JPS63115875A - チオイミノ化合物もしくはその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［ａ業上の利用分野］ この発明は、新規チオイミノ化合物もしくはその塩に関
するものである。

［従来の技術及び発明が解決しようとする問題点］ この発明は多くの病原菌に対して強い抗菌活性を有する
新規なセファロスポラン酸誘導体もしくは医薬として許
容されるその塩およびそれらの原料となる化合物を包含
する新規チオイミノ化合物もしくはその塩を提供するこ
とを目的とするものである。

［問題点を解決する為の手段］ この発明のチオイミノ化合物は下記一般式％式％ ［式中、Ｒ１はアリール基、シアノ基、アミジノ基、カ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、１−低級
アルコキシ−１−イミノメチル基、アミノ基で置換され
たチアゾリル基、保護されたアミノ基で置換されたチア
ゾリル基、アミノ基で置換されたチアジアゾリル基また
は保護されたアミノ基で置換されたチアジアゾリル基、
Ｒ２は有機基、ｖｔＳはカルボキシ基、保護されたカル
ボキシ基又は−般式 で示される基（但しＲ３は−ＣＯＯ−、カルボキシ基ま
たは保護されたカルボキシ基、Ｒ４は水素、ピリジニオ
メチル基または適当な置換基を有していてもよい複素環
チオメチル基を意味する）を意味する］ ［作用］ この発明のチオイミノ化合物（Ｉ）およびその塩におい
て、それぞれの分子の構造式に式Ｒ’−Ｃ− ■ Ｓ−Ｒ’ で示される部分構造を有する場合には、その部分構造に
由来する幾何異性体であるシン異性体、アンチ異性体お
よびそれらの異性体の混合体を包含する。

ここでシン異性体とは式 で示される基を有する異性体を意味し、アンチ異性体と
は式 で示される基を有する異性体を意味する。

この発明の化合物（１）における塩としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等の無機塩基との塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩等の有機アミンとの塩、ギ酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機
カルボン酸もしくはスルホン酸との塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸との塩、アルギニ
ン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性も
しくは酸性アミノ酸等との塩等が挙げられ、これらは一
般に医薬として許容される塩である。

次に上記一般式の定義について説明する。

なお、この明細書では、別に定めのない限り「低級」な
る語は、炭素数が１〜６であることを意味するものとす
る。

アリール基としては例えばフェニル、トリル、キシリル
、クメニル、ナフチル等が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基および１−低級アルコキシ
−１−イミノメチル基における低級アルコキシ基として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、第３級
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

保護されたアミノ基で置換されたチアゾリル基および保
護されたアミノ基で置換されたチアジアゾリル基に招け
るアミノ基の保護基としてはアシル基、ベンジル、トリ
チル、ジフェニルメチル等のアル（低級）アルキル、２
−ニトロフェニルチオ等の置換フェニルチオ、４−ニト
ロベンジリデン等の置換アラルキリデン、゛１−メトキ
シカルボニルー２−プロピリデン等の置換アルキリデン
、２−エトキシカルボニルシクロへキシリデン等の置換
（低級）シクロアルキリデン等のアシル基以外の、通常
アミノ基の保護基として使用される基が挙げられる。こ
こでアシル基としてはカルボン酸、スルホン酸またはカ
ルバミン酸から訪導されるアシル基であり、さらに詳細
には置換もしくは非置換カルバモイル基、脂肪族アシル
、芳香環もしくは複素環を含むアシルを含有する。この
ように定義されたアシル基の具体例は次のとおりである
。

脂肪族アシルとしては例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、
オキサリル、サクシニル、ピバロイル等の低級アルカノ
イル基、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカ
ルボニル等の低級シクロアルカンカルボニル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル等の低級シクロアルキル
（低級）アルコキシカルボニル基、メトキシアセチル、
エトキシアセチル、メトキシプロピオニル等の低級アル
コキシアルカノイル基、およびメシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル基の低級ア
ルカンスルホニル基等が挙げられる。

芳香環を含むアシルとしては例えば、フェニルアセチル
、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル
基、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基、ベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等のアロイル基等が挙げられる。

複素環を含むアシルとしては例えば、チェニルアセチル
、フリルアセチル、ピロリルアセチル、チアジアゾリル
アセチル、テトラゾリルアセチル、ピペラジニルアセチ
ル等の複素環置換（低級）アルカノイル基、８−キノリ
ルオキシカルボニル等の複素環オキシカルボニル基、テ
ノイル、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、
ビロールカルボニル、ピロリジンカルボニル、テトラヒ
ドロピランカルボニル等の複素環カルボニル基、２−ピ
リジルメトキシカルボニル等の複素環置換（低級）アル
コキシカルボニル基等が挙げられる。

置換もしくは非置換カルバモイル基としては例えば、カ
ルバモイル基、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル等の低級アルキルカルバモイル基、フェニルカルバモ
イル等のアリールカルバモイル基、ベンジルカルバモイ
ル、トリチルカルバモイル等のアル（低級）アルキルカ
ルバモイル基、ホルミルカルバモイル、アセチルカルバ
モイル等の低級アルカノイルカルバモイル基、クロロア
セチルカルバそイル、トリクロロアセチルカルバモイル
等のモノもしくはジもしくはトリハロ（低級）アルカノ
イルカルバモイル基等が挙げられる。

上記のアシル基は任意の位置に１ないし３個の適当な置
換基を有していてもよく、そのような置換基としては例
えば、クロル、ブロム、ヨード、フルオル等のハロゲン
原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、クロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル等のモ
ノもしくはジもしくはトリハロ（低級）アルカノイルの
ようなアシル基、フェニル、トリル等のアリール基等が
挙げられる。

アミノ基もしくは保護されたアミノ基で置換されたチア
ゾリル基もしくはチアジアゾリル基におけるチアゾリル
基およびチアジアゾリル基としては、２−チアゾリル、
４−チアゾリル、５−チアゾリル等のチアゾリル基、１
，２．３−チアジアゾリル、１，２．４−チアジアゾリ
ル、１，３゜４−チアジアゾリル、１，２．５−チアジ
アゾリル等のチアジアゾリル基が挙げられる。

適当な有機基としては例えば、低級アルキル基、モノも
しくはジもしくはトリハロ（低級）アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アル（低
級）アルキル基、ハロ（低級）アルカノイル基、複素環
基を含み、これらの基の具体例を挙げると次のとおりで
ある。

低級アルキル基としては例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシ
ル等が挙げられ、モノもしくはジもしくはトリハロ（低
級）アルキル基としては例えば、クロロメチル、ジクロ
ロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ブ
ロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル等が挙
げられ、低級アルケニル基としては例えば、ビニル、１
−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１−１２−
もしくは３−ブテニル、１−１２−１３−もしくは４−
ペンテニル、１−１２−１３−１４−１もしくは５−へ
キシニル等が挙げられ、低級アルキニル基としては例え
ば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メ
チルプロパルギル、１−１２−もしくは３−ブチニル、
１−１２−１３−もしくは４−ペンチニル、１−１２−
５３−１４−もしくは５−へキシニル等が挙げられ、ア
リール基としては例えば、フェニル、トリル、キシリル
、クメニル、ナフチル等が挙げられ、アル（低級）アル
キル基としては例えば、ベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル等のフェニル（低級）アルキル基等が挙げら
れ、ハロ（低級）アルカノイル基としては例えば、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル等が挙げられる。更に複
素環基としては窒素原子、硫黄原子、酸素原子等の異種
原子を１種以上且つ１信以上含む環式基、例えば５〜７
員の飽和もしくは不飽和ａｍ基、あるいはこれら阜環基
同士もしくはこれら隼環基とベンゼン環との縮合環基が
例示され、より具体的なものとしては、フリル、ピロリ
ニル、チェニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、
トリアジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピラジニル、
ピリミジニル、ピペリジル、ピリダジニル、インドリル
、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンゾチア
ゾリル等が挙げられる。

保護されたカルボキシ基としてはエステル化されたカル
ボキシ基があげられ、そのようなエステルの例としては
例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエステル等の低級アルキルエステル、
ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエ
ステル、エチニルエステル、プロピニルステル等の低級
アルキニルエステル、メトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１
−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステ
ル等の低級アルコキシアルキルエステル、メチルチオエ
チルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオ
エチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等の
低級アルキルチオアルキルエステル、２−ヨートエチル
エステル、２，２．２−トリクロロエチルエステル等の
七ノー、ジーもしくはトリハロ（低級）アルキルエステ
ル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセト
キシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエ
ステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエ
ステル、メシルメチルエステル、メシルエチルエステル
等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル
、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ジフェニルメチルエステル、ビス（メ
トキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシ
ベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級
ブチルベンジルエステル等の１もしくは２以上の置換基
を有していてもよいフェニル（低級）アルキルエステル
のようなアル（低級）アルキルエステル、フェニルエス
テル、トリルエステル、第３級ブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェ
ニルエステル等の置換もしくは非置換フェニルエステル
、トリ（低級）アルキルシリルエステル、メチルチオエ
ステル、エチルチオエステル等の低級アルキルチオエス
テル等が挙げられる。

適当な置換基を有していてもよい複素環チオメチル基に
おける複素環部分は窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた少なくとも１つの複素原子を含む、飽和も
しくは不飽和の、単環もしくは多環の複素環式基であり
、そのような複素環式基としては例えば、ピロリル基、
ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジ
ル基およびそのＮ−オキシド、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、ピリダジニル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
リル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２
，３−トリアゾリル等のトリアゾリル基、ＩＨ−テトラ
ゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル基等の１
〜４個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和単環複素環
式基、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジノ、
ピペラジニル等の１〜４個の窒素原子を含有する３〜６
員飽和単環複素環式基、インドリル基、イソインドリル
基、イントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリ
ル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾトリア
ゾリル基、テトラシロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等の
テトラシロピリダジニル基等の１〜５個の窒素原子を含
有する不飽和縮合複素環式基、オキサシリル基、イソオ
キサシリル基、１，２．４−オキサジアゾリル、１゜３
．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジアゾリ
ル等のオキサジアゾリル基等の１〜２個の酸素原子およ
び１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和単ｉ複
素環式基、モルホリニル等の１〜２個の酸素原子および
１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員飽和車環単環環
式基、ベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリル等
の１〜２個の酸素原子および１〜３個のＭ素原子を含有
する不飽和縮合複素環式基、チアゾリル基、１゜２．３
−チアジアゾリル、１，２．４−チアジアゾリル、１，
３．４−チアジアゾリル、１，２゜５−チアジアゾリル
等のチアジアゾリル基等の１〜２個の硫黄原子および１
〜３個の窒素原子を含有する３〜６員不飽和単環複素環
式基、チアゾリジニル等の１〜２個の硫黄原子および１
〜３個の窒素原子を含有する３〜６員飽和単環複素環式
基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等の１〜
２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不
飽和縮合複素環式基等が例示され、このような複素環式
基は任意の位置に１ないし４個の置換基を有していても
よく、そのような置換基としては例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等
の低級アルキル基もしくは低級シクロアルキル基、ビニ
ル、アリル、１−１２−もしくは３−プロペニル、１−
１２−１３−もしくは４−ブテニル、１−１２−１３−
１４−もしくは５−ペンテニル等の低級アルケニル基、
アミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル
、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノ
ペンチル、６−アミノヘキシル等のアミノ（低級）アル
キル基、第３級ブトキシカルボニルアミノメチル、２−
（第３級ブトキシカルボニルアミノ）エチル等の低級ア
ルコキシカルボニルアミノ（低級）アルキルのような保
護されたアミノ（低級）アルキル基、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、３
−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カ
ルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル等のカルボ
キシ（低級）アルキル基、スルホメチル、２−スルホエ
チル、２−スルホプロピル、３−スルホプロピル、４−
スルホブチル、５−スルホペンチル、６−スルホヘキシ
ル等のスルホ（低級）アルキル基、フェニル、　２　＋
、　３−もしくは４−クロロフェニル、２−１３−もし
くは４−ブロモフェニル等の１〜３個のハロゲン原子置
換もしくは非置換フェニル基、Ｎ−メチルアミノメチル
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、３−（Ｎ−
メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）プロピル、３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）プロピ
ル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチル、５
−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、５−（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）ペンチル、６−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ
）ヘキシル、６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノペンチル、
６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル等の低級アル
キルアミノ（低級）アルキル基等が挙げられる。

尚この発明の目的化合物（Ｉ）のうちＲ５で示される基
が一般式（ｎ　）で示される化合物とは、セファロスポ
ラン酸誘導体を意味し、高い抗菌活性を発揮してダラム
陽性菌およびダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を
阻止し、抗菌剤として有用である。治療用として、この
発明の化合物は経口、非経口または外部投与に適した有
機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような医薬
として許容される担体と混合して、前記化合物を有効成
分として含有する慣用の医薬製剤の形で使用することが
できる。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏また
は原剤のような固体状であっても、溶液、懸濁液または
エマルジョンのような液状であってもよい、所望によっ
ては上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤
、緩衝液およびその他、乳糖、フマール酸、クエン酸、
酒石酸、ステアリン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ
酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、とうもろ
こしでん粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花
生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等の
ような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年令および条件によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与ｆｃｌ　Ｏｍｇ
、　５０ＩＩ１ｇ、　　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　
５００ｍｇ、１００ＯＢで病原菌感染症治療に有効なこ
とが分った。一般的には、１日当り１ｍｇ〜約６０ＱＯ
ｍｇまたはそれ以上の量投与してもよい。

Ｒ５が一般式（ＩＩ）で示される目的化合物の有用性を
示すために、その代表的化合物について試験管内抗菌試
験を行なった結果を以下に示す。

Ｌ陰進１１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メチルチオイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボン酸 試験法 下記の寒天板倍数稀釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

各試験菌株をトリプトケース　ソイプロス中、−夜培養
してその１白金耳（生菌数１０’偲／ｍｌ）を各濃度段
階の試験化合物を含むハート　インフュージョン寒天（
Ｈ１寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表わした。

試験結果 ＭＩＣ（８ｇ　／ｍ１） 一方この発明の目的化合物（Ｉ）のうちＲ５で示される
基がカルボキシ基または保護されたカルボキシ基である
化合物とは上記セファロスポラン酸誘導体を製造する為
の原料酸およびその反応性誘導体を意味し、下記一般式 （式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）の化合物または
そのアミン基における反応性誘導体またはその塩類と反
応して前記セファロスポラン酸誘導体およびその塩類を
与える。

但し上記セファロスポラン酸誘導体およびその塩類は上
記原料酸およびその反応性誘導体のチオイミノ基が保護
されたアミノ基である酸化合物を上記一般式（ＩＩＩ　
）で示される化合物と反応させ、アミノ保護基の脱離反
応、カルボキシ保護基の脱離反応およびチオメチル化反
応を組合せて行なうことにより得ることもできる。

以下目的化合物（Ｉ）の製造法を詳細に説明する。

尚目的化合物（Ｉ）はＲ８で示される基がカルボキシ基
又は保護されたカルボキシ基である場合と一般式（Ｉり
で示される基である場合に分かれ、前者は後者の原料化
合物に相当する。そこで便宜上前者を第１目的化合物後
者を第２目的化合物と呼ぶことにする。尚第２目的化合
物は前述の如くセファロスポラン酸誘導体又はその塩を
意味し、本発明の最終目的は高い抗菌作用を示すこの様
なセファロスポラン酸誘導体又はその塩の提供にあるの
で、まず始めに第２目的化合物の製造法について説明す
る。

Ｒ’　−Ｃ−ＣＯＯＨ Ｉ　　　　　　　　　もしくはそのアミノＮ　　　　　
　　　　基における反応性銹Ｓ　　　　　　　　　導体
またはそれらのＳ−Ｒ”塩 （Ｉａ）　　　　−一一一一一一−→ もしくはそのカルボキシ 基における反応性誘導体 またはそれらの塩 （第１目的化合物） またはその塩 毀遺抹ユ （Ｉ　ｂ’） またはその塩 （Ｉｃ） またはその塩 製造法３−１ またはその塩 艮遺迭旦：ユ アミノ保護基の脱離 一般式（Ｖ）で示さ れる化合物 またはその塩 一般式（Ｖｌ）で示さ れる化合物 またはその塩 製造法４ （Ｉ　ｄ’） またはその塩 またはその塩 製造法５−１ （Ｖａ） またはその塩 またはその塩 される化合物 またはその塩 製造法６ （Ｉｂ”） またはその塩 （Ｉｃ’） またはその塩 上記式中、Ｒ１゜Ｒ２、Ｒ！およびＲ４はそれぞれ前と
同じ意味であり、Ｒ６は前記保証されたアミノ基で置換
されたチアゾリル基もしくはチアジアゾリル基における
アミノ保護基として例示した基［例えばアシル基、アル
（低級）アルキル基る基、Ｒ６は第３級ブトキシカルボ
ニル等のアミノ保護基、Ｒ９はｐ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリル等のカルボキシ保護基をそれぞれ意味する
。

製ｊｕＬ± 化合物（Ｉａ）またはその男ルボキシ基における反応性
誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ　）またはその
アミノ基における反応性誘導体またはその塩を反応させ
ることにより第２目的化合物（Ｉ　ｂ）またはその塩を
製造することができる。

化合物（Ｉａ）および（ＩＩＩ　）の好適な塩としては
化合物（１）について例示したものを挙げることができ
る。

化合物（Ｉａ）もしくはそのカルボキシ基における好適
な反応性誘導体またはそれらの塩としては、酸ハロゲン
化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙
げられる。それらの好適な例としては、酸塩化物；酸ア
ジド；例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニ
ル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換され
た燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、チ
オ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペン
タン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、酢酸または
トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息
香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物
；対称酸無水物；イミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；ま
たは活性化エステル例えばシアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨコ
）２Ｎ”−ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパ
ルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ　−
タレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル
、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ、Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（Ｉ
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシ−６−ク
ロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールとのエステル等が挙げ
られる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（Ｉ
ａ）の種類によって、それらの中から任意に選択するこ
とができる。

化合物（ＩＴＩ　）のアミノ基における好適な反応性誘
導体としては、アミドに使用される慣用の反応性誘導体
、例えば、化合物（ＩＩＩ　）とカルボニル化合物との
反応によって生成するシッフの塩基型イミノまたはその
エナミン型互変異性体；化合物（ＩＩＩ　）　　とビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アセトアミド等のようなシリル化合物との反応によって
生成するシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）と三塩化燐ま
たはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げ
られる。

反応は通常、水、アセｈン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような慣用の溶媒中で行なわれるが
、反応に悪影舌を及ぼさない溶媒であればその他のいか
なる溶媒中でも行なうことができる。これらの溶媒中、
親木性溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（Ｉａ）を遊ｍ酸の形またはその塩の形で反応に
使用する場合、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ゛−モルホリノエチルカ
ルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカルボジイミド；Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ−カルボニル
ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；ポリ燐
酸エチル：ポリ燐酸イソプロピル；ホスホロクロリジン
酸ジエチル；オキシ塩化燐；三塩化端；五塩化燐；塩化
チオニル：塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン：
Ｎ−エチル−７−ヒトロキシベンズイソオキサゾリウム
フルオロホウ酸塩；Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキ
サゾリウム−３°−スルホナート；１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾ
トリアゾール；例えばジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニルまたはホスゲンとの反応によって生成する（クロロ
メチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、ジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化燐との反応によって生成する化
合物等のいわゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の
縮合剤の存在下に反応を行なうのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩
、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級
）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベ
ンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン等
のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なフても
よい。塩基または縮合剤が液体である場合には、これら
を溶媒として使用することもできる。反応温度は特に限
定されず、通常は冷却下または常温で反応が行なわれる
。

艷遣抹ユ 目的化合物（Ｉｃ）またはその塩類は、化合物（Ｉ　ｂ
’）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造される。

化合物（Ｉ　ｃ）の塩類としては、前記した様なものが
挙げられる。

このアミノ保護基の脱離反応は、加水分解、還元および
Ｒ６がアシルである化合物（Ｉｂ’）に対しては、イミ
ノハロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤を作用させ
た後、必要に応じて生成物を加水分解する方法等の慣用
の方法により実施できる。加水分解は酸、塩基、ヒドラ
ジン等を使用する方法を含む、これらの方法は、脱離さ
れる保護基の種類により適宜選択される。先に挙げた方
法の中で、酸を１いる加水分解は最も一般的な方法の１
つであり、例えばｔ−ペンチルオキシカルボニルの様な
置換もしくは非置換アルコキシカルボニル基、ホルミル
、アセチル等の様な低級アルカノイル基、シクロアルコ
キシカルボニル基、置換もしくは非置換アラルコキシカ
ルボニル基、トリチルの様なアラルキル基、置換フェニ
ルチオ基、置換アラルキリデン、置換アルキリデン、置
換シクロアルキリデン等の保護基の脱離に好ましい方法
である。

使用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有
機および無機の酸が挙げられ、これらの中、ギ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等の様に減圧蒸留の様な慣用される
方法により反応混合物から容易に除去できるものが特に
好ましい。

これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類に応じて適
宜選択される。この脱離反応で酸を用いて加水分解する
場合には、無溶媒下もしくは溶媒の存在下のいずれでも
実施できる。水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒等が好適な溶媒として挙げられる。

トリフルオロ酢酸を用いた脱離反応はアニソールの存在
下に行ってもよい。ヒドラジンを使用する加水分解は、
例えばサクシニル、フタロイル型のアミノ保護基の脱離
に一般に適用される。

塩基を用いる加水分解は、アシル基の脱離に好ましく適
用される。使用される塩基としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸
アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等の酢酸アルカリ金属、燐酸カルシウム、燐酸
マグネシウム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナ
トリウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金
属等の無機塩基、ならびにトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザ
ビシクロ［４，３，Ｏｌノン−５−エン、１．４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン、１゜５−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセンー５等の有機塩基が挙
げられる。塩基を用いた加水分解は、通常、水、親木性
有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

還元的脱離方法は、例えば、トリクロロエトキシカルボ
ニルの様なへロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニルの様な置換もしくは非置換アラルコキシカ
ルボニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル等の保護
基の脱離に一般に適用される。好適な還元法としては、
例えば、水素化はう素ナトリウム等の様な水素化はう素
アルカリ金属による還元、スズ、亜鉛、鉄などの金属ま
たはこの金属と金属塩化合物（例、塩化第一クロム、酢
酸第一クロムなど）との混合物と酢酸、プロピオン酸、
塩酸などの有機または無機酸との組合せによる還元、な
らびに接触還元が挙げられる。好適な触媒は慣用のもの
、たとえばラネーニッケル、酸化白金、パラジウム／炭
素などである。

保護基のうち、アシル基は一般に加水分解により脱離で
きる。特に、ハロゲン置換アルコキシカルボニルおよび
８−キノリルオキシカルボニル基は、銅、亜鉛などの重
金属処理により通常脱離する。

アシル基の脱離は、イミノハロゲン化剤（例、オキシ塩
化燐など）およびイミノエーテル化剤（例、メタノール
、エタノールなどの低級アルカノール）で処理した後、
必要に応じて加水分解することによって実施できる。

反応温度は特に限定されず、例えば上述したアミノ保護
基の種類、脱離方法の種類等に応じて適宜選択されるが
、冷却下、室温ないしやや加温程度の緩和な条件で反応
を行うのが好ましい。

１遺迭ユニ± 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（■）もしくはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩
に化合物（ＩＩＩ　）もしくはそのアミノ基における反
応性誘導体またはそれらの塩を反応させることにより製
造することができる。

化合物（ｒＶ）における適当な塩としては化合物（１）
に関して例示したものが挙げられ、又化合物（ＩＴ）の
カルボキシ基における適当な反応性誘導体としては化合
物（Ｉａ）に関して例示したものが挙げられる。

反応は製造法１と同等に行なわれる。

製造法３−２ 化合物（Ｖ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に
付すことにより化合物（Ｖｌ）またはその塩を製造する
ことができる。

反応は製造法２の反応と同等に行なわれる。

艷遺迭ユニュ 化合物（Ｖｌ）またはその塩に化合物（■）を反応させ
ることにより化合物（Ｉ　ｄ）またはその塩を製造する
ことができる。

反応は通常、水、アセトン、クロロホルム、ニトロベン
ゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒド
ロフランまたはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行なわれる。強い極性を有する溶媒が好ましく、こ
のような溶媒は水との混合物として使用してもよい。

反応は酸化プロピレン、モレキュラーシーブ４Ａ等の存
在のもとに、−６０℃〜０℃の冷却下に行なわれる。

１遣抹１ 化合物（Ｉｄ’）またはその塩をカルボキシ保護基の離
脱反応に付すことにより化合物（Ｉｅ）またはその塩を
製造することができる。

化合物（Ｉｄ’）および（Ｉｅ）の好適な塩としては化
合物（１）について例示したものを挙げることができる
。

′この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法によ
り行なうことができる。

保護基がエステルである場合には、加水分解によって保
護基を脱離することができる。加水分解は塩基または酸
の存在下に行なうのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物、炭酸塩また
は炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１．５−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノン−５−、エン、１，４−
ジアザビシクロ［２，２，２コオクタン、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７等のような無
機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては
、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸、および、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸を使用する酸
性加水分解は、通常アニソールの添加により促進される
。

反応は通常水、塩化メチレン、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコールのようなｉ媒中、またはそれらの
混合物中で行なわれるが、反応に悪影うを及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる溶媒中でも行なうことがで
きる。液状の塩基または酸も溶媒として使用することが
できる。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し加温下の範囲で反応が行なわれる。

還元は４−ニトロベンジル、２−沃化エチル、２．２．
２−１−リクロロエチル等のような保護基の脱離に適用
するのが好ましい。

還元は化学的還元および接触還元を含めて慣用の方法で
行なわれる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クローム、酢酸クロ
ーム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸
、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合せである
。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウムー炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅等の銅触媒等のような慣用の触媒である。

還元は通常水、例えばメタノール、エタノール等のアル
コール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランのような溶媒中、またはそれらの混合物中で行な
われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、そ
の他のいかなる溶媒中でも行なうことができる。

さらに、化学的還元に使用する前記酸が液体である場合
にはそれらを溶媒として使用することもできる。

この還元の反応温度は特に限定されず、通常は冷却下な
いし加温下の範囲で反応が行なわれる。

製造法５−１ 化合物（Ｖａ）またはその塩を、アミノ保護基並びにカ
ルボキシ保護基の同時脱離反応に付すことにより化合物
（Ｖｉａ）またはその塩を得ることができる。

化合物（Ｖａ）および（Ｖｉａ）の好適な塩としては化
合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる
。

反応は製造法２と同様の条件下に進行する。

毀遺抹１ニュ 製造法５−１で得られた化合物（Ｖｌａ）またはその塩
に化合物（■）を反応させることにより化合物（Ｉ　ｆ
）を製造することができる。

反応は製造法３−３と同等に進行する。

製造法６ 化合物（Ｉｂ”）またはその塩を、アミノ保護基並びに
カルボキシ保護基の同時脱離反応に付すことにより化合
物（Ｉｃ’）またはその塩を得ることができる。

化合物（Ｉｂ”）および（Ｉｃ’）の好適な塩としては
化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができ
る。

反応は製造法５−１と同様の条件下に進行する。

次いで第１目的化合物の製造法について説明する。

製造法７−１ Ｒ’　　−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ” またはその塩 　Ｈ２ またはその塩 化合物ＣＩ −Ｒ２ またはその塩 またはその塩 Ｒ’　　−ＣＨ−Ｒ” ＮＨ。

またはその塩 製造法８−２ Ｒ’５ＣＩ（■） 化合物（■°） Ｒ’　−Ｃ−Ｒ” 冒 Ｎ　　　　　　　　　　　　　（Ｉｈ）−Ｒ２ またはその塩 　Ｈ２ （ＸＩ） またはその塩 〇 −Ｒ２ （■） またはその塩 製造法９−２ チオ尿素 化合物（刈）またはその塩 （Ｉｉ） またはその塩 製造法１０ Ｒ’　ＨＮ−Ｒ’　−Ｃ−ＣＯＯＲ” 葺 （Ｘｌｌｌ） またはその塩 Ｒ’　ＨＮ−Ｒ’　−Ｃ−ＣＯＯＨ ５−Ｒ２（Ｉｊ）またはその塩 製造法１１ Ｒ’　−Ｃ−ＣＯＯＲ” またはその塩 Ｒ’−Ｃ−ＣＯ’ＯＨ ５−Ｒ２（Ｉｋ）　　またはその塩 製造法１２ Ｎ３ （ＸＶ） またはその塩 Ｒ’　ＨＮ−Ｒ’　−Ｃ−Ｒ” ■ またはその塩 製造法１３ Ｓ−Ｒ”　　　　　　　　　（Ｉｎ） （ＸＶ＋）　　　　　　　　　　またはその塩またはそ
の塩 裂１」虹１４ （Ｘ■） またはその塩 Ｒ’　ＨＮ−Ｒ’　−Ｃ−Ｒ” 菖 またはその塩 一般式（Ｉｎ）で示され る化合物またはその塩 Ｈ２Ｎ−Ｒ’　−Ｃ−Ｒｓｂ ■ またはその塩 粗１」虹り互 （ＸＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｐ）ま
たはその塩　　　　　　　　またはその塩毀遣盪土ユ Ｒ”　Ｏｅ−Ｂ　ＯＦ　ａ　（Ｘ　Ｘ＋　）一般式（Ｉ
　ｐ）で示 される化合物または その塩 またはその塩 鼠１」虹り旦 （Ｉ　ｒ） またはその塩 Ｎ２　Ｎ−ＣＣ−Ｒ′３ −Ｒ２ またはその塩 化合物またはその塩 またはその塩 化合物またはその塩 一般式（Ｉｎ）で示される 化合物またはその塩 上記式中、Ｒ１％Ｒ２およびＲ６はそれぞれ前と同じ意
味でありＲ５ｍはカルボキシ基または保護されたカルボ
キシ基、Ｒｆｉｂは保護されたカルボキシ基、ａｌｌｌ
は前述の保護されたカルボキシ基における保護基、Ｒ１
１，Ｒ１２，Ｒ１３は低級アルキル基、Ｍはアルカリ金
属をそれぞれ意味する。

製造法７−１ 化合物（■）またはその塩を、カルボキシ保護基および
アミノ保護基の同時脱離反応に付すことにより化合物（
ＩＸ）またはその塩を製造することができる。

化合物（■）および（ＩＸ）の好適な塩としては化合物
（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。

反応は製造法５−１と同様の条件下に進行する。

鼠１ｊビしニュ 化合物（ＩＸ）またはその塩に、化合物（■）を反応さ
せることにより化合物（Ｉｇ）またはその塩を製造する
ことができる。

反応は製造法３−３と同様の条件下に進行する。

製造法８−１ 化合物（Ｘ）またはその塩を、還元反応に付すことによ
り化合物（■°）またはその塩を得ることができる。

化合物（Ｘ）および（■′）の好適な塩としては化合物
（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。

反応はメタノール等の溶媒中でギ酸等の酸および亜鉛、
スズ、鉄等の金属の存在下、氷冷ないし常温の緩和な温
度で進行する。

ｋ遣逍互ニュ 化合物（■°）またはその塩に化合物（■）を反応させ
ると化合物（Ｉ　ｈ）またはその塩を得ることができる
。

反応は製造法３−３と同様の条件下に進行する。

鼠】１０し−１ 化合物（ＸＩ）またはその塩に化合物（■）を反応させ
ると化合物（Ｘ［Ｉ）またはその塩を得ることができる
。

反応は製造法３−３と同様の条件下に進行する。

製造法９−２ 化合物（Ｘｉ）またはその塩に、チオ尿素を反応させる
と化合物（Ｉｔ）またはその塩を得ることができる。

反応は通常、水、アセトン、クロロホルム、ニトロベン
ゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール
、エーテル、テトラヒドロフランまたはその他の反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。強い極性を有
する溶媒が好ましく、このような溶媒は水との混合物と
して使用してもよい。

反応は冷却、常温ないし加温の緩やかな温度条件下に、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等
の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カ
ルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、燐酸
カルシウム、燐酸マグネシウム等の燐酸アルカリ土類金
属、燐酸水素２ナトリウム、燐酸水素２カリウム等の燐
酸水素アルカリ金属等の無機塩基、ならびにトリメチル
アミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビシク
ロ［４，３，０］ノン−５−エン、１．４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン、１．５−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデセン−５等の有機塩基を加えて進
行する。

製造法１０ 化合物（Ｘｌｌｌ）またはその塩をカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより化合物（Ｉｊ）またはその塩
を製造することができる。

化合物（Ｘｌｌｌ）および（Ｉｊ）の好適な塩としては
化合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。

反応は製造法４と同様の条件下に進行する。

製造法１１ 化合物（ＸＩＶ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱
離反応に付すことにより化合物（Ｉｋ）またはその塩を
製造することができる。

化合物（ＸＦＩ／）および（Ｉｋ）の好適な塩としては
化合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。

反応は製造法４と同様の条件下に進行する。

暇遺迭エユ 化合物（ＸＶ）またはその塩に化合物（■）を反応させ
ることにより化合物（■１）またはその塩を製造するこ
とができる。

化合物（ＸＶ）および（ＩｊＺ）の好適な塩としては化
合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。

反応はアルカリ金属アルコキサイド、金属ハライド、リ
チウムアルミニウムハライド、ヒドラジン等の還元剤或
は白金やラネーニッケル触媒と水素による還元によって
アジド基をアミノ基に変換した後、製造法３−３と同様
の条件下に行なう。

製造法１３ 化合物（ｘｖｒ）またはその塩を脱水反応に付すことに
より化合物（Ｉｍ）を製造することができる。

化合物（ｘｖ’ｒ）および（Ｉｎ）の好適な塩としては
化合物（Ｉ）について例示したものを挙げることができ
る。

この反応は化合物（Ｘ　Ｖｌ　）に脱水剤を反応させる
ことによって進行し、脱水剤としては一般にカルバモイ
ル基を脱水してシアノ基に変換する場合に汎用される脱
水剤、例えば酸無水物、５酸化燐、５塩化燐、オキシ塩
化燐、塩化チオニル、カルボニルクロライド、ベンゼン
スルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロラ
イド、ジシクロへキシルカルボジイミド等が挙げられる
。

反応はピリジンや他の第３級アミンの様な求核性溶剤、
その他反応の進行に悪影響を与えない溶媒の存在下に水
冷乃至加温することによって進行する。

星」」ＬＬＡ 化合物（Ｘ■）またはその塩に化合物（Ｘ■）または化
合物（Ｘ■）を反応させることにより化合物（Ｉｎ）ま
たはその塩が得られる。

化合物（Ｘ■）および化合物（Ｉ　ｎ）の好適な塩とし
ては化合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。

反応はトリフェニルホスフィンの様な脱水剤の存在下も
しくは非存在下に溶媒中で行なわれる。

溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、その他この反応の進行に悪影響を与えない溶媒が
使用される。反応温度は特に限定されないが、一般には
冷却乃至加温下に行なわれる。

製造法１５ 化合物（Ｉ　ｎ）またはその塩をアミノ保護基の脱離反
応に付すことにより化合物（１０）またはその塩を製造
することができる。

化合物（１０）の好適な塩としては化合物（Ｉ）につい
て例示したものを挙げることができる。

反応は製造法２と同様の条件下に進行する。

毀遺抹工至 化合物（ＸＸ）またはその塩に％モルのアンモニアを作
用させることにより化合物ＣＩ　ｐ）を製造することが
できる。

化合物（ＸＸ）および（Ｉ　ｐ）の好適な塩としては化
合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。

反応はアルコールやテトラヒドロフラン等の様に反応の
進行に悪影響を与えない溶媒中で冷却乃至加温下に行な
われる。

製１」虹１７ 化合物（Ｉ　ｐ）またはその塩に化合物（ＸＸ＋）を反
応させることにより化合物（Ｉ　ｑ）またはその塩を製
造することができる。

化合物（Ｉ　ｑ）の好適な塩としては化合物（Ｉ）につ
いて例示したものが挙げられる。

反応は塩化メチレンの様な反応の進行に悪影舌を与えな
い溶媒中で冷却乃至加温下に行なわれる。

製造法１８ 化合物（Ｉ　ｒ）またはその塩に塩化アンモニウムおよ
び化合物（ＸＸ（Ｉ）を反応させることにより化合物（
Ｉｓ）を製造することができる。

化合物（Ｉ　ｒ）および（Ｉｓ）の好適な塩としては化
合物（Ｉ）について例示したものが挙げられる。

反応は溶媒を兼ねる化合物（ＸＸ［［）の存在下に進行
し、アミジノ化反応とエステル交換反応が進行する。反
応にはこの反応の進行に悪影響を与えない溶媒を併用す
ることもでき、反応は一般に冷却乃至加温下に進行する
。

製造法１９ 化合物（Ｉｓ）またはその塩に一般式（ＸＸＩ）で示さ
れるアルカリ金属イソチオシアナートを反応させること
により化合物（、ｒｔ）またはその塩を製造することが
できる。

化合物（Ｉ　ｔ）の好適な塩としては化合物（１）につ
いて例示したものが挙げられる。アルカリ金属としては
ナトリウムやカリウムが例示される。

反応は後述の実施例に示す様な条件に従って行なわれる
。

毀遺迭ユ旦 化合物（Ｉｏ）またはその塩に化合物（ｘｘｍ）を反応
させることにより化合物（Ｉ　ｎ）またはその塩を製造
することができる。

反応はピリジンやテトラヒドロフラン等の求核性溶媒中
で行なうか、もしくは反応の進行に悪影響を与えない溶
媒中で脱ハロゲン化水素剤の存在下に行なわれる。反応
温度は特に限定されないが一般に水冷乃至加温下に行な
われる。

以下この発明を製造例および実施例により説明する。

［実施例］ 毀遣±工 Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−フェニル−Ｄ−グ
リシン（４０，７ｇ）とトリエチルアミン（２４，９ｍ
１）を塩化メチレン（４００ｍｌ）に溶解した。これを
−３０℃に冷却しながらイソブチルオキシカルボニルク
ロリド（２２，８ｍ１）を滴下した。

混合物を一１５℃で３０分間攪拌すると混合酸無水物溶
液が得られた。

他方７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（５１，６ｇ　）　、ビストリメ
チルシリル尿素（ｔ２６ｇ）及びビストリメチルシリル
アセトアミド（３８ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１，
５Ｊｌ）に溶解し、３８℃で２０分間攪拌して透明溶液
を得た。この溶液を一３０℃に冷却しながら上記混合酸
無水物溶液を一気に加えた。混合物を一２０℃で１時間
攪拌し、さらに３０分間水冷した。これを−３０℃に冷
却しながら上記Ｎ−Ｈ３級−ブトキシカルボニル−２−
フエニルーＤ−グリシン（２０，３ｇ　）から得た混合
酸無水物を追加し、−１０℃で１時間攪拌した。

混合物を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルを加え且つｐＨを１
に調整した。不溶物を濾別した後、有機層を分離し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これにジ
イソプロピルエーテルを加えて処理すると、７−（Ｎ−
第３級ブトキシカルボニル−２−フェニル−Ｄ−グリシ
ル）アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（５１，８ｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７７５，１７２０，１６８５
．１６Ｂ０，１６００，１５１０゜１３５０．１２８０
．１２４５ｃｍ−’−’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．４０　（９Ｌｓ）　、３．３８及び３．７７（
２Ｂ、ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）　、５．０３　（Ｉ）ｌ
、ｄ、Ｊ−５ｔ（ｚ）　、５．０７〜５．４０（ＩＨ，
ｍ）　、５．４３　（２）１．Ｓ）　、５．７８　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、８Ｈｚ）　、６．６５　（ＩＬ
ｍ）　、７．２０〜７．６３　（５ｔ（、ｍ）　。

７．７０及び８．２３　（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ）
　、９．１７　（１）１．ｄ、Ｊ＝８）１ｚ） 艷遣■ニ ア−（Ｎ−４３級ブトキシカルボニル−２−フェニル−
Ｄ−グリシル）アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルニスチル（５１，７７ｇ）とギ酸（
５００ｍｌ）を混合し、室温で３時間攪拌した。混合物
を減圧下濃縮し、ジイソプロビルエーテルで処理すると
、７−（２−フェニル−Ｄ−グリシル）アミノ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの
ギ酸塩（４５，８３ｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：１７８０，１７２Ｇ、１６８５
．１８０Ｇ、１５１０．１３４５゜１２８０ｃ＋ａ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：３．３７及び３．
７７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、４．７３　（
Ｌ）Ｉ、ｍ）、５．１３　（ＩＬｄ、Ｊ−５）ＩＺ）、
５．４７（２Ｈ，ｓ）　、５．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−５，８）１ｚ）　、６．７２　（ＩＨ，ｍ）　。

７．２７〜７．６０（５Ｈ，ｍ）　、７．７５及び８．
３３　（４Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ−９Ｈｚ） 実施例１ ７−（２−）二ニルーＤ−グリシル）アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルのギ
酸塩（Ｉｇ）、酸化プロピレン（８ｍｌ）および粉砕し
たモレキュラーシーブ４Ａ（１０ｇ）を塩化メチレン（
８０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下トリエチルアミン（
０，２７ｍ１）を加えた。混合液に氷冷下塩化メタンス
ルフェニル（０，５ｇ）を加え、同温度で１時間、さら
に室温で１時間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を水で
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、ク
ロロホルム：酢酸エチル＝１０：１を溶離剤として用い
てシリカゲル（６ｇ）のカラムクロマトグラフィに展開
した。目的化合物を含む両分を合わせ、減圧濃縮し、ジ
イソプロピルエーテルで処理すると％　７−（２−メチ
ルチオイミノ−２−フェニル−アセトアミド）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（
２００ｍｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７８０，１７２０，１６７０
，１６３０，１５１５，１４００゜１３４５．１２８０
ｃｍ−’ ’　Ｉ（ＮＭＲ（［１Ｍ５Ｑ−ｄ、）　　δ　：２．７
８（３１（、ｓ）、３．６５（２）１．ｍ）。

５．０５〜５．２５　（ＩＨ，ｍ）　、５４８　（２Ｈ
，ｓ）　、５．６６〜６．００（ＩＨ，ｍ）　、６．６
０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ）　、７．３６　（５Ｈ，
ｂｒｓ）　。

７．６２及び８．１３　（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ）
　、８．７３　（０，４５Ｈ。

ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、９．７０　（０，５５Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）実施例２ ７−（２−フェニル−２−メチルチオイミノアセトアミ
ド）−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（２，９８ｇ　）を、１０％パラジウム黒（
５，７６ｇ　）及び酢酸（０，６６ｍ１）をテトラヒド
ロフラン（ｔｏｍｔ）と酢酸エチル（９０ｍｌ）の混液
に加えて得た溶液中で室温下１気圧の水素圧を加えて４
時間水素化した。触媒を濾去して得た濾液に、希炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８．３に調整した。

水溶液層を分離・し、ＩＮ塩酸でｐＨ２，２に調整した
後酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後
活性炭でｊＡ理し、次いで減圧濃縮し、ジイソプロピル
エーテル−ｎ−ヘキサン（１：２）の混液で処理すると
、目的化合物である７−（２−フェニル−２−メチルチ
オイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン
酸（固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７８０，１７２０．１６７０
ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．７７
　（３Ｈ，ｓ）　、３．３３〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、
５．００〜５．２０（ＩＨ，ｍ）、５．５８〜５．９５
（ＩＨ。

ｍ）　、６．４０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−９Ｈｚ）　、７．
３３　（５Ｈ，ｂｒｓ）　、８．８４　（０，４Ｈ，ｄ
、Ｊ”９Ｈｚ）　、９．６６　（０，６Ｈ，ｄ、Ｊ−８
Ｈｘ）對１１１互 ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体、５０ｇ）を酢酸エチ
ル（１１）に溶解した。これに０．８Ｍのジフェニルジ
アゾメタンの酢酸エチル（３５０ｍｌ）溶液を加えた。

混合物を室温で７時間攪拌し、減圧濃縮した後、ジイソ
プロピルエーテルで処理すると、２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体、８３．７６　ｇ。

固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３１８０，１７４０，１７１０
，１５６０，１５００，１４６０゜１２８０．１２６０
．１２１０ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：３．９３　（３Ｈ，ｓ）　、７．０７　（ＩＨ，ｓ）
　。

７．４３　（１０８，Ｓ）、７．５３　（１）１．Ｓ）
、８．５７（１）１．５）毀遣ｆｆｌ　４ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体、３０ｇ）を、メタノール（２４０ｍｌ）と５０％ギ
酸水溶液（２４０ｍｌ）の混液に懸濁させた。これに、
氷水で冷却下亜鉛粉末（３０ｇ）を少しずつ加えた。混
合物を室温で２時間攪拌し、不溶物を濾別した後メタノ
ールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧濃縮した
。残留物をクロロホルム（１１）に溶解し、希炭酸ナト
リウム水溶液を加えてｐＨ８に調整した。

有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した
後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをジ
イソプロピルエーテルで処理すると、２−アミノ−２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸ベンズ
ヒドリルエステル（２６，８２ｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：１７４０，１６８５．１５４５
ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：４．８Ｓ
　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、６．８７　（１８，ｓ）７．０
４（ＩＨ，ｓ）、７．１０〜７．６６（ｌＯＨ，ｍ）、
８．５３（ＩＨ。

Ｓ） 実施例３ ２−アミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−酢酸ベンズヒドリルエステルを実施例１と同様
に処理すると、目的化合物である２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メチルチオイミノ酢酸
ベンズヒドリルエステルの非晶質固体が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：１７１０（ｓｈ）　、１６８５
．１５４５ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ
：２．７４　（３Ｈ，ｓ）　、６．８７　（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）７．１０〜７．４７　（ＩＩＨ，ｍ）　、８．３８
　（ＩＨ，ｓ）　、　１２．３３　（ＩＨ。

ｂｒｓ） 毀遺■互 ２−アミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（２，０ｇ）と濃塩
酸（１５，９ｍｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、これを３０〜３７℃で２時間攪拌した。混合物を氷
水と酢酸エチルの混合液中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液を加えてｐＨ８に調整した。有機層を分離し
、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した６次いで減圧濃縮し、酢酸エチルで処
理すると、２−アミノ−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（１４，２ｇ、
固体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）：３２６０，３１３０，１７４０．
１６２０．１４２５．１２８０゜１２１５ｃｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：４．４０〜４．８
０　（ＩＨ，ｍ）　、６．５３（ＩＨ，ｓ）　、６．８
７　（ＩＨ，ｓ）　、７．１０〜７．６６　（ＩＯＨ，
ｍ）粗１且 ２−アミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
酢酸ベンズヒドリルエステル（１０゜９ｇ）、２−第３
級ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセ
トニトリル（８，６９ｇ　）およびトリエチルアミン（
４，９２ｍ１）を５０％１．４−ジオキサン水溶液（１
２０ｍｌ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。混合物を
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた
溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しさらに減
圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルで処理すると、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−第３ｖ
；Ｌブトキシ−カルボニルアミノ酢酸ベンズヒドリルエ
ステル（２，２９ｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３４４０，３４００，３２７０
，３１４０．１？４０，１７０５゜１６８５．１６２０
，１５３０，１５００，１３６５．１３４０ｃａｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．４０（９８，
ｓ）　、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２）　、６．５
０　（ＩＨ，ｓ）　、６．７２　（ＩＨ，ｓ）　、８．
９３　（２Ｈ。

ｂｒｓ）　、７．１０〜７．４０（ＩＯＨ，ｍ）艮遣■
ユ ２−アミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（４，０９ｇ　）　
、ジ第３級ブチルジカーボネート（２，６７ｇ　）およ
びトリエチルアミン（１，７ｍｌ）を８０％テトラヒド
ロフラン水溶液（１００ｍｌ）に混合し、室温で３時間
攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水及
び塩化ナトリウム飽和水溶液で十分に洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物をジイソ
プロピルエーテルで処理すると２−第３級ブトキシカル
ボニルアミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（３，６９ｇ、固
体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３２４０．３１８０，１７５０
，１７００，１５５０，１３２０゜１２６５ｃｍ−蔦 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．３５（９）１．
ｓ）、５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、６．６８（
ＩＨ，ｓ）、７．００〜７．３７（ＩＩＨ，ｍ）、８．
３５（ＩＨ，ｓ） 製造例８ 製造例７で得られた化合物（１ｇ）を製造例５と同様に
処理すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−４３ｍブトキシカルボニル−アミノ酢酸ベンズヒ
ドリルエステル（０，６７ｇ）が得られた。

製造例９ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−第３級
ブトキシカルボニルアミノ酢酸ベンズヒドリルエステル
（２ｇ）を、ピリジン（０，７４ｍ１）と酢酸エチル（
３Ｃ１ｎｌ）の混液に溶解し、これに、無水トリフルオ
ロ酢酸（０，９７ｆＩｌｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶
液を一１０℃に冷却しながら滴下した。混合物を同温度
で１０分間攪拌し、氷水中へ注いだ。有機層を分離し、
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮すると、２−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−２−（２−）リフルオロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（２，６４
ｇ、非品物）が得られた。この化合物を精製することな
しに、次の反応工程に供した。

艷遣■１互 ２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−トリ
フルオロアセトアミドチアゾール−４−イル）酢酸ベン
ズヒドリルエステル（２，６４ｇ）とトリフルオロ酢酸
（５，３ｍ１）を、塩化メチレン（７，８ｍｌ）とアニ
ソール（２，６ｍｌ）の混液に溶解し、室温で２時間攪
拌した。混合物をジイソプロピルエーテル中へ注ぎ、得
られた沈殿物を集めた。沈殿物を氷水中に懸濁させ、炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを４．５に調整し、集め
ると２−アミノ−２−（２−トリフルオロアセトアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（０，２７２ｇ、固体）が
得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：３５００，３１５０，１７４５
，１６６０，１５７０，１５１５゜１３２Ｇ、１２７０
．１２２０ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：４．００（ＩＨ，ｓ）　、６．９５（ＩＨ，ｓ）実施
例４ 製造例１０で得られた化合物（０，２ｇ）を実施例１と
同様に処理すると、目的化合物である２−メチルチオイ
ミノ−２−（２−トリフルオロアセトアミドチアゾール
−４−イル）酢酸（０，０５１ｇ　。

固体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）：１７２０，１５７０，１２７０．
１２００　ｃｍ−”’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ
：２．７７　（３）１．ｓ）　、７．５７　（ＩＨ，ｓ
）　。

ＦＤ−ＭＳ　　ｍｌＺ　　３１３（Ｍ”）実施例５ ２−メチルチオイミノ−２−（２−トリフルオロアセト
アミドチアゾール−４−イル）酢酸（２２ｍｇ）、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｌ１ｍｇ）をテトラヒ
ドロフラン（０，４ｍｌ）に溶解し、これに室温下ジシ
クロへキシルカルボジイミド（１６Ｂ）を加えた。混合
物を同温度で１時間攪拌し、不溶物を濾過し、テトラヒ
ドロフラン（０，２ｍｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液
を合わせ、これに７−アミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２６ｍｇ）を加え
、室温で１時間攪拌した。次いで混合物を氷水中へ注ぎ
酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液及び水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濃縮後、溶離剤としてクロロホルム−酢
酸エチル（７：３）を用いてシリカゲル（４ｇ）のカラ
ムクロマトグラフィーに展開すると目的化合物である７
−［２−メチルチオイミノ−２−（２−トリ・フルオロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（３０ｍｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：３３２０，１７８０，１７２５
，１ｆｉ７０，１６２０，１５７０゜１５１０．１４０
０，１３４５．１３００，１２８０，１２４０゜１２０
５．１１５５ｃｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．７７　（３Ｈ
，ｓ）　、３．３０〜４．００（２Ｈ，ｍ）　、５．１
２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５）ＩＺ）　、５．３７　（２Ｈ
，ｓ）　、５．７８（４Ｈ，ｄｄ、＋−ｓ、ａｏｚ）　
、６．５８　（ＩＨ，ｍ）　、７．３２　（０，２５Ｈ
。

ｓ）　、７．５９及び８．１０　（４）１．ＡＢｑ、Ｊ
−９Ｈｚ）　、７．９４　（０，７５）１．Ｓ）　、８
．７７　（０，７５Ｈ，ｄ、Ｊ−８）１２）　、９．７
０　（０，２５）１．ｄ、Ｊ−８）１ｚ） 実施例６ ツーアミノ−３−セツエムー４−カルボン酸（９１４ｍ
ｇ）とビストリメチルシリルアセトアミド（４，３４ｍ
１）をテトラヒドロフラン（２０ａｌｌ）に溶解した。

これに、水冷下実施例５で述べた酸（１，１ｇ）から得
た２−メチルチオイミノ−２−（２−トリフルオロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）酢酸１−ベンゾトリア
ゾリルエステルを加え、室温で１時間攪拌した。混合物
を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の混液中に攪拌
し、ＩＮ塩酸でｐＨ２に調整した。不溶物を濾去し、濾
液から分離した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後ジイソプ
ロピルエーテルで処理すると粗製化合物（１，８ｇ）が
得られた。該粗製化合物をｐＨ４，６に調整した後非イ
オン交換樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ　　（６０ｍ
ｌ）のカラムクロマトグラフィに導入し、水、５％、１
０％、２０％の各イソプロピルアルコールで十分に洗浄
し、３０％イソプロピルアルコールで溶出した。集めら
れた目的化合物を含む画分を合わせ、イソプロピルアル
コールを減圧留去した後凍結乾燥すると、７−［２−メ
チルチオイミノ−２−（２−トリフルオロアセトアミド
−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（３９０ｍｇ、固体）が得られた。

Ｉｎ、９．　１５５℃　（ｄｅｃ、） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７７０，１７２０，１６６０
，１６３０，１５７０，１５００゜１２８０．１２１０
．１１８０ｃｍ−’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ
：　　２．７８（３１（、ｓ）　、３．５８（２Ｈ。

ｂｒｓ）　、５．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、
５．７４　（ＩＨ，ｍ）　、６．４０　（１Ｂ、ｔ、Ｊ
−３Ｈｚ）　、７．４５　（０，３Ｈ，ｓ）　、８．０
８　（０，７Ｈ，ｓ）　。

８．８７　（０，７Ｈ，ｄ、Ｊ−４Ｈ２）　、９．８３
　（０，３）１．ｄ、Ｊ−８）ＩＺ）毀違皿上± ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−第３級
ブトキシカルボニルアミノ酢酸ベンズヒドリルエステル
（１０ｇ）をピリジン（２，２ｍ１）と塩化メチレン（
２００ｍｌ）の混液に溶解し、これにｐ−ニトロ−ベン
ジルオキシカルボニルクロリド（５，９ｇ）を加えた。

混合物を、４−ジメチルアミノピリジン（５５７ｍｇ）
と粉砕したモレキュラーシーブ４Ａ　（ｔ　ｇ）の存在
下氷冷しながら１時間攪拌した。混合物にｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルクロリド（１，１８ｇ　）とピ
リジン（０，４４ｍ１）を加え、水冷下２時間攪拌し、
さらに室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を
希塩酸及び塩化ナトリウム飽和水溶液で十分に洗浄した
後硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮し、ジイ
ソプロピルエーテル及び石油エーテルで処理すると２−
第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−（ｐ−二
トロペンジルオキシカルボニルアミノ）−チアゾール−
４−イル］酢酸ベンズヒドリルエステル（１４，１５ｇ
、　固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７１５，１６００，１５５５
，１５２０，１４９０，１３４５゜１２８５．１２１５
ｃｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．４０　（９Ｈ
，ｓ）　、５．４２　（２Ｈ，ｓ）　。

５．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ”８）１ｘ）　、６．８５　
（ＩＨ，ｓ）　、７．１７〜７．５３（ＩＩＨ，ｆｆ１
）　、７．７０及び８．３０（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−９１
（ｚ）−。

１２．１３（ＩＨ，ｂｒｓ） 販ＪＬＬＬユ 製造例１１で得られた化合物（１４，１５ｇ）を製造例
１０と同様に処理すると２−アミノ−２−［２−（Ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−
４−イル］酢酸（７，５ｇ）が得られた。

この化合物を精製することなく次の反応工程に供した。

実施例７ ２−アミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］酢ａ　（１ｇ
）とビストリメチルシリルアセトアミド（２ｍｌ）をテ
トラヒドロフラン（４ｍｌ）と塩化メチレン（２５ｍｌ
）の混液に懸濁させ、３０℃で１５分間攪拌すると透明
溶液が得られた。この溶液に酸化プロピレン（４ｍｌ）
と粉砕したモレキュラーシープ４Ａ　（２ｇ）を加え、
室温で１時間攪拌した。混合液に、−１０℃〜０℃で塩
化メタンスルフェニル（０，８ｍｌ）の塩化メチレン（
１ｍｌ）　ｍ液を加え、同温度で３０分間攪拌した。不
溶物を濾別し、濾液を水及び塩化ナトリウム飽和水溶液
で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮し、ジイソプロピルエーテルで処理すると、目的化
合物である２−メチルチオイミノ−２−［２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−４
−イル］酢酸（５５９ｍｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：１７２０，１６９０，１６００
，１５５５．１５１０，１３４５゜ｃｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：２．７４　（３Ｈ
，ｓ）　、５．３４　（２Ｈ，ｓ）　。

ｙ、４４　（０，３５Ｈ，ｓ）　、７．５６及び８．１
５　（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ）　、７．８５　（０
，６５Ｈ，ｓ）実施例８ 実施例７で得られた化合物（５００ｍｇ）を実施例５と
同様に処理すると、目的化合物である７−［２−メチル
チオイミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］アセトアミド
］−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（４００ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７２０，１７２０，１８６０
．１Ｂ２０，１６００，１５４５゜１５１０．１３４５
，１２８５，１２１０ｃｌ’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ）δ：２．７０　（３Ｈ，ｓ）　、３．６２　（２
Ｈ。

ｂｒｓ）　、５．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、
５．３３　（４Ｈ，ｓ）　、５．６３〜５．９５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、６．５４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、
７．２３　（０，１１Ｈ，ｓ）、７．５５　（４Ｈ，ｄ
、Ｊ−９）１ｚ）、７．７６　（０，８９Ｈ。

ｓ）　、８．１０　（４）１．ｍ）　、８．８８　（０
，８９Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、９．７４（０，１１Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例９ 実施例７で得られた化合物（１，７６ｇ）を実施例６と
同様に処理すると、目的化合物である７−［２−メチル
チオイミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−チアゾール−４−イルコアセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（１，４７ｇ）が
得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３２００，１７９５，１７３０
，１６４０，１６０５，１５６５゜１５２０．１３５５
，１２９５．１２５５ｃｍ−”’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ）δ：２．７４　（３）１．Ｓ）　、３．ＩｉＯ
（２８，ｎ＋）　。

５．１３　（１）１．ｄ、Ｊ−５Ｈ２）、５．４０　（
２Ｈ，ｓ）、５．６４〜５．９５（１）１．ｍ）　、６
．４６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−３）１ｚ）　、７．３８（０
，２３Ｈ，ｓ）　。

７．６６及び８．２４　（４Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−９Ｈ２）
　、７．９１　（０，７７Ｈ。

Ｓ）　、８．７９　（０，７７Ｈ，ｄ　、Ｊ−８Ｈｚ）
　、９．８７　（０，２３Ｈ，ｄ　、Ｊ−８Ｈｚ） 実施例１０ ７−［２−メチルチオイミノ−２−［２−（ｐ−二トロ
ペンジルオキシカルボニルアミノ）−チアゾールー４−
イル］アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸
（２８０ｍｇ）を、酸化プラチナ（１３０ＩＩ１ｇ）を
加えたテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、酢酸（０，０
５ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混液中において４０　ｐ
ｓｉの水素圧を加えて室温で１時間攪拌した。触媒を濾
過し、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。濾液と
洗浄液を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、有機層にＩＮ塩
酸を加えてｐＨ２に調整した後、酢酸エチルで抽出した
。

抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後減圧濃縮し、ジイソプロピルエー
テルで処理すると、目的化合物である？−［２−（２−
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メチルチオイミ
ノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（６
８ｍｇ、固体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　１７７０，１６７０，１８
３０．１５３０〜１５００゜１２９０．１２４０ｃｌ’ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．６７　（３Ｈ，
ｓ）　、３．５８　（２Ｈ。

ｂｒｓ）　、５．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｘ）　、
５．５７〜５．９０　（ＩＨ。

ｍ）　、６．３８　（ＩＨ，ｍ）　、６．８４　（０，
２５Ｈ，ｓ）　、７．１４　（２Ｈ。

ｂｒｓ）　、７．３７　（０，７５Ｈ，ｓ）　、８．７
４　（０，７５Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、１０．４２　
（０，２５Ｈ，ｄ、Ｊ−８）ＩＺ）実施例１１ 実施例７で得られた化合物（２９０ｍｇ）を実施例６と
同様に処理すると、目的化合物である７−［２−メチル
チオイミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−チアゾール−４−イル］アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２９
０ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７７０，１６６０，１５８５
，１５２５ｃｌ’’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：
２．７７　（３Ｂ、Ｓ）　、３．２７〜３．９３（２Ｈ
，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．００　〜４．６０
（２Ｈ，ｍ）。

５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．４３（２Ｈ，
ｓ）、５．５０〜５．９０（ＩＨ，ｍ）、７．４７．及
び７．９３（ｅａｃｈ　ｓ、ＩＨ）、７．７３（及び８
．３０（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６０〜８．
９７及び９．７３〜９．９４（ｅａｃｈ　ｍ、ＩＨ）製
ｕｎユ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸エチルエステル（５ｇ）を製造例４
と同様に処理すると２−アミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステルのギ酸塩
（８，４１ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３１５０，１７５０，１６８０
，１６２０，１５７５，１５３０゜１３４０．１３２０
．１３００，１２７．０．１２１５ｃｍ−’’　ｌ（Ｎ
ＭＲ（（ＩＭＳＯ−ｄａ）δ：１．ＩＢ（３）１．ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ）　、４．１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）　
、４．７７　（１）１．Ｓ）　、７．１３　（ＩＨ，Ｓ
）　、８．２３（２Ｈ，ｓ）　、８．５５　（ＩＨ，ｓ
）製造例１４ 製造例１３で得られた化合物（６，４ｇ）を製造例７と
同様に処理すると、２−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢
酸エチルエステル（３，０６ｇ　）が得られた。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．１６（３）１
．ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、１．４０（９Ｈ，ｓ）　、４．
１７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｘ）　、５．２７　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、７．２０　（ＩＨ，ｓ）　、８
．５０　（ＩＨ，ｓ）粗ＪＪｌｊ二 製造例１４で得られた化合物（３ｇ）を製造例５と同様
に処理すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−第３級ブトキシカルボニルアミノ酢酸エチルエ
ステル（２，１８ｇ）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：３４４０，３２８０．３１５０
，１７３５，１７１０，１６２０゜１５３０．１４９０
．１３４０，１２８０，１２２０．１１６０ＣＩ−’ ”　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．１０　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ−７Ｈ２）　、１．３３　（９Ｈ，ｓ）　、４
．０７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｘ）　、５．０３　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、６．５０（ＩＨ，ｓ）　、６
．９３　（２Ｈ，ｂｒｓ）艶ｔｒａｄｌ旦 製造例１５で得られた化合物（２，１ｇ）を製造例１１
と同様に処理すると、２−第３級ブトキシカルボニルア
ミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオキシーカルボ
ニルアミノ）チアゾール−４−イル］酢酸エチルエステ
ル（２゜８ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３３８０，３１６０，３０７０
，１７４０，１６８５，１６００゜１５６０．１５１５
，１３４０，１２９０，１２２０．１２００ｃｍ−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．１７　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、１．４２　（９ｔ（、ｓ）　、
４．１７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７１（ｚ）　、５４５　（
１１（、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、５．４０（２）１．ｓ）
　、７．１５　（ｌ）Ｉ、ｓ）　、７．７３及び８．３
３（４Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−９Ｈｚ） 毀ｍヱ ２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−（ｐ
−二トロペンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル］酢酸エチルエステル（２，７４ｇ）をテト
ラヒドロフランに混合し、これにＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液（１３，５ｍ１）を加え、室温で３時間攪拌した
。混合物を濃縮して得た残留物を水に溶解し、ＩＮの塩
酸でｐＨ２に調整した。沈殿物を集め五酸化端で乾燥す
ると、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−［２
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル］酢酸（２，４２ｇ、固体）が得られ
た。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．４０（９Ｈ，
ｓ）　、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、５．３
８　（Ｈｌ、ｓ）　、７．１１　（ＩＨ，ｓ）　、７．
６６及び８．２６　（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）裂Ｉ
ＬＬ旦 製造例１７で得られた化合物（１，２３ｇ）を実施例５
と同様に処理すると、７−［２−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル］アセトアミド
］−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（１，５７ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：　１フ８０．１フ２５，１１ｉ１
１ｆ１．１５２０，１３５０．１２８０゜１２２５ｃｍ
−’ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．４０（９Ｈ，
ｓ）　、３．３７〜３．９０（２Ｈ，ｍ）　、５．０３
及び５．１２（ＩＨ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）。

５．３２　（１）１．ｄ、Ｊ−８）１ｚ）　、５．３８
　（２Ｈ，ｓ）　、５．６５〜５．９５（１８，ｍ）　
、６．７４　（ＩＨ，ｍ）　、＋！、９１　（ＩＨ，ｓ
）　、７．０５　（ＩＨ。

ｓｓ）　、７．２０〜７．６０（ＩＯＨ，ｍ）　、７．
６６及び８．２５（４Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、８．９８及び９．０５　（Ｉ
Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例１９ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−［２
−（ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルアミノ）チア
ゾール−４−イル］アセトアミトコー３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１，４！Ｉｇ　
）　、アニソール（３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（
１２ｍｌ）を混合し、室温で２時間攪拌した。混合物を
減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルで処理すると、７
．−［２−アミノ−２−［２−（ｐ−二トロペンジルオ
キシカルボニルアミノ）−チアゾール−４−イル］アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフル
オロ酢酸塩（１，１４ｇ、固体）が得られた。これを精
製することなく次の反応工程に供した。

実施例１２ 製造例１９で得られた化合物（３００ｍｇ）を実施例１
と同様に処理すると、目的化合物である７−［２−メチ
ルチオイミノ−２−［２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−アミノ）チアゾール−４−イル］アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（６８Ｉｎｇ）
が得られた。

毀１里ユ至 ４−クロロ−２−メトキシイミノ−３−オキソブタン酸
メチルエステル（シン異性体、４１．９ｇ）をメタノー
ル（５００ｍｌ）に溶解し、−３０℃〜−２０℃でこれ
に水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、同温度で３
０分間攪拌した。濃塩酸でｐＨを６に調整した後減圧濃
縮して得た残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

これを、溶離剤としてクロロホルムを使用してシリカゲ
ル（８００ｇ）のカラムクロマトグラフィに展開したと
ころ４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシイミノ
ブタン酸メチルエステル（シン異性体、２６．５９　ｇ
、油状）が得られた。

’　）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：３．７５（３Ｈ
，ｓ）　、３．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、３．
９５　（３Ｈ，ｓ）　、５．００（ＩＨ，ｑ、Ｊ−６Ｈ
ｚ）　、６．１２　（ＩＨ，ｄ、ＪＪ）Ｉｚ） ■’！（ｐＨＺ土 製造例２０で得られた化合物（３ｇ）を製造例４および
製造例７と同様に処理すると、２−第３級ブトキシカル
ボニルアミノ−４−クロロ−３−ヒドロキシーブタン酸
メチルエステル（３，１７ｇ）が得られた。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ　二１．３７（
９Ｈ，ｓ）　　、３．６０（３８，ｓ）毀遺盟ユニ ジメチルスルホキシド（０，５３ｍ１）を塩化メチレン
（２０ｍｌ）に溶解し、これに−６５℃に冷却しながら
無水トリフルオロ酢酸（０，７９２０１１）を滴下し、
同温度で１０分間攪拌した。得られた混合物に、−６５
℃に冷却しながら２−第３級ブトキシカルボニルアミノ
−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル
（１ｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）ｉｌ液を滴下した。

次いで混合物に、−６５℃に冷却しながらトリエチルア
ミン（１，２ｍ１）を加え、且つ室温まで緩やかに加温
した。次いで混合物を水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥した後９ｍ剤としてクロロホルムを使用しシリカゲル
（２０ｇ）のカラムクロマトグラフィに展開すると、２
−第３級ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロ−３−
オキソブタン酸メチルエステル（６７２ｍｇ、油状物）
が得られた。

ＩＲ（Ｆｉｌｍ）　：１７６０（ｓｈ）　、１７２０，
１５００，１４４０，１４００゜１３７０．１３４０，
１２７０，１２ＱＯｃｌ’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ
：１．４５（９Ｈ，ｓ）　、３．８０（２８，ｓ）　。

３．８２　（３１１，ｓ）　、４．４５　（１）１．ｍ
）毀遣■ユ且 製造例２０で得られた化合物（１４，７ｇ）を製造例４
と同様に処理すると、２−アミノ−４−クロロ−３−ヒ
ドロキシブタン酸メチルエステルのギ酸塩（１５，２７
ｇ　）が得られた。

この化合物を精製することなく次の反応工程に供した。

１１■１１ ２−アミノ−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチ
ルエステルのギ酸塩（５００ａ＋ｇ）と破砕したモレキ
ュラーシーブ４Ａ　（４ｇ）を、酸化プロピレン（４ｍ
ｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）及び塩
化メチレン（２０ｍｌ）の混液に懸濁させ、これに−４
０℃で塩化メタンスルフェニルの塩化メチレン（２，３
ｍＤ　ｍ液を滴下し、−２０℃に冷却しながら２時間攪
拌した。不溶物を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾
液及び洗浄液を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
及び水で十分に洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した
。これを溶離剤としてクロロホルムを用いてシリカゲル
カラム（、２０ｇ　）に展開したところ、４−クロロ−
３−ヒドロキシ−２−メチルチオイミノブタン酸メチル
エステル（１５，５ｍｇ、固体）が得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：２．８０　（３）１．ｓ
）　、３．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）　、３．８
０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．９０　（３Ｈ，
ｓ）　、４．８６　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−５，７）１ｚ） Ｅｌ−Ｍａｓ　　２１１（Ｍ”） 鼠謹［＋Ｊ２旦 製造例２３で得られた化合物（３１，４ｇ　）を製造例
２４と同様に処理すると、４−クロロ−３−ヒドロキシ
−２−メチルチオイミノブタン酸メチルエステルと４−
クロロ−３−オキソ−２−メチルチオイミノブタン酸メ
チルエステルの混合物が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７００，１Ｂ８０，１３２０
，１３００，１２８０．１２００ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：２．８６　（３Ｈ，ｓ）
　、３．９０　（３Ｈ，ｓ）　。

４．５８（２Ｈ，ｂｒ） 実施例１３ ４−クロロ−３−オキソ−２−メチルチオイミノ−ブタ
ン酸メチルエステル（２０ｍｌ）、チオ尿素（１４，５
ａｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７，５μＪ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，２ｍｌ）に
混合し、室温で３時間攪拌した。混合物をｐ）１６．８
の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出分をｐＨ
６，８の緩衝液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後減圧濃縮すると、目的化合物である２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メチルチオイミノ酢酸
メチルエステル（１９ｍｇ、固体）が得られた。

’）ＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．８２　（３Ｈ，ｓ
）　、３．８９　（３Ｈ，ｓ）　。

７．００　（０，３４Ｈ，ｓ）　、７．４．Ｏ（０，６
８）１．Ｓ）　。

’　）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．６９　（３
Ｈ，ｓ）　、３．７５　（３Ｈ；Ｓ）　。

６．９３　（０，２５）１．Ｓ）　、７．２０　（２Ｈ
，ｂｒｓｓ）　、７．２６　（０，７５Ｈ，ｓ） 製造例２６ ２−オキソ−２−（２−）−ジチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（８，０ｇ　、
　１３．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）、エタノール（７０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混
合液に溶解し、５℃で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリ
ウム（２０９ｍｇ、　５．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。

反応混合物に３Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．０に調整し、
有機溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し
、抽出相を減圧濃縮して得た沈殿物を濾過した後、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄すると、２−ヒドロキシ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ベ
ンズヒドリルエステル（４，８５ｇ　、　８．３５ｍｍ
ｏｌ）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）：３３６０．ｌフ４０，１５８０．
１５３０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　
５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、５．７７　（
ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝Ｉｉ）Ｉｚ）　、６．４７　（ＩＨ，ｓ）　、
６．７５　（ＩＨ，ｓ）　、７．１〜７．５（２５Ｈ，
ｍ）　、８．４５（ＩＨ，ｓ）製造例２７ ２−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（１１，０ｇ
、　１８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２，７
ｇ　、　２６．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１１０ｍ
ｌ）に溶解し、５℃で攪拌しながら塩化メタンスルホニ
ル（２，６ｇ、　２２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下
完了後同温度で２時間攪拌した。反応混合物を２回水洗
し、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し溶媒を減圧留去し
た。残留物にジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）とア
ジ化ナトリウム（ｔ、２３ｇ、　１８．９ｍｍｏ　１　
）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した後、酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加えた。有機相
を分離し、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィに導入し、ベンゼンと酢酸エチルの２０：
１混液で展開すると、２−アジド−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリルエス
テル（１０，５０ｔｓ＞が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：２１００，１７３０，１５９０
．１５００ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　
δ　５．１０　（ＩＨ，ｓ）　、６．７０　（ＩＨ，ｓ
）　。

６．８０　（ＩＨ，ｓ）　、７．１〜７．５　（２５Ｈ
，ｍ）　、８．６７　（ＩＨ，ｓ）実施例１４ ２−アジド−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（１０，５ｇ　、
　１７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍ１
に溶解し、これに、ｎ−ブチルリチウム（Ｌ、Ｓ　Ｍの
ｎ−ヘキサン溶液、１．．０６ｍ１）とエタノール（０
，１５６ｍｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍ１に加えて
得たリチウムエトキシドのテトラヒドロフラン溶？ｒ！
Ｌ（３ｍｌ）を加えた。混合物を、窒素の発生がなくな
るまで室温で攪拌した後、５℃で攪拌しながら塩化トリ
クロロメタンスルフニル（１，９ｍｌ）を加えた。さら
に同じ温度で２時間攪拌を続けた後、反応混合物から溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィに導入しベンゼンで展開したところ、２−ト
リクロロメチルチオイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリルエステル（
アンチ異性体、２．０２ｇ　）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３３００，１７２０．１５３０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　　δ　６．９
３　（ＩＨ，ｓ）　、７．２〜７．５　（２５Ｈ。

ｍ）、７．５７（ＩＨ，ｓ）、９．１３（ＬＨ，ｓ）実
施例１５ ２−トリクロロメチルチオイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸ベンズヒドリルエス
テル（アンチ異性体、　１．５　ｇ。

２．０８ｍｍｏｌ）とアニソール（０，８ｍｌ）を塩化
メチレン２０ｍ１に溶解し、５℃で攪拌しながらトリフ
ルオロ酢酸４ｉ１を加えた。同温度で３０分間攪拌した
後、混合液から溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル
５０ｍ１と水２５ｍ１を加えた。有機相を分離し、水及
び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をジイソ
プロピルエーテルで処理すると、２−トリクロロメチル
チオイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸（アンチ異性体、１．０ｇ）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：１７００，１５８０，１５７０
ｃｌ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ　７．１〜７
．４　（１５Ｈ，ｍ）　、７．５０　（ＩＨ。

ｓ）　、９．０７　（１）１．ｓ） 実施例１６ ２−トリクロロメチルチオイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（アンチ異性体、　
８００ｍｇ％１．４２１１１ｍｏｌ）を−１０〜−２０
℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に
ジメチルホルムアミド（１５６ｍｇ）と塩化ホスホリル
（３２７ｍｇ）を加えて得たビルスマイヤー試薬で処理
した。同温度で１．５時間攪拌した後、７−アミノ−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（７０３１１１ｇ、
　２．１３ｍｍｏｌ）とモノシリルアセトアミド（３ｇ
）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解して得た溶
液に前出の処理液を一２０℃で滴下した。混合液をＯ〜
−５℃で１．５時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留
物に酢酸エチル（５０ｆｆｌｌ）と水（２５１Ｉｌｌ）
を加え、有機相を分離した後塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去す
ると、アシル化体（１，０ｇ、収率８０．５％）が得ら
れた。次いでアシル化体を室温で攪拌しながら濃塩酸０
．５　ｍｌのメタノール（１０ｍｌ）溶液でＩＡ埋する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−トリクロロメチルチオイミノアセトアミド］　−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（アンチ異性体、２
００　ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：３３００，１７８Ｇ、１７２０
，１７００，１６２０．１５５０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．７０　（２Ｈ
，ｂｓ）　、４．３０．４．６３　（２）１゜八Ｂｑｊ
＝１４）１ｘ）、５．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）
、５．８８　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｂｓ、−
Ｎｌ（ｚ）、７．８６（ＩＨ。

Ｓ）、８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、９．５３（
ＩＨ，Ｓ）裂ｍ旦 ２−オキソ−２−（２−）−ジチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチルエステルを製造例２６と同様に処
理すると２−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルエステルが得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３３２０，１７４０．１５４０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：１．１２　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、３．９５　（２）１．ｑ。

Ｊ−７）１ｚ）　、４．７８　（１）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）　、５．５８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）　、６．
４８　（ＩＨ，ｓ）　、７．３５　（１５Ｈ，ｓ）　、
８．４５　（ＩＨ，ｓ）艷１皿ユ旦 ２−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチルエステルを、製造例２７と同様
に処理すると２−アジド−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルエステルが得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３３Ｂ０．２１１０，１７４０
．１５２０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ
　１．１０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．０３　
（２Ｈ。

ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．７７　（ＩＨ，ｓ）　、６．
６７　（１）１．ｓ）　、７．３０　（１５Ｈ。

Ｓ）、８．６３（ＩＨ，Ｓ） 実施例１７ ２−アジド−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸エチルエステルを実施例１４と同様に処理
すると２−トリフルオロメチルチオイミノ−２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエス
テル（アンチ異性体）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３３００，１７２０．１５３０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　１．２５
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ２）　、４．２２　（２Ｈ。

Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）　、７．１〜７．４　（１５Ｍ、ｍ）
　、７．５０　（ＩＨ，ｓ）　、９．０８（ＩＨ，Ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯ）Ｉ）　、−２５，５ｐｐ
ｍ実施例１８ ２−トリフルオロメチルチオイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（
アンチ異性体、７４０　ｍｇｌｌ、３７ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン２ｍｌとメタノール２ｍｌの混液に溶
解し、室温で攪拌しながらＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
２ｍｌを加え、更に３０分間攪拌を続けた。反応混合物
に酢酸エチル（３００１１）　、水（１５ＩＩｌｌ）及
びＩＮ塩酸（２，５ｍｌ）を加えた。次いで有機相を分
離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、溶媒を減圧
留去して得られた残留物をジイソプロピルエーテルで処
理すると、２−トリフルオロメチルチオイミノ−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（アン
チ異性体、６４０　Ｂ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３２８０．１７００．１６００
．１５８０，１５７０．１５３０ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ　７．１〜７．４　
（１５）１．ｍ）　、７．５０　（ＩＨ。

ｓ）　、９．０５　（１）１．ｓ）　。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）　、−２５，４ｐｐ
ｍ実施例１９ ２−トリフルオロメチルチオイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（アンチ異性体）
と７−アミノ−３−（１゜３．４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を
実施例１６と同様に処理した後凝縮すると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリフルオ
ロメチルチオイミノアセトアミド］−３−（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（アンチ異性体）が得られた。

ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：３３００，１７７５，１６８０
，１６１０．１５００ｃｍすＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）
　：　δ　３．６３，３．７６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１
８Ｈ２）　。

４．２６，４．６０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）
　、５．１７　（１）１．ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．７
５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５）１ｚ、Ｊ−８Ｈｚ）　、７
．３０　（２１＋、ｂｓ。

−Ｎｌ２）　、７．４３（ＩＨ，ｓ）　、９．１３（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、９．５３（１）１．ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯ１ｌ）　、−２５，５ｐｐ
ｍ実施例２０ ２−アミノマロン酸ジエチルエステル（４２，１５ｇ、
　　２４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４３０ｍｌ）と炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液（３６２ｍｌ）の混液に溶
解し、これを０℃で激しく攪拌しながら、パークロロメ
チルメルカプタン（１３９，４ｇ、　　７５０ＩＩ１ｍ
ｏｌ）と弗化ナトリウム（１３５，５ｇ、　３．２３ｍ
ｍｏｌ）から得た塩化トリフルオロメタンスルフェニル
（３ａｍｔ）を少量ずつ加えた。引続き１５分間攪拌し
た後、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４ｏ　ｏ　ｍ
ｌ）と６Ｎ塩酸（１２０ｍｌ）から得た次亜塩素酸の酢
酸エチル（４ｏｏｍｔ）溶液を、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液でｐＨを５〜７に調整しつつ滴下した。混合物
を分離し、有機相を減圧濃縮して得た濃縮物を塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィに導入し、ヘキサンと酢酸エチルの２０：１混
合溶媒で展開すると、黄色油状の２−トリフルオロメチ
ルチオイミノマロン酸ジエチルエステル（３１，８４ｇ
）が得られた。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）＋３０００．１７４５．１７１５，１
４７０．１４５０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　
δ　１．３８　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．４１
　（４１（、ｑ。

Ｊ−７）＋２） 実施例２１ ２−トリフルオロメチルチオイミノマロン酸ジエチルエ
ステル（７，７７ｇ　、　２［１，４ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（７７，７ｍ１）にｍＭし、０℃で２８
％アンモニア水（３，４５ｍ１）を加え、混合物を０℃
で２５分間攪拌した。３Ｎ塩酸を加えて中和した後、目
的化合物をエーテルで抽出した。有機相を水及び塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル（１００ｇ
）のカラムクロマトグラフィに導入し、ヘキサンと酢酸
エチルの混合液（４：１）で展開すると、２−カルバモ
イル−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸エチルエ
ステル（シン異性体、３．２６ｇ　）の白色結晶が得ら
れ、また出発物質（２，６３ｇ　）が回収された。

ｍ、ｐ、　１１８〜１２０℃（ｎ−ヘキサン）ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）　：３３９０，３２１０，１７１０，１６７
５，１６５５．１５９５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：δ　１．３９　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ−７１１ｚ）　、４．４０　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．３１　（１８，ｂｒ、Ｃ０Ｎ
Ｈ２）　、８．５８　（ＩＨ，ｂｒ。

ＣＱＮＴｏ） 実施例２２ トリエチルオキソニウム四弗化ホウ酸塩（２２，９ｇ、
　　１２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９５ｍｌ）に溶
解し、これに、２−カルバモイル−２−トリフルオロメ
チルチオイミノ酢酸エチルエステル（シン異性体、１４
．９９　ｇ　、　Ｉｉｏ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を窒素７囲気下室温で６８時間攪拌した。０℃まで冷却
後、トリエチルアミン（１２，１４ｇ＞を滴下し、塩化
メチレンで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧
留去した。残留物にジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ
）を加え、不溶分を濾去した後、濾液から溶媒を減圧留
去した。残留物にｎ−ヘキサンを加え、不溶な出発物質
（３，１２ｇ）を濾去した。濾液から溶媒を留去すると
、黄色油状の３−二トキシ−３−イミノ−２−トリフル
オロメチルチオイミノプロピオン酸エチルエステル（シ
ン異性体、１３．９０　ｇ）が得られた。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）　：３３００，２９９０，１７１５．
１６４５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　１．
３８　（６Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）　、４．３５　（２Ｈ
，ｑ。

Ｊ−７Ｈｚ）、４．４２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）実
施例２３ ３−エトキシ−３−イミノ−２−トリフルオロメチルチ
オイミノプロピオン酸エチルエステル（シン異性体、１
３．８９ｇ、　６１．０ｍｍｏりをメタノール（１１０
ｍｌ）に溶解し、これに、微粉末状塩化アンモニウム（
２，７３ｇ、　５１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８
時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に酢酸エ
チル（３０ｍｌ）を加え、濾過すると、２−アミジノ−
２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸メチルエステル
の塩酸塩（４，１９ｇ　）が得られた。一方濾液から溶
媒を減圧留去して、残渣にジイソプロピルエーテル及び
ｎ−ヘキサンを加えて微粉化処理すると、目的物質を含
む生成物（２，８８ｇ　’）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７２０．’１６９０．１５０
５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ　３．９２
（３Ｈ，ｓ）実施例２４ ２−アミジノ−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸
メチルエステルの塩酸塩（８，０４６ｇ　。

３０．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６１ｍｌ）に溶解し
、これに、−１０℃で臭素（５，３２ｇ　、　３３．３
ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてトリエチルアミン（６，７
４ｇ、　６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で３５
分間攪拌した後、イソシアン酸カリウム（３，２４ｇ　
、　３３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｎ＋１）溶
液を滴下し、室温まで加温した後１時間攪拌した。混合
物を氷水とエーテルの混液中へ注入し、有機相を分離し
て水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ
ゲル（１６０ｇ）のカラムクロマトグラフィに展開する
と、２−（５−アミノ−１，２゜４−チアジアゾール−
３−イル）−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸メ
チルエステル（シン異性体、４．０５ｇ）の黄色結晶が
得られた。

ｍ、ｐ、　１４０〜１４２℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３４８０，３２６０．３０８０
．１７Ｆ５，１５２０．１５２５ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ３．８８　（３Ｈ，ｓ
）　、８．４７　（２Ｈ，ｂｓ）実施例２５ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−）リフルオロメチルチオイミノ酢酸メチル
エステル（シン異性体、５７３ｍｇ、　　２　ｍｍｏｌ
）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、これに、室温で塩化
トリフェニルメチル（８３６ｍｇ。

３ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２時間攪拌した。混合物
を、氷水とエーテルの混液に注入し、３Ｎ塩酸を加えて
ｐＨ１，５に調整した。分離した有機相をＩＮ塩酸、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロ
マトグラフィに展開すると、２−（５−トリチルアミノ
−１゜２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−トリ
フルオロメチルチオイミノ酢酸メチルエステル（シン異
性体、５０１　ｍｇ）の結晶が得られた。

ｍ、ｐ、　１３８〜１３９℃（ｎ−ヘキサン）ＩＲ（Ｎ
ｕＪｏｌ）：３３４Ｇ、１７４５，１５６５．１５２５
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：δ　３．９２　（
３Ｈ’、ｓ）　、７．０５〜７．４５　（１５Ｈ。

ｍ） 実施例２６ ２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢
酸メチルエステル（シン異性体。

ｓ　５９　ｍｇ、　１．２５ｍｍｏｌ＞を１．４−ジオ
キサン（６，６ｍｌ）に溶解し、これに、０℃でＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液（１，２５ｍ１）を加え、０℃で
４０分間攪拌した。混合物にＩＮ塩酸を添加してｐＨを
２．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出相を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム
て乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をｎ−へキチンを
用いて微粉化処理すると、２−（５−トリチルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−トリフ
ルオロメチルチオイミノ酢酸（シン異性体、４５７　ｍ
ｇ）が得られた。

ｍ、ｐ、　１８２〜１８４℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７２０，１５３０ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　７．１〜７．５　（１
５Ｈ，ｍ）　、９．９９　（ＩＬＳ） 実施例２７ オキシ塩化９（４９２ｍｇ）とジメチルホルムアミド（
２３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液か
ら得たビルスマイヤー試薬の懸濁液に、２−（５−トリ
チルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル’
）−２−）リフルオロメチルチオイミノ酢酸（シン異性
体、　１．５０ｇ、　２．９２ｍｍｏｌ）を−２０℃で
加え、４０分間攪拌した。−方７−アミノ−３−（１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（１，０７ｇ、　３．２４ｍ
ｍｏｌ）とＮ−トリメチルシリルアセトアミド（２，９
７ｇ　）を塩化メチレン（４３ｍｌ）に溶解して得られ
る溶液に、−２０℃で前記活性酸溶液を加え、３０分間
攪拌を継続した。混合物を氷水と酢酸エチルの混合液中
へ注入し、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ１，５に調整した。不
溶分を除去した後、分離した有機相を水及び塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで
微粉化処理すると、７−［２−（５−トリチルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−トリフ
ルオロメチルチオイミノアセトアミド］−３−（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体、２．２３ｇ）が
得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７Ｂ０．１７２５，１６６５．
１５２５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　
３．６２（２Ｈ，ｍ）、４．３１＋および４．５４　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４）１ｚ）　、５．１１　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　。

５．６２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８および５）ＩＺ）　、
７．１〜７．５（１５）１．ｍ）、９．５５　（ＩＨ，
ｓ）、９．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

１０．０４　（１）１．　Ｓ） 実施例２８ ７−　［２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチルチオ
イミノアセトアミド］　−３−（１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イＡｚ）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体、２．３５ｇ、　２．８４ｍｍ
ｏｌ）の酢酸（２３ｍｌ）溶液に、濃塩酸（２，３７ｍ
１．２８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．８時間攪拌
した。混合物を炭酸水素ナトリウム（２，３９ｇ）の氷
水（４０ｍｌ）溶液中へ注ぎ、減圧下酢酸を留去して濃
縮した。：ａ縮液を酢酸エチルと水の混合液中へ注ぎ、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えてｐＨ８に調整し
た後冷却し、不溶物を濾別した。分離された相を酢酸エ
チルで洗浄し、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ６，０に調整した
後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出相を合わせ、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエ
ーテルで微粉化処理すると、７−　［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−トリ
フルオロメチルチオイミノアセトアミド］　−３−（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、２４０　ｍ
ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７０．１Ｂ６０，１６２０．
１６００．１５２０　ｏｒｎ−’ＮＭＲ（ｔｌＭｓｏ−
ｄａ）　：δ　３．７０　（２Ｈ，ｍ）　、４．２６お
よび４．５９　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ−１４Ｈｚ）　、５
．１５　（ＬＨ，ｂｂ、Ｊ−５Ｈ２）　。

５．８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８および５Ｈｚ）　、８
．３９　（２Ｈ，ｂｓ）　。

９．４９　（ＩＨ，ｓ）　、９．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−８）１ｘ）実施例２９ オキシ塩化燐（３５７ｓｇ）とジメチルホルムアミド（
１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に加え
て得たビルスマイヤー試薬の懸濁液に、２−　（５−ト
リチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−）−リフルオロメチルチオイミノ酢酸（シン異
性体、１．０９ｇ、　２．１２ｍｍｏｌ）を−２０℃で
加え、３５分間攪拌した。−方７−アミノ−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード・三水化物の二塩酸塩（８４８ｍｇ、　２．１２ｍ
ｍｏｌ）を、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（２，
７８ｇ）を加えることによって塩化メチレン（３４ｍｌ
）に溶解し、この溶液に一２０℃で上記活性酸溶液を加
え、−２０℃で２０分間、ひきつづき０℃で２時間攪拌
した。混合物を氷水と酢酸エチルの混液に注ぎ、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液を加えてｐＨを３．０に調整し
た０分離した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
留物をジイソプロピルエーテルで微粉化処理すると、７
−［２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−トリフルオロメチルチオイミ
ノアセトアミド］　−３−（１−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体、８
５５ｍｇ）が得られた。ＩＡ理後の濾液から溶媒を減圧
留去し、ジイソプロピルエーテルを用いて微粉化処理す
ると目的化合物を含む生成物（１６２ｍｇ）を得ること
ができた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７８０，１６２０．１５２０　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．２１
および３．５８　（２Ｈ，ＡＢＱ。

Ｊ−１８Ｈｚ）　、５．１１　（ｌＨ，ｄ、５Ｈｚ）　
、５．３４および５．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈ
ｘ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）　
。

７．１〜７．５　（１５Ｈ，ｍ）　、８．１５　（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ−７およびｙｏｚ）　、８．５９　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ−７および７Ｈｚ）、　９．２６（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）　、９．５３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
　、１０．０２　（ＩＨ，ｓ） 実施例３０ ７−　［２−（５−１リチルアミノー１，２．４−チア
ジアゾール−３−イル）　−２−トリフルオロメチルチ
オイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
、９５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（９，５ｍｌ
）溶液に、濃塩酸（１，０５ｍ１．１２．１ｍｍｏ　１
　）を加え、室温で３．９時間攪拌した。混合物を炭酸
水素ナトリウム（１，０２ｇ）の氷水（５０ｍｌ）溶液
中へ注いだ後酢酸を減圧留去した。濃縮物を酢酸エチル
と水の混液に注ぎ、得られた混合液に炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液を加えてｐＨ４，２に調整した後、分離さ
れた水相をダイヤイオンＨＰ−２０（商標：三菱化成工
業株式会社製、５０ｍ１）のカラムクロマトグラフィに
導入して３０％ジイソプロピルアルコール水溶液で溶出
した。溶出物を凍結乾燥すると、７−　［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾミル−３−イル）−２−
トリフルオロメチルチオイミノアセトアミド］　−３−
（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体、２ｏａｍｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：１７８０，１６２０，１５２０
　ｃｔｎ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　３．
１　〜３．３（２Ｈ，ｍ）、５．０１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
”５Ｈｚ）、５．７０（１１（、ｄｄ、Ｊ”８．５）１
ｚ）、　　８．１２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，７Ｈ２）、
８．４７（２Ｈ，ｂｓ）、８．５６（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ■７．７Ｈｚ）　、９．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｘ）　、９．５８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 実施例３１ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸メチル
エステル（シン異性体、８３２ｍｇ、　２．９１ｍｍｏ
ｌ）を０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２９，１ｍ１
）に懸濁させ、室温で４．５時間攪拌した。得られた溶
液を冷却下ＩＮ塩酸を加えてｐＨ２に調整し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した
。残留物をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンで微
粉化処理すると、２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−）リフルオロメチルチオ
イミノ酢酸（シン異性体、６９５ｍｇ）が得られた。

ｍ、ｐ、　　１１３７〜１９０　　℃（ｄｅｃ、）ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）：１ｆｉ３５，１６０５．１５２０　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ　８．４５（
２Ｈ，ｂｓ）実施例３２ 五塩化燐（２１９ｍｇ、　１．０５ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（４，４ｍｌ）に加え、室温で２０分間攪拌し溶
解した。この溶液に２−（５−アミノ−１，２゜４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−）リフルオロメチルチ
オイミノ酢酸（シン異性体、２７２ｍｇ、　　１１１１
１１１０１）を−２０℃で加え、同温度で４５分間攪拌
した。一方７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラード・三水化物の二
塩酸塩（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ−トリメチルシ
リルアセトアミド（１，３１ｇ）を加えた塩化メチレン
（１６ｍｌ）に溶解した。この溶液に一２０℃で上記活
性酸溶液を加え、−２０℃で３０分間、ひきつづき０℃
で２時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、氷水と酢酸エ
チルの混液中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を
加えてｐＨを４．０に調整した。不溶分を分別した後、
得られた水溶液相をダイヤイオンＨＰ−２０（３０ｍｌ
）のカラムクロマトグラフィに導入し３０％ジイソプロ
ピルアルコール水溶液で溶出した。溶出液を凍結乾燥す
ると、７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）　−２−トリフルオロメチルチオイ
ミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体、２
４５ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７０，１６５５．１６１０　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　３．１〜３
．３（２Ｈ，ｍ）、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ２）
　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈ２）　、８
．１２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、８．４７　
（２Ｈ，ｂｓ）　、８．５６　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）　、９．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
−７）１ｚ）　、９．５８　（ＩＨ。

Ｊ＝８Ｈｘ） 実施例３３ ２−カルバモイル−２−トリフルオロメチルチオイミノ
酢酸エチルエステル（シン異性体、３．６３ｇ　、　１
４．６ｍｍｏｌ）をピリジン（３６ｍｌ）に溶解し、こ
れに０℃でトリフルオロ酢酸無水物（３，６７ｇ。

１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間攪拌した後、
混合液を氷水とジエチルエーテルの混液に注ぎ、６Ｎ塩
酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲル（６０ｇ）
のカラムクロマトグラフィに展開し、精製すると、２−
シアノ−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸エチル
エステル（シン異性体、：＋、４４ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｆｉｌｍ）　：２９９０，１７２５，１４６５，
１４４５，１３７５．１３００ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）　：δ　１．４４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７）１２）
　、４．４９　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ−７Ｈｚ） 実施例３４ ２−シアノ−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸エ
チルエステル（シン異性体、４５２ｍｇ。

２ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し
、これに約１０℃でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ
ｌ）を加え、１０分間攪拌した。ＩＮ塩酸を加えてｐＨ
２に調整した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機
相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、泡状の２−シア
ノ−２−トリフルオロメチルチオイミノ酢酸（４９６ｍ
ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｆｉｌｍ）：２９７０，２８９０．１７０５　ｃ
ｍ−’実施例３５ 五塩化燐（７４１ｎｇ）とジメチルホルムアミド（３５
３Ｂ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えて得た
ビルスマイヤー試薬の懸濁液に、２−ジアツー２−トリ
フルオロメチルチオイミノ酢酸（４７９ｍ　ｇ　、　２
．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
を一２０℃で加え、同温度で５０分間攪拌した。一方７
−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（７１
９Ｂ、　２．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−トリメチルシリル
アセトアミド（２，０ｇ）を加えることによって塩化メ
チレン（２９ｍｌ）に溶解した。この溶液に一２０℃で
上記活性酸溶液を加え、−２０℃で３５分間、ひきつづ
き−１０℃で２０分間攪拌した。混合物を氷水と酢酸エ
チルの混液に注ぎ、ＩＮ塩酸を加えてｐＨを２に調整し
た。不溶分を除去した後、分離された有機相を水と塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエ
ーテルを用いて微粉化処理すると、７−（２−シアノ−
２−トリフルオロメチルチオイミノアセトアミド）−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（３２０ｍｇ）が得
られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７８０．１６８０，１６３０．
１５３０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：δ　
３．６２（２Ｈ，ｂｓ、２−Ｈ２）　、４．２２および
４．５４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　、５．０
７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５１（ｚ）　、５．５６　（１Ｎ
、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、９．４５　（１８，ｓ）　、１
０．０〜１０．０７　（１Ｍ、ｍ） ＭＳ（ＳＩＭＳ）　：５１１（Ｍ”＋１）　、４８５，
４１１，３９３，３６５，３１９゜２７７．１８５，１
７２，１５６ 実施例３６ メタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）の混液に２−オキソ−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（７，２８ｇ
　）を溶解し、この溶液に塩化アンモニウム（２，６４
ｇ）と２−ベンゾチアゾールスルフェンアミド（３，０
ｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した後、水（３０ｍｌ）
へ注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）の７昆液で抽出した。分離した有機相を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルを用
いて再結晶すると、２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）　−２−（２−ベンゾチアゾリルチオイ
ミノ）酢酸エチルエステル（アンチ異性体、２．５ｇ）
が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　１．１５　（３Ｈ，
ｔ）　、４．０（２Ｈ，ｑ）　。

７．０５〜７．４０（１５８）　、７．５３（ＩＨ，ｓ
）　、７．７０〜８．０（４Ｈ，ｍ）　、９．０１　（
ｉｌｌ、ｓ）実施例３７ ２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−ベンゾチアゾリルチオイミノ）酢酸エチルエ
ステル（アンチ異性体、２．５ｇ）をエタノール（１５
ｍｌ）と１．４−ジオキサン（５ｍｌ）の混液に溶解し
、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３，３ｍｌ）を
加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、氷水を加
えて冷却した。

生成物を濾取した後、酢酸エチル（３ｏｍｔ）、テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の混液に
加えて懸濁させた。混合物にＩＮ塩酸を加えてｐＨ２，
０に調整し、１５分間攪拌した。生成物を集めて乾燥す
ると、２−（２−トリチルアミ　。

フチアゾール−４−イル）−２−（２−ベンゾチアゾリ
ルチオイミノ）酢酸（アンチ異性体、２．０ｇ）が得ら
れた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３４７０，１６８０　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　７．０〜７．５　（
１５８，ｍ）　、７．５７（ＩＨ，Ｓ）、７．７〜８．
０（４Ｈ，ｍ）実施例３８ オキシ塩化燐（０，３０ｇ　）とジメチルホルムアミド
（０，１４ｇ　）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に加
えて得たビルスマイヤー試薬に、２−　（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ベンゾチア
ゾリルチオイミノ）酢酸（アンチ異性体、０．９７ｇ　
）を０℃で加え、同温度で４５分間攪拌して活性酸溶液
を製造した。一方７−アミノ−３−（１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（０，８３ｇ　）
とＮ−トリメチルシリルアセトアミド（１，６ｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下
上記活性酸溶液を加えた。５℃で４５分間攪拌後、混合
物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混液中
へ注ぎ、分離した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィに展
開し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液を用いて溶出す
ると、７−　［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ベンゾチアゾリルチオイミノ）
アセトアミド］　−３−（１，２，４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（アンチ異性体、０．６４ｇ
）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　３．７５（２Ｈ，ｓ
）、４．２２〜４．５８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３Ｈｚ
）　、５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．８
４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，８８ｘ）、６．９３（ＩＨ
，ｓ）、７．０〜７．６（２８）１．ｍ）　、７．７０
〜７．７５　（２１（、ｍ）　、８．４８　（ＩＨ，ｓ
）　。

９．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 実施例３９ ７−　［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ベンゾチアゾリルチオイミノ）アセト
アミド］−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（アンチ異性体、０．６ｇ）を塩化メ
チレン（１，８ｍｌ）に溶解し、氷冷下アニソール（０
，６ａｌｌ）とテトラヒドロフラン（１，２ｍｌ）を加
えた。同温度で３時間攪拌した後、混合物をジイソプロ
ピルエーテル（３０ｍｌ）中へ注いだ。生成物を濾取し
、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０＋ｎｌ）の混液に
溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６，０
に調整した後、有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄した後乾燥した。そして溶媒を減圧留去する
と、７−　（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（２−ベンゾチアゾリルチオイミノ）アセトア
ミド３−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（アンチ
異性体、０．１ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２５０，１７７０．１６５０　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ　４．３０，
４．６５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１３Ｈｚ）　、５．１
５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈ２）　、５．７８　（ＩＩ（
、ｄｄ、Ｊ−５，８Ｈｚ）　、７．１０〜７．６０　（
５Ｈ，ｍ）　、８．８１　（ＩＨ，ｓ）　、！１．２０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８）１２）　。

製造例３０ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ
酢酸エチルエステル（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶解し、これにＮ−
エトキシカルボニルフタルイミド（８０，２２ｇ、　　
２７５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１４時間攪拌した。

冷却後、混合物を酢酸エチル（２Ｊｌ）と水（２，５１
）の混液に投入し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐ
）（７，０に調整した。

分離した有機相を水で３回、続いて塩化ナトリウム飽和
水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで再結晶し、
結晶を濾取すると、２−オキソ−２−（２−フタルイミ
ドチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（３４，
１５ｇ）が得られた。ざらに濾液から溶媒を留去し、酢
酸エチルを加えて結晶化させると、目的物質を含む生成
物（１３，０８ｇ）が得られた。

ｍ、ｐ、　１１８〜１２０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３１４０，１７９０，１７４０
，１７００，１６６０，１６０５゜１５０５　ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：δ　１．３６　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４．４３　（２）１．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、７．９〜８
．２　（４Ｈ，ｍ）　、８．８９（１Ｍ、ｓ） 実施例４０ ２−オキソ−２−（２−フタルイミドチアゾール−４−
イル）酢酸エチルエステル（２１，７０ｇ。

６５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３３（Ｍｌ
）に溶解し、これにトリフェニルホスフィン（１８，１
０ｇ、　５９．Ｏｍｍｏｌ）とトリフェニルスルフェン
アミド（２３，５８ｇ、　６９．Ｏｍｍｏｌ）を加え、
室温で４時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢
酸エチルで処理して結晶化させた。結晶を濾取すると、
２−フェニルチオイミノ−２−（２−フタルイミドチア
ゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（アンチ異性体
、１３．４０　ｇ）が得られた。更に濾液から溶媒を留
去し、酢酸エチルで処理して結晶化させると目的物質を
含む生成物（ａ、ｓｓｇ）が得られた。

ｍ、ｐ、　　１５８〜１５７．５℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１６０，１７Ｂ５，１７５５．
１６９５．１４８５　ｃｍ−’’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）　：δ　１．３５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）　、４．３６（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、７．３〜
７．８（５Ｈ，ｍ）、８．００（４Ｈ，ｓ）　、８．４
４　（ＩＨ，ｓ）実施例４１ ２−フェニルチオイミノ−２−（２−フタルイミドチア
ゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（アンチ異性体
、１７．９３　ｇ　、　４１．Ｏｍｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン（２７０ｍｌ）に溶解し、これにヒドラジン
・−水化物（２，０５ｇ　、　４１．Ｏｍｍｏｌ）を加
え、４０℃で１．５時間攪拌した。冷却後沈殿物を濾別
し、これを酢酸エチルで洗浄した。母液と洗浄液を集め
、溶媒を留去して得た残留物を、シリカゲル（ｓｏｏｇ
）のカラムクロマトグラフィに展開すると、２−フェニ
ルチオイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）酢酸エチルエステル（アンチ異性体、９．８３ｇ　）
の黄色粉末が得られた。

ｍ、ｐ、　　１２２．５〜１２４℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：３４４０，３２７０，１７３０
，１８８５，１６２５．１５８０゜１５３０　ｃｍ−’ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ　１．３１
　（３）１．ｔ、Ｊ−７１（ｚ）　、４．３１（２）１
．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２〜７．７（７Ｈ，ｍ）、７
．８２（ＩＨ，ｓ） 実施例４２ ２−フェニルチオイミノ−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチルエステル（アンチ異性体、９．
８３ｇ　、　３２．Ｏｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１００ｍｌ）に溶解し、これに０℃でクロロアセチル
クロリド（５，４２ｇ　、　４８．Ｏｍｍｏｌ）を加え
、室温で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０
０ｍｌ）と燐酸緩衝液（ｐ　Ｈ６，８６，１５０ｍ１）
の混液に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えて
ｐＨ７，０に調整した。分離した有機相を水及び塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾固するまで溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
（３００ｇ）のカラムクロマトグラフィに展開すると、
２−フェニルチオイミノ−２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（アンチ
異性体、３．８８ｇ）が得られた。

ｍ、ｐ、　１５９〜１６１．５℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）：３２５０，１７１５，１６９０，
１６６５．１５４５　ａｍす’　ｆｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ）　：δ　１．３４（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）
、４．３７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．４８　（
２Ｈ，ｓ）　、７．３〜７．７５（５Ｈ，ｍ）　、８．
１０　（１８，ｓ）　、１２．７２　（ＩＨ，ｓ）実施
例４３ ２−フェニルチオイミノ−２−（２−クロロアモトアミ
ドチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（アンチ
異性体、３．８６ｇ　、　１０．１ｍｍｏｌ）を１．４
−ジオキサン（３４ｆｆｌｌ）に溶解し、これにＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液（３０，３ｍｌ、　３０．３ｍｍ
ｏ　１　）を加え、室温で２０分間攪拌した。混合物を
酢酸エチル（３００ｍｌ）と０．３Ｎ冷塩酸（１００ｍ
ｌ）の混液中へ注ぎ、更に２Ｈｍ酸を加えてｐＨ２に調
整した。分離された有機相を水及び塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固する
まで溶媒を留去した。結晶性残留物に、ジイソプロピル
エーテルを加えて結晶を濾取すると、２−フェニルチオ
イミノ−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（アンチ異性体、３．１７ｇ）が得られた
。

ｍ、ｐ、　　１６５〜１８６．５℃（ｄｅｃ、）ＩＲ（
ＮｕＪｏｌ）：３３１０，１６９０．１Ｂ４５，１５６
５．１５１５　ｃｍ−’’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）　：δ　４．４８（２Ｈ，ｓ）、７．２〜７．７（
５）１．１０）　、８．１０　（ＩＨ，Ｓ）　、１２．
７０　（１８，Ｓ）実施例４４ ２−フェニルチオイミノ−２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）酢酸（アンチ異性体、２．４
９ｇ　、　７　ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５６
ｍｌ）に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１９３ｍｇ、　７．３５ｍｍｏｌ）とジシクロへ
キシルカルボジイミド（１，５２ｇ　、　７．３５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、０℃で１．５時間攪拌した。生成
物を濾別し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し
た。一方７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（３，０１ｇ、　９．１　ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（５６ｍｌ）懸濁液に、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド（７，１２ｇ、　３５ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４０分間攪拌した。この溶液を一２０℃に冷
却し、上記生成物を加え、−１０℃で１．５時間、続い
て０℃で５時間攪拌した後、反応混合物を約１５ｍ１ま
で濃縮した。これを酢酸エチル（１５０ｍｌ）と燐酸！
ｙｉ街液（ｐＨ６゜８６）の混液に注ぎ、ｐＨ７，０に
調整した。分離された相に酢酸エチル（１５０ｆｆｌｌ
）を加え、更にｐＨ４，０に調整した。不溶物を濾去し
た後、分離した有機相を水及び塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾固する
まで溶媒を減圧留去した。残留物をジイソプロピルエー
テルで処理して微粉化すると、７−［２−フェニルチオ
イミノ−２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミトコ−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（アンチ異性体、２．４９ｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７０，１６７５，１５４５．
１４９５　ｃｍ−’’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）
　：δ　２．７１　（２Ｈ，ｂｓ）　、４．２６および
４．５９　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　、４．４
３　（２）１．Ｓ）　、５．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）　、５．７７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）　
。

７．１５〜７．７（５Ｈ，ｍ）、７．９６（ＩＨ，Ｓ）
、９．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　、９．４７　（
ＩＨ，Ｓ）　、１１．８１　（ＩＨ，ｓ）実施例４５ ７−［２−フェニルチオイミノ−２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（アンチ異性体、５
００　ｍｇ、　０．７４８　ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（５ｍｌ）と酸化プロピレン（１ｍｌ
）の混液に溶解し、これにチオ尿素（５７ｍｇ、　０．
７４８　ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した
。ざらにチオ尿素（２９ｍｇ）を加え、２時間攪拌した
。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と燐酸緩衝液（ｐ　
Ｈ６，８６）の混液中へ注ぎ、沈殿物を濾取して、水で
洗浄すると、７−［２−フェニルチオイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］　−３
−（１，３゜４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（アンチ異性体、３
４３　ｍｇ）が得られた。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７５５，１８６５，１５７５，
１５００　ｃｌ’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：
δ　３．５９　（２Ｈ，ｂｓ）　、４．３４および４．
５１１１　（２８，ＡＢｑ、Ｊ−１４Ｈｚ）　、５．０
８　（ｌＨ，ｄ、Ｊ−５１（Ｚ）、５．６８（１）１．
ｄｄ、Ｊ−８，５１（Ｚ）、７．１５〜７．７（７Ｈ，
ａ＋）　、７．９５　（ＩＨ，ｓ）　、９．０７　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ・８Ｈｚ）　。

９．４２　（ＩＨ，ｓ） ［発明の効果コ 本発明は以上の様に構成されており、抗菌活性を有する
新規セファロスポラン酸誘導体およびその塩並びにその
原料酸化合物またはその反応性誘導体を包含する新規チ
オイミノ化合物もしくはその塩を提供することができる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｒ＾１はアリール基、シアノ基、アミジノ基、
   カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、１−低
   級アルコキシ−１−イミノメチル基、アミノ基で置換さ
   れたチアゾリル基、保護されたアミノ基で置換されたチ
   アゾリル基、アミノ基で置換されたチアジアゾリル基ま
   たは保護されたアミノ基で置換されたチアジアゾリル基
   、Ｒ＾２は有機基、Ｒ＾５はカルボキシ基、保護された
   カルボキシ基又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） で示される基（但しＲ＾３は−ＣＯＯ＾−、カルボキシ
   基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ＾４は水素、ピリジニオメチル基または適当な置換基
   を有していてもよい複素環チオメチル基を意味する）を
   意味する］ で示されることを特徴とするチオイミノ化合物もしくは
   その塩。