JPH0657713B2 - ７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物 - Google Patents
７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物Info
- Publication number
- JPH0657713B2 JPH0657713B2 JP62095698A JP9569887A JPH0657713B2 JP H0657713 B2 JPH0657713 B2 JP H0657713B2 JP 62095698 A JP62095698 A JP 62095698A JP 9569887 A JP9569887 A JP 9569887A JP H0657713 B2 JPH0657713 B2 JP H0657713B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- vinyl
- cephem
- compound
- aminothiazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な７−アシルアミノ−３−ビニル−３
−セフェム化合物およびその塩に関するものであり、さ
らに詳細には、種々の病原菌に対して高い活性を有し、
特に経口投与用として有用な７−置換−３−ビニル−３
−セフェム化合物またはその塩を製造するための原料化
合物である７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム化合物およびその塩に関するものである。
−セフェム化合物およびその塩に関するものであり、さ
らに詳細には、種々の病原菌に対して高い活性を有し、
特に経口投与用として有用な７−置換−３−ビニル−３
−セフェム化合物またはその塩を製造するための原料化
合物である７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム化合物およびその塩に関するものである。
この発明により提供される７−アシルアミノ−３−ビニ
ル−３−セフェム化合物は次の一般式（I）により示さ
れる。
ル−３−セフェム化合物は次の一般式（I）により示さ
れる。
（式中、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、 Ａは式 で示される基、 Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。） 化合物（I）の好適な塩は、慣用の無毒性塩類であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、例えばト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩などの有機塩基との塩等の塩基との塩
が挙げられる。
シ基、 Ａは式 で示される基、 Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。） 化合物（I）の好適な塩は、慣用の無毒性塩類であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、例えばト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩などの有機塩基との塩等の塩基との塩
が挙げられる。
この発明の目的化合物（I）またはその塩は、下記反応
式で示される方法により製造することができる。
式で示される方法により製造することができる。
製造法１ 製造法２ （式中、Ｒ２およびＸはそれぞれ前と同じ意味であ
る。） この明細書で使用される種々の定義の適切な例と説明と
を以下に詳細に述べる。
る。） この明細書で使用される種々の定義の適切な例と説明と
を以下に詳細に述べる。
「低級」とは、特にことわらない限り、炭素数１〜６個
を有する基を意味する。
を有する基を意味する。
「高級」とは、特にことわらない限り、炭素数７〜２０
個を有する基を意味する。
個を有する基を意味する。
「保護されたカルボキシ」基としては、ペニシリン化合
物またはセファロスポリン化合物において使用されるエ
ステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
物またはセファロスポリン化合物において使用されるエ
ステル化されたカルボキシ基が挙げられる。
このような「エステル化されたカルボキシ」基の「エス
テル部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエス
テル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニ
ルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル、例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステ
ル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエ
ステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエ
チルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピ
ルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）ア
ルキルエステル、例えばカルボキシメチルエステル、２
−カルボキシエチルエステル、３−カルボキシプロピル
エステル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、例
えば第三級ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第
三級ブトキシカルボニルエチルエステル、３−第三級ブ
トキシカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキシ
カルボニル（低級）アルキルエステルのような保護され
たカルボキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
チルエステル、１−（または２）−アセトキシエチルエ
ステル、１（または２または３）−アセトキシプロピル
エステル、１（または２または３または４）−アセトキ
シブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキ
シエチルエステル、１（または２または３）−プロピオ
ニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイル
オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，
３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（また
は２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばヘ
プタノイルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシ
メチルエステル、ノナノイルオキシメチルエステル、デ
カノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシ
メチルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル、ト
リデカノイルオキシメチルエステル、ミリストイルオキ
シメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチルエス
テル、パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカ
ノイルオキシメチルエステル、ステアロイルオキシメチ
ルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエステル、エ
イコサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−
ヘプタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−
オクタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−
ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）−デ
カノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ウン
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ラ
ウロイルオキシエチルエステル、１（または２）−トリ
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ミ
リストイルオキシエチルエステル、１（または２）−ペ
ンタデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）
−パルミトイルオキシエチルエチル、１（または２）−
ヘプタデカノイルオキシエチルエステル、１（または
２）−ステアロイルオキシエチルエステル、１（または
２）−ノナデカノイルオキシエチルエステル、１（また
は２）−エイコサノイルオキシエチルエステル等の高級
アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニル
オキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１（または２）−メトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、１（または２）−エトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１（または２）−プロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−
イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１
（または２）ブトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１（または２）−イソブトキシカルボニルオキシエ
チルエステル、１（または２）−第三級ブトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキシル
オキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２
または３）−メトキシカルボニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２または３）−エトキシカルボニルオキ
シプロピルエステル、１（または２または３）−イソプ
ロポキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（また
は２または３または４）−エトキシカルボニルオキシブ
チルエステル、１（または２または３または４）−ブト
キシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２ま
たは３または４または５）ペンチルオキシカルボニルオ
キシペンチルエステル、１（または２または３または４
または５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペン
チルエステル、１（または２または３または４または５
または６）−エトキシカルボニルオキシヘキシルエステ
ル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキ
ルエステル、例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）エチルエステル等の（５−
低級アルキル−２−オキソ１，３−ジオキソール−４−
イル）（低級）アルキルエステル、例えばメシルメチル
エステル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジ
ルエステル等の１個以上の適当な置換基を有していても
よいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アル
キルエステルのような１個以上の置換基を有していても
よいアル（低級）アルキルエステル、例えばフェニルエ
ステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリシルエステル等の１個以上の置換基を有し
ていてもよいアリールエステル、例えばフタリジルエス
テル等の複素環エステル等が挙げられる。
テル部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエス
テル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニ
ルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステ
ル、例えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステ
ル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエ
ステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエ
チルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピ
ルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）ア
ルキルエステル、例えばカルボキシメチルエステル、２
−カルボキシエチルエステル、３−カルボキシプロピル
エステル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、例
えば第三級ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第
三級ブトキシカルボニルエチルエステル、３−第三級ブ
トキシカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキシ
カルボニル（低級）アルキルエステルのような保護され
たカルボキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨ
ードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ
ステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プ
ロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
チルエステル、１−（または２）−アセトキシエチルエ
ステル、１（または２または３）−アセトキシプロピル
エステル、１（または２または３または４）−アセトキ
シブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキ
シエチルエステル、１（または２または３）−プロピオ
ニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイル
オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエス
テル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，
３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（また
は２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばヘ
プタノイルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシ
メチルエステル、ノナノイルオキシメチルエステル、デ
カノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシ
メチルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル、ト
リデカノイルオキシメチルエステル、ミリストイルオキ
シメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチルエス
テル、パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカ
ノイルオキシメチルエステル、ステアロイルオキシメチ
ルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエステル、エ
イコサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−
ヘプタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−
オクタノイルオキシエチルエステル、１（または２）−
ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）−デ
カノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ウン
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ラ
ウロイルオキシエチルエステル、１（または２）−トリ
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ミ
リストイルオキシエチルエステル、１（または２）−ペ
ンタデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）
−パルミトイルオキシエチルエチル、１（または２）−
ヘプタデカノイルオキシエチルエステル、１（または
２）−ステアロイルオキシエチルエステル、１（または
２）−ノナデカノイルオキシエチルエステル、１（また
は２）−エイコサノイルオキシエチルエステル等の高級
アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニル
オキシメチルエステル、イソプロポキシカルボニルオキ
シメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１（または２）−メトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、１（または２）−エトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１（または２）−プロポキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−
イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル、１
（または２）ブトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１（または２）−イソブトキシカルボニルオキシエ
チルエステル、１（または２）−第三級ブトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキシル
オキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２
または３）−メトキシカルボニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２または３）−エトキシカルボニルオキ
シプロピルエステル、１（または２または３）−イソプ
ロポキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（また
は２または３または４）−エトキシカルボニルオキシブ
チルエステル、１（または２または３または４）−ブト
キシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２ま
たは３または４または５）ペンチルオキシカルボニルオ
キシペンチルエステル、１（または２または３または４
または５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペン
チルエステル、１（または２または３または４または５
または６）−エトキシカルボニルオキシヘキシルエステ
ル等の低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキ
ルエステル、例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３
−ジオキソール−４−イル）エチルエステル等の（５−
低級アルキル−２−オキソ１，３−ジオキソール−４−
イル）（低級）アルキルエステル、例えばメシルメチル
エステル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、例えばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジ
ルエステル等の１個以上の適当な置換基を有していても
よいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アル
キルエステルのような１個以上の置換基を有していても
よいアル（低級）アルキルエステル、例えばフェニルエ
ステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリシルエステル等の１個以上の置換基を有し
ていてもよいアリールエステル、例えばフタリジルエス
テル等の複素環エステル等が挙げられる。
以上に説明された「エステル化されたカルボキシ」基の
中で好ましいものとしては、カルボキシ（低級）アルコ
キシカルボニル、低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルコキシカルボニル、高級アルカノイルオキシ（低
級）アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
オキシ（低級）アルコキシカルボニル、（５−低級アル
キル−２−オキシ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルコキシカルボニル、ジフェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボ
ニルまたはフタリジルオキシカルボニルが挙げられる。
中で好ましいものとしては、カルボキシ（低級）アルコ
キシカルボニル、低級アルコキシカルボニル（低級）ア
ルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルコキシカルボニル、高級アルカノイルオキシ（低
級）アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
オキシ（低級）アルコキシカルボニル、（５−低級アル
キル−２−オキシ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルコキシカルボニル、ジフェニル（低級）ア
ルコキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボ
ニルまたはフタリジルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン」としては、塩素、臭素、よう素等が挙げら
れる。
れる。
目的化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を以下に説明す
る。
る。
製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（II）もしくは
そのアミノ基における反応性誘導体またはその塩に、化
合物（III）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩を反応させることにより製造でき
る。
そのアミノ基における反応性誘導体またはその塩に、化
合物（III）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩を反応させることにより製造でき
る。
化合物（II）のアミノ基における反応性誘導体として
は、慣用の誘導体例えば、化合物（II）と、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げ
られ、また化合物（III）の反応性誘導体としては、酸
塩化物、酸臭化物等のような酸ハロゲン化物が挙げら
れ、これらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンとの
反応によって製造できる。
は、慣用の誘導体例えば、化合物（II）と、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げ
られ、また化合物（III）の反応性誘導体としては、酸
塩化物、酸臭化物等のような酸ハロゲン化物が挙げら
れ、これらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンとの
反応によって製造できる。
化合物（II）の塩としては、化合物（Ｉ）について例示
された塩基との塩、ならびに、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばぎ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩もし
くは有機スルホン酸付加塩などの有機酸付加塩；例えば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性
アミノ酸または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
された塩基との塩、ならびに、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばぎ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩もし
くは有機スルホン酸付加塩などの有機酸付加塩；例えば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性
アミノ酸または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
化合物（III）および（Ｉａ）の塩としては、化合物
（Ｉ）における塩基との塩の例示がそのまま挙げられ
る。
（Ｉ）における塩基との塩の例示がそのまま挙げられ
る。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒また
はそれらの混合物中で行われる。
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒また
はそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。
下で行われる。
製造法２ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはそ
の塩にニトロソ化剤を反応させることにより製造でき
る。
の塩にニトロソ化剤を反応させることにより製造でき
る。
ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、例え
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル等が挙げ
られる。
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル等が挙げ
られる。
ニトロソ化剤として亜硝酸の塩、例えばそのアルカリ金
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等
の無機または有機酸の存在下で反応を行うのが好まし
い。
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等
の無機または有機酸の存在下で反応を行うのが好まし
い。
この反応はアセチルアセトン、アセト酢酸エチル等のよ
うな活性メチレン化合物の存在下で行うことが好まし
い。
うな活性メチレン化合物の存在下で行うことが好まし
い。
この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし常温
で行われる。
で行われる。
この発明の目的化合物である７−アシルアミノ−３−ビ
ニル−３−セフェム化合物またはその塩は、種々の病原
菌に対して高い活性を有し、特に経口投与用として有用
な７−置換−３−ビニル−３−セフェム化合物またはそ
の塩を製造するための原料化合物として有用である。
ニル−３−セフェム化合物またはその塩は、種々の病原
菌に対して高い活性を有し、特に経口投与用として有用
な７−置換−３−ビニル−３−セフェム化合物またはそ
の塩を製造するための原料化合物として有用である。
該７−置換−３−ビニル−３−セフェム化合物は下記の
一般式により示される。
一般式により示される。
（式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基であ
り、 Ｒ２は前と同じ意味である。） 化合物（IV）またはその塩は、この発明の目的化合物
（Ｉ）またはその塩を用いて、以下に示される方法によ
り製造することができる。
り、 Ｒ２は前と同じ意味である。） 化合物（IV）またはその塩は、この発明の目的化合物
（Ｉ）またはその塩を用いて、以下に示される方法によ
り製造することができる。
化合物（IV）の製造法 方法Ａ 方法Ｂ 方法Ｃ 方法Ｄ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸはそれぞれ前と同じ意味で
あり、▲Ｒ2 a▼は保護されたカルボキシ基、▲Ｒ2 b▼は
保護されたカルボキシ（低級）アルコキシカルボニル
基、▲Ｒ2 c▼はカルボキシ（低級）アルコキシカルボニ
ル基をそれぞれ意味する］。
あり、▲Ｒ2 a▼は保護されたカルボキシ基、▲Ｒ2 b▼は
保護されたカルボキシ（低級）アルコキシカルボニル
基、▲Ｒ2 c▼はカルボキシ（低級）アルコキシカルボニ
ル基をそれぞれ意味する］。
化合物（IV）、（IVａ）、（IVｂ）および（IVｄ）の好
適な塩としては、化合物（II）について例示されたもの
が挙げられる。
適な塩としては、化合物（II）について例示されたもの
が挙げられる。
化合物（IVｃ）の好適な塩としては、化合物（II）につ
いて例示された酸付加塩が挙げられる。
いて例示された酸付加塩が挙げられる。
Ｒ１における「保護されたアミノ」基としては、ペニシ
リン化合物およびセファロスポリン化合物で使用される
慣用のアミノ保護基によって置換されたアミノ基が含ま
れ、そのようなアミノ保護基の例としては、後述するア
シル基、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキ
ルのようなアル（低級）アルキル基、例えば１−メトキ
シカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルキレンまたはそのエナミン
型互変異性体、例えばジメチルアミノメチレン等のジ
（低級）アルキルアミノメチレン等が挙げられる。
リン化合物およびセファロスポリン化合物で使用される
慣用のアミノ保護基によって置換されたアミノ基が含ま
れ、そのようなアミノ保護基の例としては、後述するア
シル基、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキ
ルのようなアル（低級）アルキル基、例えば１−メトキ
シカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルキレンまたはそのエナミン
型互変異性体、例えばジメチルアミノメチレン等のジ
（低級）アルキルアミノメチレン等が挙げられる。
「アシル」基としては、脂肪族アシル基、芳香族アシル
基、複素環アシル基および、芳香族基または複素環基に
よって置換された脂肪族アシル基が挙げられる。
基、複素環アシル基および、芳香族基または複素環基に
よって置換された脂肪族アシル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ
ノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタアクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の（Ｃ３〜
Ｃ７）−シクロアルカンカルボニル基、アミジン基等の
ような飽和または不飽和の、環式または非環式脂肪族ア
シル基が挙げられる。
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ
ノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタアクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の（Ｃ３〜
Ｃ７）−シクロアルカンカルボニル基、アミジン基等の
ような飽和または不飽和の、環式または非環式脂肪族ア
シル基が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、ベンゼンスルホニル、
トシル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。
ル、キシロイル等のアロイル基、ベンゼンスルホニル、
トシル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基によって置換された脂肪族アシル基としては、
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ
ニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基
のようなアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル
（低級）アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシア
セチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低
級）アルカノイル基等が挙げられる。
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ
ニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基
のようなアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル
（低級）アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシア
セチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低
級）アルカノイル基等が挙げられる。
複素環基によって置換された脂肪族アシル基としては、
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジ
アゾリルプロピオニル等が挙げられる。
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジ
アゾリルプロピオニル等が挙げられる。
これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、よう素、ふっ素
等のハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基、ニトロ基等のような、１個以上の適当な置換基で
置換されていてもよく、そのような置換基を有するアシ
ル基としては、例えばクロロアセチル、プロモアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、
例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級
アルコキシ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、よう素、ふっ素
等のハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基、ニトロ基等のような、１個以上の適当な置換基で
置換されていてもよく、そのような置換基を有するアシ
ル基としては、例えばクロロアセチル、プロモアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、
例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級
アルコキシ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。
▲Ｒ2 a▼における「保護されたカルボキシ」基ならびに
▲Ｒ2 b▼における「保護されたカルボキシ（低級）アル
コキシカルボニル」基の「保護されたカルボキシ」部分
としては、「保護されたカルボキシ」基として前に例示
されたものが挙げられる。
▲Ｒ2 b▼における「保護されたカルボキシ（低級）アル
コキシカルボニル」基の「保護されたカルボキシ」部分
としては、「保護されたカルボキシ」基として前に例示
されたものが挙げられる。
▲Ｒ2 b▼における「保護されたカルボキシ（低級）アル
コキシカルボニル」および▲Ｒ2 c▼における「カルボキ
シ（低級）アルコキシカルボニル」における「低級アル
コキシカルボニル」基としては、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れる。
コキシカルボニル」および▲Ｒ2 c▼における「カルボキ
シ（低級）アルコキシカルボニル」における「低級アル
コキシカルボニル」基としては、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れる。
化合物（IV）を製造するための方法Ａ〜方法Ｄについて
は、後述の参考例において詳述する。
は、後述の参考例において詳述する。
この発明の目的化合物（Ｉ）から製造される７−置換−
３−ビニル−３−セフェム化合物（IV）およびその塩
は、新規化合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌を含む多くの病原菌の発育を阻止する高い抗菌活性を
有し、抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤として有用であ
る。
３−ビニル−３−セフェム化合物（IV）およびその塩
は、新規化合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌を含む多くの病原菌の発育を阻止する高い抗菌活性を
有し、抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤として有用であ
る。
次に、化合物（IV）の有用性を示すために、代表的な化
合物の尿中排泄試験結果を示す。
合物の尿中排泄試験結果を示す。
尿中排泄試験 (1)試験法 試験化合物100mg／kgを、１群３匹のラットに経口投与
し、尿試料を０〜24時間採集した。
し、尿試料を０〜24時間採集した。
(2)試験化合物 (A)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（シン異性体）（以下化合物Ａと記す） (B)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸１−DL−エトキシカルボニ
ルオキシエチル（シン異性体）（以下化合物Ｂと記す） (3)試験結果 尿中排泄値を百分率で示す。
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（シン異性体）（以下化合物Ａと記す） (B)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸１−DL−エトキシカルボニ
ルオキシエチル（シン異性体）（以下化合物Ｂと記す） (3)試験結果 尿中排泄値を百分率で示す。
この発明の目的化合物（Ｉ）から製造される７−置換−
３−ビニル−３−セフェム化合物（IV）またはその塩を
治療の目的で投与するにあたっては、化合物（IV）また
はその塩を主成分として含み、これに医薬上許容される
担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有機も
しくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製
剤の形で投与できる。このような製剤としては、錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、けんだ
く剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含まれ
る。
３−ビニル−３−セフェム化合物（IV）またはその塩を
治療の目的で投与するにあたっては、化合物（IV）また
はその塩を主成分として含み、これに医薬上許容される
担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有機も
しくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製
剤の形で投与できる。このような製剤としては、錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、けんだ
く剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含まれ
る。
さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、クエン酸、酒石酸、フマル酸、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ
糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリ
コール等の繁用される添加物を含有させることができ
る。
湿潤剤、そのほか乳糖、クエン酸、酒石酸、フマル酸、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しょ
糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリ
コール等の繁用される添加物を含有させることができ
る。
化合物（IV）の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物（IV）の種類により異なるが、一
般に１日当り１mgないし約4000mgまたはそれ以上の量を
患者に投与できる。１回の平均投与量としては、化合物
（IV）約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを、病
原性微生物による疾病の治療に用いることができる。
類、および投与化合物（IV）の種類により異なるが、一
般に１日当り１mgないし約4000mgまたはそれ以上の量を
患者に投与できる。１回の平均投与量としては、化合物
（IV）約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mgを、病
原性微生物による疾病の治療に用いることができる。
次に、この発明を実施例により詳細に説明する。
目的化合物（Ｉ）の製造 製造例１ 炭酸エチル１−DL−ヨードエチル（7.32ｇ）を、７−ア
ミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（4.
52ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデス−７−エン（4.5ｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（45ｍ）溶液に氷冷下、一挙に加える。混合
物を０〜３℃で45分間攪拌後、反応混合物を氷水（200
ｍ）中に注ぎ、酢酸エチル（200ｍ）で抽出する。
抽出した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、最初の量の１／４容まで濃縮する。濃
縮液を濃塩酸（２ｍ）に加える。生成する沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄後、風乾して、７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキ
シカルボニルオキシエチルの塩酸塩（2.66ｇ）を得る。
ミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（4.
52ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデス−７−エン（4.5ｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（45ｍ）溶液に氷冷下、一挙に加える。混合
物を０〜３℃で45分間攪拌後、反応混合物を氷水（200
ｍ）中に注ぎ、酢酸エチル（200ｍ）で抽出する。
抽出した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、最初の量の１／４容まで濃縮する。濃
縮液を濃塩酸（２ｍ）に加える。生成する沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄後、風乾して、７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキ
シカルボニルオキシエチルの塩酸塩（2.66ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3400,1775,1755,1720 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.27(3H,t,J＝7Hz),1.53(3H,d,J
＝6Hz),3.93(2H,m),4.23(2H,q,J＝7Hz),5.0-6.0(4H,m),
6.7-7.2(2H,m),8.0-10.0(2H,ブロードｍ） 製造例２ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルの塩酸塩（150ｇ）およびトリメチル
シリルアセトアミド（189ｇ）を酢酸エチル（1.5）に
溶解し、−20℃に冷却する。これに、塩化メチレン（20
0ｍ）中、ジケテン（39ｇ）および臭素（75ｇ）から
得られる４−ブロモアセト酢酸ブロミドを−20℃で加
え、−10℃で１時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレ
ン（２）と水（１）との混合物に注ぎ、有機層を分
取して水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒
を減圧下に留去後、生成する沈殿を酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると、７−（４−ブロモアセトアセトアミ
ド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（171ｇ）を得る。融点133〜137℃（分
解）。
＝6Hz),3.93(2H,m),4.23(2H,q,J＝7Hz),5.0-6.0(4H,m),
6.7-7.2(2H,m),8.0-10.0(2H,ブロードｍ） 製造例２ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルの塩酸塩（150ｇ）およびトリメチル
シリルアセトアミド（189ｇ）を酢酸エチル（1.5）に
溶解し、−20℃に冷却する。これに、塩化メチレン（20
0ｍ）中、ジケテン（39ｇ）および臭素（75ｇ）から
得られる４−ブロモアセト酢酸ブロミドを−20℃で加
え、−10℃で１時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレ
ン（２）と水（１）との混合物に注ぎ、有機層を分
取して水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒
を減圧下に留去後、生成する沈殿を酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると、７−（４−ブロモアセトアセトアミ
ド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（171ｇ）を得る。融点133〜137℃（分
解）。
IR（ヌジョール）cm−１：3270,1765,1705,1650,1550 NMR(DMSO−ｄ６）δ：3.5-4.5(6H,m),5.2-6.0(4H,m),6.
83(1H,m),7.00(1H,s),7.45(10H,m),9.25(1H,d,J＝8Hz) 製造例３ 製造例２の方法に準じて下記化合物を得る。
83(1H,m),7.00(1H,s),7.45(10H,m),9.25(1H,d,J＝8Hz) 製造例３ 製造例２の方法に準じて下記化合物を得る。
７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル。
３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル。
IR（ヌジョール）cm−１：1780,1760,1270,1080 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.27(3H,t,J＝7Hz),1.53(3H,d,J
＝6Hz),3.93(2H,m),4.17(2H,s),4.23(2H,q,J＝7Hz),4.3
3(2H,s),5.0-6.0(4H,m),6.5-7.2(2H,m),9.17(1H,d,J＝8
Hz) 実施例１ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（40ｇ）
の塩化メチレン（400ｍ）および酢酸（200ｍ）溶液
に、亜硝酸ナトリウム（7.5ｇ）を水（50ｍ）にとか
した溶液を-10〜-5℃で滴下し、-5℃で30分間攪拌す
る。尿素（７ｇ）を加え常温で３０分間攪拌後、反応混
合物に水（400ｍ）を加える。有機層を分取し、水お
よび10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる固体を真空乾
燥して、７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセ
トアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（48ｇ）を得る。融点105〜108
℃ IR（ヌジョール）cm−１：3250,1770,1705,1655,1540 NMR(DMSO-d6)δ：3.80(2H,m),4.67(2H,s),5.2-6.2(4H,
m),6.80(1H,m),7.00(1H,s),7.45(10H,m),9.42(1H,d,J＝
8Hz),13.20(1H,s) 目的化合物（Ｉ）を用いる７−置換−３−ビニル−３−
セフェム化合物の製造 以下に、この発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物とし
て用いる、７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物
（IV）の製造法を参考例として記載する。
＝6Hz),3.93(2H,m),4.17(2H,s),4.23(2H,q,J＝7Hz),4.3
3(2H,s),5.0-6.0(4H,m),6.5-7.2(2H,m),9.17(1H,d,J＝8
Hz) 実施例１ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（40ｇ）
の塩化メチレン（400ｍ）および酢酸（200ｍ）溶液
に、亜硝酸ナトリウム（7.5ｇ）を水（50ｍ）にとか
した溶液を-10〜-5℃で滴下し、-5℃で30分間攪拌す
る。尿素（７ｇ）を加え常温で３０分間攪拌後、反応混
合物に水（400ｍ）を加える。有機層を分取し、水お
よび10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる固体を真空乾
燥して、７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセ
トアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（48ｇ）を得る。融点105〜108
℃ IR（ヌジョール）cm−１：3250,1770,1705,1655,1540 NMR(DMSO-d6)δ：3.80(2H,m),4.67(2H,s),5.2-6.2(4H,
m),6.80(1H,m),7.00(1H,s),7.45(10H,m),9.42(1H,d,J＝
8Hz),13.20(1H,s) 目的化合物（Ｉ）を用いる７−置換−３−ビニル−３−
セフェム化合物の製造 以下に、この発明の目的化合物（Ｉ）を原料化合物とし
て用いる、７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物
（IV）の製造法を参考例として記載する。
参考例１ ７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（48ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（200ｍ）溶液に、チオ尿素（7.0ｇ）を５℃で加
え、常温で１時間攪拌する。反応混合物を３％炭酸水素
ナトリウム水溶液（２）中に注いだ後、塩化ナトリウ
ム（150ｇ）を加える。沈殿を濾取し、次いでアセトン
（200ｍ）と酢酸エチル（500ｍ）との混液に溶解す
る。
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（48ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（200ｍ）溶液に、チオ尿素（7.0ｇ）を５℃で加
え、常温で１時間攪拌する。反応混合物を３％炭酸水素
ナトリウム水溶液（２）中に注いだ後、塩化ナトリウ
ム（150ｇ）を加える。沈殿を濾取し、次いでアセトン
（200ｍ）と酢酸エチル（500ｍ）との混液に溶解す
る。
有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで溶媒を
留去する。生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（16.9ｇ）
を得る。
留去する。生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（16.9ｇ）
を得る。
融点133〜136℃ IR（ヌジョール）cm−１：3200,1780,1720,1670,1610 NMR(DMSO-d6)δ：3.75(2H,m),5.2-6.1(4H,m),6.67(1H,
s),6.75(1H,m),7.00(1H,s),7.20(2H,m),7.34(10H,m),9.
50(1H,d,J＝8Hz) 参考例２ 参考例１の方法に準じて下記化合物を得る。
s),6.75(1H,m),7.00(1H,s),7.20(2H,m),7.34(10H,m),9.
50(1H,d,J＝8Hz) 参考例２ 参考例１の方法に準じて下記化合物を得る。
(1)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸DL１−エトキシカルボニル
オキシエチル（シン異性体）。
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸DL１−エトキシカルボニル
オキシエチル（シン異性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1780,1750,1670 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.17(3H,t,J＝7Hz),1.50(3H,d,J
＝6Hz),3.75(2H,m),4.13(2H,q,J＝7Hz),5.1-6.0(4H,m),
6.63(1H,s),6.7-7.3(4H,m),9.45(1H,d,J＝8Hz),11.33(1
H,s) (2)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸第三級ブトキシカルボニル
メチル（シン異性体）。
＝6Hz),3.75(2H,m),4.13(2H,q,J＝7Hz),5.1-6.0(4H,m),
6.63(1H,s),6.7-7.3(4H,m),9.45(1H,d,J＝8Hz),11.33(1
H,s) (2)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸第三級ブトキシカルボニル
メチル（シン異性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,3170,1780,1730,1665,1
620 (3)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸DL−１−プロピオニルオキ
シエチル（シン異性体）。
620 (3)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸DL−１−プロピオニルオキ
シエチル（シン異性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,3200,1780,1765,1720,1
710,1660,1630 (4)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（シン異性体）。
710,1660,1630 (4)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（シン異性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3400,1785,1750,1670,1615,1
530,1310,1220 (5)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸パルミトイルオキシメチル
（シン異性体）。
530,1310,1220 (5)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸パルミトイルオキシメチル
（シン異性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1775,1670,1615,1530,1
305,1210 (6)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ
ー１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（シン異性
体）。
305,1210 (6)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ
ー１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1812,1772,1730,1668,1
611 (7)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸フタリド−３−イル（シン
異性体）。
611 (7)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸フタリド−３−イル（シン
異性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3200（ブロード），1772（ブ
ロード），1728（肩），1660,1620 (8)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸カルボキシメチル（シン異
性体）。
ロード），1728（肩），1660,1620 (8)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸カルボキシメチル（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）cm−１：1765（ブロード），1720,166
0（ブロード） (9)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体）。
0（ブロード） (9)７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）cm−１：3200,1760,1660,1600 参考例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（68.5ｇ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（60ｍ）
およびアニソール（60ｍ）の混合物に５〜７℃で少量
ずつ加え、５℃で１時間攪拌する。反応混合物をジイソ
プロピルエーテル（1.5）に滴下し、沈殿を濾取す
る。テトラヒドロフラン（100ｍ）と酢酸エチル（100
ｍ）との混合溶液後に溶解後、炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出する。得られる水層を１０％塩酸でpH5.0に
調整し、酢酸エチルで洗浄した後酸化アルミニウムを用
いたクロマトグラフィーに付す。３％酢酸ナトリウム水
溶液で溶出し、所望の化合物を含む画分を集める。１０
％塩酸でpH6.0に調整後、水溶液を再度活性炭を用いた
クロマトグラフィーに付す20％アセトン水溶液で溶出
し、目的化合物を含む画分を集めて減圧濃縮後、凍結乾
燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異
性体）（14.4ｇ）を得る。220℃以上で分解。
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（68.5ｇ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（60ｍ）
およびアニソール（60ｍ）の混合物に５〜７℃で少量
ずつ加え、５℃で１時間攪拌する。反応混合物をジイソ
プロピルエーテル（1.5）に滴下し、沈殿を濾取す
る。テトラヒドロフラン（100ｍ）と酢酸エチル（100
ｍ）との混合溶液後に溶解後、炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出する。得られる水層を１０％塩酸でpH5.0に
調整し、酢酸エチルで洗浄した後酸化アルミニウムを用
いたクロマトグラフィーに付す。３％酢酸ナトリウム水
溶液で溶出し、所望の化合物を含む画分を集める。１０
％塩酸でpH6.0に調整後、水溶液を再度活性炭を用いた
クロマトグラフィーに付す20％アセトン水溶液で溶出
し、目的化合物を含む画分を集めて減圧濃縮後、凍結乾
燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異
性体）（14.4ｇ）を得る。220℃以上で分解。
IR（ヌジョール）cm−１：3200,1760,1660,1600 NMR（Ｄ２Ｏ）δ：3.67(2H,s),5.2-5.7(3H,m),5.83(1H,
d,J＝5Hz),6.80(1H,m),7.00(1H,s) 参考例４ 炭酸エチル１−DL−ヨードエチル（22ｇ）を、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）（15ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（120ｍ）溶液に５〜
７℃で滴下し、５℃で３０分間攪拌する。反応混合物に
酢酸エチル（200ｍ）を加え、濾過する。濾液を水お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄
し、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エ
トキシカルボニルオキシエチル（シン異性体）（7.4
ｇ）を得る。
d,J＝5Hz),6.80(1H,m),7.00(1H,s) 参考例４ 炭酸エチル１−DL−ヨードエチル（22ｇ）を、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）（15ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（120ｍ）溶液に５〜
７℃で滴下し、５℃で３０分間攪拌する。反応混合物に
酢酸エチル（200ｍ）を加え、濾過する。濾液を水お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄
し、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エ
トキシカルボニルオキシエチル（シン異性体）（7.4
ｇ）を得る。
融点126〜130℃。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1780,1750,1670,1620 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.17(3H,t,J＝7Hz),1.50(3H,d,J
＝6Hz),3.75(2H,m),4.13(2H,q,J＝7Hz),5.1-6.0(4H,m),
6.65(1H,s),6.7-7.3(4H,m),9.45(1H,d,J＝8Hz),11.33(1
H,s) 参考例５ 炭酸セシウム（2.06ｇ）を、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（50ｍ）溶液に25℃で加える。混合物を常温で１時
間攪拌し、次いで氷浴上で冷却する。この冷混合物に炭
酸エチル１−DL−ヨードエチル（9.2ｇ）を一挙に加
え、０〜３℃で40分間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ル（300ｍ）を加え、濾過する。濾液を水で２回、次
いで食塩水で洗浄し、活性炭処理して硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去後、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、風乾して、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸DL−１−エトキシカルボニルオキシエチル（シン異
性体）（4.6ｇ）を得る。融点126〜130℃。
＝6Hz),3.75(2H,m),4.13(2H,q,J＝7Hz),5.1-6.0(4H,m),
6.65(1H,s),6.7-7.3(4H,m),9.45(1H,d,J＝8Hz),11.33(1
H,s) 参考例５ 炭酸セシウム（2.06ｇ）を、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（50ｍ）溶液に25℃で加える。混合物を常温で１時
間攪拌し、次いで氷浴上で冷却する。この冷混合物に炭
酸エチル１−DL−ヨードエチル（9.2ｇ）を一挙に加
え、０〜３℃で40分間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ル（300ｍ）を加え、濾過する。濾液を水で２回、次
いで食塩水で洗浄し、活性炭処理して硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去後、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、風乾して、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸DL−１−エトキシカルボニルオキシエチル（シン異
性体）（4.6ｇ）を得る。融点126〜130℃。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1780,1750,1670 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.17(3H,t,J＝7Hz),1.50(3H,d,J
＝6Hz),3.75(2H,m),4.13(2H,q,J＝7Hz),5.1-6.0(4H,m),
6.63(1H,s),6.7-7.3(4H,m),9.45(1H,d,J＝8Hz),11.33(1
H,s) 参考例６ よう化カリウム（4.0ｇ）を、クロロ酢酸第三級ブチル
（1.2ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（50ｍ）
溶液に加え、常温で４０分間攪拌する。沈殿を濾去す
る。濾液に７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸カリウム（シン異性
体）（3.2ｇ）を常温で加え、同温度で1.5時間攪拌す
る。反応混合物を水と酢酸エチルとの混合物に加え、20
％炭酸カリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分
取し、次いで水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸第三級ブトキ
シカルボニルメチル（シン異性体）（2.0ｇ）を得る。
＝6Hz),3.75(2H,m),4.13(2H,q,J＝7Hz),5.1-6.0(4H,m),
6.63(1H,s),6.7-7.3(4H,m),9.45(1H,d,J＝8Hz),11.33(1
H,s) 参考例６ よう化カリウム（4.0ｇ）を、クロロ酢酸第三級ブチル
（1.2ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（50ｍ）
溶液に加え、常温で４０分間攪拌する。沈殿を濾去す
る。濾液に７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸カリウム（シン異性
体）（3.2ｇ）を常温で加え、同温度で1.5時間攪拌す
る。反応混合物を水と酢酸エチルとの混合物に加え、20
％炭酸カリウム水溶液でpH7.0に調整する。有機層を分
取し、次いで水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸第三級ブトキ
シカルボニルメチル（シン異性体）（2.0ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,3170,1780,1730,1665,1
620 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.43(9H,s),3.76(2H,q,J＝18.0H
z),4.73(2H,s),5.24(1H,d,J＝5.0Hz),5.38(1H,d,J＝11.
0Hz),5.68(1H,d,J＝18.0Hz),5.82(1H,dd,J＝5.0Hz,8.0H
z),6.66(1H,s),7.03(1H,dd,J＝11.0Hz,18.0Hz),9.46(1
H,d,J＝8.0Hz) 参考例７ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（５ｇ）にプロピオン酸DL−１−ブロモエチ
ル（4.56ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸DL
−１−プロピオニルオキシエチル（シン異性体）（1.38
ｇ）を得る。
620 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.43(9H,s),3.76(2H,q,J＝18.0H
z),4.73(2H,s),5.24(1H,d,J＝5.0Hz),5.38(1H,d,J＝11.
0Hz),5.68(1H,d,J＝18.0Hz),5.82(1H,dd,J＝5.0Hz,8.0H
z),6.66(1H,s),7.03(1H,dd,J＝11.0Hz,18.0Hz),9.46(1
H,d,J＝8.0Hz) 参考例７ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（５ｇ）にプロピオン酸DL−１−ブロモエチ
ル（4.56ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸DL
−１−プロピオニルオキシエチル（シン異性体）（1.38
ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,3200,1780,1765,1720,1
710,1660,1630 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.03(3H,t,J＝7Hz),1.48(3H,d,J
＝6Hz),2.38(2H,q,J＝7Hz),3.53および3.97(2H,ABq,J＝
18Hz),5.23(1H,d,J＝5Hz),5.4(1H,d,J＝11Hz),5.65(1H,
d,J＝18Hz),5.85(1H,dd,J＝8Hz,5Hz),6.67(1H,s),6.83
(1H,dd,J＝18Hz,11Hz),6.93(1H,q,J＝6Hz),7.1(2H，ブ
ロードｓ），9.43(1H,d,J＝8Hz),11.33(1H,s) 参考例８ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（３ｇ）にピバリン酸ヨードメチル（5.05
ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル（シン異性体）（1.24ｇ）を得る。
710,1660,1630 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.03(3H,t,J＝7Hz),1.48(3H,d,J
＝6Hz),2.38(2H,q,J＝7Hz),3.53および3.97(2H,ABq,J＝
18Hz),5.23(1H,d,J＝5Hz),5.4(1H,d,J＝11Hz),5.65(1H,
d,J＝18Hz),5.85(1H,dd,J＝8Hz,5Hz),6.67(1H,s),6.83
(1H,dd,J＝18Hz,11Hz),6.93(1H,q,J＝6Hz),7.1(2H，ブ
ロードｓ），9.43(1H,d,J＝8Hz),11.33(1H,s) 参考例８ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（３ｇ）にピバリン酸ヨードメチル（5.05
ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル（シン異性体）（1.24ｇ）を得る。
融点90〜100℃（分解）。
IR（ヌジョール）cm−１：3400,1785,1750,1670,1615,1
530,1310,1220 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.14(9H,s),3.58および3.97(2H,A
Bq,J＝18Hz),5.24(1H,d,J＝5Hz),5.39(1H,d,J＝11Hz),
5.7-6.0(3H,m),5.77(1H,d,J＝17Hz),6.70(1H,s),6.83(1
H,dd,J＝11Hz,17Hz),7.12(2H，ブロードｓ），9.49(1H,
d,J＝8Hz),16.24(1H,s) 参考例９ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（３ｇ）にパルミチン酸ヨードメチル（4.13
ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸パルミトイ
ルオキシメチル（シン異性体）（1.86ｇ）を得る。融点
90〜105℃。
530,1310,1220 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.14(9H,s),3.58および3.97(2H,A
Bq,J＝18Hz),5.24(1H,d,J＝5Hz),5.39(1H,d,J＝11Hz),
5.7-6.0(3H,m),5.77(1H,d,J＝17Hz),6.70(1H,s),6.83(1
H,dd,J＝11Hz,17Hz),7.12(2H，ブロードｓ），9.49(1H,
d,J＝8Hz),16.24(1H,s) 参考例９ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（３ｇ）にパルミチン酸ヨードメチル（4.13
ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸パルミトイ
ルオキシメチル（シン異性体）（1.86ｇ）を得る。融点
90〜105℃。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1775,1670,1615,1530,1
305,1210 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.1-1.7(26H,m),2.3-2.5(2H,m),
3.56および3.95(2H,ABq,J＝18Hz),5.21(1H,d,J＝5Hz),
5.37(1H,d,J＝11Hz),5.7-6.0(3H,m),5.75(1H,d,J＝17H
z),6.66(1H,s),6.7-7.0(1H,m) 参考例１０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸カリウム（シン異性体）（2.0
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（30ｍ）溶液
に、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ
ール−２−オン（1.0ｇ）を氷冷下攪拌しながら加え
る。反応混合物を同温度で３０分間攪拌する。この混合
物を酢酸エチル（200ｍ）中に注ぎ、３回水洗する。
有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲル（50ｇ）を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル（シン異性体）（0.62ｇ）を得る。
305,1210 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.1-1.7(26H,m),2.3-2.5(2H,m),
3.56および3.95(2H,ABq,J＝18Hz),5.21(1H,d,J＝5Hz),
5.37(1H,d,J＝11Hz),5.7-6.0(3H,m),5.75(1H,d,J＝17H
z),6.66(1H,s),6.7-7.0(1H,m) 参考例１０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸カリウム（シン異性体）（2.0
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（30ｍ）溶液
に、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ
ール−２−オン（1.0ｇ）を氷冷下攪拌しながら加え
る。反応混合物を同温度で３０分間攪拌する。この混合
物を酢酸エチル（200ｍ）中に注ぎ、３回水洗する。
有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲル（50ｇ）を用いたカラムクロマ
トグラフィーに付して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル（シン異性体）（0.62ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1812,1772,1730,1668,1
611 NMR(DMSO−ｄ６）δ：2.17(3H,s),3.52,3.98(2H,ABq,J
＝17Hz),5.15(2H,s),5.20(1H,d,J＝5Hz),5.30(1H,d,J＝
11Hz),5.63(1H,d,J＝17Hz),5.76(1H,dd,J＝5Hz,8Hz),6.
63(1H,s),6.83(1H,dd,J＝11Hz,17Hz),9.42(1H,d,J＝8H
z),11.3(1H,s) 参考例１１ 参考例１０の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸カ
リウム（シン異性体）（1.0ｇ）に３−ブロモフタリド
（0.9ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸フタ
リド−３−イル（シン異性体）（1.05ｇ）を得る。
611 NMR(DMSO−ｄ６）δ：2.17(3H,s),3.52,3.98(2H,ABq,J
＝17Hz),5.15(2H,s),5.20(1H,d,J＝5Hz),5.30(1H,d,J＝
11Hz),5.63(1H,d,J＝17Hz),5.76(1H,dd,J＝5Hz,8Hz),6.
63(1H,s),6.83(1H,dd,J＝11Hz,17Hz),9.42(1H,d,J＝8H
z),11.3(1H,s) 参考例１１ 参考例１０の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸カ
リウム（シン異性体）（1.0ｇ）に３−ブロモフタリド
（0.9ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸フタ
リド−３−イル（シン異性体）（1.05ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3200（ブロード），1772（ブ
ロード），1728（肩），1660,1620 NMR(DMSO−ｄ６）δ：3.70(2H,m),5.18(1H,d,J＝5Hz),
5.43(1H,d,J＝11Hz),5.73(1H,d,J＝17Hz),5.83(1H,dd,J
＝5Hz,8Hz),6.75(1H,s),6.7-7.2(2H,m),7.66-8.0(6H,
m),9.87(1H,d,J＝8Hz) 参考例１２ トリフルオロ酢酸（5.4ｍ）を、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸第三級ブトキシカルボンニルメチル（シン異性体）
（1.8ｇ）の塩化メチレン（４ｍ）およびアニソール
（1.8ｍ）中懸濁液に常温で加え、同温度で２時間攪
拌する。この溶液にジイソプロピルエーテルを加えて攪
拌する。生成する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄する。この沈殿を酢酸エチルと水との混液に加
え、攪拌下20％炭酸ナトリウム水溶液でpH7に調整す
る。分離した水層に１０％塩酸を氷冷下に加え、pH2.2
に調整する。沈殿を濾取し氷水で洗浄し、五酸化燐で真
空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸カルボキシメチル
（シン異性体）（0.73ｇ）を得る。
ロード），1728（肩），1660,1620 NMR(DMSO−ｄ６）δ：3.70(2H,m),5.18(1H,d,J＝5Hz),
5.43(1H,d,J＝11Hz),5.73(1H,d,J＝17Hz),5.83(1H,dd,J
＝5Hz,8Hz),6.75(1H,s),6.7-7.2(2H,m),7.66-8.0(6H,
m),9.87(1H,d,J＝8Hz) 参考例１２ トリフルオロ酢酸（5.4ｍ）を、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸第三級ブトキシカルボンニルメチル（シン異性体）
（1.8ｇ）の塩化メチレン（４ｍ）およびアニソール
（1.8ｍ）中懸濁液に常温で加え、同温度で２時間攪
拌する。この溶液にジイソプロピルエーテルを加えて攪
拌する。生成する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄する。この沈殿を酢酸エチルと水との混液に加
え、攪拌下20％炭酸ナトリウム水溶液でpH7に調整す
る。分離した水層に１０％塩酸を氷冷下に加え、pH2.2
に調整する。沈殿を濾取し氷水で洗浄し、五酸化燐で真
空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸カルボキシメチル
（シン異性体）（0.73ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：1765（ブロード），1720,166
0（ブロード） NMR(DMSO−ｄ６）δ：3.76(2H,q,J＝18.0Hz),4.76(2H,
s),5.24(1H,d,J＝5.0Hz),5.37(1H,d,J＝11.0Hz),5.86(1
H,d,J＝17.0Hz),7.83(1H,dd,J＝5.0Hz,8.0Hz),6.69(1H,
s),6.61-7.67(3H,m),9.50(1H,d,J＝8.0Hz) 参考例１３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボニルオ
キシエチル（シン異性体）（１ｇ）の、酢酸エチル（50
ｍ）およびエタノール（２ｍ）混液に濃塩酸（0.3
ｍ）を氷冷下に加え、０〜３℃で１０分間攪拌する。
この溶液にジイソプロピルエーテル（50ｍ）を加え、
生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後風乾し
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルの塩酸塩（シン異性体）（0.8ｇ）を得
る。
0（ブロード） NMR(DMSO−ｄ６）δ：3.76(2H,q,J＝18.0Hz),4.76(2H,
s),5.24(1H,d,J＝5.0Hz),5.37(1H,d,J＝11.0Hz),5.86(1
H,d,J＝17.0Hz),7.83(1H,dd,J＝5.0Hz,8.0Hz),6.69(1H,
s),6.61-7.67(3H,m),9.50(1H,d,J＝8.0Hz) 参考例１３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボニルオ
キシエチル（シン異性体）（１ｇ）の、酢酸エチル（50
ｍ）およびエタノール（２ｍ）混液に濃塩酸（0.3
ｍ）を氷冷下に加え、０〜３℃で１０分間攪拌する。
この溶液にジイソプロピルエーテル（50ｍ）を加え、
生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後風乾し
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルの塩酸塩（シン異性体）（0.8ｇ）を得
る。
IR（ヌジョール）cm−１：3100,1780,1750,1640 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.23(3H,t,J＝7Hz),1.53(3H,d,J
＝6Hz),3.75(2H,m),4.20(2H,q,J＝7Hz),5.0-6.0(6H,m),
6.83(1H,s),6.7-7.2(2H,m),9.7(1H,d,J＝8Hz),12.5(1H,
ブロードｓ） 参考例１４ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（10ｇ）
の塩化メチレン（70ｍ）および酢酸（25ｍ）混液
に、亜硝酸イソアミル（3.5ｍ）を−３〜−５℃で滴
下する。混合物を−５℃で40分間攪拌し、次いでアセチ
ルアセトン（４ｇ）を加えて５℃で30分間攪拌する。反
応混合物にチオ尿素（３ｇ）を加え、３時間攪拌後、酢
酸エチル（70ｍ）およびジイソプロピルエーテル（10
0ｍ）を滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥し
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルの臭化水素
酸塩（シン異性体）（11.7ｇ）を得る。この生成物のう
ち３ｇを５〜７℃で２，２，２，−トリフルオロ酢酸
（５ｍ）とアニソール（５ｍ）との混合物に少量ず
つ加える。５℃で１時間攪拌後、反応混合物をジイソプ
ロピルエーテル（150ｍ）に滴下する。生成する沈殿
を濾取してテトラヒドロフラン（10ｍ）と酢酸エチル
（10ｍ）との混合物に溶解する。この溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液で抽出する。水抽出液をpH５に保ちな
がら酢酸エチルで洗浄し、次いで10％塩酸でpH2.2に調
整する。この溶液を０℃で１時間攪拌し、得られる結晶
を濾取した後真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（0.79ｇ）を得る。
＝6Hz),3.75(2H,m),4.20(2H,q,J＝7Hz),5.0-6.0(6H,m),
6.83(1H,s),6.7-7.2(2H,m),9.7(1H,d,J＝8Hz),12.5(1H,
ブロードｓ） 参考例１４ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（10ｇ）
の塩化メチレン（70ｍ）および酢酸（25ｍ）混液
に、亜硝酸イソアミル（3.5ｍ）を−３〜−５℃で滴
下する。混合物を−５℃で40分間攪拌し、次いでアセチ
ルアセトン（４ｇ）を加えて５℃で30分間攪拌する。反
応混合物にチオ尿素（３ｇ）を加え、３時間攪拌後、酢
酸エチル（70ｍ）およびジイソプロピルエーテル（10
0ｍ）を滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥し
て、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルの臭化水素
酸塩（シン異性体）（11.7ｇ）を得る。この生成物のう
ち３ｇを５〜７℃で２，２，２，−トリフルオロ酢酸
（５ｍ）とアニソール（５ｍ）との混合物に少量ず
つ加える。５℃で１時間攪拌後、反応混合物をジイソプ
ロピルエーテル（150ｍ）に滴下する。生成する沈殿
を濾取してテトラヒドロフラン（10ｍ）と酢酸エチル
（10ｍ）との混合物に溶解する。この溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液で抽出する。水抽出液をpH５に保ちな
がら酢酸エチルで洗浄し、次いで10％塩酸でpH2.2に調
整する。この溶液を０℃で１時間攪拌し、得られる結晶
を濾取した後真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（0.79ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1780,1665,1180,1130 参考例１５ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セファム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（15ｇ）
の塩化メチレン（100ｍ）および酢酸（30ｍ）混液
に亜硝酸ナトリウム（2.8ｇ）の水（５ｍ）溶液を−1
0〜−15℃で滴下する。反応混合物を−５℃で40分間攪
拌し、アセチルアセトン（４ｇ）を加え、次いで常温で
15分間攪拌する。反応混合物を水（200ｍ）と塩化メ
チレン（200ｍ）との混合物中に注ぎ、有機層を分取
し、水洗する。溶媒を留去して残渣をＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（40ｍ）に溶解する。この溶液にチオ尿
素（3.4ｇ）を加え、常温で１時間攪拌し、テトラヒド
ロフラン（150ｍ）、酢酸エチル（300ｍ）および水
（300ｍ）の混合物中に注ぐ。混合物を20％水酸化ナ
トリウム水溶液でpH6.0に調整する。有機層を分散して2
0％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、沈殿を濾取して
酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄する。
この沈殿を真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）（8.5ｇ）を得る。
３−セファム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（15ｇ）
の塩化メチレン（100ｍ）および酢酸（30ｍ）混液
に亜硝酸ナトリウム（2.8ｇ）の水（５ｍ）溶液を−1
0〜−15℃で滴下する。反応混合物を−５℃で40分間攪
拌し、アセチルアセトン（４ｇ）を加え、次いで常温で
15分間攪拌する。反応混合物を水（200ｍ）と塩化メ
チレン（200ｍ）との混合物中に注ぎ、有機層を分取
し、水洗する。溶媒を留去して残渣をＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド（40ｍ）に溶解する。この溶液にチオ尿
素（3.4ｇ）を加え、常温で１時間攪拌し、テトラヒド
ロフラン（150ｍ）、酢酸エチル（300ｍ）および水
（300ｍ）の混合物中に注ぐ。混合物を20％水酸化ナ
トリウム水溶液でpH6.0に調整する。有機層を分散して2
0％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、沈殿を濾取して
酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄する。
この沈殿を真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）（8.5ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3200,1780,1720,1670,1610 参考例１６ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（５ｇ）のアニソール（20ｍ）および酢酸（５ｍ）
混液に、三ふっ化ほう素エーテレート（５ｍ）を10℃
で滴下する。10℃で20分間攪拌後、反応混合物をテトラ
ヒドロフラン（100ｍ）、酢酸エチル（100ｍ）およ
び水（100ｍ）の混合物中に注ぎ、次いで20％水酸化
ナトリウム水溶液でpH6.0に調整する。水層を分取し、p
H6.0に保ちながら酢酸エチルで洗浄する。この溶液を酸
化アルミニウムを用いたクロマトグラフィーに付す。３
％酢酸ナトリウム水溶液で抽出し、目的物を含む画分を
集め、10％塩酸でpH4.0に調整する。この溶液をさら
に、非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標、
三菱化成社製）を用いたクロマトグラフィーに付す。20
％アセトン水溶液による溶出画分を集め、減圧濃縮し、
10％塩酸によりpH2.0に調整する。生成する沈殿を濾
取、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（1.23ｇ）を得る。
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（５ｇ）のアニソール（20ｍ）および酢酸（５ｍ）
混液に、三ふっ化ほう素エーテレート（５ｍ）を10℃
で滴下する。10℃で20分間攪拌後、反応混合物をテトラ
ヒドロフラン（100ｍ）、酢酸エチル（100ｍ）およ
び水（100ｍ）の混合物中に注ぎ、次いで20％水酸化
ナトリウム水溶液でpH6.0に調整する。水層を分取し、p
H6.0に保ちながら酢酸エチルで洗浄する。この溶液を酸
化アルミニウムを用いたクロマトグラフィーに付す。３
％酢酸ナトリウム水溶液で抽出し、目的物を含む画分を
集め、10％塩酸でpH4.0に調整する。この溶液をさら
に、非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標、
三菱化成社製）を用いたクロマトグラフィーに付す。20
％アセトン水溶液による溶出画分を集め、減圧濃縮し、
10％塩酸によりpH2.0に調整する。生成する沈殿を濾
取、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（1.23ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1780,1665,1180,1130 NMR(DMSO−ｄ６）δ：3.76(2H,ABq,J＝18Hz),5.2-6.0(4
H,m),6.73(1H,s),6.8-7.50(3H,m),9.5(1H,d,J＝8Hz),1
1.4(1H,ブロードｓ） 参考例１７ (1)７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルの塩酸塩（１kg）および１，３−
ビス（メトリメチルシリル）尿素（1.46kg）をテトラヒ
ドロフラン（８）に溶解し、−20℃に冷却する。この
溶液に、塩化メチレン中でジケテン（224ｍ）および
臭素（147ｍ）から得られる４−ブロモアセトアセチ
ルブロミドを−20℃で加え、−15℃で30分間攪拌する。
反応混合物を酢酸エチル（12）と水（６）との混合
物中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、次いで減圧下に溶媒を留去する。沈殿をジイソ
プロピルエーテル（10）中、０℃で１時間攪拌し、得
られる結晶を濾取、真空乾燥して、７−（４−ブロモア
セトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（1.27kg）を得る。融点133
〜137℃（分解）。
H,m),6.73(1H,s),6.8-7.50(3H,m),9.5(1H,d,J＝8Hz),1
1.4(1H,ブロードｓ） 参考例１７ (1)７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルの塩酸塩（１kg）および１，３−
ビス（メトリメチルシリル）尿素（1.46kg）をテトラヒ
ドロフラン（８）に溶解し、−20℃に冷却する。この
溶液に、塩化メチレン中でジケテン（224ｍ）および
臭素（147ｍ）から得られる４−ブロモアセトアセチ
ルブロミドを−20℃で加え、−15℃で30分間攪拌する。
反応混合物を酢酸エチル（12）と水（６）との混合
物中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、次いで減圧下に溶媒を留去する。沈殿をジイソ
プロピルエーテル（10）中、０℃で１時間攪拌し、得
られる結晶を濾取、真空乾燥して、７−（４−ブロモア
セトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（1.27kg）を得る。融点133
〜137℃（分解）。
(2)７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（50
0ｇ）の塩化メチレン（4.5）および酢酸（1.7）混
液に、亜硝酸ナトリウム（93.2ｇ）の水（450ｍ）溶
液を−15〜−22℃で滴下する。反応混合物を−15℃で７
分間攪拌し、次いでアセト酢酸エチル（117ｇ）を加
え、常温で５分間攪拌する。反応混合物を水（６、２
回）および塩化ナトリウム水溶液（６）で洗浄する分
取した有機層に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
）に溶解したチオ尿素（82.2ｇ）を加え、36℃で１時
間攪拌する。塩化メチレンを減圧下に留去後、残る油状
物をテトラヒドロフラン（3.5）、酢酸エチル（７
）および氷水（４）の混合物中に注ぐ。この混液を
10％水酸化ナトリウム水溶液でpH6.0に調整する。有機
層を分取し、水（４、２回）および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄する。溶媒を減圧下に留去し、残渣の結晶を
酢酸エチル（1.6）およびジイソプロピルエーテル
（2.4）の混合物中、０℃で１時間攪拌する。結晶を
濾取して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）（394.5ｇ）を得る。
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（50
0ｇ）の塩化メチレン（4.5）および酢酸（1.7）混
液に、亜硝酸ナトリウム（93.2ｇ）の水（450ｍ）溶
液を−15〜−22℃で滴下する。反応混合物を−15℃で７
分間攪拌し、次いでアセト酢酸エチル（117ｇ）を加
え、常温で５分間攪拌する。反応混合物を水（６、２
回）および塩化ナトリウム水溶液（６）で洗浄する分
取した有機層に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
）に溶解したチオ尿素（82.2ｇ）を加え、36℃で１時
間攪拌する。塩化メチレンを減圧下に留去後、残る油状
物をテトラヒドロフラン（3.5）、酢酸エチル（７
）および氷水（４）の混合物中に注ぐ。この混液を
10％水酸化ナトリウム水溶液でpH6.0に調整する。有機
層を分取し、水（４、２回）および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄する。溶媒を減圧下に留去し、残渣の結晶を
酢酸エチル（1.6）およびジイソプロピルエーテル
（2.4）の混合物中、０℃で１時間攪拌する。結晶を
濾取して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）（394.5ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3200,1780,1720,1670,1610 参考例１８ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（５ｇ）に、炭酸セシウム（2.04ｇ）の存在
下酢酸DL−１−ブロモエチル（3.42ｇ）を反応させ、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸DL−１−アセトキシエチル（1.12
ｇ）を得る。
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（５ｇ）に、炭酸セシウム（2.04ｇ）の存在
下酢酸DL−１−ブロモエチル（3.42ｇ）を反応させ、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸DL−１−アセトキシエチル（1.12
ｇ）を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：3300,1780,1760,1670,1210 NMR(DMSO−ｄ６）δ：1.50(3H,d,J＝6Hz),2.03(3H,s)3.
75(2H,ABq,J＝18Hz),5.0-6.0(4H,m),6.67(1H,s),6.5-7.
5(4H,m),9.22(1H,d,J＝8Hz),11.37(1H,s) 酢酸エチル溶媒中、上記化合物に塩化水素を含むイソプ
ロピルアルコールを常法により作用させ、上記化合物の
塩酸塩を得る。
75(2H,ABq,J＝18Hz),5.0-6.0(4H,m),6.67(1H,s),6.5-7.
5(4H,m),9.22(1H,d,J＝8Hz),11.37(1H,s) 酢酸エチル溶媒中、上記化合物に塩化水素を含むイソプ
ロピルアルコールを常法により作用させ、上記化合物の
塩酸塩を得る。
IR（ヌジョール）cm−１：1780,1760,1620,1210,1070
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、 Ａは式 で示される基、 Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。） で示される７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム化合物およびその塩。 - 【請求項２】Ｒ２がカルボキシ基またはエステル化され
たカルボキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42897082A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| US428970 | 1982-09-30 | ||
| GB428970 | 1983-08-26 | ||
| GB838323034A GB8323034D0 (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds |
| GB8323034 | 1983-08-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58184036A Division JPS5989689A (ja) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | ７−置換−３−ビニル−３−セフエム化合物、その製法およびそれを含有する抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62294687A JPS62294687A (ja) | 1987-12-22 |
| JPH0657713B2 true JPH0657713B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=26286799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62095698A Expired - Fee Related JPH0657713B2 (ja) | 1982-09-30 | 1987-04-17 | ７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0105459B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0657713B2 (ja) |
| KR (1) | KR910003118B1 (ja) |
| AT (1) | AT381497B (ja) |
| AU (1) | AU576735B2 (ja) |
| CA (1) | CA1206956A (ja) |
| CH (1) | CH657857A5 (ja) |
| DE (1) | DE3379463D1 (ja) |
| DK (1) | DK162718C (ja) |
| ES (2) | ES8600309A1 (ja) |
| FI (1) | FI74971C (ja) |
| FR (1) | FR2533926B1 (ja) |
| GB (1) | GB2127812B (ja) |
| GR (1) | GR79674B (ja) |
| HU (1) | HU190166B (ja) |
| IE (1) | IE56046B1 (ja) |
| IT (1) | IT1173673B (ja) |
| MY (1) | MY8700874A (ja) |
| NO (1) | NO160080C (ja) |
| PH (1) | PH20022A (ja) |
| PT (1) | PT77426B (ja) |
| SG (1) | SG61387G (ja) |
| SU (1) | SU1309911A3 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ES2175167T3 (es) * | 1995-12-27 | 2002-11-16 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la preparacion de cefdinir. |
| JP4544692B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2010-09-15 | 大塚化学株式会社 | ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN101481383B (zh) * | 2008-12-31 | 2012-01-11 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5444695A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation |
| FR2461713A1 (fr) * | 1979-07-19 | 1981-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
| JPS58135894A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-08-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 |
-
1983
- 1983-09-19 DK DK427083A patent/DK162718C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-20 AU AU19277/83A patent/AU576735B2/en not_active Expired
- 1983-09-21 FI FI833370A patent/FI74971C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-23 GB GB08325572A patent/GB2127812B/en not_active Expired
- 1983-09-27 AT AT0342783A patent/AT381497B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 IE IE2273/83A patent/IE56046B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-09-28 GR GR72557A patent/GR79674B/el unknown
- 1983-09-28 CH CH5257/83A patent/CH657857A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 EP EP83109661A patent/EP0105459B1/en not_active Expired
- 1983-09-28 DE DE8383109661T patent/DE3379463D1/de not_active Expired
- 1983-09-29 HU HU833401A patent/HU190166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 CA CA000437938A patent/CA1206956A/en not_active Expired
- 1983-09-29 FR FR8315515A patent/FR2533926B1/fr not_active Expired
- 1983-09-29 IT IT23064/83A patent/IT1173673B/it active
- 1983-09-29 PT PT77426A patent/PT77426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 ES ES526091A patent/ES8600309A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 SU SU833649764A patent/SU1309911A3/ru active
- 1983-09-29 NO NO833531A patent/NO160080C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 KR KR1019830004669A patent/KR910003118B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-23 PH PH30289A patent/PH20022A/en unknown
-
1985
- 1985-05-10 ES ES543013A patent/ES8800235A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-17 JP JP62095698A patent/JPH0657713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 SG SG613/87A patent/SG61387G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY874/87A patent/MY8700874A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4559334A (en) | 7-Substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
| JPH06279452A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| EP0074645B1 (en) | New cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical antibacterial composition containing them | |
| JPH0333712B2 (ja) | ||
| KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH0149273B2 (ja) | ||
| JPH0657713B2 (ja) | ７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物 | |
| EP0237735B1 (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and process for production of the same | |
| JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| JP3363157B2 (ja) | 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
| US5073551A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0214462A2 (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same | |
| JPS6236387A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法 | |
| JPH0641146A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH0426692A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH02188587A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩類 | |
| JPS58135894A (ja) | ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 | |
| EP0373216A1 (en) | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and parmaceutical compositions | |
| EP0347459A1 (en) | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| JPH0222283A (ja) | 新規セファロスポリン化合物 | |
| JPS63297389A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| JPH0748382A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH05345787A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPS63174990A (ja) | 新規セフエム化合物、その製造法および製剤 | |
| JPH03291286A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |