JPH0369354B2 - - Google Patents

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JPH0369354B2
JPH0369354B2 JP63196258A JP19625888A JPH0369354B2 JP H0369354 B2 JPH0369354 B2 JP H0369354B2 JP 63196258 A JP63196258 A JP 63196258A JP 19625888 A JP19625888 A JP 19625888A JP H0369354 B2 JPH0369354 B2 JP H0369354B2
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JP
Japan
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cephem
carboxylic acid
carbonyloxymethyl
methyl
piperazinyl
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JP63196258A
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JPS6479188A (en
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Ikuo Ueda
Masakazu Kobayashi
Choji Yamada
Hiroki Ono
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS6479188A publication Critical patent/JPS6479188A/ja
Publication of JPH0369354B2 publication Critical patent/JPH0369354B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
この発明は新規かつ有用な３，７−ジ置換−２
−または３−セフエム−４−カルボン酸化合物も
しくはその塩類の中間体またはその塩類に関する
ものである。 この発明の中間体は新規であり、下記の一般式
で示される。 ［式中、R1はアミノ基１〜３個のハロゲン原子
を有していてもよい低級アルコキシカルボニルア
ミノ基、アリール（低級）アルカノイルアミノ基
または低級アルコキシイミノおよびアミノまたは
保護されたアミノを有していてもよいチアゾリル
（低級）アルカノイルアミノ基、、R2はカルボキ
シ基または保護されたカルボキシ基、Ｘは−Ｓ−
または
【式】点線は２または３−セフエム環 をそれぞれ意味する］ この発明の目的化合物（）は、例えば下記に
示す方法１〜４により製造することができる。 ［式中、R1、R2、Ｘおよび点線はそれぞれ前と
同じ意味、R1aは１〜３個のハロゲン原子を有し
ていてもよい低級アルコキシカルボニルアミノ
基、アリール（低級）アルカノイルアミノ基また
は低級アルコキシイミノおよびアミノまたは保護
されたアミノを有していてもよいチアゾリル（低
級）アルカノイルアミノ基、を意味する］。 目的化合物（）の適当な塩類としては、通常
の無毒性塩であり、アルカリ金属塩（例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類
金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）のような金属塩、アンモニウム塩、有機アミ
ン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩等）、有機酸塩（例えば、義酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等）、無機酸塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）または
アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギ
ン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩等）などの薬
理学的に許容される塩類を挙げることができる。 この発明の中間体およびその塩は、下記の一般 （式中、R1′はアミノ基またはアシルアミノ基、
R2、Ｘおよび点線はそれぞれ前と同じ意味であ
り、式：
【式】で示される基は、ジ（低級） アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ基、低級
アルキルで置換されていてもよい１〜４個の窒素
原子を含有する飽和５もしくは６員複素環式（低
級）アルキルアミノ基、または低級アルキルもし
くはヒドロキシ（低級）アルキルで置換されてい
てもよい２〜４個の窒素原子を含有する飽和５も
しくは６員複素環式基を意味する）で示される
３，７−ジ置換−２もしくは３−セフエム−４−
カルボン酸化合物またはその塩類の製造のための
中間体として有用である。 この化合物（）は、化合物（）から例えば
下記に示す製造法１〜７により製造することがで
きる。 ［式中、R1、R1′、R1a、R2、R3、R4、Ｘおよび
点線はそれぞれ前と同じ意味、R1″はアシルアミ
ノ基、R1a′は保護されたアミノ基を有するアシル
アミノ基、R1a″はアミノ基を有するアシルアミノ
基、R1bは保護されたアミノ基、R2aは保護され
たカルボキシ基をそれぞれ意味する］。 この製造法１〜７については、後述の製造例に
おいて詳述する。 次にこの明細書において使用される定義につい
て説明する。 特に言及しない限り、「低級」なる語は１〜６
個の炭素数からなるものを、「高級」なる語は７
〜18個の炭素数からなるものを意味する。 「１〜３個のハロゲン原子を有していてもよい
低級アルコキシカルボニルアミノ基」および「ア
リール（低級）アルカノイルアミノ基」の適当な
例は、下記の「アシルアミノ基」において説明す
るものと同じものである。また、「低級アルコキ
シイミノおよびアミノまたは保護されたアミノ基
を有していてもよいチアゾリル（低級）アルカノ
イルアミノ基」としては例えば低級アルコキシイ
ミノおよびアミノまたは低級アルカノイルアミノ
を有していてもよいチアゾリル（低級）アルカノ
イルアミノ基」が挙げられ、この基の適当な例は
下記「アシルアミノ基」において説明するものと
同じものである。 適当な「アシルアミノ基」にはセフアロスポリ
ンおよびペニシリン化合物において用いられる通
常のアシル基で置換されたアミノ基を包含する。 「アシル」および「アシルアミノ」なる語にお
ける適当な「アシル部分」はカルバモイル、脂肪
族アシル基、芳香族環を含むアシル基（以下芳香
族アシルと称す）および複素環を含むアシル基
（以下複素環式アシルと称す）を包含する。 上記アシルとしては例えば次のものを例示する
ことができる。 脂肪族アシルとしては、低級または高級アルカ
ノイル（例えばホルミル、アセチル、スクシニ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ステアロイル
等）、 低級または高級アルコキシカルボニル（例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３
級ブトキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等）、 低級または高級アルカンスルホニル（例えばメ
タンスルホニル、エタンスルホニル等）などが挙
げられる。 芳香族アシルとしては、アロイル（例えばベン
ゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、 アリール（低級）アルカノイル（例えばフエニ
ルアセチル、フエニルプロピオニル等）、 アリールオキシカルボニル（例えばフエノキシ
カルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）、 アリール（低級）アルコキシカルボニル（例え
ばベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキシ
カルボニル等）、 アリールオキシ（低級）アルカノイル（例えば
フエノキシアセチル、フエノキシプロピオニル
等）、 アリールグリオキシロイル（例えばフエニルグ
リオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等）、 アレンスルホニル（例えばベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル等）などが挙げられ
る。 複素環式アシルとしては、複素環式カルボニル
（例えばテノイル、フロイル、ニコチノイル等）、 複素環式（低級）アルカノイル（例えばチエニ
ルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリ
ルアセチル、ジチイニルアセチル、ピリジルアセ
チル、ピリミジニルアセチル、トリアゾリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、フリルアセチル、
オキサゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオ
ニル等）、 複素環式グリオキシロイル（例えばチアゾリル
グリオキシロイル、チエニルグリオキシロイル
等）などが挙げられる。 上記のアシル部分は同一または異なつて、１ま
たはそれ以上の適当な置換基を有していてもよ
く、この置換基としては、低級アルキル、低級ア
ルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ等）、低級アルキルチオ（例えばメチルチオ、
エチルチオ等）、低級アルキルアミノ（例えばメ
チルアミノ等）、ハロゲン（例えば塩素、臭素、
フツ素またはヨウ素）、アミノ、後記の保護され
たアミノ基、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ
［例えばテトラヒドロピラニルオキシまたはアシ
ルオキシ（アシル部分は前記と同じ意味）］、イミ
ノ、オキソ、式＝Ｎ−OR5で表わされる基［式
中、R5は水素、低級アルキル、低級アルケニル
（例えばビニル、アリル、２−ブテニル等）、低級
アルキニル（例えばエチニル、２−プロピニル
等）またはシクロ（低級）アルキル（例えばシク
ロプロピル、シクロヘキシル等を意味する）など
が挙げられる。 上記アシルおよびアシル部分が式＝Ｎ−OR5で
表わされる基（式中R5は前記と同じ意味）を置
換基として有するときは、二重結合の存在によつ
て幾何異性体（シンおよびアンチ異性体）が存在
する。例えば、シン異性体は、式
【式】 で示される基を有する一方の幾何異性体を意味
し、対応するアンチ異性体は式
【式】 で示される他方の幾何異性体を意味する。 さらにまた、上記の複素環式アシルの複素環部
分が例えばアミノ基または保護されたアミノ基を
有するチアゾリル基であるときは、下記平衡式に
よつて示される互変異性体が存在する。 ［式中R6はアミノ基または保護されたアミノ基、
R6′はイミノ基または保護されたイミノ基を表わ
す］。 ２−アミノチアゾール化合物と２−イミノチア
ゾリン化合物間の上述の互変異性形態は当業界に
おいて周知なものであり、当業者にとつては双方
の互変異性体が平衡関係にあり、相互に変換し得
る状態にあることは明らかであるから、この種の
異性体は化合物自体同一範疇にあると理解され
る。したがつて、双方の互変異性体は本発明の範
囲に含まれる。本明細書において、この種の互変
異性体の基を含む目的化合物および出発原料は便
宜上、その一方の基、すなわち２−アミノ（また
は保護されたアミノ）チアゾリルおよび式
【式】で表わすこととする。 アシルアミノ基の好ましい具体例を次に例示す
る。 １〜３個のハロゲン原子を有していてもよい低
級アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等）、 ヒドロキシおよび／またはアミノおよび／また
は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有してい
てもよいフエニル（低級）アルカノイルアミノ
（例えばフエニルアセトアミド、２−フエニルグ
リシンアミド、２−（４−ヒドロキシフエニル）
グリシンアミド、Ｎ−第３級ブトキシカルボニル
−２−フエニルグリシンアミド、Ｎ−第３級ブト
キシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフエニル）
グリシンアミド等）、 低級アルコキシイミノおよび／またはアミノお
よび／または低級アルカノイルアミノ基を有して
いてもよいチアゾリル（低級）アルカノイルアミ
ノ［例えば２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド、２−メトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾリル−４
−イル）アセトアミド、２−メトキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド、２−エトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド、２−
エトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド、２−プロポキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド、２−プロポキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド、
２−イソプロポキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド、２−
イソプロポキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド等］、 低級アルコキシイミノおよび／またはアミノお
よび／または低級アルカノイルアミノ基を有する
チアジアゾリル（低級）アルカノイルアミノ［例
えば２−メトキシイミノ−２−（５−ホルムアミ
ド−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド、２−メトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド、２−エトキシイミノ−２−（５−
ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド、２−エトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド等］、 低級アルコキシイミノを有するフリル（低級）
アルカノイルアミノ［例えば２−メトキシイミノ
−２−（２−フリル）アセトアミド等］ が挙げられる。 適当な保護されたカルボキシ基にはエステル化
されたカルボキシ基等が挙げられ、そのようなエ
ステルの例としては例えば、低級アルキルエステ
ル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチル
エステル、ペンチルエステル、第３級ペンチルエ
ステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピル
エチルエステル等）、 低級アルケニルエステル（例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等）、 低級アルキニルエステル（例えばエチニルエス
テル、プロピニルエステル等）、 モノ−、ジ−またはトリ−ハロ（低級）アルキ
ルエステル（例えば２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等）、 低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル
等）、 低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル（例えばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステル等）、 アリール（低級）アルキルエステル、例えば前
記のような低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキ
シ、前記のような低級アルキル等の適当な置換基
を１個以上有していてもよい、モノ（またはジま
たはトリ）フエニル（低級）アルキルエステル
［例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等］、 １個以上の適当な置換基を有していてもよいア
リールエステル（例えばフエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等）などが挙げられる。 「ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル
アミノ基」および「１〜４個の窒素原子を含有す
る飽和５もしくは６員複素環式（低級）アルキル
アミノ基」における適当な「低級アルキル部分」
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等が含まれる。 「１〜４個の窒素原子を含有する飽和５もしく
は６員複素環式（低級）アルキルアミノ基」にお
ける適当な「１〜４個の窒素原子を含有する５も
しくは６員複素環式基」としては、例えばピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル）などが包含される。ここにおいて、上記
複素環式基は低級アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）で置換されていてもよい。 置換されていてもよい１〜４個の窒素原子を含
有する飽和５もしくは６員複素環式（低級）アル
キルアミノ基の好ましい具体例としては低級アル
キルピロリジニル（低級）アルキルアミノ［例え
ば（１−メチルピロリジン−２−イル）メチルア
ミノ、（１−エチルピロリジン−２−イル）メチ
ルアミノ、２−（１−エチルピロリジン−２−イ
ル）エチルアミノ等］が挙げられる。 低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アル
キルで置換されていてもよい２〜４個の窒素原子
を含有する飽和５もしくは６員複素環式基の適当
なものとしては、例えばイミダゾリジニル、ピラ
ゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラゾリジニ
ル、ピペラジニルなどが挙げられる。ここにおい
て、上記複素環式基は低級アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等）またはヒドロキシ
（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチル等）で置換されていてもよい。 低級アルキルもしくはヒドロキシ（低級）アル
キルで置換されていてもよい２〜４個の窒素原子
を含有する飽和５もしくは６員複素環式基の好ま
しい具体例としては低級アルキルピペラジニル
（例えば４−メチルピペラジン−１−イル、４−
エチルピペラジン−１−イル等）、ヒドロキシ
（低級）アルキルピペラジニル［例えば４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル等］が
挙げられる。 保護されたアミノ基としては、上述のアシル、
アリール（低級）アルキル（例えばベンジル、フ
エネチル、トリチル等）などのようなセフアロス
ポリンおよびペニシリンに使用される通常の保護
基で置換されたアミノ基等が挙げられる。 本発明の目的化合物（）を製造する方法を以
下に説明する。 方法 １ 目的化合物（）またはその塩類は化合物
（）またはその塩類にＮ，N′−カルボニルジイ
ミダゾールを反応させることにより製造すること
ができる。 化合物（）の塩類としては化合物（）の塩
類として例示されたものを挙げることができる。 本発明の反応は通常、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは反応に悪
影響を及ぼすことのないその他の溶媒中で行われ
る。 反応温度は特に限定されるものでないが、冷却
下ないしは室温で反応を行わせるのが好ましい。 化合物（）がセフエム環の３位のヒドロキシ
メチル基の他にヒドロキシ、カルボキシまたはア
ミノのような官能基を有する場合は、反応前に適
当な保護基で上記官能基を保護して反応を行うの
が好ましい。さらに、化合物（）がカルボキシ
基を有する場合は、例えば水酸化アルカリ金属
（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、
水酸化アルカリ土類金属（例えば水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アルカリ金属
（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸
アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネシウム、炭
酸カルシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、
酢酸アルカリ金属（例えば酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等）、リン酸アルカリ土類金属（例えば
リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等）、リ
ン酸水素アルカリ金属（リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素二カリウム等）などの無機塩基、
トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチル−
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン１，５−ジア
ザビシクロ［4.3.0］ノネン−５、１，４−ジア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−１，５−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデセン−５などの有機塩
基の塩基の存在下にまたは化合物（）をカルボ
キシ塩の形態にして反応を行うのが好ましい。 当該反応で製造される化合物（）またはその
塩類は単離することなく、製造法１の反応に使用
することもできる。 方法 ２ 目的化合物（ｂ）またはその塩類は化合物
（ａ）またはその塩類を酸化することにより製
造することができる。 化合物（ａ）の塩類としては化合物（）の
塩類として例示されたものを挙げることができ
る。 この酸化反応は、−Ｓ−を
【式】に変換する のに慣用される方法、例えばｍ−クロロ過安息香
酸、過安息香酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、
過ヨウ素酸等の酸化剤を使用して行うことができ
る。この反応は通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたは反応
に悪影響を及ぼすことのないその他の溶媒中で行
われる。 反応温度は特に限定されないが、冷却下ないし
は室温で反応を行わせるのが好ましい。 方法 ３ 化合物（ｃ）またはその塩類は化合物（
ｂ）またはその塩類を還元することによつて製造
することができる。 化合物（ｃ）の塩類としては化合物（）の
塩類として例示されたものを挙げることができ
る。 本法における還元は、
【式】を−Ｓ−に変換 するのに慣用される方法、例えば三塩化リン、塩
化第１スズと塩化アセチル、ヨウ化アルカリ金属
（例えばヨウ化ナトリウム等）とトリハロ酢酸無
水物（例えばトリフルオロ酢酸無水物等）などを
使用して行うことができる。 この還元反応は通常、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、ベンゼン、ヘキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチルまたは反応に悪影響を及ぼ
すことのないその他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ま
たは室温で反応を行わせる。 方法 ４ 目的化合物（ｅ）またはその塩類は化合物
（ｄ）もしくはそのアミノ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩類にアシル化剤を反応
させることにより製造することができる。 化合物（ｄ）のアミノ基における反応性誘導
体として適当なものには、化合物（ｄ）とカル
ボニル化合物（例えばアルデヒド、ケトン等）と
の反応により生成するシツフの塩基（イミノ型も
しくはそのエナミン型の異性体）、イソシアネー
ト、化合物（ｄ）とシリル化合物の反応によつ
て形成されるシリル誘導体（例えばビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルア
セトアミド等）、 化合物（ｄ）と三塩化リンまたはホスゲンな
どの反応によつて形成される誘導体などを挙げる
ことができる。 化合物（ｄ）の塩類としては、化合物（）
の塩類として例示されたものを挙げることができ
る。 この反応に使用されるアシル化剤としては、式 R7−OH （） （式中R7はアシル基を意味する） で示される化合物またはその反応性誘導体もしく
はその塩類を挙げることができる。 アシルとして適当なものは前記例示されたもの
を挙げることができる。 化合物（）の反応性誘導体としては、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステル
などを挙げることができ、具体例としては、 酸塩化物；酸アジド； 例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリ
ン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキ
ル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル
炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、ペ
ンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸また
はトリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物お
よび 対称酸無水物等の酸無水物； イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド； 活性エステル［例えばシアノメチルエステル、
エトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH3）2Ｎ＋＝CH−］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ
−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル、または
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（1H）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタールイミドまた
は１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾト
リアゾールとのエステル； などが挙げられる。 これら反応性誘導体は使用される化合物（）
の種類に応じて適宜選択される。 化合物（）の塩は無機塩基との塩、例えばア
ルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム
塩）またはアルカリ土類金属塩（例えばカルシウ
ムまたはマグネシウム塩）、有機塩基（例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン）との塩などが挙げられる。 この反応は通常の溶媒、例えば水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼすことの
ない他の有機溶媒中で通常行われる。これらの中
で、親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。 アシル化剤を遊離酸またはその塩の形態で反応
に使用するときは、通常の縮合剤の存在下に行わ
れるのが好ましい。この縮合剤としては、カルボ
ジイミド化合物［例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等］、Ｎ，N′−カ
ルボニルビス（２−メシルイミダゾール）、ペン
タメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−ク
ロロエチレン、亜リン酸トリアルキルエステル、
ポリリン酸エチルエステル、ポリリン酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニル、塩化オキザリル、トリフエニルホス
フイン、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、
Ｎ−エチル−５−フエニル−イソキサゾリウム−
3′−スルホネート、１−（ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリ
アゾール、ビルスマイヤー試薬［例えば（クロロ
メチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、オキ
シ塩化リンとジメチルホルムアミドの反応により
形成される化合物等）などを挙げることができ
る。 この反応もまた無機または有機塩基、例えば炭
酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、ジ（低級）
アルキルピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ，N′−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなど
の存在下に行われてよい。塩基または縮合剤が液
体であるときは、溶媒として使用することもでき
る。この反応温度は特に限定されるものでなく、
通常冷却下または室温において行われることが多
い。 本発明の方法１〜４における前述の反応およ
び／または反応後処理において、前述の幾何異性
体および／または互変異性体および／または２ま
たは３−セフエム異性体が他の幾何異性体およ
び／または互変異性体および／または２または３
−セフエム異性体に変換することがあるが、これ
らもこの発明の範囲に含まれる。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基および／
または遊離アミノ基を有する場合は、慣用法によ
つてその塩に変換してもよい。 本発明の目的化合物（）から製造される化合
物（）は高い抗菌活性を示すとともに病原性グ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む多くの微生
物の成長を抑制する作用を有する。 治療の目的で化合物（）を投与するに当つて
は、該化合物に薬理学的に許容し得る担体、例え
ば経口、非経口もしくは外用の有機または無機の
固体または液体賦形剤を加えた医薬製剤の形で投
与される。この製剤はカプセル、錠剤、顆粒剤、
軟膏、坐薬等の固体状製剤、または液剤、懸濁剤
または乳剤等の液剤がある。さらに必要であれば
前記製剤中に補助剤として安定剤、湿潤剤もしく
は乳化剤、緩衝剤、その他汎用添加剤等を含有さ
せることもできる。 化合物（）の投与量は年令、患者の状態によ
つて種々変えることができるが、本発明化合物の
約50mg、100mg、250mgおよび500mgの平均単一投
与量で多数の病原菌により引き起される感染症の
治療に有効であると認められる。一般に、１日当
り１mg〜1000mgまたはそれ以上が投与されうる。 本発明の化合物（）の有用性を示すために、
化合物（）から製造される化合物（）の代表
化合物の抗菌力試験結果を以下に示す。 試験化合物 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ジ塩酸塩（シン異性体） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） 試験方法 トリプチケース−ソーイ・ブロス（菌数106個
１ml）中で一夜培養した各試験菌株の１白金耳量
を抗生物質の含有濃度を段階的に変えたハート・
インフユージヨン・アガー（HI−寒天）に線条
接種した。最小阻止濃度［MIC］を37℃で20時
間培養後に測定した（単位：μｇ／ml）。 試験結果（MIC）
【表】 次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明する。 実施例 １ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（シン異性体）12.15ｇのテ
トラヒドロフラン240ml溶液を氷冷下に撹拌し、
Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール4.9ｇを加え、
さらに５℃で１時間撹拌した。反応混合物を1/3
容量まで濃縮し、残渣に酢酸エチル300mlを加え
た。有機層を分離し、希塩酸、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で処理した後、濃縮して、７−［２−
メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−イミ
ダゾリル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性
体）14.0ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2400、1770、1760、
1720、1660、1535、1485、1450、1390、1370、
1310、1280、1230、1160、1090、1060、1030、
995cm-1 N.M.R（DMSO−d6、δ）：3.5−4.2（2H、広域）、
3.93（3H、ｓ）、4.83−5.5（2H、広域）、5.27
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.0（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝
４および８Hz）、6.97（1H、ｓ）、7.1（2H、ｓ）、
7.17−7.67（10H、ｍ）、8.23（1H、ｓ）、8.53
（1H、ｓ）9.77（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）12.7（1H、
広域） 実施例 ２ ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
キサミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル20ｇのテトラ
ヒドロフラン400ml溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ，
N′−カルボニルジイミダゾール6.8ｇを加え、更
に５℃で２時間撹拌した。反応混合物を1/3容量
まで濃縮して、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エ
チル層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液、塩
化ナトリウムで飽和された希塩酸および飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、濃縮した。この
残渣にジエチルエーテルを加え、ついで濃縮し
た。その残渣にジイソプロピルエーテルを加えて
粉末化し、濾取、乾燥して、７−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボキサミド）−３−（１−
イミダゾリル）カルボニルオキシメチル−２−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル７−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボキサミド）−
３−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルとの混合物23ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3600−3450、3400−3100、
1800−1700、1550−1500cm-1 N.M.R（DMSO−d6、δ）：3.5−4.2（2H、広域）、
4.93（2H、ｓ）、5.06（1H、ｓ）、5.62（1H、ｓ）、
4.7−6.0（4H、ｍ）6.92（1H、ｓ）、7.1（2H、
ｓ）、7.23−7.83（10H、ｍ）、8.2（1H、ｓ）、
9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ ７−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシメ
チル−２−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル１ｇの乾燥テトラヒドロフラン20ml溶液に、
Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール350mgを室温
で撹拌しながら加え、続いて同温度で30分間撹拌
した。反応混合物にクロロホルムと水を加えた。
クロロホルム層を分取して水、塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。油状残渣にヘキサンを加えて粉末
化し、濾取、乾燥して、７−フエニルアセトアミ
ド−３−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシ
メチル−２−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル1.05ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3330、3130、3060、3030、
1775、1760、1740、1650、1530、1500-1cm N.M.R（DMSO−d6、δ）：3.62（2H、ｓ）、5.05
（2H、ｓ）、5.16（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.46
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４および６Hz）、5.63（1H、
ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.08（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝
1.5および３Hz）、7.23−7.66（16H、ｍ）、8.2
（1H、ｓ）、9.23（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 実施例 ４ 実施例１〜３と同様の方法で、次の化合物を得
た。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル１−オキシド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3300、1790、1760、
1720、1680、1660、1520cm-1 (2) ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボキサミド）−３−（１−イミ−ダゾリル）カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3500−3100、1790、1760−
1700、1520cm-1 (3) ７−フエニルアセトアミド−３−（１−イミ
ダゾリル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オ
キシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、3600−3100、1790、
1765、1710、1645cm-1 実施例 ５ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（シン異性体）13.5ｇのテトラヒドロフラン200ml
溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸5.8ｇを氷冷撹拌
下に加え、ついで５℃で１時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて
粉末化し、濾取して酢酸エチル、ジエチルエーテ
ルで洗浄した後、乾燥して、７−［２−メトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（１−イミダゾリ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シ
ン異性体）11.0ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3300、1790、1760、
1720、1680、1660、1520cm-1 N.M.R（DMSO−d6、δ）：3.5−4.2（2H、広域）、
3.93（3H、ｓ）、5.03、5.57（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝
12Hz）、5.1（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.13（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝４および８Hz）、7.0（1H、ｓ）、
7.1（2H、ｓ）、7.17−7.83（10H、ｍ）、8.27
（1H、ｓ）、8.57（1H、ｓ）、9.2（1H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） 実施例 ６ ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
キサミド）−３−（１−イミダゾリル）カルボニル
オキシメチル−２−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルと７−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボキサミド）−３−（１−イミダゾリ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルとの混合物20ｇのテ
トラヒドロフラン300ml溶液に、氷冷撹拌下、ｍ
−クロロ過安息香酸12.2ｇを加え、更に１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にジエチルエ
ーテルを加え、ついで濃縮した。残渣をジエチル
エーテルに懸濁し、ジエチルエーテル層を静かに
除去して残りの油状物にジイソプロピルエーテル
を加えて粉末化し、濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄後、乾燥して、７−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボキサミド）−３−（１−イ
ミダゾリル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド16.1ｇを得た。除去したジエチルエーテル層
とジイソプロピルエーテル母液を合せ、沈殿を濾
取し、ジエチルエーテルとジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した後、乾燥して同様の目的物4.1ｇを
得た。総量：20.2ｇ I.R.（ヌジヨール）：3500−3100、1790、1760−
1700、1520cm-1 N.M.R（DMSO−d6、δ）：3.88、4.33（2H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝18Hz）、4.97（2H、ｓ）、5.15（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、5.0−5.6（2H、ｍ）、5.95（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝４および８Hz）、7.03（1H、ｓ）、7.15
（1H、ｓ）、7.3（1H、ｓ）、7.23−8.0（10H、
ｍ）、8.3（1H、ｓ）、8.83（1H、広域、ｓ） 実施例 ７ 実施例５および６と同様の方法で、次の化合物
を得た。 ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−（１−
イミダゾリル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オ
キシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、3600−3100、1790、
1765、1710、1645cm-1 N.M.R（DMSO−d6、δ）：3.7（2H、ｓ）3.8、
4.27（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝16Hz）、5.05、5.57
（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.97（1H、ｄ、Ｊ
＝４Hz）、6.02（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４および８
Hz）、7.03（1H、ｓ）、7.13（2H、ｓ）、7.23−
7.83（10H、ｍ）、8.27（1H、ｓ）、8.47（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） 実施例 ８ 製造例６〜８と同様の方法で、次の化合物を得
た。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2400、1770、1760、
1720、1660、1535、1485、1450、1390、
1370、1310、1280、1230、1160、1090、
1060、1030、995cm-1 (2) ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボキサミド）−３−（１−イミダゾリル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルと７−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボキサミド）−３−（１−イ
ミダゾリル）カルボニルオキシメチル−２−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルとの混
合物。 I.R.（ヌジヨール）：3600−3450、3400−3100、
1800−1700、1550−1500cm-1 (3) ７−フエニルアセトアミド−３−（１−イミ
ダゾリル）カルボニルオキシメチル−２−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル。 I.R.（ヌジヨール）：3330、3130、3060、3030、
1775、1760、1740、1650、1530、1500cm-1 (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル−１−オキシド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3300、1790、1760、
1720、1680、1660、1520cm-1 (5) ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボキサミド）−３−（１−イミダゾリル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3500−3100、1790、1760−
1700、1520cm-1 (6) ７−フエニルアセトアミド−３−（１−イミ
ダゾリル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オ
キシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、3600−3100、1790、
1765、1710、1645cm-1 実施例 ９ 製造例10〜11と同様の方法で、次の化合物を得
た。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2400、1770、1760、
1720、1660、1535、1485、1450、1390、1370、
1310、1280、1230、1160、1090、1060、1030、
995cm-1 製造例 １ ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
−１−オキシド（シン異性体）3.59ｇの水10ml及
びテトラヒドロフラン50ml混合溶液に、１−メチ
ルピペラジン1.5ｇを加え、ついで氷冷下に２時
間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水の
混合物を加え、酢酸エチル層を分離して塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で処理した後、濃縮した。残渣に酢酸
エチルを加えて粉末化して濾取し、乾燥させて、
７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル−１−オキシド（シン異性体）1.95ｇ
を得た。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.2（3H、ｓ）、2.0−
2.5（4H、ｍ）、3.17−3.67（4H、ｍ）、3.5−4.33
（2H、広域）、３，97（3H、ｓ）、4.63、5.18
（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.1（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、6.07（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４および８
Hz）、7.0（1H、ｓ）、7.1−7.7（10H、ｍ）、8.53
（1H、ｓ）、9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ２ ７−フエニルアセトアミド−３−（１−イミダ
ゾリル）カルボニルオキシメチル−２−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル300mgのテトラ
ヒドロフラン５ml及び水１ml混合溶液に、２−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミン44mgを
加え、ついで室温で１時間撹拌した。反応混合液
を濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。酢酸
エチル層を分離し、残りの水層を更に酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層と抽出物を合せて飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて減圧下に濃縮した。その沈殿結晶
をジエチルエーテルと酢酸エチルと混合物で洗浄
して減圧下に乾燥させて７−フエニルアセトアミ
ド−３−［Ｎ−｛２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル｝カルバモイルオキシメチル］−２−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル130mgを得
た。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3320、1780、1735、
1680、1655cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.11（6H、ｓ）、2.22
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、2.9−3.2（2H、ｍ）、
3.52（2H、ｓ）、4.52（2H、ｓ）、5.07（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、5.20（1H、ｓ）、5.44（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４および８Hz）、6.71（1H、ｓ）、6.83（1H、
ｓ）、7.24（5H、ｓ）、7.28−7.5（10H、ｍ）、7.0
−7.5（1H、ｍ）、9.14（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ３ 実施例５および６と同様の方法で、次の化合物
を得た。 (1) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン異
性体）。 この化合物はN.M.R.データーによつて製造
例１の化合物と同定した。 (2) ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボキサミド）−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシ
ド。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3100、1790、1760−
1660、1640、1560−1500cm-1 (3) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバモ
イルオキシメチル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3320、3300、1790、1710、
1695、1645cm-1 (4) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1785、1720、
1700、1655cm-1 (5) ７−フエニルアセトアミド−３−［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3600−3100、1785、1720、
1690、1650cm-1 (6) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛（１
−エチル−２−ピロリジニル）メチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1740−1660、
1690、1645cm-1 (7) ７−アミノ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3100、1720、1700、
1640cm-1 (8) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシ
ド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1790、1690、1620、
1460cm-1 (9) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−
１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3300、1775、1680、
1530cm-1 (10) ７［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1790、1700、1680、
1610、1500cm-1 (11) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン
異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1790、1700、1550、
1470cm-1 (12) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−
オキシド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：1790、1680、1520cm-1 (13) ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1785、1685、1490cm
-1 製造例 ４ 製造例１〜２と同様の方法で、または任意に望
ましい塩に転化することによつて、次の化合物を
得た。 (1) ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボキサミド）−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシ
ド。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3100、1790、1760−
1660、1640、1560−1500cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.2（3H、ｓ）、2.0
−2.43（4H、ｍ）、3.17−3.5（4H、ｍ）、3.5−
4.0（2H、広域）、4.5−5.3（2H、ｍ）、4.93
（2H、ｓ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.7−
6.0（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５および８Hz）、7.0
（1H、ｓ）、7.17−7.83（10H、ｍ）、8.0（1H、
広域） (2) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバモ
イルオキシメチル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3320、3300、1790、1710、
1695、1645cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.1（6H、ｓ）、2.0
−2.38（2H、ｍ）、2.8−3.3（2H、ｍ）、3.6
（2H、ｓ）、3.5−4.0（2H、ｍ）、4.58、5.05
（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝12Hz）、4.93（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.93（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５およ
び８Hz）、6.93（1H、ｓ）、7.28（5H、ｓ）、
7.3−7.67（10H、ｍ）、8.4（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (3) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1785、1720、
1700、1655cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.17（3H、ｓ）、2.0
−2.4（4H、ｍ）、3.1−3.5（4H、ｍ）、3.4−
4.3（2H、ｍ）、3.65（2H、ｓ）、4.6、5.17
（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝14Hz）、4.95（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.93（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５およ
び９Hz）、6.97（1H、ｓ）、7.1−7.7（10H、
ｓ）、7.32（5H、ｓ）、8.38（1H、ｄ、Ｊ＝９
Hz） (4) ７−フエニルアセトアミド−３−［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3600−3100、1785、1720、
1690、1650cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.2−2.6（6H、ｍ）、
3.662（Ｈ、ｓ）、3.15−3.6（6H、広域ｍ）、
4.6、5.15（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝14Hz）、5.1
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.92（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝５および８Hz）、6.96（1H、ｓ）、7.3
（5H、ｓ）、7.4（10H、ｓ）、8.37（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz） (5) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛（１
−エチル−２−ピロリジニル）メチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1740−1660、
1690、1645cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.03（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz）、1.35−1.9（4H、ｍ）、2.0−2.5（2H、
ｍ）、2.75−3.2（3H、ｍ）、3.4−4.2（2H、
ｍ）、3.7（2H、ｓ）、4.63、5.1（2H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝14Hz）、5.0（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.95
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５および９Hz）、7.0
（1H、ｓ）、7.33（5H、ｓ）、7.1−7.8（10H、
ｍ）、8.42（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） (6) ７−アミノ−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキ
シド。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3100、1720、1700、
1640cm-1 (7) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシ
ド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1790、1690、1620、
1460cm-1 (8) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−
１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3300、1775、1680、
1530cm-1 (9) ７−［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミド］
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1790、1700、1680、
1610、1500cm-1 (10) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン
異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1790、1700、1550、
1470cm-1 (11) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）サルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−
オキシド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：1790、1680、1520cm-1 (12) ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1785、1685、1490cm
cm-1 (13) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。この化合物は、N.M.R.データ
によつて製造例10で得られた化合物と同定し
た。 (14) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ジトリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1710、1560、
1470cm-1 (15) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1790、1700、1550、
1470cmcm-1 (16) ７−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）アセトアミド−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ト
リフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1775、1700、1670、
1530cm-1 (17) ７−［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸
塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1775、1700、1680、
1500cm-1 (18) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1780、1700、1670、
1520cm-1 (19) ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルトリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3375、1780、1700cm-1 (20) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルおよび７−フエニルア
セトアミド−３−［Ｎ−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル｝カルバモイルオキシメチ
ル］−２−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルの混合物。 I.R.（ヌジヨール）：3320、3300、1780、1710、
1690、1650、1540、1530cm-1 (21) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 (22) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。これはそ
の約20％ナトリウム塩が含まれている。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1770、1680、1600、
1530、1470cm-1 (23) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1680、1550、
1470cm-1 (24) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：1775、1700、1665、1530cm
-1 (25) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1785、1710、1670、
1520cm-1 (26) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1780、1740−1640cm
-1 (27) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・ジ塩酸塩（シン異性体）。 N.M.R.（D2O）：3.00（3H、ｓ）、4.17（4H、
ｍ）、3.55−3.85（4H、ｍ）、4.07（3H、ｓ）、
4.67−5.00（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.25
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.83（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、7.10（1H、ｓ） (28) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。これには、その約25％ナ
トリウム塩が含まれている。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1770、1680、1610、
1540、1470cm-1 (29) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・ジ塩酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1780、1710、1690、
1630、1545cm-1 (30) ７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
グリシンアミド］−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸・ジトリフルオロ酢酸
塩。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3170、1760、1670、
1590、1500cm-1 (31) ７−［Ｄ−２−フエニルグリシンアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸・義酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3250、1780、1700、
1600cm-1 (32) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル・トリフルオロ酢酸塩。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.83（3H、ｓ）、3.0
−4.0（12H、ｍ）、4.73、5.03（2H、dd、Ｊ＝
14Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.83（1H、
dd、Ｊ＝５および８Hz）、6.97（1H、ｓ）、
7.32（5H、ｓ）、7.40（10H、ｓ）、9.15（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (33) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2200、1780、1710、
1670、1540、1500、1290、1260、1235、1180
cm-1 製造例 ５ ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
キサミド）−３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド15ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150ml溶液に、
氷冷撹拌下、酢酸15mlおよび亜鉛粉末7.5ｇを加
え、続いて５℃で1.5時間撹拌した。反応混合物
を濾過して残つている亜鉛未を除去し、酢酸エチ
ル300mlと氷水300mlを加えた。反応混合物に撹拌
下、炭酸水素ナトリウム20ｇを加えてPHを約8.0
にした。濾過によつて不溶物を除去した後、酢酸
エチル層を分離し、残りの水層を更に酢酸エチル
（100ml×３）で抽出した。先の酢酸エチル層と抽
出物とを合せ、それに希酢酸300mlを加えた。水
層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液でPHを約
8.0に調整し、酢酸エチルで３回（300ml、200ml
および100ml）抽出した。その抽出物を塩化ナト
リウム水溶液（100ml×３）で洗浄して、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣をジ
イソプロピルエーテル中で粉末化し、濾取した
後、減圧下に乾燥させて、７−アミノ−３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル−１−オキシド4.6ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3100、1780、1720、
1700、1640cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.8−2.4（4H、ｍ）、
2.15（3H、ｓ）、3.0−3.4（4H、ｍ）、3.56、3.92
（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝16および36Hz）、4.56、5.03
（2H、ｄ、ｄ、Ｊ＝12および50Hz）、4.74（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、4.88（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
6.91（1H、ｓ）、7.0−7.6（10H、ｍ） 製造例 ６ ７−アミノ−３−（４−メチル−１−ピペリジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド
1.33ｇとトリメチルシリルアセトアミド0.65ｇを
無水塩化メチル40mlに加えた混液を室温で2.5時
間撹拌して、−20℃に冷却する（Ａ液）。別に、２
−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）0.50ｇの無水塩化メチレン12.5ml混合物にオ
キシ塩化燐1.6mlを氷水冷下に加え、ついで２時
間室温で撹拌した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド0.99mlの無水塩化メチレン２ml
溶液を加え、ついで氷水冷下に50分撹拌した。こ
うして得られた溶液を上記で得られたＡ液に加
え、−30から−20℃で１時間撹拌した。反応混合
物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液35mlと水
35mlの混合物に一気に注いだ。塩化メチレン層を
分離し、残つた水層を更に塩化メチレン（50ml×
２）で抽出した。先の塩化メチレン層とその抽出
物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処理
した後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエー
テルで洗浄後、乾燥して、７−［２−メトキシイ
ミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル−１−オキシド（シン異性体）1.3ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1790、1690、1620、
1460cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.5（3H、ｓ）、2.60−
2.93（4H、ｍ）、3.27−3.67（4H、ｍ）、3.70−
3.90（2H、広域ｓ）、3.93（3H、ｓ）、4.03−4.40
（2H、広域ｓ）、4.63、5.17（2H、ABq、Ｊ＝12
Hz）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、6.07（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝４および８Hz）、6.93（1H、ｓ）、7.13
−7.67（10H、ｍ）、9.10（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ７ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸0.70ｇ、２，６−ルチジン0.44ml、トリエチ
ルアミン0.05mlおよび塩化ピバロイル457mgを無
水塩化メチレン10mlに加えた混合物を−15℃で20
分間、12℃で20分間、そして22℃で更に40分間撹
拌した。別に、７−アミノ−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１
−オキシド1.7ｇの塩化メチレン20ml溶液を−30
℃に冷却し、それに上記で得られた酸無水物溶液
を加え、−20から−10℃で１時間、そして−10℃
で１時間、そして−10℃〜常温で更に１時間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル20
mlと水10mlを加えて撹拌した。不溶物質を濾取
し、水と酢酸エチルで洗浄した後、減圧下に乾燥
して、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−
オキシド1.75ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3300、1775、1680、
1530cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.62（3H、ｓ）、2.8−
3.2（4H、ｍ）、3.4−４（6H、ｍ）、3.68（2H、
ｓ）、4.62、5.16（2H、ABq、Ｊ＝４Hz）、4.98
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.02（1H、ｄ、ｄ、Ｊ
＝５および10Hz）、6.94（1H、ｓ）、7.02（1H、
ｓ）、7.37（10H、広域ｓ）、8.16（1H、ｄ、Ｊ＝
10Hz）、8.47（1H、ｓ） 製造例 ８ Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−
ヒドロキシフエニル）グリシン1.19ｇ、２，６−
ルチジン0.52ｇおよび塩化ベンゾイル0.52mlを乾
燥塩化メチレン12mlに溶かし、−20から−10℃で
１時間撹拌し、この混液を、７−アミノ−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル−１−オキシド２ｇと２，６−ルチジ
ン0.1mlの塩化メチレン20ml混合物に一度に加え、
続いて−20〜−10℃で２時間撹拌した。反応混合
物を濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。酢
酸エチル層を分離し、残りの水層を更に酢酸エチ
ルで抽出した。両方の酢酸エチル層を合わせ、炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で処理して濾過した。濾液を濃縮し、
残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化し、７−
［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）グリシンアミド］−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド2.4ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1790、1700、1680、
1610、1500cm-1 N.M.R.（DMSO−d6＋D2O、δ）：1.39（9H、
ｓ）、2.15（3H、ｓ）、2.1−2.35（4H、ｍ）、3.15
−3.4（6H、ｍ）、4.9（2H、ABq、Ｊ＝13Hz）、
4.91（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.26（1H、ｓ）、6.0
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.94（1H、ｓ）、6.96
（4H、ABq、Ｊ＝９Hz）、7.36（10H、広域ｓ） 製造例 ９ 製造例６〜８と同様の方法で、また任意に望ま
しい塩に転化することによつて、次の化合物を得
た。 (1) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン
異性体）1.6ｇ。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1790、1700、1550、
1470cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：0.92（3H、ｔ、Ｊ
＝８Hz）、1.46−1.86（2H、ｍ）、2.26（3H、
ｓ）、2.30−2.44（4H、ｍ）、3.20−3.48（4H、
ｍ）、3.88−4.14（4H、ｍ）、4.64、5.16（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、6.10（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４および８
Hz）、6.96（1H、ｓ）、7.12−7.68（11H、ｍ）、
8.52（1H、ｓ）、9.02（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−
オキシド（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：1790、1680、1520cm-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.15（3H、ｓ）、2.1
−2.4（4H、ｍ）、3.2−3.6（6H、ｍ）、3.90
（3H、ｓ）、4.60、5.12（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.0（1H、
ｄ、ｄ、Ｊ＝５および７Hz）、6.5−6.8（2H、
ｍ）、6.94（1H、ｓ）、7.4（10H、広域ｓ）、
7.80（1H、ｓ）、9.30（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (3) ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1785、1685、1490cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：1.40（9H、ｓ）、
2.20（3H、ｓ）、2.2−2.4（4H、ｍ）、3.2−3.9
（6H、ｍ）、4.58、5.15（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz）、4.92（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.37（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、6.0（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５お
よび７Hz）、6.95（1H、ｓ）、7.4（15H、広域
ｓ）、8.34（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz） (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン異
性体）。この化合物は、N.M.R.データーによつ
て、製造例１で得られた化合物と同定した。 (5) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバモ
イルオキシメチル］−２−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3320、1780、1735、
1680、1655cm-1 (6) ７−（２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボキサミド）−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシ
ド。 I.R.（ヌジヨール）：3700−3100、1790、1760−
1660、1640、1560−1500cm-1 (7) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバモ
イルオキシメチル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3320、3300、1790、1710、
1695、1645cm-1 (8) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1785、1720、
1700、1655cm-1 (9) ７−フエニルアセトアミド−３−［４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3600−3100、1785、1720、
1690、1650cm-1 (10) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛（１
−エチル−２−ピロリジニル）メチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1740−1660、
1690、1645cm-1 (11) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 この化合物はN.M.R.データーによつて製造
例10で得られた化合物と同定した。 (12) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ジトリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1710、1560、
1470cm-1 (13) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1790、1700、1550、
1470cm-1 (14) ７−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）アセトアミド−３−（４−メチル−１−
ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ト
リフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1775、1700、1670、
1530cm-1 (15) ７−［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸
塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1775、1700、1680、
1500cm-1 (16) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1780、1700、1670、
1520cm-1 (17) ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3375、1780、1700cm-1 (18) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルと７−フエニルアセト
アミド−３−［Ｎ−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル｝カルバモイルオキシメチル］−
２−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
との混合物。 I.R.（ヌジヨール）：3320、3300、1780、1710、
1690、1650、1540、1530cm-1 (19) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 (20) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）。これには、
その約20％ナトリウム塩が含まれている。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1770、1680、1600、
1530、1470cm-1 (21) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1790、1680、1550、
1470cm-1 (22) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−
１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：1775、1700、1665、1530cm
-1 (23) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1785、1710、1670、
1520cm-1 (24) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1780、1740−1640cm
-1 (25) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・ジ塩酸塩（シン異性体）。 N.M.R.（D2O）：3.00（3H、ｓ）、4.17（4H、
ｍ）、3.55−3.85（4H、ｍ）、4.07（3H、ｓ）、
4.67−5.00（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.25
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）．5.83（1H、ｄ、Ｊ＝
４Hz）、7.10（1H、ｓ） (26) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。これにはその約25％ナト
リウム塩が含まれている。 I.R.（ヌジヨール）：3300、1770、1680、1610、
1540、1470cm-1 (27) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・ジ塩酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250、1780、1710、1690、
1630、1545cm-1 (28) ７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
グリシンアミド］−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸・ジトリフルオロ酢酸
塩。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3170、1760、1670、
1590、1500cm-1 (29) ７−［Ｄ−２−フエニルグリシンアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸・義酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3250、1780、1700、
1600cm-1 (30) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル・トリフルオロ酢酸塩。 N.M.R.（DMSO−d6、δ）：2.83（3H、ｓ）、3.0
−4.0（12H、ｍ）、4.73、5.03（2H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝14Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.83
（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５および８Hz）、6.97
（1H、ｓ）、7.32（5H、ｓ）、7.40（10H、ｓ）、
9.15（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (31) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2200、1780、1710、
1670、1540、1500、1290、1260、1235、1180
cm-1 製造例 10 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセミド］−３−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル−１−オキシド（シン異性体）1.5ｇのテ
トラヒドロフラン30mlとアセトン15ml の混合溶液に沃化ナトリウム1.44ｇを氷冷下に加
え、一時に無水トリフルオロ酢酸2.04mlを加えて
2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に
酢酸エチルと水を加えた。酢酸エチル層を分離
し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、活性炭で処理し、蒸発させて、７−
［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル］−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）1.5
ｇを得た。 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.83（3H，ｓ），3.0−
3.5（4H、広域），3.5−4.0（6H，広域），3.97
（3H，ｓ），4.73，5.07（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝14
Hz），5.27（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.97（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝４および８Hz），7.0（1H，ｓ），7.2−
7.83（10H，ｍ），9.83（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 製造例 11 ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル−１−オキシド（シン異
性体）1.25ｇの無水アセトン150mlとテトラヒド
ロフラン50mlとの混合溶液を氷水冷下撹拌し、更
に沃化ナトリウム620mgおよび無水トリフルオロ
酢酸0.59mlを加えて、同温で４時間撹拌を続け
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エ
チル60mlと水20mlを加えた。酢酸エチル層を分離
し、チオ硫酸ナトリウム５％水溶液（20ml×３）
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で処理し、
減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗
浄し、乾燥させ、７−［２−メトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ジト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）0.9ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1790，1710，1560，
1470cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.80（3H，ｓ），2.93
−3.47（4H，ｍ），3.47−3.90（6H，ｍ），3.97
（3H，ｓ），4.70，5.07（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.53−6.43（2H，広
域ｓ），6.17（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４および８
Hz），6.93（1H，ｓ），7.20−7.67（10H，ｍ），
9.70（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 製造例 12 製造例10〜11と同様の方法で、また任意に望ま
しい塩に転化することによつて、次の化合物を得
た。 (1) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）1.3ｇ。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1790，1700，1550，
1470cm-1 N.M.R.（DMSO−d6，δ）：0.88（3H，ｔ，Ｊ
＝８Hz），1.23−2.00（2H，ｍ），2.75（3H，
ｓ），2.90−3.33（4H，ｍ），3.37−3.77（6H，
ｍ），4.05（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），4.70−4.93
（2H，広域），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.73−6.10（1H，広域），6.90（1H，ｓ），7.10
−7.63（11H，ｍ），8.53（1H，ｓ），9.53−
9.83（1H，広域） (2) ７−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリ
フルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1775，1700，1670，
1530cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.77（3H，ｓ），３
−3.3（4H，ｍ），3.4−3.8（8H，ｍ），4.57，
4.99（2H，ABq，Ｊ＝13Hz），5.15（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.82（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５およ
び９Hz），6.93（1H，ｓ），6.96（1H，ｓ），
7.37（10H，広域ｓ），8.47（1H，ｓ），9.0
（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） (3) ７−［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミド］
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1775，1770，1680，
1500cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：1.3（9H，ｓ），2.8
（3H，ｓ），3.1−3.8（10H，ｍ），4.62（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz），5.08（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.2（1H，ｓ），5.8（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），6.95（1H，ｓ），6.97（4H，ABq，Ｊ＝
９Hz），7.4（10H，広域ｓ） (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・トリ
フルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3350，1780，1700，1670，
1520cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.80（3H，ｓ），，
3.1−3.8（10H，ｍ），3.94（3H，ｓ），4.72−
5.05（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.26（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.96（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５およ
び８Hz），6.6−6.9（2H，ｍ），6.97（1H，
ｓ），7.4（10H，広域ｓ），7.86（1H，ｓ），
9.82（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチル
−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3375，1780，1700cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：1.43（9H，ｓ），
2.81（3H，ｓ），3.1−3.4（4H，ｍ），3.4−3.8
（6H，ｍ），4.7，5.0（2H，ABq，Ｊ＝12Hz），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.40（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz），5.87（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５および
８Hz），6.98（1H，ｓ），7.43（15H，広域ｓ），
9.23（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (6) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）｝カルバモ
イルオキシメチル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル、と７−フエニルアセト
アミド−３−［Ｎ−｛２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル｝カルバモイルオキシメチル］−
２−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
との混合物。 I.R.（ヌジヨール）：3320，3300，1780，1710，
1690，1650，1540，1530cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.17（6H，ｓ），2.1
−2.5（2H，ｍ），2.9−3.3（2H，ｍ），3.57
（2H，ｓ），3.5−4.0（2H，広域），4.5−5.0
（2H，ｍ），5.1（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.23
（1H，ｓ），5.33−5.8（1H，ｍ），6.77（1H，
ｓ），6.9（1H，ｓ），7.3（5H，ｓ），7.4（10H，
ｓ），7.0−7.5（1H，ｍ），9.13，9.2（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） (7) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 (8) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）。これには、
その約20％ナトリウム塩が含まれている。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1680，1600，
1530，1470cm-1 (9) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1790，1680，1550，
1470cm-1 (10) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢
酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：1775，1700，1665，1530cm
-1 (11) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1785，1710，1670，
1520cm-1 (12) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバ
モイルオキシメチル］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1780，1740−1640cm
-1 (13) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・ジ塩酸塩（シン異性体）。 N.M.R.（D2O）：3.00（3H，ｓ），4.17（4H，
ｍ），3.55−3.85（4H，ｍ），4.07（3H，ｓ），
4.67−5.00（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.25
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz），7.10（1H，ｓ） (14) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）。これには、その約25％ナ
トリウム塩を含んでいる。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1680，1610，
1540，1470cm-1 (15) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・ジ塩酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1780，1710，1690，
1630，1545cm-1 (16) ７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
グリシンアミド］−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸・ジトリフルオロ酢酸
塩。 I.R.（ヌジヨール）：3350，3170，1760，1670，
1590，1500cm-1 (17) ７−［Ｄ−２−フエニルグリシンアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸・トリフルオロ酢酸・義酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3250，1780，1700，
1600cm-1 (18) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル・トリフルオロ酢酸塩。 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.83（3H，ｓ），3.0
−4.0（12H，ｍ），4.73，5.03（2H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝14Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５および８Hz），6.97
（1H，ｓ），7.32（5H，ｓ），7.40（10H，ｓ），
9.15（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (19) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリフル
オロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2200，1780，1710，
1670，1540，1500，1290，1260，1235，1180
cm-1 製造例 13 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル・トリフルオロ酢酸（シン異性体）
1.4ｇの塩化メチレン30ml溶液に、アニソール1.4
mlおよびトリフルオロ酢酸1.83mlを氷冷撹拌下に
加え、続けて５℃で４時間撹拌した。反応混合物
を濃縮させ、油状の残渣にジエチルエーテルを加
えて粉末化して濾取し、乾燥させて、７−［２−
メトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩（シン異性体）1.1ｇを得た。 製造例 14 ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル・ジトリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）0.9ｇの無水塩化メチレン30ml溶液
に、アニソール0.9mlおよびトリフルオロ酢酸1.4
mlを氷水冷下撹拌しながら加え、同温で４時間撹
拌した。反応混合物を濃縮させ、残渣をジエチル
エーテルで洗浄して乾燥させた後、水20mlに溶解
した。溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液でPH5.9
に調整し、濾過して不溶物を除去した。濾液をカ
ラムクロマトグラフイ（非イオン性吸着樹脂、ダ
イアイオンHP20、三菱化成製）に付し、樹脂を
水70mlで洗浄し、イソプロピルアルコールの20％
水溶液で溶出した。目的化合物を含む溶出物を集
め、濃縮した後、残渣を凍結乾燥して、７−［２
−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）とそのナトリウム塩との混合物
0.36ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1680，1600，
1530，1470cm-1 N.M.R（D2O，δ）：2.50 2.90｝（3H，ｓ），3.00−3.43
（4H，ｍ），3.43−3.93（6H，ｍ），4.08（3H，
ｓ），4.53−5.00（2H，ABq），5.20（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） N.M.R.スペクトルは、目的化合物の20％ナ
トリウム塩の存在を示した。 製造例 15 製造例13〜14と同様の方法で、また任意に望ま
しい塩に転化することによつて次の化合物を得
た。 (1) ７−［２−（プロポキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1790，1680，1550，
1470cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝
８Hz），1.33−1.93（2H，ｍ），2.75（3H，
ｓ），2.93−3.33（4H，ｍ），3.37−3.80（6H，
ｍ），4.03（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），4.67，5.08
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），5.57−5.97（1H，広域），7.35（1H，
ｓ），8.50（1H，ｓ），9.47−9.73（1H，広域） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢
酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：1775，1700，1665，1530cm
-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.82（3H，ｓ），3.1
−3.5（6H，ｍ），3.5−3.8（4H，ｍ），3.75
（2H，ｓ），4.74，5.07（2H，ABq，Ｊ＝13
Hz）5.1（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.73（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝５および８Hz），6.96（1H，ｓ），
8.46（1H，ｓ），8.99（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (3) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−フリ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1785，1710，1670，
1520cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.78（3H，ｓ），3.0
−3.3（6H，ｍ），3.5−3.8（4H，ｍ），3.92
（3H，ｓ），4.7，5.1（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.82（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝５および８Hz），6.70（2H，広域
ｓ），7.85（1H，ｓ），9.77（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (4) ７−フエニルアセトアミド−３−［Ｎ−｛２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル｝カルバモ
イルオキシメチル］−３−セフエム−４−カル
ボン酸・トリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1780，1740−1640cm
-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.8（6H，ｓ），3.0
−3.73（4H，ｍ），3.57（4H，ｓ），4.87（2H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝14および24Hz），5.08（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.7（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５および
８Hz），7.3（5H，ｓ），7.13−7.67（1H，ｍ），
9.08（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・ジ塩酸塩（シン異性体）。 N.M.R.（D2O）：3.00（3H，ｓ），4.17（4H，
ｍ），3.55−3.85（4H，ｍ），4.07（3H，ｓ），
4.67−5.00（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.25
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz），7.10（1H，ｓ） (6) ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）。これには、その約25％ナト
リウム塩を含んでいる。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1680，1610，
1540，1470cm-1 (7) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸・ジ塩酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1780，1710，1690，
1630，1545cm-1 (8) ７−［Ｄ−２−（４−ヒドロキシフエニル）グ
リシンアミド］−３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・ジトリフルオロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3350，3170，1760，1670，
1590，1500cm-1 (9) ７−［Ｄ−２−フエニルグリシンアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・トリフルオロ酢酸・義酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3250，1780，1700，
1600cm-1 (10) ７−フエニルアセトアミド−３−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸トリフルオ
ロ酢酸塩。 I.R.（ヌジヨール）：3700−2200，1780，1710，
1670，1540，1500，1290，1260，1235，1180
cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.8（3H，ｓ），3.0
−3.35（4H，広域ｓ），3.35−3.83（6H，広域
ｓ），3.75（2H，ｓ），4.72，5.1（2H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝12Hz），5.07（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
5.7（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４および８Hz），7.3
（5H，ｓ），9.06（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），10.3
（2H，広域ｓ） 製造例 16 ７−［２−メトキシイミノ−２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。1.0ｇのメタ
ノール20ml溶液に濃塩酸0.62mlを加え、室温で２
時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣に酢酸
エチルを加えて粉末化して濾取し、酢酸エチルお
よびジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥して、
７−［２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸・ジ塩酸塩
（シン異性体）を得た。 N.M.R（D2O，δ）：3.00（3H，ｓ），4.17（4H，
ｍ），3.55−3.85（4H，ｍ），4.07（3H，ｓ），
4.67−5.00（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.25（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），
7.10（1H，ｓ） Ｃ−２プロトンの帰属はD2Oのそれと重つたた
め示されなかつた。 製造例 17 ７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）1.0ｇの
メタノール30ml混合物に、濃塩酸0.35mlを氷水冷
下加え、同温で１時間15分、常温で３時間撹拌を
続けた。反応混合物を活性炭で処理した後、減圧
下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして粉末
化して濾取し、酢酸エチルで洗浄し、水40mlに溶
解した。溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液でPH
6.0に調整した後、濾過して不溶物を除去した。
濾液をカラムクロマトグラフイ（非イオン性吸着
樹脂、ダイアイオンHP20、三菱化成製、40ml）
に付し、樹脂を水80mlで洗浄して、イソプロピル
アルコール20％溶液で溶出した。目的物質を含む
溶出物を集めて濃縮した後、残渣を凍結乾燥させ
て、７−［２−プロポキシイミノ−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）とそのナトリウム塩との混合物360mg
を得た。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1680，1610，
1540，1470cm-1 N.M.R（D2O，δ）：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
1.66（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），2.50 2.84｝（3H，ｓ），
3.00−3.36（4H，ｍ），3.40−3.92（6H，ｍ），
4.12（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），4.40−5.13（2H，
ABq），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.78（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），6.92（1H，ｓ） N.M.R.のデータは、目的物資の25％ナトリウ
ム塩の存在を示した。 製造例 18 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩1.25
ｇと濃塩酸0.6mlをメタノール12mlおよびテトラ
ヒドロフラン12mlに加えた混合物を常温で１時間
15分撹拌した。反応混合物を、活性炭で処理した
後、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣にイソプロ
ピルアルコールを加えた後、濃縮した。残渣にジ
エチルエーテルを加え、粉末化して濾取し、酢酸
エチルで洗浄した後、減圧下で乾燥し、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カ
ルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸・ジ塩酸塩0.65ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3250，1780，1710，1690，
1630，1545cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.77（3H，ｓ），3.1−
4.0（8H，ｍ），3.48（2H，ｓ），3.67（2H，広域
ｓ），4.72，5.14（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.74（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝５および８Hz），6.70（1H，ｓ），9.22（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 製造例 19 ７−［Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミド］−３
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル・トリフルオロ酢酸塩（1.85ｇ）の
義酸６mlとの混合物を、常温で３時間20分撹拌し
た。反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、粉末化して濾取した。こうして得られた粉末
を酢酸エチル、アセトン20ml、エタノール20ml、
80％エタノール20mlで順次洗浄し、７−［Ｄ−２
−（４−ヒドロキシフエニル）グリシンアミド］−
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸・ジトリフルオロ酢酸塩0.55ｇを得た。さら
に、洗浄液を集めて濃縮し、その残渣を、アセト
ンとエタノールの混合液に溶解して、粉末化し、
目的化合物0.4ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3350，3170，1760，1670，
1590，1500cm-1 N.M.R（DMSO−d6，δ）：2.8（3H，ｓ），３−
3.3（4H，ｍ），3.4−3.8（6H，ｍ），4.9−5.3
（4H，ｍ），5.7（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.88，
7.38（4H，ABq，Ｊ＝８Hz） 製造例 20 ７−（Ｄ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
フエニルグリシンアミド）−３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
1.75ｇと義酸６mlを塩化メチレン２mlに加えた混
合物を６時間10分撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残渣をジエチルエーテル、酢酸エチル、アセ
トンで洗浄した後乾燥し、７−（Ｄ−２−フエニ
ルグリシンアミド）−３−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）カルボニルオキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸・義酸塩
1.2ｇを得た。 I.R.（ヌジヨール）：3450，3250，1780，1700，
1600cm-1 N.M.R（DMSO−d6＋D2O，δ）：2.66（3H，ｓ），
2.8−3.2（4H，ｍ），3.3−3.7（6H，ｍ），4.67，
5.27（2H，ABq，Ｊ＝12Hz），4.97（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.06（1H，ｓ），5.69（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），7.4（5H，ｓ），8.20（1H，ｓ） 製造例 21 製造例16〜20と同様の方法で次の化合物を得
た。 ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニルオキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）。これには、その約20％
ナトリウム塩が含まれている。 I.R.（ヌジヨール）：3300，1770，1680，1600，
1530，1470cm-1

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はアミノ基、１〜３個のハロゲン原
    子を有していてもよい低級アルコキシカルボニル
    アミノ基、アリール（低級）アルカノイルアミノ
    基または低級アルコキシイミノおよびアミノまた
    は保護されたアミノを有していてもよいチアゾリ
    ル（低級）アルカノイルアミノ基、 R2はカルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基、 Ｘは−Ｓ−または【式】点線は２または３ −セフエム環をそれぞれ意味する］ で示される化合物またはその塩類。
JP63196258A 1978-10-24 1988-08-05 3,7-disubstituted-2-or 3-cephem-4-carboxylic acid compound or intermediate for salts thereof Granted JPS6479188A (en)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327093A (en) * 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
IL113744A (en) * 1990-11-09 1998-06-15 Eisai Co Ltd History of 3-tufts and their preparation
JPH05230068A (ja) * 1992-02-07 1993-09-07 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk ３−ジ置換カルバモイルオキシメチルセファロスポリン化合物、その製造法および中間体化合物
EP3616695A1 (en) 2011-09-09 2020-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
CN110279698B (zh) 2013-03-15 2022-10-28 默沙东有限责任公司 头孢特咯瓒抗生素组合物
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36281A (en) 1970-03-13 1977-04-29 Merck & Co Inc History of cephalosporins, antibiotic mixtures that include them and the process for their preparation
CA918327A (en) 1970-05-05 1973-01-02 Haaf Franz Impact-resistant thermoplastic molding material
US3966717A (en) * 1971-05-14 1976-06-29 Glaxo Laboratories Limited 7-β-Acylamido-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
NL178005C (nl) * 1972-11-06 1986-01-02 Merck & Co Inc Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum.
SE7503274L (sv) * 1974-04-11 1975-10-13 Ciba Geigy Ag Cefalosporin
US4011215A (en) * 1974-08-15 1977-03-08 Glaxo Laboratories Limited 3-Chloroalkylcarbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and physiologically acceptable salts or oxides thereof
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2619243C2 (de) * 1975-05-06 1985-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen
JPS5278891A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Asahi Chem Ind Co Ltd Synthesis of cephalosporin antibiotics
US4061630A (en) * 1976-02-20 1977-12-06 Eli Lilly And Company 7-Substituted-ureido-3-carbamoyloxymethyl cephalosporin antibiotics
JPS52125188A (en) * 1976-04-14 1977-10-20 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and their preparation
US4292427A (en) * 1976-11-17 1981-09-29 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
ES479378A1 (es) * 1978-04-07 1980-01-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de compuestos de cefa- losporina.
US4327093A (en) * 1978-10-24 1982-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds

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Publication number Publication date
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ATE2330T1 (de) 1983-02-15
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JPS6479188A (en) 1989-03-24
JPS5559195A (en) 1980-05-02
JPH0144714B2 (ja) 1989-09-29
US4399278A (en) 1983-08-16
EP0010313B1 (en) 1983-01-26
US4327093A (en) 1982-04-27

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