JPS63297389A - 新規セフェム化合物およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、細菌感染症の予防および治療用として優れ
た薬理効果を有する新規なセフェム化合物および医薬と
して許容されるその塩に関するものである。

［従来の技術］ 抗菌性を有するセフェム化合物としては、例えば本願出
願人の提案に係る特開昭５７−７７６８９号をはじめと
して多くのものが知られており、今なお盛んに研究が進
められている。

［発明の目的］ この発明は、抗菌作用を有し細菌感染症の予防および治
療用として有用な新しいセフェム化合物および医薬とし
て許容されるその塩を提供しようとするものである。

［発明の構成］ この発明によるセフェム化合物は新規化合物であり、下
記一般式（Ｉ）で示すことができる。

Ｒ′ （式中、Ｒ１は適当な置換基を有していてもよい複素環
式基； Ａは式： ％式％ ［式中、Ｒ４は式： （式中、Ｙは低級アルキレン基、 ＲＳは水素または低級アルキル基、 Ｒ６は水素またはヒドロキシ保護基 をそれぞれ意味する）で示される基を意味する］ で示される基； 。・、よカルボキシ基、。ｏｏＯまえは保護されたカル
ボキシ基； Ｒ３は求核性化合物残基をそれぞれ意味し、ただし、Ｒ
・がＣ０ｏｅである場合には、Ｒｓは第４級アンモニウ
ム基を意味する）。

で表わされるが、これらは２重結合の存在に起因する幾
何異性体（シン異性体およびアンチ異性体）が存在し、 で表わされる異性体を２型、他の異性体をＥ型と称する
が、これらはいずれも本発明に包含される。

この発明の目的化合物（１）の好適な塩は慣用の無毒な
塩類であり、その例としては例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、ア
ンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基との塩、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギニン塩
、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との
塩等が挙げられる。

この発明のセフェム化合物（Ｉ）およびその塩は次のよ
うな反応により製造される。

艷遺盪↓ ↑ （ＩＩ） またはその塩 Ｒ” （Ｉ） またはその塩 製造法２ Ｒ’−Ａ−ＣＯＯＨ（ｒＶ　） （ＩＩＩ　） Ｒ′ （Ｉ） またはその塩 製造法３ （Ｉ−ａ） またはその塩 （１−ｂ） またはその塩 毀ｊ口１４ （Ｉ−ｃ） またはその塩 （Ｉ−ｄ） またはその塩 製造法５ （Ｉ−ｅ） またはその塩 （１−ｆ） またはその塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前と同じ意味、 Ｒ１は保護されたアミノ置換複素環式基、Ｒ１はアミノ
置換複素環式基、 Ｒ：は保護されたカルボキシ基、 Ａｌ　は式 ％式％ （式中、Ｒ５およびＹは前と同じ意味、Ｒ：はヒドロキ
シ保護基を意味する）で示される基、 Ａ２は式 （式中Ｒ５およびＹは前と同じ意味）で示される基をそ
れぞれ意味する］。

この発明の原料化合物中、化合物（ＩＩ）および（ＩＩ
／）は新規であり、下記反応式で示される製造法または
常法によって製造することができる。

製造法Ａ （ｎ　−ａ　） またはその塩 製造法Ｂ （■）　　　　　　　　　　　　　　（■）またはその
塩　　　　　　　　　またはその塩（Ｘ）　　　　　　
　　　　　　　　（ｉ）またはその塩 Ｒ’　−Ｃ−ＣＯＯＲ♂ 璽 （ＸＩ） またはその塩 （Ｘｌｌｌ） またはその塩 Ｒ’　　−Ｃ−ＣＯＯＨ またはその塩 塩１自り旦 （ＩＸ）　　　　　　　（ｉ）　　　　　　　（ＸＩｌ
／）またはその塩　　　　　　　　　　またはその塩（
Ｘｌｌ） （ｉ’ｉ）　　　　　　　　　　　　またはその塩製造
法Ｅ Ｒ’　−Ｃｏ−ＣＯＯＲ８ （ＸＶＩ）　　　　　　　　　　　　（ＸＶ）またはそ
の塩　　　　　−一−−−−−−−−−−−−〇 （Ｘｌｌｌ） またはその塩 ［式中、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒ’およびＹは前
と同じ意味、 Ｒ７はヒドロキシ基またはハロゲン。

Ｒ６は保護されたカルボキシ基。

Ｘｌおよびｘ２はそれぞれハロゲン。

Ｚは一価金属を意味する］。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り、１ないし６個の炭
素原子を有する基を含むものとして用いる。

適当な「低級アルキル」としては、直鎖または分枝状の
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素数１ないし
４のアルキルが好ましい。

適当な「低級アルキレン」としては、直鎖又は分枝状の
基、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピ
レン、テトラメチレン、ヘキサメチレン等が含まれ、そ
のうち炭素数１ないし２のアルキレンが好ましく、メチ
レンが最も好ましい。

「保護されたアミノ置換複素環式基」におけるよびセフ
ァロスポリン化合物で用いられる慣用アミノ保護基、例
えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル
（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル、１−
メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級
アルコキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくはそ
のエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン等のジ
（低級）アルキルアミノメチレン等で置換されたアミノ
基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサンカル
ボニル等の０３〜Ｃ，シクロアルカンカルボニル、アミ
ジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイル、ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル等が含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル（低級）アルカノイルのようなアル（低
級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニル等のフェニル（低級）アルコキシ
カルボニルのようなアル（低級）アルコキシカルボニル
、フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のフ
ェノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシル基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ、ニ
トロ等が含まれ、このような置換基を有する適当なアシ
ルとしては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２゜
２．２−）ジクロロエトキシカルボニル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニ
ル、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジル
オキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル
等のニトロ（もしくはハロもしくは低級アルコキシ）フ
ェニル（低級）アルコキシカルボニル等が含まれる。

「適当な置換基を有していてもよい複素環式基」の複素
環部分としては、飽和もしくは不飽和の、単環もしくは
多環の酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のへテロ原子を
１個以上含む複素環式基を、さらに詳細にはピロリル、
ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルもし
くはそのＮ−オキサイド、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１）
１−１．２．３−トリアゾリル、２Ｈ−１゜２．３−ト
リアゾリル等のトリアゾリル、ＩＨ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等の窒素含有不飽和
単環複素環式基、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピ
ペリジノ、ピペラジニル等の窒素含有飽和単環複素環式
基、インドリル、イソインドリル、イントリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾ
リル、ベンゾトリアゾリル等の窒素含有不飽和縮合複素
環式基、フリルのような酸素含有不飽和単環複素環式基
、オキサシリル、イソキサゾリル、１，２．４−オキサ
ジアゾリル、１，３゜４−オキサジアゾリル、１，２．
５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル等の酸素お
よび窒素含有不飽和単環複素環式基、モルホリニルのよ
うな酸素および窒素含有飽和単環複素環式基、ベンズオ
キサシリル、ベンズオキサジアゾリル等の酸素および窒
素含有不飽和縮合複素環式基、チアゾリル、１，２．４
−チアジアゾリル、１．３゜４−チアジアゾリル、１，
２．５−チアジアゾリル等のチアジアゾリル等の硫黄お
よび窒素含有不飽和！＃環複素環式基、チアゾリジニル
の様な硫黄および窒素含有飽和単環複素環式基、チェニ
ルのような硫黄含有不飽和単環複素環式基、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の硫黄および窒素含有
不飽和縮合複素環式基等が挙げられる。

またこれらの複素環部分は、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基；ビニル
、アリル、プロペニル等のアルケニル基；プロピニル、
ブチニル等のアルキニル基；ジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル等のジアルキルアミノアルキル基；
カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロ
ピル等のカルボキシアルキル基；アミノメチル、アミノ
エチル、アミノプロピル等のアミノアルキル基；アミノ
基；ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、フェニルアミノ、トリフェニルメチルアミノ等の
保護されたアミノ基等の適当な置換部分を１個以上有し
ていてもよい。

「保護されたカルボキシ基」としては、例えばエステル
化されたカルボキシ基が挙げられ、ここでエステルとし
ては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチル
エステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル
、１−シクロプロ（ルエチルエステル等のアルキルエス
テル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル等のアルカノイルオキシアル
キルエステル、メシルメチルエステル、エタンスルホニ
ルエチルエステル等のアル刀ンスルホニルアルキルエス
テル、２−ヨードエチルエステル、２，２゜２−トリク
ロロエチルエステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ
）ハロアルキルエステル等の１個以上の適当な置換分を
有するアルキルエステル、ビニルエステル、アリルエス
テル等のアルケニルエステル、エチニルエステル、プロ
ピニルエステル等のアルキニルエステル、ベンジルエス
テル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベン
ジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル
、ジフェニルメチルエステル、ビス（メトキシフェニル
）メチルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベンジル
エステル等の１個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアラルキルエステル、フェニルエステル、トリルエス
テル、第３級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル等の１個以上
の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル等
が挙げられる。

適当な「求核性化合物残基」は、水酸基、アシロキシ基
、カルバモイルオキシ基、第４級アンモニウム基、含窒
素複素環チオ基などを意味する。

アシロキシ基は、式−ＯＲ”で表わされるものが好まし
く、式中Ｒ”はアセチル基、プロピオニル基など、また
は応性アシル基であって、後者の具体例としてはたとえ
ば、３−オキソブチリル基、マンデルオキシ基、３−カ
ルボキシプロピオニル基、２−カルボキシベンゾイル基
、２−（Ｎ−カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイル
基、２−（Ｎ−カルボエトキシスルファモイル）ベンゾ
イル基、２−カルボキシ−３−（または６）−二トロベ
ンゾイル基などが挙げられる。これら反応性アシル基は
抗菌作用の点でアセチル基はどの効果をもたらさないが
、かかる置換基を有する化合物［Ｉ］と求核性化合物と
の反応性においてはアセチル基より改善された効果をも
たらす。また、第４級アンモニウム基は、たとえば１−
メチル−１−ピロリジニオなどの低級アルキルピロリジ
ニオ基、たとえばピリジンまたはニコチン酸アミドまた
はイソニコチン酸アミドなどのカルバモイル基置換ピリ
ジン、ニコチン酸またはイソニコチン酸などのカルボキ
シル基置換ピリジン、ピリジルスルホン酸などのスルホ
ン酸基置換ピリジンなどの買換ピリジン話導体から導か
れる一般式［式中、Ｒｂは水素原子、メチル基等の低級
アルキル基、カルバモイル基、カルボキシ基、スルホン
酸基またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を表わすコ
なとで表わされる第４級アンモニウム基を表わす。また
、含窒素複素環チオ基における含窒素複素環基としては
、オキシド化されていてもよい窒素原子を１個以上含有
するか、窒素以外のたとえば酸素、硫黄などの原子を含
んでいてもよい５または６員の含窒素複素環基が繁用さ
れる。

このような含窒素複素環基としては、たとえばピリジル
またはＮ−オキシドピリジルなどの窒素原子１基を含有
する６員複素環基、ピリミジル、ピリダジニル、Ｎ−オ
キシドピリダジニルなどの窒素原子２個を含有する６員
複素環基などの６員の含窒素複素環基、ピラゾリル、ジ
アゾリルなどの窒素原子２皿を含有する５員複素環基、
チアゾリルなどの窒素原子１個および硫黄原子１偲を含
有する５員複素環基、１，２．３−チアジアゾリル、１
．２．４−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリ
ル、１，２．５−チアジアゾリルなどの窒素原子２個お
よび硫黄原子１個を含有する５員複素環基、１，２．３
−オキサジアゾリル、１．２．４−オキサジアゾリル、
１，３．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジ
アゾリルなどの窒素原子２個および酸素原子１個を含有
する５員複素環基、１，２．５−１リアゾリル、１．２
．４−トリアゾリルなどの窒素原子３佃を含有する５員
複素環基、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルな
どの窒素原子４個を含有する５員複素環基などの５員の
含窒素複素環基などが繁用される。これら含窒素複素環
基は置換分を有していてもよく、置換分としては、たと
えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、
イソピロピル、ブチル、イソブチル等の低級アルキル基
、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ等の低級アルコキシ基、たとえば塩素
、臭素などのハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ア
ミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基等の一価基、
あるいは低級アルキレン基、−５−１−Ｎ−基等の多価
基を介して種々の置換基を有するものが用いられる。多
価基が低級アルキレン基である場合には、この置換分は
水酸基、メルカプト基、アミノ基、ジメチルアミノ基等
の低級アルキルアミノ基、グアニル基、カルボキシル基
、スルホ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ基
、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホ、；ル基、
低級アシロキシ基などであってもよい。多価基が−Ｓ−
１−Ｎ−基である場合には、置換分は低級アルキル基お
よび上記置換分を有する低級アルキレン基などであって
もよい。多価基が−Ｎ−である場合には、さらに低級ア
ルコキシカルボニル基、アシル基、カルバモイル基、低
級アルキルカルバモイル基等の置換分が直結していても
よい。具体的には、たとえばカルボキシメチル、カルバ
モイルメチル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルメチル（
例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）、ハイド
ロキシ低級アルキル（例えばハイドロキシメチル、２−
ハイドロキシエチル）、アシルオキシ低級アルキル（例
えばアセトキシメチル、２−アセトキシエチル）、アル
コキシカルボニルメチル（例えばメトキシカルボニルメ
チル）、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、
アミノエチル、Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル（
例えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチルアミ
ノエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）、グアニル
メチル、グアニルエチルなどの置換アルキル基、低級ア
ルキルチオ基（例えばメチルアミノ）、スルホ低級アル
キルアミノ（例えば２−スルホエチルアミノ）、ヒドロ
キシ低級アルキルアミノ（例えばヒドロキシエチルアミ
ノ）、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ（例えば
２−ジメチルアミノエチルアミノ）、アシルアミノ（例
えばアセチルアミノ）、２−ジメチルアミノアセチルア
ミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキ
シカルボニルアミド）などの置換アミノ基、メチルチオ
、２−ヒドロキシエチルチオ、２−アセトキシエチルチ
オ、カルボキシメチルチオ、アルカキシカルボニルメチ
ルチオ（例えばメトキシカルボニルメチルチオ）、カル
バモイルメチルチオ、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルチ
オ、アセチルメチルチオ、２−スルホエチルチオなどの
置換チオ基があげられる。このうち特に好ましい含窒素
複素環チオ基は１−置換−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルチオ基、２−置換−１゜３．４−チアジアゾール−５
−イルチオ基、３゜４−ジ置換−１，２，４−）リアゾ
ール−５−イルチオ基および４−置換−チアゾール−２
−イルチオ基であり、これらの複素環基において置換基
として好ましい基はメチル、カルボキシメチル、ヒドロ
キシメチル、ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルお
よび２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル基などである。

適当な「ヒドロキシ保護基」としては、例えばトリメチ
ルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等のトリ有機基
置換シリルエーテル残基の他に、例えば第３級ブチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル、メチルチオ
メチル、メトキシメチル、β−メトキシエトキシメチル
等の非環式エーテル残基、例えば２−テトラヒドロピラ
ニル、４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル等の環
式エーテル残基、例えばアセチル、クロロアセチル等の
エステル残基、例えばβ、β、β−トリクロロエトキシ
カルボニル、β−トリメチルシリルエトキシカルボニル
等のエステル化されたカルボキシ基等のような有機化学
の分野で使用される慣用のヒドロキシ保護基が挙げられ
る。

適当な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロモ、ヨード
等が含まれる。

目的化合物（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡにおける
特に好ましいものは、次の通りである。

式Ｒ’−Ａ−で示される基としては、式さらに好ましく
は で示される基が含まれ、上式中Ｒ１としては、アミノチ
アゾリル（さらに好ましくは２−アミノチアゾール−４
−イル）、アシルアミノチアゾリル（さらに好ましくは
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル等の２−低級ア
ルカンアミドチアゾール−４−イル）、モノ（またはジ
またはトリ）フェニル（低級）アルキルアミノチアゾリ
ル（さらに好ましくは２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）が含まれ、Ｒ４としては、ヒドロキシピリド
ニルメチル（さらに好ましくは５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イルメチル）、メトキシエトキシメトキシ
ピリドニルメチル（さらに好ましくは５−メトキシエト
キシメトキシ−４−ピリドン−２−イルメチル）、１−
メチル−３−メトキシエトキシメトキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−６−イルメチル、１−メチ
ル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−６−イルメチルが含まれる。Ｒ２としては、カ
ルボキシ、またはエステル化されたカルボキシ（さらに
好ましくはベンズヒドリルオキシカルボニル等のモノも
しくはジもしくはトリフェニル（低級）アルコキシカル
ボニル）が含まれる。Ｒ３としては、チアジアゾリル（
さらに好ましくは１，２．４−チアジアゾリル、１，３
゜４−チアジアゾリル）、ピリジニオ、１−低級アルキ
ルー１−ピロリジニオ（さらに好ましくは１−メチル−
１−ピロリジニオ）が含まれる。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製造法１− 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の塩を還元することにより製造することができる。

化合物（■りの好適な塩としては、化合物（Ｉ）につい
て例示したようなものと同じものが挙げられる。

この還元は−Ｓ−の−５−への変換に適用される常法、
例えば三塩化燐、塩化スズと塩化アセチルの組合わせ、
例えば沃化ナトリウム等のアルカリ金属沃化物と例えば
無水トリフルオロ酢酸等の無水トリハロ酢酸との組合わ
せ等を用いることによる方法で行なうことができる。

この反応は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチルのような溶媒中で行なわれるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかな
る溶媒中でも反応を行なうことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行なわれる。

毀遣盪ユ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ　）
もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその
塩を、化合物（ｍＶ）もしくはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体またはその塩と反応させることにより製
造することができる。

化合物（ＩＩＩ　）のアミノ基における好適な反応性誘
導体としては、化合物（ＩＩＩ）とアルデヒド、ケトン
等のようなカルボニル化合物との反応によって生成する
シッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体
；化合物（ＩＩＩ）とビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ、
Ｎ−ビス（トリメチルシリル）尿素等との反応によって
生成するシリル誘導体；化合物（Ｉｎ）と三塩化燐また
はホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げら
れる。

化合物（ＩＩＩ）および（ｒＶ）の好適な塩とじては、
例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩または例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩のような酸付加塩；例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩：アンモニ
ウム塩；例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物（ＩＶ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。これらの反応性誘
導体は使用すべき化合物（ｒＶ）の種類に応じて任意に
選択することができる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンの
ような慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも
反応を行なうことができる。これらの慣用の溶媒は水と
混合して使用することもできる。

化合物（ＩＶ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に
使用する場合には、慣用の縮合剤の存在下に行なうのが
好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよ
い。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加温
下で反応が行なわれる。

毀遺抹ユ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉ−ａ）および（ｒ−ｂ）の好適な塩類として
は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じものが挙
げられる。

この脱離反応の好適な方法としては、加水分解、還元等
のような常法が挙げられる。

このアミノ保護基の脱離反応では、この製造法の反応中
または後処理工程中にＲ２における保護されたカルボキ
シ基が遊離カルボキシ基に変化する場合またはＡにおけ
るヒドロキシ保護基が同時に脱離する場合があり、その
ような場合もその範囲内に包含される。

毀遺盪１ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−Ｃ）ま
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。

化合物（Ｉ−ｃ）および（１−ｄ）の好適な塩としては
、化合物（Ｉ）について例示したようなものと同じもの
が挙げられる。

この脱離反応は前記製造法３と同様にして行なうことが
でき、従って使用する試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件については、製造法３を参照すればよい。

この脱離反応においては、この製造法の反応中または後
処理工程中に、Ｒ１における保護されたアミノ基が遊離
アミノ基に変化する場合およびＡにおけるヒドロキシ保
護基が同時に脱離される場合があり、そのような場合も
その範囲内に包含される。

毀遺迭１ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は化合物（１−ｅ）また
はその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。

化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩としては
、化合物（Ｉ）について例示したようなものと同じもの
が挙げられる。

化合物（Ｉ−ｅ）のヒドロキシ保護基のこの脱離反応は
前記製造法３と同様に行なうことができ、従って使用す
る試薬および例えば溶媒、反応温度等の反応条件につい
ては製造法３を参照すればよい。

この脱離反応においては　Ｒ１における保護されたアミ
ノ基および／またはＲ２における保護されたカルボキシ
基が、この製造法の反応中または後処理工程中に、対応
する遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ基に変
化する場合がありそのような場合もその範囲内に包含さ
れる。

この発明の原料化合物の製造法Ａ−Ｅは以下の実施例ま
たは慣用の方法に従って製造できる。

この発明の目的化合物（１）およびその塩類は新規化合
物であり、強い抗菌活性を示し、ダラム陽性菌およびダ
ラム陰性菌を含む広汎な病原菌の発育を阻止し、細菌感
染症予防治僚剤として有用である。

この発明の化合物を治療のために使用するにあたり、前
記化合物を有効成分として含有し、経口、非経口または
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して慣
用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤は
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または座薬のような固体
状であってもよいし、溶液、懸濁液またはエマルシコン
のような液状であってもよい、所望によっては上記製剤
中に助剤、安定剤、潤滑剤または乳化剤、緩衝液および
その他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ステアリ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、シェークロース、コーンスターチ
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような常用
の添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および症状によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与量約１０ｔｔｒ
ｇ、　５０ｍｇ、　　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ。

５００　ｍｇ、　１０００ｍｇで病原菌感染症治療に有
効である。また、一般的には１日当り１　ｍｇ／固体〜
約６０００ｍｇ／固体またはそれ以上投与してもよい。

次に本発明の実施例を示すが、本発明はもとより下記の
実施例によって拘束されるものではない。

［実施例１］ 工程１ オキシ塩化燐（３，７７ｇ　）とジメチルホルムアミド
（１，８０ｇ　）をテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）と
酢酸エチル（６ｍｌ）中に添加して調製したビルスマイ
ヤー試薬懸濁液に２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−３−クロロアクリル酸（４，７７
ｇ）を−２０℃で添加し、同温度で４０分間攪拌した。

一方７β−アミノ−３−（１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（９，１９ｇ）及びＮ−トリメチルシリル
アセトアミド（１７，１ｇ）をテトラヒドロフラン（３
２０ｍｌ）に添加して溶解し、この溶液に前記活性酸溶
液を一２０℃で添加して、該混合液を２０分間攪拌した
。ついでこの混合液を酢酸エチル（１１）と水（１℃）
の混合液に注ぎ込み、有機層を分取して水と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去した。残漬をシリカゲル（４００ｇ）の充填された
カラムクロマトグラフィーにかけると７β−［２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）　−（Ｚ）　−
３−クロロアクリルアミド］　−３−（１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（９，３９ｇ　）と（Ｅ
）−異性体（９６９＋＋＋ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７８０，１７２０
，１６７０，１５４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　
δ ３．６３と３．８８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１９Ｈｚ）
　、４．２５と４．５８（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　、５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
−５Ｈｚ）　、５．９４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８と５　Ｈｚ）　、８．９９　（ＩＨ，ｓ）　、７
．０６　（ＩＨ，ｓ）　、７．０８（ＩＨ，ｓ）　、７
．２−７．７　（ＩＯＨ，ｍ）　、８．５２　（ＩＨ，
ｓ）　、９．７０（１１１，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、１２．
３７（ＩＨ，ｓ）工程２ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−３−クロロアクリルアミド］　−３−（１
，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２，０ｇ
）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息
香酸（８０％純度、ｓ　Ｏ７ｍｇ）の塩化メチレン（２
０ｍｌ）溶液を一２０℃で滴下し、１５分間攪拌し、析
出物を濾取して塩化メチレンで洗浄する。濾液と洗浄液
を一緒にして溶剤を減圧留去して濃縮した。残留物にイ
ソプロピルエーテルを加えて結晶化すると、７β−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール４−イル）−（Ｚ）−
３−クロロアクリルアミド］　−３−（１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（１，９
８ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７９５，１７２５
，１６８５，１５５ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　
δ ３．８４と４．１０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）　
、４．１９と４．７４（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　、５．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ）　、６．０８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８と５’１ｌＺ）　、７．０６　（ＬＨ，ｓ）　、
７．０９　（ＩＨ，Ｓ）　、７．１８　（ＩＨ，ｓ）、
７．３−７．７（１０）１．ｍ）、７．４９（ＩＨ，Ｓ
）、８．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、１２．３６
（ＩＨ，ｓ）工程３ （５−メトキシメトキシ−４−ピリドン−２−イル）メ
チル硫化６５　（１，１９ｇ）をジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）に加えた懸濁液に沃化ナトリウム（１，ｔ
ａｇ）を添カロし、このン夜に７β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）　−３−クロ
ロアクリルアミド］−３−（１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（１，８７ｇ）を加
え、この混合物を遮光下に３５℃で１．５時間攪拌した
。さらにこの混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）、テト
ラヒドロフラン（１２０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）
の混合液に注ぎ有機層を分取して水と食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して溶剤を減圧留去した。残留
物をテトラヒドロフランとイソプロピルエーテルの混合
液で処理して結晶化させると、７β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−３−（Ｚ）−（５−
メトキシメトキシ−４−ピリドン−２−イル）メチルチ
オアクリルアミド］−３−（１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（２，０１ｇ）が得
られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７８５，１７２０
，１６６０，１５４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　
δ ３．３８　（３）１．Ｓ）　、３．８２　と４．１１　
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８）１ｚ）　。

３．９８　（２Ｈ，Ｓ）　、４．２２　と４．７５　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　。

５．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５．１０　（
２Ｈ，ｓ）　、８．２４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８と５Ｈ２）、７．０４（ＩＨ，Ｓ）、７．２−７
．７（１０Ｈ，ｍ）。

７．７９　（ＩＨ，ｓ）　、８．５０　（２Ｈ，ｓ）　
、９．０８（１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　。

１１．８３　（Ｉ）Ｉ、ｓ） 工程４ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）　−３−（Ｚ）−（５−メトキシメトキシ−４−ピリ
ドン−２−イル）メチルチオアクリルアミド］−３−（
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オ
キシド（１，９０ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｍ
ｌ）溶液に３塩化燐（２９２ｆｌ１ｇ）を−５０℃で滴
下し、この温度で２０分間攪拌して、この混合物を酢酸
エチル（１５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）および氷水（ｔｏｏｍｔ）の混合液に注入し、有機
層を分取して水と食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して溶剤を減圧留去した。残留物をシリカゲル
（５０ｇ）の充填されたカラムクロマトグラフィーにか
けて精製すると７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−３−（Ｚ）−（５−メトキシメトキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メチルチオアクリルアミ
ド］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（７３３ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７８０，１７１５
．１６９０．１６４５゜１６２０．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ ３．３６　（３Ｈ，ｓ）　、３．５８　と３．８４　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）　。

３．９３　（２Ｈ，Ｓ）　、３．２０　と３．５６　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　。

５．０６　（２Ｂ、Ｓ）　、５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−５）１２）　、５．８９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８と５Ｈｚ）、８．４７（ＩＨ，ｓ）、６．９２（
ＩＨ，ｓ）、７．１５−７．５　（１０Ｍ、ｍ）　、７
．５６　（ｉｌｌ、ｓ）　、７．７６　（ＩＨ，ｓ）　
、８．４１（ＩＨ，Ｓ）　、８．４６　（１）１．Ｓ）
　、９．１８　（ＩＨ，ａ、Ｊ−ａＨｚ）　、１２．２
５（ＩＨ，ｓ） 工程５ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−３−（Ｚ）−（５−メトキシメトキシ−４−ピリド
ン−２−イル）メチルチオアクリルアミド］　−３−（
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（６６２
ｍｇ）の塩化メチレン（６，６ｍｌ）とアニソール（０
，６６ｍ１）との溶液にトリフルオロ酢酸（１，３ｍｌ
’）を０℃で添加し２０分間攪拌し、さらにこの混合液
を室温で１．２時間攪拌した。この混合液を濃縮して得
られた残留物をイソプロピルエーテルで処理して粉末化
した。

この粉末（６７６ｍｇ）をメタノール（９ｍｌ）と濃塩
酸（２，９ｍｌ）の混合溶液に懸濁させ、この混合液を
室温で１．５時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）と水（４０ｆｆｌｌ）の混合液に注入し
、ｐＨ７，０に調整した。生じた沈殿物を濾取し、この
沈殿物を水（２０ｍｌ）に懸濁させた後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて溶解した。さらにこの溶液を
ｐＨ５，０に調整して沈殿物を濾去し、非イオン性吸着
樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０（商標二三蔓化成工業株式
会社製）の充填されたカラムクロマトグラフィーにかけ
、５〜２０％のイソプロピルアルコール水溶液で溶出さ
せ溶出液から７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−３−（Ｚ）−（５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル）メチルチオアクリルアミド］　−３−（
１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボン酸（３７ｍｇ）を得た。さ
らに前記沈殿物を水に再溶解してこの溶液をｐＨ７，０
に調整してＨＰ−２０（３０ｍｇ）を用いたカラムクロ
マトグラフィーにかけ、５〜２０％イソプロピルアルコ
ールの水溶液で溶出させて、該物質（５５ｍｇ）を得た
。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７６５，１６２０
．１５３５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ ３．２８と３．５９　（２１（、ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ
）　、４．２９と４．６３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）　、４．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５）１ｚ）　、５
．６０　（１８、ｄｄ、Ｊ−８と５！（ｚ）　、６．２
９　（１Ｎ、ｓ７．６．’４２（１）１．ｓ）　。

７．３３　（ＬＨ，ｓ）　、７．４１　（ＩＨ，ｓ）　
、８．５８（１）１．ｓ）　、９゜４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８Ｈｘ） ［実施例２］ 工程１ ２−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−４−ピロン（
５１，ａｇ　）のジメチルホルムアミド（３１０ｍ１）
溶液を１０℃に保って攪拌しつつジイソプロピルエチル
アミン（７０ｍｌ）を１０分間かけて加え、ついでこの
混合液にメトキシエトキシ塩化メチル（５０ｇ）を室温
で３０分間かけて滴下した。さらに室温で１．５時間攪
拌しつづけ、この混合液をシリカゲル（１にｇ）の充填
されたカラムクロマトグラフィーに通し、メチルアルコ
ールと酢酸エチル（１：２０）の混合液による溶出液を
減圧留去すると、２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ
エトキシメトキシ−４−ピロン（１４１，５ｇ）が得ら
れた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：３４００．１６６０
，１５００，１２００゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：
　δ ３．２５　（３Ｈ，ｓ）　、３．４７　（２Ｈ，ｍ）　
、３．７３　（２Ｈ，ｍ）　、４．３１（２Ｈ，ｓ）　
、５．１１　（２Ｈ，ｓ）　、６．３６（ＩＨ，ｓ）　
、８．２０（ＩＨ，ｓ）工丘ユ ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシエトキシメトキシ
−４−ピロン（８４ｇ）のテトラヒドロフラン（４２（
Ｍｌ）溶液にメチルアミン（４０％水溶液、１４１　ａ
ｌｌ）を１０℃以下で攪拌しつつ１０分間以上かけて滴
下し、さらに室温で１．５時間攪拌をつづけた。この混
合液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ｏｍｔ）に
添加して、得られた沈殿物を濾過採取すると２−ヒドロ
キシメチル−５−メトキシエトキシメトキシ−１−メチ
ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン（２１，２
７ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：３１５０．１６３０
，１５６０，１５２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　
δ ３．２７　（３Ｈ，ｓ）　、３．４８　（２）１．ｍ）
　、３．６１　（３）１．ｓ）　、３．７５（２Ｈ，ｍ
）　、４．４０　（２Ｈ，ｓ）　、５．１３　（２８，
ｓ）　、６．２８　（ＩＩ（、Ｓ）　。

７．６２　（ＩＩ（、ｓ） 工程３ ２−ヒドロキシメチル−５−メトキシエトキシメトキシ
−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
（１５ｇ）とテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）との混
″合液にトリフェニルホスフィン（１９，４ｇ　）とＮ
−ヒドロキシフタルイミド（１２，１ｇ）を攪拌しつつ
室温で添加し、その後液温を２０℃以下に保って攪拌し
つつアゾジカルボン酸ジエチル（１１，７ｍ１）を滴下
し、さらに室温で一晩攪拌をつづけた。この混合液を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲル（ｚ２０ｇ）を充填した
カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出さ
せ、溶剤を減圧留去するとＮ−（１−メチル−３−メト
キシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ピリジン−６−イル）メトキシフタルイミド（１１，７
ｇ　）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７９０，１７３０
，１６３０，１５７５゜５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ ３．２７　（３Ｈ，ｓ）　、３．４７　（２Ｈ，ｍ）　
、３．７３　（２Ｈ，ｍ）　、３．８８　（３Ｈ，ｓ）
　、５．１４　（２Ｈ，ｓ）　、５．１７　（２Ｈ，ｓ
）　、６．３３　（ＩＨ，Ｓ）　。

７．７７（ｌ）１．Ｓ）、７．８８（４）１．Ｓ）工程
４ Ｎ−（１−メチル−３−メトキシエトキシメトキシ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−６−イル）メト
キシフタルイミド（６ｇ）のエチルアルコール（９０ｍ
ｌ＞溶液を室温で攪拌しつつ、該溶液にヒドラジン水和
物（０，７５ｆｆｌｌ）を加え、この混合液を７０℃で
１０分間攪拌し、さらに１０℃で５０分間攪拌した。生
成した沈殿物を濾去し、濾液に２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）グリオキシル酸（２，９ｇ）を
テトラヒドロフラン（１７４ｆｆｉｌ）と水（１７，４
ｍｌ）に溶かした溶液を室温で攪拌しつつ滴下した。そ
の後さらに２時間攪拌し、生じた沈殿物を濾取してイソ
プロピルエーテルで洗浄すると２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−
３−メトキシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−６−イル）メトキシイミノ酢酸（６
，２ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１Ｂ８０．１６１０
．１５５ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ ３．２４　（３Ｈ，ｓ）　、３．４６　（２Ｈ，ｍ）　
、３．６０　（３Ｈ，ｓ）　、３．７３（２Ｈ，ｍ）　
、５．１３　（２Ｈ，ｓ）　、５．１８　（２Ｈ，ｓ）
　、６．４４　（ＩＨ，ｓ）　。

７．’５５（ＩＨ，ｓ）、７．７５（ＩＨ，ｓ）、８．
５２（ＩＨ，ｓ）、１２．５９（０１，ｂｓ） 工程５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６５μｌ）のテトラ
ヒドロフラン（７ａｌｌ）溶液にオキシ塩化ｖ４（２０
９μｍ）を加えて５℃で３０分間攪拌し、これに２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−（１−メチル−３−メトキシエトキシメトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−６−イル）メトキ
シイミノ酢酸（６６１ｍｇ）を加え、活性酸溶液が得ら
れるまで一１０℃で攪拌した。この活性酸溶液を、７β
−アミノー３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（５９
５ｍｇ）とモノシリルアセトアミド（９４ｓｍｇ）およ
びビスシリルアセトアミド（７３２ｍｇ）をテトラヒド
ロフラン（６ｍｌ）に添加した混合液に一２０℃で加え
、０℃で１５時間攪拌した後、反応混合液を水（３０ｍ
ｌ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）、テトラヒ
ドロフラン（ｌｏｍｌ）および食塩（９ｇ）を加えた。

有機層を分離し、水溶液層をさらにテトラヒドロフラン
で抽出した。前記有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し
た後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）に溶解し、この溶液をイソプロピルエーテル（２
０ｍｌ）中に滴下して沈殿を生成させた。この沈殿物を
濾取すると７β−［２−（Ｚ）−（１−メチル−３−メ
トキシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロピリジン−６−イル）メトキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミトコ−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（５３７ｍｇ）が得
られた。

ＩＲ（ヌジ目−ル　ｃｍ−’）　：１７８０，１７００
．１Ｂ１１０，１６１０゜工程６ ７β−［２−（Ｚ）−（１−メチル−３−メトキシエト
キシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−６−イル）メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
−チアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３−（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（０，５ｇ）のメタノール
（５ｍｌ）溶液を３５℃に保って攪拌しつつ濃塩酸（２
４０μ℃）を加え、１．５時間攪拌した。

この混合液をイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）に滴下
して沈殿物を生成させ、この沈殿物を濾取し、イソプロ
ピルエーテルで洗浄した後、５酸化燐の存在下で減圧乾
燥した。上記沈殿物に水（３ｍｌ）を添加し、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６，２に調整し、この溶液
を非イオン性の吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ−２０（商標
：三菱化成工業株式会社製７ｍ１）を充填したカラムク
ロマトグラフィーにかけ、水洗後１５％イソプロピルア
ルコール水溶液で溶出した。目的化合物を洗浄液と溶出
液を合わせ、３Ｎ−塩酸でｐｔ＋　２．５に調整し、生
じた沈殿物を濾取して５酸化燐で乾燥すると７β−［２
−（Ｚ）　−（１−メチル−３−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリジン−６−イル）メトキシイ
ミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（９７
ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：３３００，１７７５
，１６８０，１６２０゜１５６０．１５３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ ３．５０，３．７５　（２Ｈ，八Ｂｑ、Ｊ−１８）１ｚ
）　、３．７０　（３）１．ｓ）　。

４．２５，４．６０　（２）１．ＡＢｑ、１４）１ｚ）
　、５．１０　（２Ｈ，ｓ）　、５．１３（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｘ）　、５．７５　（１８，ｄｄ、Ｊ−８Ｈ
ｚ、Ｊ−５Ｈｚ）　。

６．４０（１）１．ｓ）　、６．７６　（ＩＨ，ｓ）　
、７．２３（２Ｈ，ｂｓ）　、７．５０（ＩＨ，ｓ）　
、９．５３　（ＩＨ，ｓ）　、９．７０　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−８）１ｚ）［実施例３］ 工程Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０μｆＬ）のテト
ラヒドロフラン（９ｍｌ）溶液にオキシ塩化燐（５６０
μｍ）を５℃で添加して３０分間攪拌した。これに［実
施例２］の工程５と同様にして得た２−［２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチ
ル−３−メトキシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロピリジン−６−イル）メトキシイミノ酢酸
（８８１ｍｇ）を−１０℃で攪拌しながら添加し、活性
酸溶液を得た。活性酸溶液を７β−アミノ−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・
塩化物・塩酸塩・２水和物（９６０ｍｇ）とモノシリル
アセトアミド（１，３ｇ）とビスシリルアセトアミド（
２ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に加えた混合
液に一２０℃で加えた後０℃で１５時間攪拌した。得ら
れた混合液をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）中に
滴下して沈殿物を得、該沈殿物を濾取すると７β−［２
−（Ｚ）−（１−メチル−３−メトキシエトキシメトキ
シ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−６−イル
）メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩化物（３，
８ｇ）を得た。

工程２ ７β−［２−（Ｚ）−（１−メチル−３−メトキシエト
キシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−６−イル）メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩
化物（１，５ｇ）を塩化メチレン（６ｍｌ）とアニソー
ル（２ｍｌ）の混合液に添加した懸濁液に５℃でトリフ
ルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。同温度で３．５時間
攪拌した後、反応液をテトラヒドロフラン（５０ｆｆｌ
ｌ）に注入し、得られた沈殿を濾取して３−ヒドロキシ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン話導体を得、
さらにこれを濃塩酸（０，６３ｍ１）とメチルアルコー
ル（１４ｍｌ）の混合液中で室温下２時間処理してホル
ミル基を脱離した。

反応混合液をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に注入し
、生じた沈殿を濾取してＨＰ−２０を充填したカラムク
ロマトグラフィーにかけ、２０％イソプロピルアルコー
ル水溶液を用いて溶出し、溶出液を凍結乾燥すると７β
−［２−（Ｚ）−（１−メチル−３−ヒドロキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−６−イル）メトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（８３５ｍｇ）が得られ
た。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　δ ３．１５，３．５３　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−１８Ｈｚ）
　、３．８０　（３Ｈ，ｓ）　、５．２０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−５Ｈｚ）　、５．２２　（２Ｈ，ｓ）　、５．３６
，５．５７　（２ＬＡＢｑ、ＪＪ４Ｈｚ）　、５．８０
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１２）　、６．７０　（ＬＨ，
ｓ）　。

７．０２（ｌ）ｌ、ｓ）、７．６０（ＩＨ，ｓ）、８．
０−８．２（２Ｈ，ｍ）。

８．５−８．７（ＩＨ，ｍ）、８．９−９．０（２Ｈ，
ｍ）［実施例４］ 工程１ ２−塩化メチル−５−ヒドロキシ−４−ピロン（３０ｇ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｔ５ｏｍｌ）ｉン
＆にジイソプロピルエチルアミン（４２．３ｍｌ）を滴
下し、さらに塩化メトキシエトキシメチル（２７．７ｍ
ｌ）を攪拌しつつ滴下し、さらに室温で２時間攪拌した
。反応混合液をシリカゲル（８００ｇ）を充填したカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、ジイソプロピルエーテル
と酢酸エチルの混合液で溶出し、溶剤を減圧留去して２
−塩化メチル−５−メトキシエトキシメトキシ−４−ピ
ロン（油状物、６７、７ｇ）を得た。

ＩＲ（フィルム　ｃｍ−’）　：１６８０，１５００，
１４００，１３９５ＮＭＲ　（ＤＭＳＯＪａ）　：　δ ３、２３（３Ｈ，ｓ）、３．３−３．５（２Ｈ，ｍ）、
３．６　−３．７（２Ｈ。

ｍ）　、４．６０　（２）１，ｓ）　、５．１０　（２
Ｈ，ｓ）　、６．５７　（ＩＨ，Ｓ）　、８．２６（Ｉ
Ｈ，ｓ） 工程２ ２−塩化メチル−５−メトキシエトキシメトキシ−４−
ピロン（４８．５ｇ）　と２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル（８８．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
５０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２０．７ｇ）を加え、
−晩室温で攪拌した。反応液を氷水（１１）に注入し、
酢酸エチルで抽出した後、抽出物を水と食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ溶剤を減圧留去して、残
留物をシリカゲル（８００ｇ）を充填したカラムクロマ
トグラフィーにかけて、ジイソプロピルエーテルと酢酸
エチルの混合液を用いて溶出した。目的物質を含む溶出
液を合わせて溶剤を減圧留去すると２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（５−メ
トキシエトキシメトキシ−４−ピロン−２−イル）メト
キシイミノ酢酸エチル（７ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：３４００，１７３０
，１６５０．１６２０゜１５９０．１５２０．１５１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　δ １．１０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、３．２７（３Ｈ
，ｓ）、３．３−３．６（２Ｈ，ｍ）　、３．８−３．
９　（２Ｈ，ｉｔ）　、４．０１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７
Ｈｚ）　。

４．９８（２Ｈ，ｓ）　、５．１０（２Ｈ，ｓ）　、８
ＪＯ（ＩＨ，ｓ）　、６．９８（１）１．Ｓ）　、７．
１−７．５　（１５）１）　、８．２０　（ＩＨ，ｓ）
　、８．７６　（ＩＩ＋。

Ｓ） 工程３ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（５−メトキシエトキシメトキシ−４−ピロ
ン−２−イル）メトキシイミノ酢酸エチル（６，９ｇ）
の１．４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液に２８％アンモ
ニア水（２１０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下し、加え
終フたならば水浴で冷却し、酢酸エチルで２回抽出し、
抽出液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。

溶剤を減圧留去して、残留物をジイソプロピルエーテル
で粉砕すると、２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−（５−メトキシエトキシメト
キシ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）メトキシイミノ酢酸エチル（４，５ｇ）が得られた
。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｌ’）　：１７２０，１６２０，
１５９０，１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ １．１０（３）！、ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ
，ｓ）、３．４−３．８（２Ｈ，ｍ）　、３．６−３．
８　（２Ｈ，ｍ）　、４．０６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１
（ｚ）　。

５．００　（２Ｈ，Ｓ）　、５．１５　（２Ｈ，ｓ）　
、６．５　（ＩＨ，ｂｓ）　、６．９８（ＩＨ，ｓ）　
、７．１−７．６　（１５Ｈ）　、７．８（ＬＨ，ｂｓ
）　、８．７８（ＩＨ。

工程４ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）　−（５−メトキシエトキシメトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシ
イミノ酢酸エチル（４，５ｇ）を１．４−ジオキサン（
４５ｍｌ）とＩＮ−苛性ソーダ溶液（２５ｍｌ）との混
合液に溶解し、室温で３時間攪拌した。その後、６Ｎ−
塩酸でｐＨ７，０に調整し、酢酸エチルで洗浄した。水
溶液層を３Ｎ−塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、
水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
剤を減圧留去し、残留物を少量の酢酸エチルで粉砕する
と２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−（５−メトキシエトキシメトキシ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシ
イミノ酢酸（３，１ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７２０，１６２０
，１５９０，１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）　：δ ３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．３−３．６（２Ｈ，ｍ）、
３．６．−３．９（２１ｆ。

ｍ）、５．ｏＯ（２Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，ｍ）、
６．５５　（１）１．ｓ）、６．８５（ＩＬｓ）、７．
１−７．５（１５Ｈ）、７．８０（ＩＨ，ｓ）、８．７
５（ＩＨ。

Ｓ） 工程５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４ｍｌ）とオキシ
塩化％’％　（０，４７ｍ１）を−５℃でテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）に加えて調整したビルスマイヤー試
薬に２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（５−メトキシエトキシメトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキ
シイミノ酢酸（１，ｏ　ｇ）を攪拌しつつ添加し、０〜
５℃で３０分間攪拌した。この溶液に７β−アミノ−３
−（１，３゜４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（６１４ｍｇ）　　
とモノシリルアセトアミド（０，９ｇ）およびビスシリ
ルアセトアミド（０，７ｇ）をテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）を加えた混合液を添加し、５℃で１．５時間攪
拌した後、反応液を氷水に注入し、酢酸工チルで抽出し
た。抽出液を水と食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶剤を減圧留去した。残留物をジイソプロピ
ルエーテル中で粉砕すると７β−［２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（５−メ
トキシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロピリジン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（９００ｍｇ）
が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ””）　：１７７５，１６７５
．１６２０，１５２５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ ３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．３−３．５（２）１．ｍ）
、３．５０，３．７０（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、３．６−３．８（２Ｈ，ｍ）
、４．２３，４．５９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
　、５．０８（２）１．Ｓ）　、、５．１０　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．２８　（２Ｈ，ｓ）、５．８８
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８Ｈｚ、Ｊ−５Ｈｚ）。

８．６０（１８，Ｓ）　、８．７７　（ＬＨ，ｓ）　、
７．０−７．５　（１５）１）　。

７．８７　（ＩＨ，ｓ）　、８．７５　（ＩＨ，ｂｓ）
　、９．５０　（１）１．ｓ）　、９．７１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｘ） 工程６゛ 上記工程５で得た保護基を有する化合物（８７０ｍｇ）
とアニソール（１，７ｍｌ）との塩化メチレン（３，４
ｍｌ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（３，４ｍ１）を５℃
で攪拌しながら加え、さらに室温で２時間攪拌した。こ
の反応液をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）に注入
し生じた沈殿物を濾取した。この粗製生成物を水に溶解
し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６，０に調整
してＨＰ−２０（３０ｍｌ）の充填されたカラムクロマ
トグラフィーにかけ、１５％イソプロピルアルコール水
溶液を用いて溶出した。目的物質を含む画分を集めて、
イソプロピルアルコールを減圧除去し、さらに凍結乾燥
すると、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）　−２−（Ｚ）−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（２８０ａ＋ｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジａ−ルｃ「’）　：１７７０，１６６０，１
６１０．１５１５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ ３．４　−３．８（２Ｈ）、４．３３，４．８０（２Ｈ
，＾Ｂｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

４．９０　（２Ｈ，ｓ）、５．０　（１）１．ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、５．５７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．３５（ＩＨ，ｓ）、６
．７６（ＩＨ，ｓ）、７．１８（２Ｈ，ｂｓ）、７．４
３（ＩＨ，ｓ）、９．４６（ＩＨ，ｓ）、９．６８（１
）１．ｄ。

Ｊ−８８Ｚ） ［実施例５］ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８，４ｍｌ）とオキシ
塩化燐（０，４７ｍ１）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に５℃で加えて調整したビルスマイヤー試薬に［実
施例４］と同様にして得られた２−（２−）−ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（５−メト
キシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ピリジン−２−イル）メトキシイミノ酢酸（１，０ｇ）
を攪拌しつつ加え、ざらに０〜５℃で３０分間攪拌した
。この溶液に７β−アミノ−３−（１−ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸・塩化物・塩酸塩
・２永和物（７５０ｍｇ）とモノシリルアセトアミド（
７，０ｇ）とをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加え
た混合物を少しずつ加えた後、５℃で２時間攪拌した。

得られた反応混合液を氷水（１００ｍｌ）に注入し酢酸
エチルで洗浄した。

水溶液層を分取してＨＰ−２０を充填したカラムクロマ
トグラフィーにかけ、２０％イソプロピルアルコール水
溶液（１００ｍｌ）を用いて溶出し、溶出液中のイソプ
ロピルアルコールを減圧除去し、さらに凍結乾燥してア
シル化された化合物（３６０Ｉｌ１ｇ）を得た。さらに
保護基を除去するため、この生成物をトリフルオロ酢酸
（１，４ｎ＋１）とアニソール（０，７ｍｌ）とを塩化
メチレン（１，４ｍ１）に加えた混合液中で室温下に２
時間処理し、この反応混合液をジイソプロピルエーテル
（！００ｍ１）に注入し生じた沈殿物を濾取した。

この粗製生成物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でｐＨ５，０に調整した後ＨＰ−２０（５ｍｌ）
の充填されたカラムクロマトグラフィーにかけ、１５％
イソプロピルアルコール水溶液を用いて溶出した。目的
物質を含む画分を集めてイソプロピルアルコールを減圧
除去し、次いで凍結乾燥すると７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラードト
（１２５ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：１７７０．１６Ｂ０
，１６１０，１５３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ ３．０３．３．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８）１ｚ
）　、４．９４　（２Ｈ，ｓ）　、５．０５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５Ｈ２）　、５．２−５．４　（２１＋）　、５
．７３　（１）１．ｄｄ、Ｊ−８Ｈ２，Ｊ−５Ｈｚ）　
、８．３３　（ＩＨ，ｓ）　、６．７３　（ＩＨ，ｓ）
　、７．２　（２Ｈ。

ｂｓ）、７．４１（ＩＨ，ｓ）、７．９−８．３（２Ｈ
，ｍ）、８．４−８．７（ＩＨ，ｉ）　、９．２−９．
５　（２Ｈ，ｍ）　、９．４７　（１）１．ｄ、Ｊ−８
Ｈｚ）［実施例６］ 工程Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３３ｍ１）とテト
ラヒドロフラン（８ｍｌ）の混合液にオキシ塩化ｔＱ　
（０，４１ｍ１）を０℃で加え、３０分間攪拌し、さら
に実施例２と同様にして得られた２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）（１−メチル−
５−メトキシエトキシメトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）メトキシイミノ酢酸（０
，６５ｇ　）を０℃で攪拌しつつ加えて活性酸溶液を得
た。この活性酸溶液を、７β−アミノ−３−（１−メチ
ル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラード・塩酸塩（０，５ｇ）とモノシリルアセ
トアミド（２，７ｇ）とを塩化メチレン（１０＋１）に
加えた混合液に０℃で添加し、同温度で３０分間攪拌し
た。この反応混合液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１
００ｍｌ）を加え、分離した水溶液層から酢酸エチルを
蒸発除去し、ＩＮ−塩酸でｐＨ２，５に調整した後ＨＰ
−２０を充填したカラムクロマトグラフィーにかけ、２
０％イソプロピルアルコール水溶液を用いて溶出した。

目的物質を含む画分を集めて濃縮し、さらに凍結乾燥す
ると７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−５−メトキシエト
キシメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イル）メトキシイミノアセトアミド］−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルホキシラー）　（０，９ｇ）が得られた。

工程２ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）　−２−（Ｚ）　−（１−メチル−５−メトキシエト
キシメトキシ−４−オキソ−１，４−シヒドロピリジン
−２−イル）メトキシイミノアセトアミド］−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラード（０，９ｇ）の塩化メチリ：／　
（３，６１１１１）溶液にアニソール（１，８ｍｌ）と
テトラヒドロフラン（３，６ｍｌ）を水冷下に添加し、
室温で２時間攪拌した。この混合液をイソプロピルエー
テル（５０ｍｌ）中に注入し、生成した沈殿物を濾取す
ると７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（１−メチル−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード・トリフルオロ酢酸塩（１，１０ｇ　）が得られ
た。

ＩＲ（ｊジｇ−ルｃｍ−’）　：３２５０，１７００．
１６１ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ １．９０−２．３０　（４）１．＋ｍ）　、２．９７　
（３Ｈ，ｓ）　、３．３０−３．８０（４）１．ｍ）　
、４．００　（３Ｈ，ｓ）　、５．１５−５．６０　（
４Ｈ，Ｉ）　、５．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，８Ｈｚ
）　、７．２０　（ＩＨ，ｓ）　、７．４０　（１）１
．Ｓ）　。

８．４５　（ＩＨ，Ｓ）　、９．８０　（１）１．ｄ、
Ｊ−８Ｈ２）工程３ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−（ｚ）−（１−メチル−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド・トリフルオロ酢酸塩（１，０ｇ）のメタノール（１
０＋ａｌ）溶液に濃塩酸（０，３３ｍ１）を室温で加え
、３０℃で１．５時間攪拌した。次いでこの混合液をイ
ソプロピルエーテルに注入し、生じた沈殿物を回収して
水に溶解して、この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後Ｉ
Ｎ−塩酸でｐ）１３．５に調整して、ＨＰ−２０を充填
したカラムクロマトグラフィーにかけ、１０％イソプロ
ピルアルコール水溶液で溶出した。目的物質を含む溶出
液を集め濃縮し、凍結乾燥すると７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（１−メチ
ル−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル）メトキシイミノアセトアミド］−３
−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラード（０，２５ｇ）が得られた
。

ＩＲ（ヌジョール　ｃｍ−’）　：３３００，１７７０
．１６１ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　：δ ２．００−２．４５　（４Ｈ，ｍ）　、２．９７　（３
Ｈ，ｓ）　、３．２Ｇ、４．６３（２８，ＡＢｑ、Ｊ−
１３Ｈｚ）　、３．３５−４．６５　（４Ｈ，ｍ）　、
３．ｆｌＯ（３Ｈ，ｓ）　、５．２１　（２Ｈ，ｓ）　
、５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．７５（
ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、６．７１　（ＩＨ，ｓ）、
６．９８（ＩＨ，ｓ）、７．６３（ＩＨ，ｓ） ［発明の効果］ 本発明は以上の様に構成されており、抗菌活性を有する
新規セフェム化合物およびその塩を提供することができ
る。

一ζ二゛−１−１７ １　二ミ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよい複素
   環式基； Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは低級アルキレン基、 Ｒ＾５は水素または低級アルキル基、 Ｒ＾６は水素またはヒドロキシ保護基 をそれぞれ意味する）で示される基を意味 する］ で示される基； Ｒ＾２はカルボキシ基、ＣＯＯ＾■または保護されたカ
   ルボキシ基； Ｒ＾３は求核性化合物残基をそれぞれ意味し、ただし、
   Ｒ＾２がＣＯＯ＾■である場合には、Ｒ＾３は第４級ア
   ンモニウム基を意味する｝で示される新規セフェム化合
   物およびその塩。