JPH0227998B2

JPH0227998B2 - Shinkisefuemukagobutsuoyobisonoseizoho

Info

Publication number: JPH0227998B2
Application number: JP21246183A
Authority: JP
Inventors: Kenji Sakagami; Kunio Atsumi; Takeshi Nishihata; Takashi Yoshida; Shunzo Fukatsu
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1983-11-14
Filing date: 1983-11-14
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2003-11-14
Also published as: JPS60105683A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規セフエム化合物及びその医薬とし
て許容される塩類に関する。さらに詳細には、本
発明は、抗菌活性を有する新規セフエム化合物及
びその医薬として許容される塩並びにその製造法
に関する。本発明のセフエム化合物は新規であつて、次式（）：〔式中、R¹は、アミノ基又は保護されたアミノ
基；R²及びR⁴は、それぞれカルボキシル基又は
保護されたカルボキシル基；R³は、低級アルコ
キシ基、ビニル基又は基−CH₂Y（式中、Ｙは、
水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボ
ニル基、１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イルチオ基又はＮ−メチルピリジニウムチオ基を
表す）；Ｗは基−（CH₂）_o−（ｎは、２〜10の整
数）、ジメチルメチレン基又はフエニレン基を表
す〕で示される。化合物（）にはシン及びアンチ異性体が存在
するが、本発明はいずれの異性体であつてもよ
く、またそれらの混合物であつてもよい。更に
は、互変異性体、アミノチアゾール型及びイミノ
チアゾリン型が存在するが、これらにあつても本
発明に含まれる。目的化合物（）の医薬として許容される塩の
適当な例としては、通常の非毒性の塩であり、そ
のような塩としてはアルカリ金属塩（例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩など）及びアルカリ土類
金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
など）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩
基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチ
レンジアミン塩など）、有機酸との塩（例えば、
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩など）、無機酸との塩（例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、
またはアミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが
含まれる。上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。「低級」なる語句は特にことわらないかぎり炭
素原子数１〜６を意味するものとする。「保護されたアミノ基」はアシルアミノ、又
は、少なくとも１個の適当な置換基を有していて
もよいアル（低級）アルキル（例えば、ベンジ
ル、トリチルなど）のような通常の保護基によつ
て置換されたアミノ基などを含む。「アシルアミノ」におけるアシル部分の適当な
例としては、脂肪族アシル基及び芳香族環又は複
数環を含むアシル基が挙げられ、さらに詳細に
は、低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、オキザリル、サクシニ
ル、ピバロイルなど）；低級アルコキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロ
ピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、ベンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニルなど）；低級アルカンスルホニル
（例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンス
ルホニルなど）；アレーンスルホニル（例えば、
ベンゼンスルホニル、トシルなど）；アロイル
（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニルな
ど）；アル（低級）アルカノイル（例えば、フエ
ニルアセチル、フエニルプロピオニルなど）；ア
ル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベン
ジルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボ
ニルなど）などが挙げられ、さらにこのようなア
シル部分はハロゲン（塩素、臭素、フツ素及びヨ
ウ素）などのような少なくとも１個の適当な置換
基を有していてもよい。このように定義されるアシルアミノ基の好まし
い例としては、低級アルカノイルアミノが挙げら
れ、最も好ましい例としては、ホルムアミドが挙
げられる。「保護されたカルボキシル基」はエステル化さ
れたカルボキシルなどを含み、そのようなエステ
ル化されたカルボキシル基のエステル部分の適当
な例としては、アリルエステル；低級アルキルエ
ステル（例えば、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、ペンチル
エステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピ
ルエチルエステルなど）；低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル（例えば、アセトキ
シメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエ
ステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、１もしくは２−アセトキシメチルエ
ステル、１もしくは２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル
など）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル（例えば、２−メシルエチルエステル
など）またはモノ（もしくはジ−もしくはトリ
−）ハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２
−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロ
ロエチルエステルなど）などの少なくとも１個の
適当な置換基を有する低級アルキルエステル；低
級アルケニルエステル（例えば、ビニルエステ
ル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエス
テル（例えば、エチニルエステル、プロピルエス
テルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有
しいてもよいアル（低級）アルキルエステル（例
えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジル
エステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネ
チルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエ
ステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブチルベン
ジルエステルなど）；少なくとも１個の置換基を
有していてもよいアリールエステル（例えば、フ
エニルエステル、４−クロロフエニルエステル、
トリルエステル、tert−ブチルフエニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル；及び置換基を有していてもよい
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステルなどが挙げられる。前記のようなエステル化されたカルボキシル基
の好ましい例としては、低級アルコキシカルボニ
ル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニルなど）、モノ−もし
くはジ−もしくはトリフエニル（低級）アルコキ
シカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなど）およ
びこれらのニトロ基置換体（例えば、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど）および低級アル
カノイルオキシ（低級）アルコキシカルボニル
（例えば、アセトキシメトキシカルボニル、１−
もしくは２−プロピオニルオキシエトキシカルボ
ニル、１−もしくは２−アセトキシエトキシカル
ボニル、１−もしくは２−もしくは３−アセトキ
シプロポキシカルボニル、ピバロイルオキシメト
キシカルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカ
ルボニルなど）などが挙げられ、最も好ましい例
としては、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
およびピバロイルオキシメトキシカルボニルが挙
げられる。「低級アルコキシ基」の適当な例としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ベンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などが挙げられ、最も好ましくはメトキシであ
る。「ハロゲン」の適当な例としては、塩素、臭素
またはヨウ素が挙げられ、好ましくは塩素または
臭素であり、最も好ましくは塩素である。 −CH₂YにおけるＹは、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニルオキシ基）、次式（）：で示されるＮ−メチルピリジニウムチオ基又は１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ基
である。基Ｗは、−（CH₂）−（ｎは、２〜10の整数）、ジ
メチルメチレン又はフエニレンである。上記のセフエム化合物（）は、以下の二つの
方法のいずれかによつて製造される。方法１：次式（）：〔式中、R³は、低級アルコキシ基、ビニル基又
は基−CH₂Y（式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシカルボニル基、１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオ基又はＮ−メ
チルピリジニウムチオ基を表わす）；R⁴は、カル
ボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表わ
す〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体又はそれらの塩に、次式（）：〔式中、R¹は、アミノ基又は保護されたアミノ
基；R²は、カルボキシル基又は保護されたカル
ボキシル基；Ｗは、基−（CH₂）_o−（ｎは、２〜10
の整数）、ジメチルメチレン基又はフエニレン基
を表わす〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめ
ることによつて製造できる。化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
の適当な例としては、化合物（）とアルデヒ
ド、ゲトンなどのようなカルボニル化合物との反
応によつて生成したシツフ塩基型のイミノ又はそ
の互変異性であるエナミン型異性体；化合物
（）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド
などのようなシリル化合物との反応によつて得ら
れたシリル誘導体；化合物（）と三塩化リン又
はホスゲンとの反応によつて生成した誘導体など
が挙げられる。化合物（）および（）の適当な塩として
は、有機酸との塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩など）又は無機酸との塩（例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）
のような酸付加温；アルカリ金属塩又はアルカリ
土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）のよう
な金属塩；アンモニウム塩；有機アミン塩（例え
ば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩など）などが挙げられる。化合物（）のカルボキシル基における反応性
誘導体の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸
アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルな
どが挙げられ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭
化物；置換リン酸（例えば、ジアルキルリン酸、
フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジル
リン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜
リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキル
（例えば、炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂肪族
カルボン酸（例えば、ピバリン酸、吉草酸、イソ
吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）
又は芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）の
ような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性
アミド；又は活性エステル（例えば、シアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル〔（CH₃）₂Ｎ＋＝CH−〕エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニル
エステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタ
クロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テルなど）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾールなど）とのエステルなどが挙げら
れる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（）の種類によつて適宜選択される。この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの
ような慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない
他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と
混合して使用してもよい。この反応において、化合物（）を遊離酸の形
又は塩の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反
応を行うのが望ましく、このような縮合剤として
は例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド；Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエ
チルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド；Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミ
ド；Ｎ，N′−ジイソプロピルカルボジイミド；
Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス
（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフエニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチ
レン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜
リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリ
ン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；三塩化リ
ン；塩化チオニル；塩化オキザリル；トリフエニ
ルホスフイン；２−エチル−７−ヒドロキシベン
ズイソキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−
スルホフエニル）イソキサゾリウムヒドロキシド
分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によつて得ら
れるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げら
れる。この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在
下に行つてもよく、このような塩基の例として
は、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカ
リ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
など）、炭酸アルカリ土類金属（例えば、炭酸カ
ルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン
（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
など）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
などが挙げられる。反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
ないし加温下に行われる。本発明において、目的化合物（）のシン異性
体は化合物（）と出発化合物（）の対応する
シン異性体とを、例えば前記ヴイルスマイヤー試
薬の存在下に中性条件で反応させることによつて
得ることができる。方法２：次式（）：〔式中、R¹、R²、R³、R⁴及びＷは前記と同義で
ある〕で示される化合物に、次式（）： R²−Ｗ−CO₂H （）〔式中、R²及びＷは前記と同義である〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体又はそれらの塩と反応せしめ
ることにより製造できる。式（）の化合物はそれ自体公知の物質である
が、該物質は、例えば、特開昭54−132593に準じ
て次のように製造される。次式（）：〔式中、R³及びR⁴は前記と同義である〕で示される化合物に、次式（）：〔式中、R¹は前記と同義であり；R⁷及びR⁸は同
一でも異なつていてもよく、それぞれ低級アルキ
ル基を表わす〕で示される化合物又はそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を反応せしめ、次いで、オキシム
置換基を選択的に脱保護化することにより、式
（）の化合物が得られる。本発明の化合物（）は、かかる公知の化合物
（）を式（）の化合物で、方法１のアシル化
反応に準じてアシル化することにより得られる。
このうち、特に、ヴイルスマイヤー試薬を用いた
アシル化法が利用される。方法１又は方法２により得られた、本発明化合
物（）に含まれる次式（ａ）：〔式中、R¹、R²、R⁴及びＷは前記と同義であ
り；Ｘはハロゲン原子又はアシルオキシ基を表わ
す〕で示される化合物に求核性化合物を反応せしめて次式（ｂ）：〔式中、R¹、R²、R⁴及びＷは前記と同義であ
り；Ｚは求核性化合物残基を表わす〕で示される化合物を得ることができる。例えば、R³が−CH₂Yであつて、ＹがＮ−メチ
ルピリジニウムチオ基及び１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオ基（以下、単に含窒素
複素環チオ基という）の求核性化合物残基を表わ
す化合物（ｂ）は、相当する化合物（ａ）を
次式（XI）： R⁶−SH （XI）〔式中、R⁶は前記の含窒素複素環基を表わす〕で示される含窒素複素環チオール類等の求核性化
合物と反応させることによつて製造される。この
変換反応は、変換部分のセフエム環上の３−位に
限つて見れば、３位アシロキシ基の求核置換反応
として先行各種文献および特許（例えば、E.H.
Flynn編集、セフアロスポリンアンドペニシ
リン、第４章、第５部、第151頁、1972年アカデ
ミツク・プレス社発行：特公昭39−17936号；特
公昭39−26972号；特公昭３−11283号）に開示さ
れるものと本質を同じくするものであり、従つて
これらと同一あるいは準ずる手順でもつて実施さ
れる。求核性化合物のうち含窒素複素環チオールは遊
離で使用してもよいが、ナトリウム又はカリウム
のようなアルカリ金属塩の型で有利に使用され
る。本反応は溶媒中で行うのが望ましく、例え
ば、水、重水又は原料と反応しない有機溶媒、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジオキサン、アセトン、アルコール、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキサイド、テトラヒド
ロフラン等が単独で又は混合溶媒として用いられ
る。反応温度、時間は使用する原料、溶媒等によ
つて左右されるが、一般に０〜100℃、数時間〜
数日の範囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、PH
２〜８、好ましくは５〜８で行うのがよい。トリ
メチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチ
ルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチルベ
ンジルアンモニウムヒドロキシドのような界面活
性作用を有する四級アンモニウム塩を反応系に添
加することによつて本反応を円滑に進行させるこ
ともある。また空気酸化を防ぐため反応を窒素の
ような不活性気体雰囲気下で行うことによつて有
利な結果が得られる。含窒素複素環チオールは、例えば、(1)ヘテロサ
イクリツク・ケミストリー（A.R.カトリツキお
よびJ.M.ロゴスキー著、ジヨン・ウイリー・ア
ンドサンズ社、1960年）の第５章、ヘテロサイク
リツク・カンパウズ、第８巻（R.C.エンデルフイ
ール編、ジヨン・ウイリー・アンドサンズ社、
1967年）の第１章、アドバンセズ・インヘテロサ
イクリツク・ケミストリ、第９巻（A.R.カトリ
ツキおよびA.J.ブルートン編、アカデミツク・プ
レス社、1968年）の165−209頁又は大有機化学
（小竹無二雄監集、朝倉書店）第15巻などに開示
されているそれ自体公知の方法あるいはそれに準
じて製造するか、(2)公知であるかあるいは前記(1)
の方法で得られた複素環チオール中のチオール以
外の官能基をそれ自体公知の化学変換反応に附す
ことによつて製造される。なお、以上の反応で得られた本発明化合物
（）において、必要であれば、常法に従い、カ
ルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基の除
去、あるいはカルボキシル基の代謝上不安定な無
毒性エステル基への変換を行つてもよい。また、この発明において、目的化合物（）が
４−位及び／又はオキシム位において遊離の酸の
形で得られる場合及び／又は化合物（）が遊離
アミノ基を有する場合、この化合物は常法によつ
て医薬として許容される塩に導かれる。本発明化合物（）を得るための出発化合物
（）及び（）には、シン及びアンチ異性体、
互変異性体、アミノチアゾール型並びにイミノチ
アゾリン型が存在するが、本発明にあつてはいず
れを用いてもよい。本発明の目的化合物（）およびその医薬とし
て許容される塩は新規化合物であり、強い抗菌活
性を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含
む広い範囲の病原性微生物の発育を阻止し、特に
経口投与用の抗菌剤として有用である。本発明の目的化合物（）又はその医薬として
許容される塩を治療の目的で投与するにあたつて
は、上記化合物を有効成分として含有し、経口投
与、非経口投与又は外用に適した有機又は無機、
固体又は液体の賦形剤などの医薬として許容され
る担体と混合した慣用の製剤の形で投与できる。
このような製剤としては、カプセル、錠剤、糖衣
錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤などが挙げ
られる。さらに必要により前記製剤に補助剤、安定剤、
湿潤剤又は乳化剤、緩衝液その他の通常使用され
る添加剤を含有させることができる。化合物（）の投与量は患者の年令および状態
によつて異なるが、本発明の化合物の平均１回投
与量は、約10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、
1000mgで、病原性微生物による感染症の治療に投
与できる。一般的に、１日当り１mg〜約6000mg／
個体の範囲の量又はそれ以上の量を投与できる。本発明化合物（）の有用性を示すため、以下
の表に代表的なものについての抗菌活性を示し
た。 (1) MIC

【表】

【表】 (2) 尿中排泄測定法１試験β−ラクタムをリン酸緩衝液（PH＝
6.5）または再水で１mg／mlに溶解し一群３
匹のICR−JCL系、雄、４週令マウスに１ml
宛経口投与した（投与量は50mg／Kgとなる）。２投与後４時間までの尿を採取し、ペーパー
デイスク法によるbioassayにより尿中濃度を
測定し尿中回収率を算出した。試験結果実施例13の化合物尿中排泄34.6％実施例１７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカルボ
ニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−セフエム−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル（シン異性体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカルボニルベ
ンゾイルオキシイミノ）酢酸カリウム塩（シン異
性体）380mgを酢酸エチル３ml、テトラヒドロフ
ラン10mlの混液に懸濁し水冷した。５％HClでPH
＝2.5に調整し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶液に１−ヒド
ロキシベンズトリアゾール70mg及び７−アミノ−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル250mgを加え溶解した。氷冷し
ジシクロヘキシルカルボジイミド103mgを加え５
℃で10時間撹拌した。酢酸0.1ml加え、更に30分
撹拌し、折出した不溶物を除去した。液を2.5
％冷塩酸10ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。和光ゲ
ルＣ−200 16gで精製し（酢酸エチル−トルエ
ン）、表題の化合物310mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 3.60（2H，bs）3.75（3H，ｓ）4.15，4.35（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz）5.00（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）
5.95（1H，d.d，Ｊ＝５Hz），９Hz）6.86（1H，
ｓ）6.95（1H，ｓ）7.06（1H，ｓ）7.20〜7.40
（36H，ｍ）8.13（4H，bs）実施例２７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボ
ニルプロピオニルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル（シン異性体）の製
造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボニルプ
ロピオニルオキシイミノ）酢酸カリウム塩352mg
（シン異性体）及び７−アミノ−３−（１−メチル
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
250mgを実施例１と同様に処理して表題の化合物
100mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm.CDCl₃） 2.2〜2.35（4H，ｍ）3.65（2H，bs）3.76（3H，
ｓ）4.15，4.42（2H，ABq，Ｊ＝13.6Hz）5.00
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）5.85（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝
５Hz、９Hz）6.80（1H，ｓ）6.85（1H，ｓ）
6.90（1H，ｓ）7.20〜7.35（36H，ｍ）実施例３７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチルアセトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル（シン異性
体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボニル−
２，２−ジメチルアセトキシイミノ）酢酸カリウ
ム塩450mg（シン異性体）、７−アミノ−３−（１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステル305mgを実施例１と同様に処理して表題
の化合物350mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 1.55（6H，bs）3.60（2H，bs）3.76（3H，ｓ）
4.15，4.36（2H，ABq，Ｊ＝14Hz）4.90（1H，
ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.55（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，8.2
Hz）6.32（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）6.30（1H，ｓ）
6.85（2H，bs）7.20〜7.30（36H，ｍ）実施例４７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチルアセトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（シン異性
体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボニル−
２，２−ジメチルアセトキシイミノ）酢酸375mg
（シン異性体）、７−アミノ−３−メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル150
mgを実施例１と同様に処理して表題の化合物177
mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 1.50（15H，ｓ）2.10（3H，bs）3.00，3.35（2H，
ABq，Ｊ＝18.4Hz）4.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）
5.55（1H，d.d，Ｊ＝５Hz，９Hz）6.25（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）6.80（1H，ｓ）6.90（1H，ｓ）
6.95（1H，ｓ）7.20〜7.35（26H，ｍ）実施例５７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボ
ニル−２，２−ジメチルアセトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（シン異性体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボニル−
２，２−ジメチルアセトキシイミノ）酢酸カリウ
ム塩320mg（シン異性体）７−アミノ−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル140mgを実施例１と同様に処
理して表題の化合物110mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 1.20（9H，ｓ）1.55（6H，ｄ）2.10（3H，ｓ）
3.05，3.35（2H，ABq，Ｊ＝18Hz）4.90（1H，
ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.50（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ
＝8.2Hz）5.80，5.90（2H，ABq，Ｊ＝５Hz）
6.25（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz）6.75（1H，ｓ）6.9
（1H，ｓ）7.10〜7.30（26H，ｍ）実施例６７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボ
ニルプロピオニルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル（シン異性体）
の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボニルプ
ロピオニルオキシイミノ）酢酸カリウム塩370mg
（シン異性体）７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル220mgを実施例１と同様に操作して表題の化合
物350mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 2.85（4H，bs）3.50（2H，bs）5.00（1H，ｄ，Ｊ
＝4.8Hz）5.25（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）5.40（1H，
ｄ，Ｊ＝12Hz）5.85（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，9.6
Hz）6.70〜7.10（1H，ｍ）6.85（1H，ｓ）6.95
（1H，ｓ）6.98（1H，ｓ）7.30（36H，ｍ）実施例７７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカルボ
ニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（Ｎ−メチルピリジニウム−４−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルクロリドの製造 (イ) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカル
ボニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル７−フエノキシアセトアミド−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル1.1gを乾燥塩化メチレン30ml
に溶解し−30℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン0.56ml及び五塩化リン0.5gを加え、−
30℃で１時間、０℃で１時間撹拌し、−40℃に
冷却した。メタノール８mlを滴下し徐々に温度
を室温まで上昇させ、室温下１時間撹拌した。
氷水の中に加え、氷冷下30分撹拌した。水洗
し、氷冷下飽和重曹水でPH＝7.0に調整し、水
洗した。７−アミノ−３−セフエム−３−クロロメチ
ル−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
を含む塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥した。これとは別に、２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−ジフ
エニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ）酢酸カリウム塩（シン異性体）750mgを
酢酸エチル30ml、テトラヒドロフラン10mlの混
液に懸濁し氷冷下2.5％塩酸でPH＝3.0に調整し
た。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥した。これに先に得た７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルを含む混液を加え、１−
ヒドロキシベンズトリアゾール135mgを加え氷
冷した。ジシクロヘキシルカルボジイミド206
mgを加え５℃で終夜撹拌した。析出した不溶物
を取し、液を濃縮乾固し、酢酸エチル30ml
に溶解した。冷2.5％塩酸、水及び飽和食塩水
で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾
固した。和光ゲルＣ−300 100gでフラツシユ
カラム精製し、目的物750mgを得た。（系：トル
エン−酢酸エチル） NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 3.25，3.55（2H，ABq，Ｊ＝17.6Hz）4.32
（2H，bs）5.05（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.90
（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝8.3Hz）6.90（1H，
ｓ）6.95（1H，ｓ）7.06（1H，ｓ）7.20〜7.25
（36H，ｍ）8.12（4H，bs） (ロ) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカル
ボニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−（Ｎ−メチルピリジニオ−４−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルクロリド (イ)で得た７−〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメト
キシカルボニルベンゾイルオキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
160mgを乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶解し
た。この溶液にＮ−メチル−４−ピリジルチオ
ン40mgを加え、５℃で24時間撹拌した。減圧下
に濃縮乾固しイソプロピルエーテル及び酢酸エ
チルで洗浄した。表題の化合物102mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 3.30，3.75（2H，Bq，Ｊ＝14.4Hz）4.20（5H，
bs）5.00（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.85（1H，d.
d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝8.3Hz）6.85（1H，ｓ）
6.97（1H，ｓ）7.19（1H，ｓ）7.30（26H，ｍ）
7.60（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）8.15（4H，ｓ）
8.55（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）9.50（1H，ｄ，Ｊ
＝8.3Hz）実施例８７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカルボ
ニルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル（シン異性体）の製造 (イ) ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体）の製造 6.5gの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）を塩化メチレン60mlに加え、更に、
２−メトキシプロペン６mlを加えた。室温で30
分間撹拌した。濃縮乾固し、再び30mlの塩化メ
チレンに溶解し、更に６mlの２−メトキシプロ
ペン６mlを加えて同温度で30分間撹拌した。減
圧下に濃縮乾固し表題の化合物5.8gを得た。 (ロ) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエ
トキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル (イ)の工程で得た２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１−
メトキシエトキシイミノ）酢酸5.2g及び７−ア
ミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル4.2gを塩化メチレ
ン60mlに溶解した。１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール1.4gを加え水冷した。ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド2gを加え５℃で24時間撹拌
した。不溶物を取し、水洗後減圧下濃縮し表
題の化合物7.2gを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 1.50（6H，bs）3.25（3H，ｓ）3.65（2H，ｓ）
3.75（3H，ｓ）4.15，4.40（2H，ABq，Ｊ＝
14Hz）5.00（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.85（1H，
d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝8.3Hz）6.78（1H，ｓ）
6.95（1H，ｓ）7.30（26H，ｍ） (ハ) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１−メチル−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル（シン異性体） (ロ)で得られた７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−メトキシエトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル３ｇをアセトン20mlに溶
解し、更に５mlのIN塩酸を加え室温で１時間
撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチル50mlに溶
解し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮乾固しエーテルで結晶化させた。表題
の化合物1.5gを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 3.70（2H，bs）3.75（3H，ｓ）4.20，4.40
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz）5.10（1H，ｄ，Ｊ＝
4.8Hz）5.65（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，8.3Hz）
6.90（1H，ｓ）6.95（1H，ｓ）7.30（26H，ｍ） (ニ) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカル
ボニルベンゾイルオキシイミノアセトアミド〕
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル (ハ)で得られた７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（シン
異性体）1.7g及び４−ジフエニルメトカルボニ
ル安息香酸670mgをテトラヒドロフラン50mlに
溶解し４−ジメチルアミノピリジン240mgを加
え、更にジシクロヘキシルカルボジイミド410
mgを加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を
取し液を減圧濃縮し、再び酢酸エチル50mlに
溶解し、水、冷2.5塩酸及び飽和食塩水で順次
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮し残渣を和光ゲルＣ−200 100gで精製した
（系：トルエン−酢酸エチル）。表題の化合物
1.12gを得た。実施例１で得た化合物と同一の
物性を有する。実施例９７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩（シン異性
体）の製造７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカルボニ
ルベンゾイルオキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル180mgをアニソール0.2mlに溶解し
トリフロロ酢酸２mlを加え５℃で３時間撹拌し
た。イソプロピルエーテル20ml中に加え析出した
塩を取した。イソプロピルエーテルで洗浄し、
白い粉末の表題の化合物40mgを得た。 NMR（400MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 3.57，3.75（2H，ABq，Ｊ＝18Hz）3.92（3H，
ｓ）4.25，4.40（2H，ABq，Ｊ＝13.4Hz）5.22
（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.97（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝
4.8Hz，8.3Hz）7.15（1H，ｓ）8.07，8.12（4H，
A₂B₂q，Ｊ＝8.5Hz）実施例 10 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩（シン異性
体）の製造実施例２で得た７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３−ジフエニルメ
トキシカルボニルプロピオニルオキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル100mgを実施例８
と同様に処理して表題の化合物34mgを得た。 NMR（400MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 2.50（2H，ｍ）2.70（2H，ｍ）3.60，3.75（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz）3.92（3H，ｓ）4.25，4.40
（2H，ABq，Ｊ＝13.5Hz）5.18（1H，ｄ，Ｊ＝
4.8Hz）5.82（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝8.5Hz）
7.08（1H，ｓ）実施例 11 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルア
セトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸
（シン異性体）の製造実施例３で得た７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフエニルメ
トキシカルボニル−２，２−ジメチルアセトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（シン
異性体）350mgを実施例８と同様に処理して表題
の化合物105mgを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 1.35（6H，ｓ）3.60（2H，bs）3.90（3H，ｓ）
4.15，4.40（2H，ABq，Ｊ＝12Hz）5.10（1H，
ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.72（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ
＝8.2Hz）6.98（1H，ｓ）実施例 12 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルア
セチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリフロ
ロ酢酸塩（シン異性体）の製造実施例４で得た７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフエニルメ
トキシカルボニル−２，２−ジメチルアセトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル150mg
を実施例８と同様に処理して表題の化合物60mgを
得た。 NMR（400MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 1.36（6H，ｓ）2.02（3H，ｓ）3.60（2H，ABq）
5.12（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.68（1H，d.d，Ｊ＝
4.8Hz，Ｊ＝8.3Hz）7.02（1H，ｓ）実施例 13 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルア
セトキシイミノ）アセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルトリフロロ酢酸塩（シン異
性体）の製造実施例５で得た７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ジフエニルメ
トキシカルボニル−２，２−ジメチルアセトキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステル140mgを実施例８と同様に処理して表題の
化合物22mgを得た。 NMR（400MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 1.15（9H，ｓ）1.35（6H，ｄ）2.02（3H，ｓ）
3.50，3.62（2H，ABq，Ｊ＝18Hz）5.18（1H，
ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.76（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ
＝8.3Hz）5.78，5.92（2H，ABq，Ｊ＝５Hz）
7.02（1H，ｓ）実施例 14 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩（シン
異性体）の製造実施例６で得た７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（３−ジフエニルメ
トキシカルボニルプロピオニルオキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル200mgを実
施例８と同様に処理して表題の化合物78mgを得
た。 NMR（400MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 2.50（2H，ｍ）2.72（2H，ｍ）3.62，3.85（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz）5.25（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）
5.32（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz）5.58（1H，ｄ，Ｊ＝
18Hz）5.82（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝8.3Hz）
6.92（1H，ｍ）7.05（1H，ｓ）実施例 15 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（Ｎ−メチルピリジニ
ウムチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸トリフロロ酢酸塩の製造実施例７(ロ)で得られた７−〔２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ｐ−ジフエ
ニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（Ｎ−メチル−４−ピリ
ジニウムチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルクロリド100mg
を実施例８と同様に処理して表題の化合物280ml
を得た。 NMR（400MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 3.47，3.75（2H，ABq，Ｊ＝18Hz）4.13（3H，
ｓ）4.32，4.41（2H，ABq，Ｊ＝8.2Hz）5.28
（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）6.00（1H，d.d，Ｊ＝4.8
Hz，Ｊ＝8.3Hz）7.12（1H，ｓ）8.00（2H，ｄ，
Ｊ＝8.0Hz）8.08，8.15（4H，A₂B₂q，Ｊ＝９
Hz）8.69（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）以下に、前記実施例と同様にして製造した本発
明化合物の物性値を示した。７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）
アセトアミド〕−３−メトキシカルボニルメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
トリフロロ酢酸塩 NMR（80MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 3.50（4H，ｍ）3.60（3H，ｓ）5.05（1H，ｄ，Ｊ
＝4.8Hz）5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝
9.0Hz）7.10（1H，ｓ）8.10（4H，bs）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミノ）
アセトアミド〕−３−メトキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）トリフロロ酢酸塩 NMR（80MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 3.60（2H，ABq）3.75（3H，ｓ）5.15（1H，ｄ，
Ｊ＝4.8Hz）5.97（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝9.0
Hz）7.10（1H，ｓ）8.10（4H，A₂B₂q）７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルアセ
チルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
トリフロロ酢酸塩 NMR（80MHz，δ値、ppm，DMSO−d₆） 1.36（6H，ｓ）3.55，3.85（2H，ABq，Ｊ＝16
Hz）5.15（1H，ｄ，Ｊ＝4.8Hz）5.26（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz）5.55（1H，ｄ，Ｊ＝16.5Hz）5.75
（1H，d.d，Ｊ＝4.8Hz，Ｊ＝9.0Hz）6.90（1H，
ｍ）7.10（1H，ｓ）10.10（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）参考例Ａ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボニル
プロピオニルオキシイミノ）酢酸アリルエステ
ル（シン異性体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル
（シン異性体）2.34g及びコハク酸モノジフエニル
メチルエステル1.54gを乾燥テトラヒドロフラン
40mlに溶解し氷冷した。４−ジメチルアミノピリ
ジン670mgを加え、更にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.13gを加え室温で終夜撹拌した。不溶
物を取し、酢酸エチルで洗浄し、洗液及び母液
を合一し減圧下濃縮乾固した。酢酸エチル50mlに
溶解し、冷25％塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮乾固した。
和光ゲルＣ−200 60gで精製し表題の化合物2.07g
を得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 2.70（4H，ｍ）4.75（2H，bd）5.15〜5.40（2H，
ｍ）5.60〜6.20（1H，ｍ）6.85（1H，ｓ）7.30
（26H，ｍ）参考例Ｂ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボニル
プロピオニルオキシイミノ）酢酸カリウム塩
（シン異性体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボニルプ
ロピオニルオキシイミノ）酢酸アリルエステル
2.6gを酢酸エチル２mlに溶解した。氷冷下にトリ
フエニルホスフイン150mg及びテトラキストリフ
エニルホスフインパラジウム（ｏ）150mgを加え、
更に同温度で２−エチルヘキサン酸カリウム650
mgを含む酢酸エチル５mlを加えた。室温で２時間
撹拌しイソピロピルエーテル５mlを加え析出した
結晶を取し酢酸エチルで洗浄後減圧乾固する
と、表題の化合物1.60gが得られた。ここで得た
カリウム塩を酢酸エチル−テトラヒドロフランの
混液に懸濁し氷冷下PH＝3.0に調整すると遊離カ
ルボン酸の２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（３−ジフエニルメトキシプロ
ピオニルオキシイミノ）酢酸が得られた。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 2.72（4H，ｍ）6.82（1H，ｓ）7.30（26H，ｍ）参考例Ｃ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキシカルボニル
ベンゾイルオキシイミノ）酢酸アリルエステル
（シン異性体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリル（シン異
性体）2.34g及びｐ−ジフエニルメトキシカルボ
ニル安息香酸1.66gを実施例５と同様に処理して
表題の化合物2.2gを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 4.80（2H，bd）5.15〜5.45（2H，ｍ）5.40（1H，
ｍ）6.91（1H，ｓ）7.05（1H，ｓ）7.20〜7.30
（26H，ｍ）7.95，8.12（4H，A₂B₂q，Ｊ＝8.5
Hz）ここで得られたアリルエステルは実施例17と同
様に処理すると、２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（ｐ−ジフエニルメトキ
シカルボニルベンゾイルオキシイミノ）酢酸カリ
ウム塩が得られる。以下、実施例17及び18と同様にして、相当する
モノカルボン酸エステル及び２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸アリルから、次のカルボン酸化合物
（）と得た。２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ジフエニルメトキシカルボニル−
２，２−ジメチルアセチルオキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｍ−ジフエニルメトキシカルボニルベ
ンゾイルオキシイミノ）酢酸（シン異性体）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｏ−ジフエニルメトキシカルボニルベ
ンゾイルオキシイミノ）酢酸（シン異性体）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−ジフエニルメトキシカルボニル−
４−フロイルオキシイミノ）酢酸２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ω−ジフエニルメトキシカルボニルエ
ナンチオイルオキシイミノ）酢酸２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−
１−シクロブタノイルオキシイミノ）酢酸２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（４−ジフエニルメトキシカルボニル−
１−シクロヘキサノイルオキシイミノ）酢酸２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（６−ジフエニルメトキシカルボニル−
２−ピリジンカルボニオイルオキシイミノ）酢酸参考例１２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エチル（シン異性体）の
製造氷酢酸30ml中におけるアセト酢酸エチル30gの
溶液を撹拌し氷冷した。これに反応温度が10℃以
下に維持される様な速度で、水40ml中における亜
硝酸ナトリウム18gの溶液を加えた。約30分間氷
冷下で撹拌し、ついで水80ml中における塩化カリ
ウム16gの溶液を加えた。生成する混合物を１時
間撹拌した。下層の有機層を分離し、そして水層
をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を油状物
と合一し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
させ濃縮乾固し、２−ヒドロキシイミノ−３−オ
キソ酪酸エチル（シン異性体）30gを得た。塩化
メチレン40ml中２−ヒドロキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸エチル（シン異性体）15gの溶液を撹拌
し、そして氷冷した。これに塩化スルフリル14g
を滴下し、２日間撹拌した。水洗した後、乾燥し
濃縮した。残留油状物17gをエタノール50ml中に
溶解し、そしてジメチルアニリン7.7ml及びチオ
尿素4.2gを撹拌しながら加えた。２時間後に生成
物を取し、エタノールで洗浄し乾燥し表題化合
物7gを得た。 mp 188℃（分解）参考例２２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩
（シン異性体）の製造トリエチルアミン8.4ml含有ジメチルホルムア
ミド30ml中における参考例１の生成物13gの溶液
を撹拌、冷却（−30゜）し、これに２時間かけて
塩化トリチル16.75gを加えた。混合物を同温度で
30分間撹拌後、室温で17時間撹拌した。次に水500mlと酢酸エチル500mlとの間に分配し
た。有機層を分離し水で洗浄しついで1N−
HCl500mlで撹拌した。析出する沈殿を集め、水、
酢酸エチル及びエーテルで順次洗浄し乾燥した。
表題化合物を白色固体として16.4g得た。 mp 184〜186℃（分解）参考例３２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩
の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩
（シン異性体）20gをエタノール400mlに懸濁し氷
冷した。1N−水酸化ナトリウム溶液400mlを滴下
した。室温下24時間撹拌後析出する沈殿を取し
エーテルで洗浄した。テトラヒドロフラン500ml
に懸濁し、氷冷した。10％塩酸でPH＝2.0に氷冷
下調整すると均一な溶液が得られた。次に同温度
で飽和重曹水でPH＝8.0に調整すると沈殿が析出
した。析出した沈殿を取し水及びエーテルで順
次洗浄して表題の白色粉末16gを得た。 mp 176〜180℃（分解）参考例４２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリル（シン
異性体）の製造２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩
1.8gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、氷冷
下ヨウ化アリル0.8mlを加えた。室温下24時間撹
拌し酢酸エチル200ml−水200mlの混液に加え有機
層を水洗した。（200ml×２回）硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下濃縮乾固して和光ゲルＣ−200
60gで精製した（系：トルエン−酢酸エチル）。
表題の化合物1.3gを得た。 NMR（80MHz，δ値、ppm，CDCl₃） 4.85（2H，bd）5.25〜5.50（2H，ｍ）5.95（1H，
ｍ）6.90（1H，ｓ）7.85（16H，bs）

Claims

【特許請求の範囲】１次式（）：〔式中、R¹は、アミノ基又は保護されたアミノ
基；R²及びR⁴は、それぞれカルボキシル基又は
保護されたカルボキシル基；R³は、低級アルコ
キシ基、ビニル基又は−CH₂Y（式中、Ｙは、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニ
ル基、１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ルチオ基又はＮ−メチルピリジニウムチオ基を表
す）；Ｗは、−（CH₂）_o−（ｎは、２〜10の整数）、
ジメチルメチレン基又はフエニレン基を表す〕で
示される化合物又はその医薬として許容される
塩。２シン異性体である特許請求の範囲第１項記載
の化合物又はその塩。３７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の化
合物又はその塩。４７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（ｐ−カルボキシベンゾイルオキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−ピリジニウムチオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸である特許請
求の範囲第２項記載の化合物又はその塩。５７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸である特許請求の範囲第２項記載の
化合物又はその塩。６７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第２項
記載の化合物又はその塩。７７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−メトキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第２
項記載の化合物又はその塩。８７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸である特許請求の範囲第２項
記載の化合物又はその塩。９７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロピオニルオキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−クロルメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸である特許請求の範囲
第２項記載の化合物又はその塩。１０７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸である特許請求の範囲
第２項記載の化合物又はその塩。１１７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ピリジ
ニウムチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸である特許請求の範囲第２項記載の化合物又は
その塩。１２７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシ−２−メチルプロピオ
ニルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸である特許請求
の範囲第２項記載の化合物又はその塩。１３次式（）：〔式中、R³は、低級アルコキシ基、ビニル基又
は−CH₂Y（式中、Ｙは、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシカルボニル基、１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオ基又はＮ−メ
チルピリジニウムチオ基を表す）；R⁴は、カルボ
キシル基又は保護されたカルボキシル基を表す〕
で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体又はそれらの塩に、次式（）：〔式中、R¹は、アミノ基又は保護されたアミノ
基；R²は、カルボキシル基又は保護されたカル
ボキシル基；Ｗは、−（CH₂）_o−（ｎは、２〜10の
整数）、ジメチルメチレン基又はフエニレン基を
表す〕で示される化合物もしくはそのカルボキシ
ル基における反応性誘導体またはそれらの塩を反
応せしめて、次式（）：〔式中、R¹、R²、R³、R⁴及びＷは前記と同義で
ある〕で示される化合物又はその塩を得、次いで、必要であれば、 (a) カルボキシル保護基の除去 (b) アミノ保護基の除去及び／又は (c) カルボキシル基の無毒性塩への変換又はカル
ボキシル基の代謝上不安定な無毒性エステル基
への変換を行うことを特徴とする式（）の化合物又はそ
の医薬として許容される塩の製造法。１４次式（）：〔式中、R¹は、アミノ基又は保護されたアミノ
基；R²は、カルボキシル基又は保護されたカル
ボキシル基；R³は、低級アルコキシ基、ビニル
基又は−CH₂Y（式中、Ｙは、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシカルボニル基、１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオ基又はＮ
−メチルピリジニウムチオ基を表す）；R⁴は、カ
ルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表
す〕で示される化合物に、次式（）： R²−Ｗ−CO₂H （）〔式中、R²は、カルボキシル基又は保護された
カルボキシル基；Ｗは、−（CH₂）_o−（ｎは、２〜
10の整数）、ジメチルメチレン基又はフエニレン
基を表す〕で示される化合物もしくは反応性誘導
体又はそれらの塩を反応せしめて、次式（）：〔式中、R¹、R²、R³、R⁴及びＷは前記と同義で
ある〕で示される化合物又はその塩を得、次いで、必要であれば、 (a) カルボキシル保護基の除去 (b) アミノ保護基の除去及び／又は (c) カルボキシル基の無毒性塩への変換又はカル
ボキシル基の代謝上不安定な無毒性エステル基
への変換を行うことを特徴とする式（）の化合物又はそ
の医薬として許容される塩の製造法。