser blev testet: (1) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3- cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 16) 15 (2) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 2(6)) (3) Phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacet- amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse 20 ifølge eksempel 2(7)) (X) 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 12 i dansk patentansøgning nr. 4917/80) (Y) Pivaloyloxylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- 25 acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbin delse ifølge eksempel 60 i dansk patentansøgning nr. 4917/80)

DK 162718 B

35

Forsøgsresultat:

Testforbindelse

Testbakterier (1) (2) (3) (X) (Y) 5 S. aureus 209P JC-1 0,39 1,56 0,78 3,13 25,0 P. vulgaris 49 12,5 25,0 25,0 100 100

Forsøg 2 Urinar udskillelse

Forsøgsmetode: 10 De undersøgte forbindelser (100 mg/kg) blev indgivet oralt til grupper bestående af tre rotter, og urinprøver blev indsamlet fra 0 til 24 timer efter indgivelse.

Følgende forbindelser blev undersøgt: (1) DL-l-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hy- 15 droxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 2(1)) (2) Pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 2(4)) 20 (3) DL-l-propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy- iminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 7) (4) DL-l-acetoxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbin- 25 delse ifølge eksempel 18) (X) Pivaloyloxylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) (forbindelse ifølge eksempel 60 i dansk patentansøgning nr. 4917/80)

DK 162718 B

36

Forsøgsresultater:

Den urinære udskillelse, udtrykt som procent, er vist i følgende tabel:

Forbindelse Urinær udskillelse (%) 5 _ (1) 26,00 (2) 54,09 (3) 28,80 (4) 30,91 10 (X) 17,86

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en syn-isomer af en 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelse med den almene formel I N—T-C-CONH -η-> n-oh J—n ch=ch2 1 R2 5 hvor R^- betegner amino, og R^ betegner carboxy eller carboxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-10 l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxy carbonyl eller phthalidyloxycarbonyl, eller farmaceutisk tolerable salte deraf, kendetegnet ved, at 1. en forbindelse med den almene formel II XCH2COCCONH-i-

15. J-—N'^~CH=CS2 li S *2 OH R hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel III

20 S II III f-^N-C-R1 hvor R^- har den ovenfor anførte betydning, eller 2. en forbindelse med den almene formel la DK 162718 B N-v- C—CONH —i-< RHS) å-0H ο^Ν^-=Η=ΟΗ2 Ia < hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, og 5 betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbo- nyl-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl, diphenyl-lavere alkoxy-10 carbonyl eller phthalidyloxycarbonyl, eller et salt deraf underkastes en reaktion til fjernelse af carboxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkylgruppen, lavere alkanoyloxy-lavere alleylgruppen, højere alkanoyloxy-lavere alkylgruppen, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppen, (5-lavere 15 alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppen, diphenyl-lavere alkylgruppen eller phthalidylgruppen til dannelse af en forbindelse med den almene formel Ib N X— C-CONH— f5 > r1~^s' n-oh <A N CB=CH2 !b COOH hvor rA har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller 20 3) en carboxy-lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyl-lavere alkyl - gruppe, lavere alkanoyloxy-lavere alkylgruppe, højere alkanoyloxy -lavere alkylgruppe, lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkylgruppe, (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkylgruppe, diphenyl-lavere alkylgruppe eller phthalidylgruppe indføres i en forbindelse 25 med den almene formel Ib DK 162718 B R1 -I ~Y~ ""C0NH TTi-P- “““2 ib R ^ s ' N-OH O a J COOH hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat 5 deraf ved carboxygruppen eller et salt deraf til dannelse af en forbindelse med den almene formel la, hvor R^· og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller 4. en forbindelse med den almene formel Ic N -rr— C-CONH -η—< s > >MJ N-OH Ic o I *2 10 hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, og r| betegner lavere alkoxycarbonyl-lavere alkoxycarbonyl, eller et salt deraf underkastes en reaktion til fjernelse af lavere alkyl i til dannelse af en forbindelse med den almene formel Id N —rr C-CONH -j TSss| r1-0 Lob R= 15 hvor r! har den ovenfor anførte betydning, og Rg betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl, eller et salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-[2-(2-aminothiazol-20 4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylsyre (syn- isomer) eller natrium- eller kaliumsaltet deraf. DK 162718B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor betegner lavere alkoxycarbonyloxy-lavere alkoxycarbonyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles 1-ethoxycarbonyloxy-ethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) eller hydrochloridet deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner lavere alkoxycarbonyl-10 lavere alkoxycarbonyl.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles tert.butoxycarbonyl-methyl 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner carboxy-lavere alkoxycarbonyl.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der fremstilles carboxymethyl 7-[2-20 (2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R^ betegner lavere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl. 1 2 3 4 5 6

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, 2 kendetegnet ved, at der fremstilles 3 1-propionyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet 4 amido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer) eller 5 pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetami- 6 do]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer). DK 162718B

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor betegner højere alkanoyloxy-lavere alkoxycarbonyl.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, 5 kendetegnet ved, at der fremstilles palmitoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido] -3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor 10 betegner (5-lavere alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-lavere alkoxycarbonyl.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at der fremstilles (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacet-15 amido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-isomer).

15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor betegner phthalidyloxycarbonyl. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 15, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles phthalid-3-yl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) - 2 -hydroxyiminoacetamido ] - 3 -vinyl - 3 - cephem-4- car-boxylat (syn-isomer).