JPH0316358B2

JPH0316358B2 -

Info

Publication number: JPH0316358B2
Application number: JP7739682A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Hisashi Takasugi; Takashi Masugi; Hideaki Yamanaka; Koji Kawabata
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-05-07
Filing date: 1982-05-07
Publication date: 1991-03-05
Also published as: JPH02111751A; JPH01308286A; JPS58986A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、新規なセフエム化合物およびその
塩類に関するものである。

さらに詳しく述べると、この発明は、抗菌活性
を有する新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセ
フアロスポラン酸誘導体のシン異性体およびその
医薬上許容される塩類を製造するための中間体で
ある新規なセフエム化合物およびその塩類に関す
るものである。

従つて、この発明の目的は、多数の病原性微生
物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬剤、
特に経口投与用薬剤として有用な新規な７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体
およびその医薬上許容される塩類を製造するため
の中間体である新規なセフエム化合物およびその
塩類を提供することにある。

この発明の目的とするセフエム化合物（）は
新規化合物であり、下記一般式により表わすこと
ができる。

［式中、R¹はカルボキシもしくは保護された
カルボキシ（低級）アルキル基、 R²はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する］目的化合物（）の適当な塩類としては、慣用
の非毒性塩が含まれ、そのような塩類としては塩
基との塩類すなわち無機塩基との塩類、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例え
ばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、ア
ルギニン等の塩基性アミノ酸との塩類等が含まれ
る。

上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。

低級なる語は、特にことわらない限り、１ない
し７個の炭素原子を有する基を含むものとして用
いる。

上記定義中の“保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基”中の低級アルキル部分としては、直
鎖または分枝状の基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルブチル、イソブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等
が含まれ、そのうち炭素数１ないし４のアルキル
が好ましい。

適当な“保護されたカルボキシ”および保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル基の“保護され
たカルボキシ”部分としては、ペニシリンまたは
セフアロスポリン化合物の３位または４位で慣用
されるエステル化されたカルボキシが含まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、１−アセトキシプロピルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、メ
シルメチルエステル、２−メシルエチルエステル
等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチル
エステル、３，４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個または２個以上の適当な
置換基を有していてもよいモノ（もしくはジーも
しくはトリ）フエニル（低級）アルキルエステル
のような１個または２個以上の置換基を有してい
てもよいアル（低級）アルキルエステル、フエニ
ルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフエ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステル、サリチルエステル等の
１個または２個以上の適当な置換基を有していて
もよいアリールエステル、フタリジルエステル等
の複素環式エステル、カルボキシメチルエステ
ル、１もしくは２−カルボキシエチルエステル、
１もしくは２もしくは３−カルボキシブチルエス
テル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、
メトキシカルボニルメチルエステル、エトキシカ
ルボニルメチルエステル、第３級ブトキシカルボ
ニルメチルエステル、１もしくは２−ブトキシカ
ルボニルエチルエステル、１もしくは２もしくは
３−第３級ブトキシカルボニルプロピルエステル
等の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル
エステルのように保護されたカルボキシ（低級）
アルキルエステル等が含まれる。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨ
ード等が含まれる。

さらに、上記の定義におけるより好ましい例を
あげると次のとおりである。

R¹における「カルボキシ（低級）アルキル」
としては、例えばカルボキシメチル、カルボキシ
エチル、カルボキシプロピル、１−メチル−１−
カルボキシエチル、カルボキシヘキシル等があげ
られ、もつとも好ましいのはカルボキシメチルお
よび１−カルボキシエチルである。

R¹における「保護されたカルボキシ（低級）
アルキル」としては、例えばエステル化されたカ
ルボキシ（低級）アルキル、さらに好ましくは１
−第３級ブトキシカルボニルエチル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキル、ベンジルオ
キシカルボニルメチル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルメチル等のモノもしくはジもしくはトリ
フエニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）
アルキル、クロロメトキシカルボニルメチル、２
−ヨードエトキシカルボニルメチル、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルメチル等のモノ
もしくはジもしくはトリクロロ（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルキルがあげられる。

R²における「保護されたカルボキシ」として
は、例えばエステル化されたカルボキシがあげら
れ、さらに好ましくはベンジルオキシカルボニ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチル
オキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル等のモノもしくはジもしくはトリフエニ
ル（低級）アルコキシカルボニル、カルボキシメ
トキシカルボニル、カルボキシエトキシカルボニ
ル、カルボキシプロポキシカルボニル等のカルボ
キシ（低級）アルコキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニルメトキシカルボニル、メトキシカ
ルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルメトキシカルボニル、メトキシカルボニルエト
キシカルボニル、１−もしくは２−第３級ブトキ
シカルボニルエトキシカルボニル等の低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルコキシカルボニルの
ようなエステル化されたカルボキシ（低級）アル
コキシカルボニルがあげられる。

この発明の目的化合物（）およびその塩類は
下記反応式の方法により製造される。

［式中、R¹、R²およびＸはそれぞれ前記と同
じ意味］目的化合物（）の製造における方法を詳しく
説明すると次の通りである。

化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はその塩類に、化合物（）もしくはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体またはその塩類を反
応させることにより製造される。

化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について述べたのと同種のものが含まれる
他、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸付
加塩、アルパラギン酸、グルタミン酸等の酸性ア
ミノ酸との塩類等が含まれる化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例え
ばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化合物との
反応で得られるシリル誘導体、イソシアネート、
イソチオシアネート、アミノ基とアセトアルデヒ
ド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、
サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チ
オフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド化合
物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エ
チル等のケトン化合物等のカルボニル化合物との
反応で得られるシツフ塩基またはその互変異性体
が含まれる。

化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示した塩基との塩と同種のもの
が含まれる。

化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸）フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無
水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）混合無水物等の混合酸無水
物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物
との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキ
シ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−
６−クロロベンゾトリアゾール等）とのエステル
等の活性エステル等が含まれる。適当な反応性誘
導体は、実際に用いる化合物（）の種類に応じ
て適宜選択される。

この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。

この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物ス
ルホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトも
しくはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジ
スルフイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。

この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこ
れらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒中、
親水性溶媒は水と混合して用いることができる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。

上記方法で得られる目的化合物（）は、例え
ば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラ
フイー等の慣用方法により単離精製される。

上記方法並びにその反応混合物の後処理におい
て、原料化合物または目的化合物に光学異性体が
存在する場合、これが他の光学異性体に変る場合
があるが、この場合もこの発明に含まれるものと
する。

目的化合物（）が遊離カルボキシ基を４位ま
たは７位に有する場合、これらの基は常法により
塩類に変えることができる。

本発明の化合物（）またはその塩類は、下記
一般式（）で示される、新規な抗菌剤として有
用な７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポ
ラン酸の合成中間体として有用である。

［式中R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味］この７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロス
ポラン酸（）は、例えば後述の参考例に記載の
方法によつて本発明の化合物（）またはその塩
類から製造される。

この発明の目的化合物（）またはその塩類か
ら得られる７−アシルアミノ−３−ビニルセフア
ロスポラン酸またはその塩の治療の目的で投与す
るにあたつては、その化合物を主成分として含
み、これに医薬上許容される担体、例えば経口、
非経口、または外用に適した有機もしくは無機、
固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形
で投与できる。このような製剤としては、錠剤、
顆粒剤、散財、カプセル等の固体、および液剤、
けんだく剤、シヨツプ、乳剤、レモネード等の液
体が含まれる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。

７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラ
ン酸の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種
類、および投与化合物の種類により異なるが、一
般に１日当り１mgないし約4000mgまたはそれ以上
の量を患者に投与できる。１回の平均投与量とし
ては、上記化合物を約50mg、100mg、250mg、500
mg、1000mg、2000mgを、病原性微生物による疾病
の治療に用いることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。

製造例１２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級
ブチルエステル（56.4ｇ）と炭酸カリウム（62.4
ｇ）の酢酸エチル（300ml）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（60ml）中懸濁液に、クロロ酢
酸ベンジルエステル（60ｇ）を加え、40℃で７時
間撹拌した。反応混合物を氷水（100ml）中に注
ぎ、分離した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液
で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して、油状の２−ベンジルオキシ
カルボニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸第三
級ブチルエステル（96.3ｇ）を得た。

IR（フイルム）：2980，1740，1695，1610cm^-1 NMR δppm（CDCl₃）：1.50（9H，ｓ），2.28（3H，
ｓ），4.78（2H，ｓ），5.18（2H，ｓ），7.28（5H，
ｓ）製造例２２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ
−３−オキソ酪酸第三級ブチルエステル（32.3
ｇ）の酢酸（32ml）溶液に臭素（16ｇ）を45〜48
℃で撹拌下に徐々に加え、同温度で30分間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液
で６回洗浄した。この溶液を減圧下に濃縮して、
２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ−
４−ブロモ−３−オキソ酪酸（35ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：2950，1740（ブロード）、1602
cm^-1 NMR δppm（CDCl₃）：4.02（2H，ｓ），4.82（2H，
ｓ），5.16（2H，ｓ），7.32（5H，ｓ）製造例３２−ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ
−３−オキソ酪酸第三級ブチルエステル（2.0ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、三フ
ツ化ホウ素−ジエチルエーテル（3.0ml）および
ピリジニウムヒドロブロミド・パーブロミド
（3.0ｇ）を常温で加え、引続いて６時間撹拌し
た。反応混合物を水（50ml）中に注ぎ、次いで酢
酸エチル（70ml）で２回抽出した。抽出液を合わ
せて10％塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して、２−ベンジルオキシカルボニルメト
キシイミノ−４−ブロモ−３−オキソ酪酸（2.0
ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：2950，1740（ブロード），1602
cm^-1 製造例４２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第三級
ブチルエステル（46.8ｇ）および炭酸カリウム
（51.8ｇ）の、酢酸エチル（70ml）およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（70ml）中懸濁液に、ク
ロロ酢酸２，２，２−トリクロロエチルエステル
（56.5ｇ）を加え、45〜48℃で3.5時間撹拌した。
不溶の無機物を濾去し、濾液に水と酢酸エチルを
加えた。分離した酢酸エチル溶液を水および塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して、２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−３−オキソ酪酸第三級ブチルエステル
（84.9ｇ）を得た。

IR（フイルム）：1760（ブロード），1700，1615cm
^-1 NMR δppm（CDCl₃）：1.52（9H，ｓ），2.35（3H，
ｓ），4.85（2H，ｓ），4.95（2H，ｓ）製造例５２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）−３−オキソ酪酸第三級ブ
チルエステル（29.5ｇ）の酢酸（59ml）溶液に臭
素（23.2ｇ）を52℃で加え、52〜68℃で15分間撹
拌した。反応混合物から酢酸を減圧下で留去した
後、残留する油を酢酸エチル（400ml）に溶解し
た。この溶液を10％塩酸（20ml）および塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して、４−ブロモ−２
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
メトキシイミノ）−３−オキソ絡酸（30.7ｇ）を
得た。

IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1609cm^-1 NMR δppm（CCl₄）：4.27（2H，ｓ），4.78（2H，
ｓ），4.98（2H，ｓ）製造例６７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム（10ｇ）の水（50ml）
およびアセトン（30ml）中溶液にクロロぎ酸エチ
ル（7.14ｇ）を加え、７〜８℃で45分間撹拌し
た。この間炭酸カリウム40％水溶液によりPH値を
7.8〜８に維持した。この溶液にジフエニルジア
ゾメタン（14.7ｇ）の酢酸エチル（122ml）溶液
を加え、常温で１時間撹拌した。この間PH値を
6N塩酸で2.5に維持した。有機層を分離して塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を留去して得
た残渣をアセトン（30ml）に溶解した。このアセ
トン溶液をジイソプロピルエーテル（300ml）に
加え、折出した沈澱を濾取して、７−（５−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−５−エトキシカル
ボニルアミノペンタンアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（18.15ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3300，1780，1720，1670cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆／D₂O）：1.15（3H，ｔ，
Ｊ＝7Hz），1.43−2.37（6H，ｍ），3.4−3.73
（3H，ｍ），4.03（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.27
（3H，ｍ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.71
（1H，dd，Ｊ＝８，５Hz），6.83（1H，ｓ），
6.97（1H，ｓ），7.17−7.7（21H，ｍ），8.85
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）製造例７７−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
５−エトキシカルボニルアミノペンタンアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（18ｇ）の塩化
エチレン（180ml）溶液に五塩化リン（4.82ｇ）
およびピリジン（1.83ｇ）を−30〜−35℃で加え
た。30分間撹拌した後、水（180ml）を加え、有
機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。溶媒を留去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（39ml）に溶解した。この溶液にトリフ
エニルホスフイン（6.66ｇ）とヨウ化ナトリウム
（3.81ｇ）を常温で加えた。１時間撹拌した後、
混合物をジイソプロピルアルコール（1000ml）に
０〜５℃で加え、１時間放置した。沈殿を濾取
し、ジイソプロピルアルコールで洗浄し、次いで
塩化エチレン（160ml）に溶解した。この溶液に
水（35.3ml）とホルムアルデヒド36％水溶液を加
え、常温で70分間撹拌した。この間40％炭酸カリ
ウム水溶液でPH値を9.0に維持した。有機層を分
離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をアセ
トン（30ml）に溶解した。このアセトン溶液をジ
イソプロピルエーテル（300ml）に加えた。折出
した沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄して、７−（５−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−５−エトキシカルボニルアミノペンタンア
ミド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（9.82ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：1780，1715，1680cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆／D₂O）：1.17（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.43−2.47（6H，ｍ），3.4−3.9
（3H，ｍ），4.03（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.22
（1H，ｄ，ｊ＝５Hz），5.39（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.78（1H，dd，
Ｊ＝８，５Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝18，11
Hz），6.83（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），7.17−7.9
（21H，ｍ），8.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）製造例８五塩化リン（7.87ｇ）の塩化エチレン（47.75
ml）溶液にピリジン（2.99ｇ）を５〜６℃で加え
た。30分間撹拌した後、７−（５−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−５−エトキシカルボニルア
ミノペンタンアミド）−３−ベニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（9.75ｇ）を加えた。５〜６℃で２時間撹拌した
後、−30〜−20℃に冷却し、混合物を２−メトキ
シエタノール（7.67ml）で1.5時間処理し、次い
で水（10ml）で１時間処理した。沈殿を濾取し、
酢酸エチルおよびジイソプロピルアルコールで洗
浄して、７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（1.99ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：1760，1705，1580cm^-1 実施例１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.67ml）およ
びオキシ塩化リン（0.79ml）から調整したビルス
マイヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（25ml）
中に懸濁した。これに２−ベンジルオキシカルボ
ニルメトキシイミノ−４−ブロモ−３−オキソ酪
酸（2.8ｇ）を０℃で撹拌下に加え、０〜５℃で
１時間撹拌して活性酸溶液を製造した。この活性
酸溶液を７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩
（2.2ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（7.0
ｇ）との塩化メチレン（30ml）溶液に−35℃で、
一挙に加え、−10〜−５℃で30分間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチル（200ml）および水の混合
溶液に注ぎ、分離した有機溶媒層を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して、７−（２−ベンジルオキシカル
ボニルメトキシイミノ−４−ブロモ−３−オキソ
ブチルアミド）−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.8ｇ）
を得た。

IR（ヌジヨール）：3270，1773，1715，1660cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.56，3.96（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.57（2H，ｓ），5.03（2H，
ｓ），5.23（2H，ｓ），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.55（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.61（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），5.90（1H，dd，Ｊ＝5.8Hz），6.83
（1H，dd，Ｊ＝11，18Hz），7.0（1H，ｓ），7.4
（10H，ｍ），9.6（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）実施例２オキシ塩化リン（7.1ml）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（6.0ml）から調製したビルス
マイヤー試薬をテトラヒドロフラン（25ml）に懸
濁した。この懸濁液に４−ブロモ−２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−３−オキソ酪酸（25ｇ）を加え、５℃で１
時間撹拌して活性酸溶液を製造した。この溶液を
７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（16.2
ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（40ｇ）の
酢酸エチル（140ml）溶液に−30℃で一挙に加え、
−15〜−５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して、７−［４−ブロモ−２−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）−３
−オキソブチルアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（26.0ｇ）を得た。

IR（CHCl₃）：3400（ブロード），1775，1713，
1690cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.48，3.88（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.8−5.5（8H，ｍ），5.5
（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.80（1H，dd，Ｊ＝５，
８Hz），6.83（1H，dd，Ｊ＝11，18Hz），6.85
（1H，ｓ），7.3（10H，ｍ），9.4（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）参考例１７−（２−ベンジルオキシカルボニルメトキシ
イミノ−４−ブロモ−３−オキソブチルアミド）
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（2.5ｇ）のテトラヒドロ
フラン（25ml）溶液にチオ尿素（0.78ｇ）および
酢酸ナトリウム（0.34ｇ）の水（10ml）溶液を加
え、35℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して、７−［２−ベンジルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（2.0ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3300，1780，1720，1680，
1620cm^-1 参考例２７−［４−ブロモ−２−（２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルメトキシイミノ）−３−オ
キソブチルアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（26.0
ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液にチオ
尿素（3.1ｇ）および酢酸ナトリウム（3.3ｇ）の
水（100ml）溶液を加え、35℃で３時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（12.5ｇ）を得
た。

IR（ヌジヨール）：3200，1773，1716，1640cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.51，3.88（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.83（2H，ｓ），4.95（2H，
ｓ）5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.23（1H，ｄ，
Ｊ＝10Hz），5.55（1H，ｄ，Ｊ，＝18Hz），582
（1H，dd，Ｊ＝5.8Hz），6.68（1H，dd，Ｊ＝
10，18Hz），6.75（1H，ｓ），6.87（1H，ｓ），
7.3（10H，ｍ），9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例３７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（2.5ｇ）のトリフルオ
ロ酢酸（7.5ml）およびアニソール（2.5ml）溶液
を常温で30分間撹拌した。反応混合物をジイソプ
ロピルエーテルに注ぎ、沈殿を濾取した後、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（50ml）に溶解した。
この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸でPH
2.0に調整し、次いで酢酸エチルで洗浄した。抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.55ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3270，1706（ブロード），1663
（ブロード）cm^-1 NMR δppm（DMSO−d₆）：3.68（2H，ｍ），4.87
（2H，ｓ），4.93（2H，ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），5.53（1H，
ｄ，Ｊ＝18Hz），5.73（1H，dd，Ｊ＝５，８
Hz），6.83（1H，ｓ），6.87（1H，dd，Ｊ＝12，
18Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）参考例４７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（0.5ｇ）のテトラヒドロフラン（2.5ml）溶
液に亜鉛末（0.5ｇ）および塩化アワモニウム
（0.3ｇ）を含む水（４ml）溶液を常温で撹拌下に
加え、30分間撹拌した。亜鉛末を濾別した後、濾
液を10％塩酸でPH2.3に調整した後、酢酸エチル
で抽出した。抽出後を塩化ナトリウム飽和水溶液
で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエー
テルで粉末化して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（0.11ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3200，1770，1670cm^-1 参考例５参考例４の方法に準じて、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルメトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を亜鉛末
（1.0ｇ）およびリン酸水素カリウム1M溶液（10
ml）と反応させることにより、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.19
ｇ）を得た。

IR（ヌジヨール）：3200，1770，1670cm^-1

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹はカルボキシもしくは保護された
カルボキシ（低級）アルキル基、 R²はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する］で示されるセフエム化合物およびその塩類。