FI74971C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74971C FI74971C FI833370A FI833370A FI74971C FI 74971 C FI74971 C FI 74971C FI 833370 A FI833370 A FI 833370A FI 833370 A FI833370 A FI 833370A FI 74971 C FI74971 C FI 74971C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- compound
- salt
- vinyl
- cephem
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- MJYZWXQYXAPBFI-FFFFSGIJSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-N-[(6R)-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C=C(CS2)C=C)C1=O)=NO MJYZWXQYXAPBFI-FFFFSGIJSA-N 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 7- (2-amino-thiazolyl-2-hydroxyiminoacetamido) -3-vinyl-3-cephem compound Chemical class 0.000 description 138
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTXOFQZKPXMALH-LESKNEHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Nc1nc(cs1)C(=NO)C(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(O)=O RTXOFQZKPXMALH-LESKNEHBSA-N 0.000 description 7
- RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N Cefzon Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NO)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 4
- DRACJONKQLQDIZ-PVQCJRHBSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)=NO DRACJONKQLQDIZ-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- YXPQRVOUSPJYFN-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6R)-7-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)CC(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 YXPQRVOUSPJYFN-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 3
- NWIDYEJTTIQSRA-GBAXHLBXSA-N benzhydryl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO NWIDYEJTTIQSRA-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoyl bromide Chemical compound BrCC(=O)CC(Br)=O KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQAUOBVXRGDIE-GBAXHLBXSA-N BrCC(C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO)=O Chemical compound BrCC(C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO)=O NHQAUOBVXRGDIE-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(C=C)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- KAKOZLOHLLVLJD-QFBOXNNLSA-M potassium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)[O-])C1=O)=NO.[K+] KAKOZLOHLLVLJD-QFBOXNNLSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVTXFVPZTFVXCX-PVQCJRHBSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC=2OC(OC=2C)=O)C1=O)=NO SVTXFVPZTFVXCX-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDHZLSJCIENTF-SZSXPDSJSA-N (6R)-4-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1C=C)C(=O)O)C(C2)=O)=NO MEDHZLSJCIENTF-SZSXPDSJSA-N 0.000 description 1
- NXQYNBMTFFLSMD-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound BrCC(CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)O)C1=O)=O NXQYNBMTFFLSMD-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- YOMNBBDKHWQRDA-KJHLLKJSSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyamino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(C=C)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(NOC)C1=CSC(N)=N1 YOMNBBDKHWQRDA-KJHLLKJSSA-N 0.000 description 1
- GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- VKKAHWLHVBEMRS-JLHJGDBNSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 VKKAHWLHVBEMRS-JLHJGDBNSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANNDQZKKGJMKRW-LNUXAPHWSA-N 2-[(6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbonyl]oxyacetic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC(=O)O)C1=O)=NO ANNDQZKKGJMKRW-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAPFDZSXYJLIMP-FVLSLKPWSA-N C=CC(C(CC(O)=O)S[C@@H]1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=NO)=O)=CN1C2=O Chemical compound C=CC(C(CC(O)=O)S[C@@H]1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=NO)=O)=CN1C2=O PAPFDZSXYJLIMP-FVLSLKPWSA-N 0.000 description 1
- XGATXKQIMYLIOJ-CADBSQJCSA-O C=CC(CS[C@@H]1C2NC(C([S+]3C(N)=NC=C3)=NO)=O)=C(C(OC(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)N1C2=O Chemical compound C=CC(CS[C@@H]1C2NC(C([S+]3C(N)=NC=C3)=NO)=O)=C(C(OC(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)N1C2=O XGATXKQIMYLIOJ-CADBSQJCSA-O 0.000 description 1
- KHKQKVCUMXSGCL-MMHRDOBHSA-O C=CC(C[S+]([C@@H]1C2)NC(CC(CBr)=O)=O)=C(C(OC(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)N1C2=O Chemical compound C=CC(C[S+]([C@@H]1C2)NC(CC(CBr)=O)=O)=C(C(OC(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)N1C2=O KHKQKVCUMXSGCL-MMHRDOBHSA-O 0.000 description 1
- APQLNANZRNNVSN-YTUHDDQASA-N CC(C)(C)OC(=O)COC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)C(=NO)C3(NC=CS3)N)C=C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)C(=NO)C3(NC=CS3)N)C=C APQLNANZRNNVSN-YTUHDDQASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- PCBXCUDQIJCUBY-QFBOXNNLSA-M sodium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)[O-])C1=O)=NO.[Na+] PCBXCUDQIJCUBY-QFBOXNNLSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 74971
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 7-(2-amino-tiatsolyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefemyhdisteen syn-isomeeriä - Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi-iminoacet-amido)-3-vinyl-3-cefemförening
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 7-(2-aminotiatsolyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli- 3-kefemyhdisteen syn-isomeeriä, jonka kaava on
N —-T-— C-CONH —-f S
H2N~\s/ II-oh J_LysJ-CB-CH2 (I» 0 15
R
jossa R2 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, tai sen suolaa.
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (1) kaavan (II) mukainen yhdiste xch2cocconh—-r > H J-<1X> OH R2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa
S
H
H2N-C-NH2 (III) 2 74971 (2) kaavan (Ia) mukaisesta yhdisteestä . S .
N—^ C-CONH--f > H2N—^ N-OH jch=ch2 iIa’ 0 · *2 jossa r| on suojattu karboksiryhmä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä/ jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste
N—r C-CONH -f SN
H N —^ / ^ I >CH=CH (Ib) 2W / N-OH J- N 2
S 0 T
COOH
tai sen suola; (3) liitetään kaavan (Ib) mukaiseen yhdisteeseen
N—^ C-CONH--f eN
HN_( Λ B I JL_cb.ch db) \s/ N-°H J2
0 COOH
tai sen reaktiiviseen johdokseen karboksiryhmässä tai sen suolaan karboksiryhmän suojaryhmä/ jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste
N ^— C-CONH--S S N
V-O i-oH J_J ch“ch2 (Ia) *2 74971 3 jossa R? tarkoittaa samaa kuin edellä/ a tai sen suola; tai (4) kaavan (Ie) mukaisesta yhdisteestä
/S
N—r C-CONH--< x Η2Η·^\ / N-OH J- Jv^-CH=CH2 <IC) xs/ 0 T,
S
jossa on suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, tai sen suolasta poistetaan symbolissa r2 sijaitseva karboksi-ryhmän suojaryhmä/ jolloin saadaan kaavan (Id) mukainen yhdiste N —C-CONH--r^S V.
”2ΝΛ ) N-OH J-Ly^CH'CH2 <Id> *1 jossa
Rc on karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, tai sen suola.
Kohdeyhdisteen (I) sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tavanomaiset toksittomat suolat. Näitä voivat olla suola emäksen kanssa tai happoadditiosuola/ kuten suola orgaanisen emäksen kanssa/ esimerkiksi alkalimetallisuoja, esimerkiksi natriumsuola, kaliumsuola jne.), maa-alkalimetallisuoja (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola; suola orgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi orgaaninen amiini-suola (esimerkiksi trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, piko-liinisuola, etanoliamiinisuola, trietanoliamiinisuola, disyklo- 4 74971 heksyyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.) jne.; epäorgaaninen happoadditiosuola (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.); orgaaninen karboksyyli-tai sulfonihappo-additiosuola (esimerkiksi formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti jne.); suola emäksisen tai happamen aminohapon kanssa (esimerkiksi arginiini, asparagiinihappo, glutamiinihappo jne.); ja vastaavat.
Menetelmässä 1 käytetty lähtöyhdiste (II) on uusi ja se voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä.
Menetelmä A; Η2ΝΤ"ί"\ ^CH-CH2 (IVa)
° COOH
tai sen reaktiivinen johdos karboksi-ryhmässä tai sen suola R-OH (y) , tai reaktiivinen johdos s, hydroksiryhmässä tai sen suola β2ντ“Γ Svi N CH-CH2 (IVb)
° COOR
tai sen suola 5 74971
Menetelmä β: η2"-γ-Τ8Ί „ 0J— —CH=CHj (IV) R2 tai sen reaktiivinen johdos amino-ryhmässä tai sen suola X-CH2COCH2COOH (VI) tai reaktiivinen johdos karboksi-ryhmässä tai sen suola
XCH2COCH2CONH-|-J^s 'S
CH=CH2 (VII) R2 tai sen suola (Tj
N it ro so int ia i ne T
XCH2COCCONH-f s N
H > /- CH-CH2 (II) OH R2 tai sen suola 2 joissa R ja χ tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja "COOR" on suojattu karboksiryhmä.
6 74971
Seuraavansa on kuvattu esimerkein tämän keksinnön piiriin kuuluvia eri määritelmiä, joita tässä julkaisussa on käytetty.
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.
Nimitys "korkeampi" tarkoittaa 7-20 hiiliatomia ellei toisin ole mainittu.
Sopiva "suojattu aminoryhmä" voi olla aminoryhmä, joka on eub8tituoitu penisilliini- ja kefalosporiiniyhdisteiden yhteydessä tavanomaisesti käytetyllä, aminoryhmän suojaryh-möllä. Näitä ovat esimerkiksi jäljempänä mainittu asyyli, ar(alempi)alkyyli, kuten mono- (tai di tai tri)fenyyli-(alempi)alkyyli (esimerkiksi bentsyyli, bentshydryyli, trityyli jne.), alempi alkoksikarbonyyli (alempi) alkylideeni tai sen enamiinitautomeeri (esimerkiksi 1-metoksikarbo-nyyli-l-propen-2-yyli jne.), di(alempi)alkyyliaminometyleeni (esimerkiksi dimetyyliaminometyleeni jne.), jne.
Sopiva "asyyli" voi olla alifaattinen asyyli, aromaattinen asyyli, heterosyklinen asyyli ja alifaattinen asyyli substi-tuoituna aromaattisella tai heterosyklisellä ryhmällä (ryhmillä).
Alifaattinen asyyli voi olla tyydytetty tai tyydyttämätön, asyklinen tai syklinen, kuten alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeTyyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli jne.), aempi alkeenisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisul-fonyyli, propaanisulfonyyli jne.), alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksi-karbonyyli, butoksikarbonyyli, tert-butoksikarbonyyli jne.), alempi alkenoyyli (esimerkiksi akryloyyli, metakryloyy-li, krotonoyyli jne.), (C^-C^)-sykloalkaanikarbonyyli (esimerkiksi sykloheksaanikarbonyyli jne.), amidino ja li 7 / 74971 vastaava .
Aromaattinen asyyli voi olla aroyyli (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli jne.)» areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, tosyyli jne.) ja vastaava.
Heterosyklinen asyyli voi olla heterosykli-karbonyyli (esimerkiksi furoyyli, fenoyyli, nikotinoyyli, isonikotinoyy-li, tiatsolyylikarbonyyli, tiadiatsolyylikarbonyyli, tetratso-lyylikarbonyyli jne.) ja vastaava.
Aromaattisella ryhmällä (ryhmillä) substituoitu alifaattinen asyyli voi olla ar(alempi)alkanoyyli, kuten fenyyli(alempi)-alkanoyyli (esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyy1 ipropionyy1i, fenyyliheksanoyyli jne.), ar(alempi)alkoksikarbonyyli, kuten fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli jne.), fenoksi-(alempi ) alkanoyyli (esimerkiksi fenoksiasetyyli, fenoksi-propionyyli jne.) ja vastaava.
Heterosyklisellä ryhmällä (ryhmillä) substituoitu alifaattinen asyyli voi olla tienyyliasetyyli, imidatsolyyliasetyyli, furyyliasetyyli, tet ratsolyy1 ia setyy1i, tiatsolyyliasetyyli, tiadiatsolyyliasetyyli. tienyylipropionyyli, tiadiatsolyy-lipropionyyli ja vastaava.
Nämä asyyliryhmät voivat olla edelleen substituoidut yhdellä tai useammalla sopivalla substituentilla. Näitä ovat esimerkiksi alempi alkyyli (esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli jne.), halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi, jodi, fluori), alempi alkoksi (esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi jne.), alempi alkyylitio (esimerkiksi metyylitio, etyylitio, propyylitio, isopropyyitiö, butyylitio, pentyylitio, heksyylitio jne.), nitro ja vastaava. Asyyli, jossa on tällainen substituentti (substituentit), 74971 8 on parhaiten mono (tai di tai tri)halo geeni(a lempi)alkanoyyli (esimerkiksi klooriasetyyli, bromiasetyyli, diklooriasetyyli, trifluoriasetyyli jne.), mono (tai di tai tri )halogeeni-(alempi)aikoksikarbonyy1i (esimerkiksi kloorimetoksikarbo-nyyli, dikloorimetoksikarbonyyli, 2,2,2-tri-kloorietoksikar-bonyyli jne.), nitro (tai halogeeni tai alempi alkoksi)-fenyyli(alempi)alkoksiakrbonyyli (esimerkiksi nitrobentsyyli-okeikarbonyyli, klooribentsyylioksikarbonyyli, metoksibentsyyli-oksikarbonyyli jne.) ja vastaava.
Sopiva "suojattu karboksiryhmä" ja "suojattu karboksiosa" nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli" voi olla penisilliini- tai kefalosporiiniyhdisteessä tavanomaisesti käytetty esteröity karboksiryhmä.
Sopiva "esteriosa" ryhmässä "esteröity karboksiryhmä" voi olla alempi alkyyliesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyli-esteri, isobutyyliesteri, t-butyyliesteri, pentyyliesteri, tert-pentyyliesteri, heksyyliesteri jne.), alempi alkenyyli-esteri (esimerkiksi vinyyliesteri, ailyy1iesteri jne.), alempi alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, propy-nyyliesteri jne.), alempi alkoksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, isopropoksimetyyliesteri, 1-metoksietyyliesteri, 1-etoksi-etyyliesteri jne.), alempi alkyylitio(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi metyy1itiometyyliesteri, etyylitiometyy1 iesteri, etyylitioetyyliesteri, isopropyylitiometyyliesteri jne.), karboksi-substituoitu-alempi alkyyliesteri (esimerkiksi karboksimetyyliesteri, 2-karboksietyyliesteri, 3-karboksi-propyyliesteri jne.), suojattu karboksi-substituoitu-alempi alkyyliesteri, kuten alempi alkoksikarbonyyli-substituoitu-alempi alkyyliesteri (esimerkiksi tert-butoksikarbonyyli-metyyliesteri , 2-tert-butoksikarbonyylietyyliesteri, 3-tert-butoksikarbonyylipropyyliesteri jne.), mono(tai di 9 74971 tai tri )halogeeni(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi 2-jodi-etyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.), alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi asetoksi-metyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksi-metyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksi-metyyliesteri, heksanoyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-ase-toksietyyliesteri, l(tai 2 tai 3)-asetoksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4 )-asetoksibutyyliesteri, l(tai 2)-propionyylioksietyylesteri, l(tai 2 tai 3)-propionyylioksi-propyyliesteri, l(tai 2)-butyryylioksietyyliesteri, l(tai 2)-isobutyryylioksietyyliesteri, l(tai 2 )-pivaloyylioksi-etyyliesteri, l(tai 2 )-heksanoyylioksietyyliesteri, iso-butyryylioksimetyyliesteri, 2-eyylibutyryylioksimetyyliesteri, 3,3-dimetyylibutyryylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-pentanoyyli-oksietyyliesteri jne./, korkeampi alkanoyylioksi(alempi)alkyy-liesteri /esimerkiksi heptanoyylioksimetyyliesteri, oktanoyy-lioksimetyyiesteri, nonanoyyliokaimetyyliesteri, dekanoyyli-oksimetyyliesteri, undekanoyylioksimetyyliesteri, lauroyyli-oksimetyyliesteri, tridekanoyylioksimetyyliesteri, myristoyy-lioksimetyyliesteri, pentadekanoyylioksimetyyliesteri, palmitoyylioksimetyyliesteri, heptadekanoyylioksimetyyli-esteri, stearoyylioksimetyyliesteri, nonadekanoyylioksime-tyyliesteri, eikosanoyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-heptanoy> -lioksietyyliesteri, l(tai 2)-oktanoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-nonanoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-dekanoyylioksi-etyyliesteri, l(2tai 2)-undekanoyylioksietyy1iesteri, l(tai 2)-lauroyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-tridekanoyyli-oksietyyliesteri, l(tai 2)-myristoyylioksietyyliesteri, l(tai 2 )-pentadeknoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-palmitoyyli-oksietyyliesteri, l(tai 2)-heptadekanoyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-stearoyyliok8ietyyliesteri, l(tai 2)-nonadekanoyyli-oksietyyliesteri, l(tai 2)-eikosanoyylioksietyyliesteri jne/, alempi alkoksikarbonyylioksi(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi metoksikarbonyy1ioksimetyy1iesteri, etoksi-karbonyylioksimetyyliesteri, propoksikarbonyylioksime-tyyliesteri, isopropoksikarbonyylioksimetyyliesteri, tert- 74971 10 butoksikarbonyylioksimetyyliesteri, l(tai 2)-metoksikarbonyy-lioksietyyliesteri, l(tai 2)-etoksikarbonyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-propokslkarbonyylioksietyyliesteri, l(tai 2)-isopro-poksikarbonyylioksietyyliesteri, l(tai 2 )-butoksikarbonyyli-oksietyy1iesteri, l(tai 2)-isobutoksikarbonyylioksietyyli-esteri, l(tai 2)-1ert-butoksikarbonyy1ioksietyy1iesteri, l(tai 2)-heksyy1ioksikarbonyylioksietyyliesteri , l(tai tai 3)-metoksikarbonyylioksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3) -etoksikarbonyylioksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3)-iso-propoksikarbonyylioksipropyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4) -etoksikarbonyylioksibutyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4)-butoksikarbonyylioksibutyyliesteri, l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-pentyy1ioksikarbonyy1ioksipentyyliesteri , l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-neopentyylioksikarbonyy1ioksipentyyli-esteri, l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5 tai 6)-etoksikarbonyyli-oksiheksyyliesteri jne./, (5-alempi alkyy1i-2-okso-1,3--dioksol-4-yyli)(alempi)alkyyliesteri /esimerkiksi (5-metyy-li-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyliesteri, (5-etyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)metyyliesteri, (5-propyyli-2-okso-1,3-dioksol-4-yyli)etyyliesteri jne./, alempi alkaanisul-fonyy1i(alempi)ai kyy1 iesteri (esimerkiksi mesyylimetyyli-esteri, 2-mesyylietyyliesteri jne.), ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai useampi substituentti, kuten mono-(tai di tai tri)fenyyli(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai usampi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyli-esteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitrobentsyyliesteri, fenetyyliesteri , ben t shy dry y 1 ies t er i , trityyliesteri , bis(me-toksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-t-butyylibentsyyliesteri jne.), aryyli-esteri, jossa voi olla useampi sopiva substituentti (esimerkiksi fenyyliesteri, toiyy1 iesteri, t-butyy1ifenyy1 iesteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri, kumenyyliesteri, salisyyli-esteri jne.), heterosyklinen esteri (esimerkiksi ftalidyyli-esteri jne.) ja vastaava.
Sopiva "halogeeni" voi olla kloori, bromi, jodi ja vastaava.
11 74 971
Sopiva "alempi alkoksikarbonyyli" ryhmä nimityksessä "suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli" ja "karboksi(alempi)alkoksi-karbonyyli" voi olla metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli ja vastaava.
Sopiva "alempi alkoksikarbonyylioksioksi(alempi)alkyyliryhmä" voi olla metoksikarbonyylioksimetyyli, etoksikarbonyylioksi-metyyli, propoksikarbonyylioksimetyyli, isopropoksikarbonyyli-oksimetyyli, tert-butoksikarbonyylioksimetyyli, 1(tai 2)-metoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-etoksikarbonyylioksi-etyyli, l(tai 2)-propoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-iso-propoksikarbonyylioksietyyli, 1(tai 2)-butoksikarbonyylioksi-etyyli, l(tai 2)-isobutoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-tert-butoksikarbonyylioksietyyli, l(tai 2)-heksyylioksikarbo-nyylioksietyyli, l(tai 2 tai 3)-metoksikarbonyyli, l(tai 2 tai 3)-isopropoksikarbonyylioksipropyyli, 1(tai 2 tai 3 tai 4 )-etoksikarbonyylioksibutyyli, l(tai 2 tai 3 tai 4)-butoksi-karbonyylioksibutyyli, 1(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-pentyyli-oksikarbonyylioksipentyyli, l(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5)-neo-pentyylioksikarbonyylioksipentyyli, 1(tai 2 tai 3 tai 4 tai 5 tai 6)-etoksikarbonyylioksiheksyyli ja vastaava.
Parhaina pidetyt kohdeyhdisteen (I) suoritusmuodot ovat seuraavat.
R2 on karboksi tai esteröity karboksi [mieluummin karboksisubstituoitu-alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkoksikarbonyyli-substituoitu-alempi alkoksikarbonyyli, alempi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli, korkeampi alkanoyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli, alempi alkoksi-karbonyylioksi(alempi)alkoksikarbonyyli, (5 alempi alkyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)(alempi)-alkoksi-karbonyyli, ar(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi 12 74971 difenyyli(alempi) alkoksikarbonyyli) tai ftaiidyylioksikarbonyy- 11/.
Seuraajassa on selitetty yksityiskohtaisesti yhdisteen (I) tai sen suolan valmistusmenetelmiä.
(1) Menetelmä 1:
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) kanssa.
Yhdisteen (II) sopiva suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuot-timessa, joka ei haitallisesti vaikuta reaktioon, kuten etyyliasetaatissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, tetrahydrofuraaissa, N,N-dimetyyli-formamidissa , N, N-dimetyyliasetamidissa , dioksaanissa , vedessä, etikkahapossa, muurahaishapossa jne. tai niiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-lämmittäen.
Menetelmä 2:
Yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.
Yhdisteiden (Ia) ja (Ib) sopiva suola voi olla sama kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tähän poistamisreaktioon sopiva menetelmä voi olla tavan-
II
74971 13 omainen menetelmä, kuten hydrolyysi, pelkistäminen tai vastaava.
(i) Hydrolyysi :
Hydrolyysi suoritetaan parhaiten hapon läsnäollessa.
Sopiva happo voi olla epäorgaaninen happo, esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne.), orgaaninen happo (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trifluori-etikkahappo, propionihappo, metaanisulfonihappo, bentseeni-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne.), hapan ioninvaih-tohartsi ja vastaava. Siinä tapauksessa, että tässä reaktiossa käytetään orgaanista happoa, kuten trifluorietikkahappoa ja p-tolueenisulfonihappoa, reaktio suoritetaan parhaiten kationeja sieppaavien aineiden (esimerkiksi anisolin jne.) läsnäollessa.
Edellä mainitun hapon asemesta tässä reaktiossa voidaan käyttää myös Lewis'in happoa, kuten booritrifluoridia, booritrifluoridieteraattia, alumiinitrikloridia, anti-monipentakloridia, ferrikloridia, stannikloridia, titaani-tetrakloridia, sinkkikloridia ja vastaavia. Le\i/is-happoa käytettäessä reaktio suoritetaan parhaiten kationeja siep-paavan aineen (esimerkiksi anisolin) läsnäollessa.
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, tert-butyylialkoholissa, tetrahydrofuraanissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dioksaanissa tai niiden seoksessa. Liuottimena voidaan käyttää myös edellä mainittuja happoja, kun ne ovat nestemäisiä.
Tämän hydrolyysin reaktiolämpötila ei ole kriittinen.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - jonkin 74971 14 verran korotetussa lämpötilassa.
(ii) Pelkistäminen:
Pelkistäminen suoritetaan tavalliseen tapaan, mukaanlukien pelkistämällä kemiallisesti ja pelkistämällä katalyyttisesti.
Kemiallisessa pelkistämisessä sopivia pelkistimiä ovat metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.) tai metallisen yhdisteen (esimerkiksi kromikloridi, kromiasetaatti jne.) ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon (esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.) yhdistelmät.
Katalyyttisessä pelkistämisessä sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit, kuten platinakatalyytit (esimerkiksi platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.), palladiumkata-lyytit (esimerkiksi sienimäinen palladium, pa 1la diummusta , palladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne.), nikkelikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.), kobolttikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.), rautakatalyytit (esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.), kuparikatalyytit (esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.) ja vastaava.
Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa, että kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät, edellä mainitut hapot ovat nestemäisiä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena. Katalyyttisessä pelkistämisessä käytetty 74971 sopiva liuotin voi lisäksi olla edellä mainittu liuotin ja jokin muu tavanomainen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai niiden seos.
Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen.
Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-1ämmittäen.
Menetelmä 3:
Yhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä karboksiryhmän suojaryhmä yhdisteeseen (Ib) tai sen reaktiiviseen johdokseen karboksiryhmässä tai sen suolaan.
Yhdisteen (Ib) sopiva aktiivinen johdos karboksiryhmässä voi olla tavanomainen johdos, jota voidaan käyttää tässä reaktiossa, kuten happohalogenidi (esimerkiksi happokloridi, happobromidi jne.) tai vastaava.
Tässä reaktiossa käytettävä, karboksiryhmän suojaryhmään liittävä aine voi olla tavanomainen esteröintiaine, kuten alkoholi tai sen reaktiivinen vastine (esimerkiksi halogenidi sulfonaatti, sulfaatti, diatsoyhdiste jne.) ja vastaava.
Tämä reaktio voidaan suorittaa myös orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkalime-talli (esimerkiksi litium, natrium, kalium jne.), maa-alka-limetalli (esimerkiksi kalsium jne.), maa-alka1imetal1ihydridi (esimerkiksi natriumhydridi jne.), maa-alkalimetallihydridi (esimerkiksi kalsiumhydridi jne.), alkalimetallihydroksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kesiumkarbonaatti jne.), alkalimetalli-bikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbi-karbonaatti jne.), alkalimetallialkoksidi (esimerkiksi natriummetoksidi, natriumetoksidi , kalium-tert-butoksidi jne.), alkalimetallialkanoaatti (esimerkiksi natriumasetaatti 16 74971 jne.), trialkyyliamiini (esimerkiksi trietyyliamiini jne.), 1, 8-diatsabisykio/5,4,0/undek-7-eeni , pyridiinit (esimerkiksi pyridiini, lutidiini, pikoliini jne.), kinoliini ja vastaava. Reaktio voidaan suorittaa myös metallijodidin läsnäollessa (esimerkiksi natriumjodidi, kaliumjodidi jne.).
Siinä tapauksessa, että karboksiryhmän suojaryhmän liittävänä aineena käytetään alkoholia, reaktio voidaan suorittaa kondensointlaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi karbokdi-imidiyhdiste /esimerkiksi N,N'-disykoheksyyli-karbodi-imidi, N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliaminosyklo-heksyyli)karbodi-imidi, N,N'-dietyylikarbodi-imidi, Ν,Ν'-di-isopropyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)karbodi-imidi jne./, N-hydroksibentsotriatsolijohdoksen sulfonihappoesteri /esimerkiksi 1-(4-klooribentseenisulfo-nyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli jne./ tai vastaava.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten asetonissa, dioksaa-nissa, a setonitrii1is sä, kloroformissa, bentseenissä, metyleenikloridissa , etyleenikloridissa , tetrahydrofuraanissa , etyyliasetaatissa, di metyy1isu1 fo ksidissa, N,N-dimetyyli-formamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, pyridiinissä, heksametyylifosforiamidissa jne. tai niiden seoksessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan monissa tapauksissa jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Menetelmä 4;
Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla 2 yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta substituentissa R£ sijaitseva karboksiryhmän suojaryhmä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, li 17 74971 kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä ja vastaavasti.
Hydrolyysi- ja pelkistämismenetelmä ja reaktio-olosuhteet (esimerkiksi lämpötila, liuotin jne.) ovat oleellisesti samat kuin mitä on kuvattu menetelmässä 2 yhdisteen (Ia) karboksiryhmän suojaryhmän poistamisen yhteydessä, mihin myös tässä yhteydessä viitataan^
Kohdeyhdiste (I) voidaan muuntaa normaalilla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti lähtöybdisteen valmistusmenetelmiä.
Menetelmä A :
Yhdiste (IV b) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IVa) tai sen reaktiivinen johdos karboksiryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen hydroksi-ryhmässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (IVa) sopiva reaktiivinen johdos karboksiryhmässä voi olla sama kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (Ib) yhteydessä menetelmässä 3.
Yhdisteen (V) sopiva reaktiivinen johdos hydroksiryhmässä voi olla yhdiste (V), jonka hydroksiryhmä on substituoitu happotähteil1ä, kuten halogeenilla (esimerkiksi kloori, bromi, jodi jne.) tai vastaavalla.
Yhdisteiden (IVa) ja (IVb) sopivia suoloja voivat olla samat suolat kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä. Yhdisteen (V) sopiva suola voi olla sama suola emäksen kanssa kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
74971 18 Tämä reaktio suoritetaan samalla menetelmällä kuin on havainnollistettu menetelmässä 3. mihin siten viitataan reaktio-olosuhteiden (esimerkiksi reaktiolämpötila, liuotin, emäs jne.) suhteen.
Menetelmä B - (T) :
Yhdiste (VII) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) tai sen aminoryhmässä sijaitseva reaktiivinen johdos tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VI) tai sen karboksiryhmässä sijaitsevan reaktiivisen johdoksen tai sen -suolan kanssa.
Yhdisteen (IV) sopiva reaktiivinen johdos aminoryhmässä voi olla tavanomainen johdos, esimerkiksi silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten trimetyylisilyyliasetamidin, bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, bis(trimetyylisilyyli)urean kanssa, ja vastaava. Yhdisteen (VI) sopiva reaktiivinen johdos voi olla happohalogenidi, kuten happokloridi, happo-bromidi tai vastaava, joka voi olla valmistettu saattamalla diketeeni ja halogeeni reagoimaan.
Yhdisteen (IV) sopiva suola voi olla sama suola kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä. Yhdisteiden (VI) ja (VII) sopivat suolat voivat olla samoja suoloja emäksen kanssa kuin mistä on esitetty esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottamassa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetnnitriilissä, kloroformissa, bentseenissä, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliform-amidissa, pyridiinissä, he k sametyy1ifo sforiamidissa jne.
74971 19 tai niiden seoksissa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen-lämmittäen.
Menetelmä B - (z) :
Yhdiste (II) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VII) tai sen suola reagoimaan nitrosointiaineen kanssa.
Sopivia nitrosointiaineita voivat olla typpihapoke ja sen tavanomaiset johdokset, kuten nitrosyylihalogenidi (esimerkiksi nitrosyylikloridi, nitrosyy1ibromidi jne.), alkalimetallinitriitti (esimerkiksi natriumnitriitti, kaliumnitriitti jne.), ai kyy1 initriitti (esimerkiksi butyyli-nitriitti, pentyylinitriitti, isoamyylinitriitti jne.) ja vastaava.
Siinä tapauksessa, että nitrosointiaineena käytetään typpi-hapokkeen suolaa tai sen alkalimetallisuolaa, reaktio suoritetaan parhaiten hapon, kuten epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnäollessa (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, muurahaishappo, etikkahappo jne.).
Tämä reaktio suoritetaan parhaiten aktivoidun metyleeniyhdis-teen, kuten asetyyliasetonin, etyyliasetoasetaatin ja vastaavan läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, etikkahapossa, bentseenissä, metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa tai niiden seoksessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan parhaiten jäähdyttäen - ympäristön lämpötilassa.
20 74971 Tämän reaktion yhdiste (II) voi käsittää syn-isomeerin, anti-isomeerin ja niiden seoksen yhdisteen hydroksi-imino-ryhmässä. Tällainen yhdiste voi olla esitetty osakaavalla: -C-
II
N
S
OH
Tämän keksinnön mukainen kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ovat uusia ja niillä on voimakas antimikrobiaalinen aktiivisuus. Ne kestävät hyvin erilaisten patogeenisten mikro-organismien, mukaanlukien gram-positii-visten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvua. Ne ovat hyödyllisiä antimikrobiaalisina aineina, erityisesti oraalisessa antamistavassa.
Vertailukokeet
Tekniikan tasossa on kuvattu erilaisia keferayhdisteitä, joiden 3-asemassa on vinyyliryhmä. Suomalaisessa patenttihakemuksessamme 803558 on esimerkiksi kuvattu yhdisteet, joiden 7-asemassa on aminotiatsolioksiiniryhmä ja 3-asemassa on vinyyliryhmä. Näistä tunnetuista yhdisteistä on vertailukokeissa käytetty seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste (A)
N —C-CONH--f S N
H^s> ! )—ίγ^^2 \ 0
\ COOH
OCH3 (FI 803558, esim. 12) 74971 21
Yhdiste (B) N —r— C-CONH-->s Η2ΝΛ5)! 0J—
\ COOH
och2ch=ch2 (PI 803558, esim. 13)
Yhdiste (C)
N —t— C-CONH -'S
\ COOH
och2c=ch (FI 803558, esim. 14) Nämä tunnetut yhdisteet ovat itsessään tehokkaita antimikro-bisia aineita, mutta niiden antimikrobinen spektri ei ole täysin tyydyttävä, niiden vaikutus gammapositiivisia bakteereita, kuten Stabhylococcus aureus, vastaan ei ole paras mahdollinen.
US-patenttijulkaisusta 4 263 595 tunnetaan myös kefemyhdis-teitä, jotka 7-asemassa sisältävät saman ryhmän kuin hakemuk- 22 74971 semme mukaiset yhdisteet. Sitä vastoin 3-asemassa tunnetuissa yhdisteissä on toinen ryhmä kuin esillä olevan hakemuksen kaavan I mukaisissa yhdisteissä. Mainituista US-julkaisuista tunnetuista yhdisteistä lähinnä hakemustamme tulee
Yhdiste (D)
N —^-C-CONH--S* N
Η2ΝΛ3) ! J— -^“3
\ COOK
OH
(US 4 264 595, esim. 2) US-patenttijulkaisun 4 254 595 mukaiset yhdisteet eivät kuitenkaan ole tehokkaita gammapositiivisia bakteereja vastaan eivätkä näin ollen myöskään ole käyttökelpoisia oraaliseen annostukseen.
Yllättäen on nyt todettu, että yhdisteillä, joissa 7-asemassa on hydroksi-iminoryhmä ja 3-asemassa vinyyliryhmä, on huomattavasti tehokkaampi vaikutus gammapositiivisia bakteereja vastaan ja ne ovat myöskin erittäin käyttökelpoisia oraaliseen annostukseen. Tunnettujen yhdisteiden keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen välillä on suoritettu vertailukokeita.
Vertailukokeet
Kokeissa on koeyhdisteenä käytetty yhdisteitä:
I
74971 23
Yhdiste (X)
Yhdiste on kuvattu esillä olevassa hakemuksessa 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Yhdisteet (A) - (D) Nämä tekniikan tason mukaiset yhdisteet ovat (A) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksiaminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (B) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamidc} 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (C) 7—[2—(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-propargyylioksi-iminoaset-amido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (D) 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-j metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri)
Koemenetelmä
Pieni määrä jokaisen koekannan yön yli viljeltyä viljelmää Trypticase-soijaliemessä (10^ viali solua ml:aa kohti) levitet tiin infuusioagarille (HI-agar), joka sisälsi antibioottien porrastettuja pitoisuuksia ja yhdisteen pienin inhiboiva pitoisuus (minimal inhibitory concentration, MIC) havaittiin 20 tunnin inkuboinnin jälkeen lämpötilassa 37°c.
24 74 971
Koetulokset olivat MIC (pg/ml)
Koeyhdiste
Koebakteeri_(X)_(JO_(BJ_(C_)_(JDj_ S.aureus 209 P JC-1 0/10 1,56 1,56 1,56 6,25 S-aureus 6_0,78_3,13 1,56 1,56 6,25 S-aureus 32_0,39 3,13 1,56 3,13 6,25 S. epidermidis 59 12,5 200_200_200_200_
Koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaan valmistettu yhdiste on huomattavasti tehokkaampi kuin vertailuyhdisteet kaikkia koebakteereja vastaan.
Kohdeyhdisteen (I) hyödyllisyyden osoittamiseksi seuraavassa on esitetty koetuloksia tyypillisen, tämän keksinnön mukaisen yhdisteen (I) vaikutuksesta virtsan eritykseen.
Virtsanerityskoe (1) Koemenetelmä
Kolmesta rotasta muodostuville ryhmille annettiin oraalisesti testattavaa yhdistettä (100 mg/kg) ja virtsanäytteet kerättiin 0-24 tunnin aikana.
(2) Testatut yhdisteet (A) Pivaloyylioksimetyyli 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) (jäljempänä käytetään nimitystä yhdiste A) li 74971 25 (B) 1-DL-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-.3_kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (jäljempänä käytetään nimitystä yhdiste B) (3) Koetulokset
Seuraavassa taulukossa on annettu virtsaneritysarvo prosenteissa .
Yhdiste Virtsaneritys (¾) A__34,09__ B 26,0
Terapeuttista antamista varten käytetään kohdeyhdistettä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tavanomaise''·» farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää tätä yhdistettä aktiivisena ainesosana seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen ja ulkoiseen antamiseen. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tablettina, rakeena, jauheena, kapselina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina, siirappina, emulsiona, limonadina ja vastaavana.
Näihin valmisteisiin voidaan tarvittaessa laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, sitruunahappoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstea-raattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, gelatiinia, agaria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavaa.
74971 26
Yhdisteen (I) annostus voi vaihdella ja se riippuu potilaan iästä, tilasta, taudin laadusta, annettavan yhdisteen (I) laadusta jne. Potilaalle annetaan yleensä päivässä 1 mg - noin 4000 mg tai enemmän. Hoidettaessa patogeenisten mikro-organismien aiheuttamia infektiotauteja voi tämän keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen (I) keskimääräinen yksittäis-annos olla noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 -mg.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu tämän keksinnön havainnollistamiseksi.
Valmistusesimerkki 1
Liuokseen, joka sisälsi 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyy-lihappoa (4,52 g) ja 1,8-diatsabisyklo/5,4,0/undek-7-eeniä (4,5 ml) N,N-dimetyyliasetamidissa (45 ml) lisättiin kerralla jäissä jäähdyttäen 1-DL-jodietyylietyylikarbonaattia (7,32 g). Seosta sekoitettiin 45 minuuttia 0 - 3°C:ssa, minkä jälkeen rektioseos kaadettiin jääveteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaninen uute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin neljäsosaan alkuperäisestä tilavuudestaan. Konsentraatti lisättiin väkevään suolahappoon (2 ml).
Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (2,66 g).
IR (Nujol) cm"1: 3400, 1775, 1755, 1720 NMR (DMS0-dg) δ: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J = 6Hz ) , 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 (2H, leveä m)
Valmistusesimerkki 2 7 4 9 71 27
Bentshydryyli 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (150 g) ja trimetyylisilyyliasetamidia (189 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (1,5 litraa) ja liuos jäähdytettiin -20°C:een. Tähän lisättiin 4-bromiasetoetikkahappo-bromidia, joka oli saatu -20°C:ssa diketeenistä (39 g) ja bromista (75 g) metyleenikloridissa (200 ml), ja seosta sekoitettiin 1 tunti -10°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin metyleenikloridin (2 litraa) ja veden (1 litra) seokseen, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä ja vesipitoisella natriumkloridilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen saatu sakka pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen kuivattiin, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (171 g), sp. 133-137°C (haj. ).
IR (Nujol) cm"1: 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 NMR (DMS0-d6) 6: 3,5-4,5 (6H, m), 5,2-6,0 (4H, m), 6,83 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,25 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 3
Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 2.
DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-(4-bromiasetoasetamido)- 3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti IR (Nujol) cm"1: 1780, 1760, 1270, 1080 NMR (DMS0-d6) 6: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (5H, m), 6,5-7,2 (2H, m), 9,17 (1H, d, J=8Hz)
Valmistusesimerkki 4 28 74971
Bentshydryy 1 i 7-(4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem- 4-karboksy-laatin (40 g) liuokseen metyleenikloridin (400 ml) ja etikkahapon (200 ml) seoksessa lisättiin -10 --5°Crssa tipottain natriumnitriitin (7,5 g) liuos vedessä (50 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -5°C:ssa.
Lisättiin ureaa (7 g) ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä (400 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja 10-prosenttisella vesipitoisella natriumklor idi1la ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
Poistamalla liuotin saatiin kiinteätä ainetta, joka kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromi-2-hyd-roksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (48 g), sp. 105-108°C.
IR (Nujol) cm"1: 3250, 1770, 1705, 1655, 1540 NMR (DMSQ-dg) δ: 3,80 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 13,20 (1H, s)
Esimerkki 1
Bentshydryyli 7-(4-bromi-2-hydroksi-iminoasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (48 g) liuokseen N,N-dimetyyliasetamidissa (200 ml) lisättiin 5°C:ssa tioureaa (7,0 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos kaadettiin 3-prosenttiseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (2 litraa) ja sen jälkeen siihen lisättiin natriumkloridia (150 g). Sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin sen jälkeen asetonin (200 ml) ja etyyliasetaatin (500 ml) seokseen. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella natriumkloridilla, 74971 29 minkä jälkeen haihdutettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja dietyy1ieetteri 11ä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyy1i-3-ke fem-4-karboksy1aatti a (syn-isomeeri) (16,9 g), sp. 133-136°C.
IR (Nujol) cm"1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 NMR (DMS0-d6) : 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 56,67 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,20 (2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (1H, d, J=0Hz)
Esimerkki 2
Seuraajat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1.
(1) DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatso 1-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3300, 1780, 1750, 1670 NMR (DMS0-dg) 6: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (3H, d, J = 6Hz ) , 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8Hz), 11,33 (1H, s) (2) t-butoksikarbonyylimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli . hydroksi-imino aseta mido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyJaati< (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm"1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 (3) DL-l-propionyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yylj> 2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) 30 74971 XR (Nujol) cm-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 (4) Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 (5) Palmitoyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatso1-4-yy1i)-2 -hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 (6) (5-metyy1i-2 - ok so-1,3-dioksol-4-yy1i) metyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyi)-2 - hyd roksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm"1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 (7) Ftalid-3-yyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-v inyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol) cm 1: 3200 (leveä), 1772 (leveä), 1728 (olka), 1660, 1620 (8) Karboksimetyy1i 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yy1i)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujol) cm"1: 1765 (leveä), 1720, 1660 (leveä) (9) Natrium 7-/2-( 2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujol) cm-1: 3200, 1760, 1660, 1600 li
Esimerkki 3 31 74971
Bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri; (68,3 g) lisättiin annoksittain 2,2,2-trifluorietikkahapon (60 ml) ja anisolin (60 ml) seokseen 5-7°C:ssa ja seosta sekoitettiin yksi tunti 3°C:ssa. Reaktioseos lisättiin tipottain di-isopropyy1ieetteriin (1,3 litraa), minkä jälkeen sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin tetrahydrofuraanin (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) seokseen ja liuos uutettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Saatu vesikerros säädettiin pH-arvoon 5,0 10-prosenttisella suolahapolla, pestiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen kromatografoitiin alumiinioksidilla. Eluoint: suoritettiin 3-prosenttise1la vesipitoisella natriumase-taatilla. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet otettiin talteen. Vesiliuos säädetiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 6,0, minkä jälkeen vesiliuos kromatografoitiin uudelleen aktiivihiilellä. Eluointi suoritettiin 20-prosent-tisella vesipitoisella asetonilla. Talteenotetut jakeet väkevöitiin tyhjiössä ja sen jälkeen lyofilisoitiin, jolloin saatiin natirum 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti0 (syn-isomeeri) (14,4 g), joka hajosi 220°C:sta lähtien.
IR (Nujol) cm"1: 3200, 1760, 1660, 1600 NMR (020) 6: 3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s)
Esimerkki 4 1-DL-jodietyylietyylikarbonaattia (22 g) lisättiin 5-7°C:ssa tipottain natrium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli )-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (15 g) liuokseen N,N-dimetyyiaetamidissa (120 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa. Reaktio- 74971 32 seokseen lisättiin etyyliasetaattia (200 ml), minkä jälkeen suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja vesipitoisella natriumk 1oridi11 a ja sen jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (7,4 g), sp. 126-130°C.
IR (Nujol) cm'1: 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 NMR (DMS0-dg) 6: 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J = 8Hz) , 11,33 (1H, s)
Esimerkki 5
Kesiumkarbonaattia (2,06 g) lisättiin 25°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (5 g) N,N-dimetyyliasetamidissa (50 ml).
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja jäähdytettiin jäähauteella. Tähän jäähdytettyyn seokseen lisättiin kerralla 1-DL-jodietyylietyylikarbonaattia (9,2 g) ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia 0-2°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia (300 ml), minkä jälkeen suodatettiin. Suodos pestiin vedellä kaksi kertaa ja suolaliuoksella, käsiteltiin aktiivihiilellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös pestiin di-isopropyy1iee11eri 11ä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-l-etoksikarbonyy1ioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatosl-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyy1i-3-ke fem-4-karboksy1 aa11ia (syn-isomeeri) (4,6 g), sp. 126-130°C.
IR (Nujol) cm"1: 330, 1780, 1750, 1670 74971 33 NMR (DMS0-d6) 6: 1,17 (3H, t, J=7H), 1,50 (3H, d, J = 6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9.45 (1H, d, J = 8Hz), 11,33 (1H, s)
Esimerkki 6
Kaliumjodidia (4,0 g) lisättiin t-butyyliklooriasetaatin (1,2 g) liuokseen N,N-dimetyy1 iasetamidissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Sakka suodatettiin. Suodokseen lisättiin ympäristön lämpötilassa kalium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (3,2 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos lisättiin veden ja etyyliasetaatin seok-seen ja seos säädettiin kaliumkarbonaatin 20-prosenttisellä vesiliuoksella pH-arvoon 7,0. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin t-butoksikarbonyylimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-2-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karbksylaattia (syn-isomeeri) (2,0 g).
IR (Nujol) cm-1: 3300, 3170, 1780, 1730, 1665 1620 NMR (DMS0-d6) δ: 1,43 (9H, s), 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,73 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,38 (1H, d, J=11,0Hz ) , 5,68 (1H, d, J=18,0Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5,0Hz, 8,0Hz), 6,66 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = ll,0Hz, 18,0Hz), 9.46 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 7 DL-l-propionyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2 hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti 74971 34 (syn-isomeeri) (1,38 g) saatiin saattamalla 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeer.i) (5 g) reagoimaan esimerkin 3 mukaisesti DL-1-bromietyy1ipropionaatin (4,56 g) kanssa.
IR (Nujol) cm-1: 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 NMR (DMS0-dg) 6: 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (2H, q, J=7Hz), 3,53 ja 3,97 (2H, ABq, J = 18Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,4 (1H, d, JsllHz), 5,65 (1H, d, J=18Hz), 5,85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6,93 (1H, q, J=6Hz), 7,1 (2H, leveä s), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,33 (1H, s)
Esimerkki 8
Pivaloyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,24 g) saatiin esimerkin 5 mukaisesti saattamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (3 g) reagoimaan jodimetyylipivalaatin (5,05 g) kanssa, sp. 90-100°C (haj.).
IR (Nujol) cm"1: 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 NMR (DMS0-dg) 6: 1,14 (9H, s), 3,58 ja 3,97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,24 (1H, d, J = 5Hz), 5,39 (1H, d, J=11Hz) , 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (1H, d, J=17Hz), 7,12 (2H, leveä s), 9,49 (1H, d, J=8Hz), 16,24 (1H, s)
Esimerkki 9
Palmitoyylioksimetyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- 35 74971 hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,86 g) saatiin esimerkin 5 mukaisesti saattamalla 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-imino-asetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri; (3 g) reagoimaan jodimetyy1ipaImitaatin (4,13 g) kanssa, sp. 90-105°C (haj.) IR (Nujol) cm"1: 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 NMR (DMSO-dg) 6: 1,1-1,7 (26H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,56 ja 3,95 (2H, ABq<, J=18Hz), 5,21 (1H, d, 3 = 5H z) , 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5.75 (1H, d, J=17Hz) , 6,66 (1H, s), 6,7-7,0 (1H, m)
Esimerkki 10
4-bromimetyyli-5-metyyl i-1,3-dioksol-2-onia (1,0 g) lisättii·. jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen kalium 7-/2-(2-aminotiatsoI
4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (2,0 g) liuokseen. Reaktio-seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia.
Saatu seos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja orgaanien liuos pestiin kolme kertaa vedellä. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageeliilä (50 g), jolloin saatiin (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli)-metyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyy1i-3-ke fem-4-karboksy1 aattia (syn isomeeri) (0,62 g).
IR (Nujol) cm"1: 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 NMR (DMS0-d6) &: 2,17 (3H, s), 3,52, 3,98 (2H, ABq, J=17Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5.76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, s), 36 74971 6.83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 11,3 (1H, s)
Esimerkki 1I
Ftalid-3-yyli 7-/ 2-(2-aminotiatso1-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti ( syn -isomeeri) (1,05 g) saatiin esimerkin 10 mukaisesti saattamalla kalium 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoaset-amido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,0 g) reagoimaan 3-bromiftai id in (0,9 g) kanssa.
IR (Nujol) cm-1: 3200 (leveä), 1772 (leveä), 1728 (olka), 1660, 1620 NMR (DMS0-d6) δ: 3,70 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz, 5,43 (1H, d, J=llHz), 5,73 (1H, d, J=17Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0 (6H, m), 9,87 (1H, d, J=8Hz)
Esimerkki 12
Trifluorietikkahappoa (5,4 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa suspensioon, joka sisälsi 7-butoksikarbonyylimetyyli 7-/2-(2-aminotiasol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,8 g), metyleenikloridia (4 ml) ja anisolia (1,8 ml), ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia.
Di-isopropyy1ieetteriä lisättiin saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Sakka lisättiin etyyliasetaatin ja veden seokseen ja seos säädettiin sekoittaen natriumkarbonaatin 20-prosenttisella vesiliuoksella pH-arvoon 7. Erotettu vesikerros säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 2,2 samalla jäähdyttäen jäissä.
Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin jäävedellä li 37 7 4 9 71 ja kuivattiin fosforipentoksidi11a tyhjiössä, jolloin saatiin karboksimetyy1i 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2- hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksy-laattia (syn-isomeeri) (0,73 g).
IR (Nujol) cm-1: 1765 (leveä), 1720, 1660 (leveä) NMR (DMSO-dg) 6: 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,76 (2H, s), 5,24 (1H: d, J=5,0Hz), 5,37 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,86 (1H, d, J=17,0Hz), 7,83 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,69 (1H, s), 6,61-7,67 (3H, m), 9,50 (1H, d, J=8,0Hz)
Esimerkki 13 Väkevää suolahappoa (0,3 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen liuokseen, joka sisälsi DL-l-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/- 3- vinyy1i-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1 g) etyyliasetaatin (50 ml) ja etanolin (2 ml) seoksessa. Liuokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä (50 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin DL-1-etoksikarbonyylioksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (syn-isomeeri) (0,8 g).
IR (Nujol) cm"1: 3100, 1780, 1750, 1640 NMR (DMS0-dg) δ: 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (6H, m), 6,83 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz), 12,5 (1H, leveä s)
Esimerkki 14
Isoamyylinitriittiä (3,5 ml) lisättiin tipottain -3 --5°C:ssa liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7 - (4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia 38 74971 (10 g) metyleenikloridin (70 ml) ja etikkahapon (25 ml) seoksessa. Seosta sekoitettiin -5°C:ssa AO minuuttia, minkä jälkeen lisättiin asetyyliasetonia (A g) ja sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin tioureaa (3 g), sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen lisättiin siihen tipottain etyyliasetaattia (70 ml) ja di-isopropyylieetteriä (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-A-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-A-karboksylaatti-hydrobromidia (syn-isomeeri) (11,7 g). 3 g tätä tuotetta lisättiin erittäin 5-7°C:ssa 2,2,2-trifluori-etikkahapon (5 ml) ja anisolin (5 ml) seokseen. Sekoitettiin 1 tunti 5°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos lisättiin tipottain di-ieopropyylieetteriin (150 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin tetrahydrofuraanin (10 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) seokseen. Orgaaninen kerros uutettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Vesipitoinen uute pestiin etyyliasetaatilla pitäen pH arvossa 5 ja sen jälkeen säädettiin 10-pro senttisella suolahapolla pH-arvoon 2,2. Tätä liuosta sekoitettiin 1 tunti 0°Csssa ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-A-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-A-karboksyyli-happoa (syn-isomeeri) (0,79 g).
IR (Nujol) cm'1: 3300, 1780, 1665, 1180, 1130
Esimerkki 15
Natriumnitriitin (2,8 g) liuos vedessä (5 ml) lisättiin tipottain -10 - -15°C:ssa liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-(A-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-A-karboksylaattia (15 g) metyleenikloridin (100 ml) ja etikkahapon (30 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin AO minuuttia -5°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin asetyyliasetonia (A g) ja sen jälkeen sekoitettiin edelleen 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa.
Il 39 74971
Reaktioseos kaadettiin veden (200 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) seokseen ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin N,N-di-metyyliasetamidiin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin tioureaa (3,4 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa ja kaadettiin tetrahydrofuraanin (150 ml), etyyliasetaatin (300 ml) ja veden (300 ml) seokseen. Seos säädettiin pH-arvoon 6,0 20-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin useita kertoja 20-prosenttisella vesipitoisella natriumkloridilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjiössä. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieetterillä. Tämä sakka kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (0,5 g).
IR (Nujol) cm”1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610
Esimerkki 16
Booritrifluoridieteraattia (5 ml) lisättiin 10°C:ssa tipot+fjin liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-/2-(2-aminotiatsol-';-yyli)-2-hyroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboks>-laattia (syn-isomeeri) (5 g) anisolin (20 ml) ja etikkahapon (5 ml) seoksessa. Sekoitettiin 20 minuuttia 10°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadettiin tetrahydrofuraanin (100 ml), etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) seokseen ja säädettiin sen jälkeen pH-arvoon 6,0 20-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla. Saatu vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla pitäen pH arvossa alle 6,0. Tämä liuos kromatografoitiin alumiinioksidilla. 3-prosenttisella vesipitoisella natriumasetaatilla eluoidut jakeet otettiin talteen ja säädettiin 10-prosenttisella suolahapolla pH-arvoon 4,0. Tämä·liuos kromatografoitiin edelleen ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries) 40 74971
Jakeet, jotka oli eluoitu 20-prosenttisella vesipitoisella asetonilla, otettiin talteen, väkevöitiin tyhjiössä ja säädettiin pH-arvoon 2,0 10-prosenttisella suolahapolla.
Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (1,23 g).
IR (.Nujol) cm-1 : 3300, 1780, 1665, 11B0, 1130 NMR (DMS0-d6) δ: 3,76 (2H, ABq, J=18Hz), 5,2-6,0 (4H, m), 6,73 (1H, s), 6,8-7,50 (3H, m), 9,5 (1H, d, J = 8Hz ), 11,4 (1H, leveä s)
Esimerkki 17 (1) Bentshydryy1i 7-amino-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaatti-hydrokloridia (1 kg) ja 1,3-bis(trimetyy1 is ilyyli ) ureaa (1,46 kg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (B litraa) ja seos jäähdytettiin -20°C:een. Tähän liuokseen lisättiin -20°C:ssa 4-bromiasetoasetyylibromidia, joka oli saatu diketeenistä (224 ml) ja bromista (147 ml) metyleenikloridissa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -15°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin (12 litraa) ja veden (6 litraa) seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vesipitoisella natriumkloridilla ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjiössä.
Saatua sakkaa sekoitettiin di-isopropyylieetterissä (10 litraa) 1 tunti 0°C:ssa ja saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7-(4-bromiasetoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (1,27 kg), sp. 133-137°C (hajoaa).
(2) Natriumnitriitin (93,2 g) liuos vedessä (450 ml) lisättiin tipottain -15 - -22°C:ssa liuokseen, joka sisälsi bentshydryyli 7-(4-bromiaset oastamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (500 g) metyleenikloridin (4,5 litraa) ja etikkahapon (1,7 litraa) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin 7 minuuttia -15°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin etyyliasetaattia (117 g)
II
41 74971 ja sen jälkeen sekoitettiin 5 minuuttia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä (6 litraa x 2) ja vesipitoisella natriumkloridilla (6 litraa). Erotettuun orgaaniseen kerrokseen lisättiin N,N-dimetyyliasetamidiin (1 litra) liuotettua tioureaa (82,2 g) ja seosta sekoitettiin 1 tunti 36°C:ssa. Metyleenikloridi poistettiin tyhjiössä, minkä jälkeen jäännösöljy kaadettiin tetrahydrofuraanin (3,5 litraa), etyyliasetaatin (7 litraa) ja jääveden (4 litraa) seokseen. Tämä seos säädettiin 10-prosenttisella vesipitoisella natriumhydroksidilla pH-arvoon 6,0. Erotetti orgaaninen kerros pestiin vedellä (4 litraa x 2) ja vesipitoisella natriumkloridilla. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjiössä ja jäännöskiteitä sekoitettiin etyyliasetaatin (1,6 litraa) ja di-isopropyylieetterin (2,4 litraa) seoksessa 1 tunti 0°C:ssa. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin bentshydrdyy1i 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoastamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboks>-laattia (syn-isomeeri) (394,5 g).
IR (Nujol) cm"1: 3200, 1780, 1720, 1670, 1610
Esimerkki 18 DL-l-asetoksietyyli 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido/-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,12 g) saatiin saattamalla 7-/2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo (syn-isomeeri) (5 g) reagoimaan DL-1-bromietyyliasetaatin (3,42 g) kanssa kesiumkarbonaatin (2,04 g) läsnäollessa samalla tavoin kuin esimerkissä 5.
IR (Nujol) cm"1: 3300, 1780, 1760, 1670, 1210.
♦ 42 74971
Esimerkki 19 D,L-l-asetoksietyyli-7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydroksi-iminoasetamidoJ-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeerin) (0,6 g) ja etyyliasetaatin (30 ml) suspensioon lisättiin 68 mg vetykloridia isopropyylialkoholisia (0,37 ml) jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin suspensiotilassa ympäröivässä lämpötilassa 30 minuuttia ja tämän jälkeen lisät-tii dietyylieetteriä (100 ml). 30 minuutin jälkeen kiinteä sakka erotettiin suodattamalla jolloin saatiin D,L-l-asetoksi-etyyli-7-f2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-hydoksi-iminoasetamidoJ-3-vinyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeerin) kloori-vetyhapon suolaa (0,54 g).
IR (Nujoi) cm"1 : 1780, 1760, 1620, 1210, 1070 NMR (DMSO-dg) S : 1,50 (3H, d, J=6Hz), 2,10 (3H, s), 3,80 (2H, m), 5,2 - 6,0 (4H, m), 6,5 - 7,2 (2H, m), 6,87 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,43 (1H, brs)
II
Claims (5)
- 43 Patenttivaatimukset 7 4 9 71
- 1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 7-(2-amino-tiätsolyyli-2-hydroksi-iminoasetamido)-3-vinyyli-3-kefem-yhdisteen syn-isomeeriä, jonka kaava on g N—TT C-CONH -f ^ H2N~<\ / N-OH J_ Ly^-CH=CH2 <!> s 0 U K jossa R2 on karboksi tai suojattu karboksiryhmä, tai sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) kaavan (II) mukainen yhdiste .S V XCH2COCCONH--f >
- 1 JD.J-'»·«, S. ° I- jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa S II H2N-C-NH2 (III) (2) kaavan (Ia) mukaisesta yhdisteestä g N—^ C-CONH -f N H2*-0 "·°η J_cH=a<2 <Ia) 0 - *2 44 jossa 74 9 71 on suojattu karboksiryhmä, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (Ib) mukainen yhdiste N—r— C-CONH --S SN H2N-^\s/ N-OH J- i CH“CH2 <IM COOH tai sen suola; (3) liitetään kaavan (Ib) mukaiseen yhdisteeseen N—r-C-CONH--S S^j H-N —/ \ Il I J—CH=CH (Ib) 2 \s/ N“0H }-N2
- 0 COOH tai sen reaktiiviseen johdokseen karboksiryhmässä tai sen suolaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste N-r— C-CONH--(^S^\ JLoh oJ_JYch.ch2 Ra jossa r| tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen suola; tai (4) kaavan (Ie) mukaisesta yhdisteestä II 74971 45 N—r C-CONH -S N h2n-^s/ n-oh J—Ny>J-CH=CH2 (IC>
- 0 I 2 *b jossa R1 2 3 on suojattu karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, tai sen suolasta poistetaan symbolissa R1 sijaitseva karboksi- ryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan kaavan (Id) mukainen yhdiste N i C-CONH -1-r^4 N HM—<f II I J_CH_CH <M) 2. g/ N-OH J-NY^CH'CH2 R1 c jossa R1 on karboksi(alempi)alkoksikarbonyyli, O tai sen suola. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 2 siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste 7-[2-amiuo- 3 tiatsol-4-yyli )-2-hydroksi-iminoasetamido]-3-vinyyli-3-kef e.v. 4 4-karboksyylihappo (syn-isomeeri). 46 Patentkrav 7 4 9 71
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42897082A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| US42897082 | 1982-09-30 | ||
| GB838323034A GB8323034D0 (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds |
| GB8323034 | 1983-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833370A0 FI833370A0 (fi) | 1983-09-21 |
| FI833370L FI833370L (fi) | 1984-03-31 |
| FI74971B FI74971B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74971C true FI74971C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=26286799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833370A FI74971C (fi) | 1982-09-30 | 1983-09-21 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0105459B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0657713B2 (fi) |
| KR (1) | KR910003118B1 (fi) |
| AT (1) | AT381497B (fi) |
| AU (1) | AU576735B2 (fi) |
| CA (1) | CA1206956A (fi) |
| CH (1) | CH657857A5 (fi) |
| DE (1) | DE3379463D1 (fi) |
| DK (1) | DK162718C (fi) |
| ES (2) | ES8600309A1 (fi) |
| FI (1) | FI74971C (fi) |
| FR (1) | FR2533926B1 (fi) |
| GB (1) | GB2127812B (fi) |
| GR (1) | GR79674B (fi) |
| HU (1) | HU190166B (fi) |
| IE (1) | IE56046B1 (fi) |
| IT (1) | IT1173673B (fi) |
| MY (1) | MY8700874A (fi) |
| NO (1) | NO160080C (fi) |
| PH (1) | PH20022A (fi) |
| PT (1) | PT77426B (fi) |
| SG (1) | SG61387G (fi) |
| SU (1) | SU1309911A3 (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ES2175167T3 (es) * | 1995-12-27 | 2002-11-16 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la preparacion de cefdinir. |
| JP4544692B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2010-09-15 | 大塚化学株式会社 | ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN101481383B (zh) * | 2008-12-31 | 2012-01-11 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5444695A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation |
| FR2461713A1 (fr) * | 1979-07-19 | 1981-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
| JPS58135894A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-08-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 |
-
1983
- 1983-09-19 DK DK427083A patent/DK162718C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-20 AU AU19277/83A patent/AU576735B2/en not_active Expired
- 1983-09-21 FI FI833370A patent/FI74971C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-23 GB GB08325572A patent/GB2127812B/en not_active Expired
- 1983-09-27 AT AT0342783A patent/AT381497B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 IE IE2273/83A patent/IE56046B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-09-28 GR GR72557A patent/GR79674B/el unknown
- 1983-09-28 EP EP83109661A patent/EP0105459B1/en not_active Expired
- 1983-09-28 DE DE8383109661T patent/DE3379463D1/de not_active Expired
- 1983-09-28 CH CH5257/83A patent/CH657857A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 CA CA000437938A patent/CA1206956A/en not_active Expired
- 1983-09-29 NO NO833531A patent/NO160080C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 SU SU833649764A patent/SU1309911A3/ru active
- 1983-09-29 HU HU833401A patent/HU190166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 ES ES526091A patent/ES8600309A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 PT PT77426A patent/PT77426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 IT IT23064/83A patent/IT1173673B/it active
- 1983-09-29 FR FR8315515A patent/FR2533926B1/fr not_active Expired
- 1983-09-30 KR KR1019830004669A patent/KR910003118B1/ko not_active Expired
-
1984
- 1984-02-23 PH PH30289A patent/PH20022A/en unknown
-
1985
- 1985-05-10 ES ES543013A patent/ES8800235A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-17 JP JP62095698A patent/JPH0657713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 SG SG613/87A patent/SG61387G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY874/87A patent/MY8700874A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4559334A (en) | 7-Substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
| CA1283404C (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| US5302712A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| JPH0365350B2 (fi) | ||
| RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| US4550102A (en) | Cephem compounds | |
| JPH0225905B2 (fi) | ||
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4943567A (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0149273B2 (fi) | ||
| FI74972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| HU204531B (en) | Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4866055A (en) | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives | |
| FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| US5541318A (en) | Cephalosporins | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| GB2034692A (en) | New cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| KR970010070B1 (ko) | 세펨 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP0214462A2 (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L130 Extension date: 20080920 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC. Free format text: ASTELLAS PHARMA INC. |