JPS628436B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 〔式中、COOR²はエステル化されていてもよ
いカルボキシル基を、Ｘは硫黄を、Ｂはアセトア
ミド基を示す。〕で表わされる新規な７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド〕セフアロス
ポラン酸誘導体（以下“シン体”と略称する）と
その塩および製造法に関するものである。 本発明者等は、種々検討した結果、式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物と式 〔式中のR¹NHは保護されていてもよいアミノ
基を示し、他の記号は前記と同意義。〕で表わさ
れる化合物またはその反応性誘導体とを反応させ
要すれば保護基の除去を行なうか、式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物をメチル化し要すれば保護基の除去を行な
うか、あるいは式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物を酸化的閉環反応に付し要すれば保護基の
除去を行なうと、シン体（）またはその塩が得
られること、さらにこのシン体（）またはその
塩が優れた抗菌力を有していることを見出し、こ
れらに基づいて本発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) シン体（）またはその塩、 (2) 化合物（）と化合物（）またはその反応
性誘導体とを反応させ、要すれば保護基の除去
を行なうことを特徴とするシン体（）または
その塩の製造法、 (3) 化合物（）をメチル化し、要すれば保護基
の除去を行なうことを特徴とするシン体（）
またはその塩の製造法、 (4) 化合物（）を酸化的閉環反応に付し、要す
れば保護基の除去を行なうことを特徴とするシ
ン体（）またはその塩の製造法に関するもの
である。 前記の式中、R¹NHは保護されていてもよいア
ミノ基を示す。したがつてR¹は水素原子または
アミノ基の保護基を表わすが、アミノ基の保護基
としては、アミノ基の保護基として一般に使用さ
れる自体公知の保護基をいずれも用いることがで
き、たとえばフタロイル、ベンゾイル、クロロベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−tert−ブ
チルベンゾイル、トルオイルなどのハロゲン、ニ
トロまたは炭素数１〜４の低級アルキルで置換さ
れたベンゾイル、ナフトイル、フエニルアセチ
ル、フエノキシアセチル、ベンゼンスルホニル、
ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、トルエン
スルホニルなどの炭素数１〜４の低級アルキル置
換ベンゼンスルホニル等の芳香族アシル基、カン
フアスルホニル、メタンスルホニル、アセチル、
バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリ
ロイル、ピバロイル、ハロゲノアセチル（例、モ
ノクロロアセチル、モノブロモアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル）等の脂肪族ま
たはハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基、エト
キシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、フエニルオ
キシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル等のエステル化さ
れたカルボキシル基等が用いられる。COOR²で
示されるエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基とは、カルボキシル基またはそのナトリウ
ム、カリウム、トリエチルアミン塩等のアルカ
リ、アルカリ土類金属などの無機塩、有機塩、さ
らにはエステル化されたカルボキシル基を意味す
る。このようなエステルとしては、たとえばメチ
ル、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、アルカノイロキシメ
チル（アセトキシメチル等）、ジまたはトリアル
キルシリル（トリメチルシリル等）、アルコキシ
シリル、ベンズヒドリル、１−インダニル、フタ
リジル、５−インダニル、フエナシル、フエニ
ル、ｐ−ニトロフエニル、アルコキシアルキル
（メトキシメチル、エトキシメチル等）、アルケニ
ル、トリクロロエチル、メチルスルフオニルエチ
ル、ベンゾイルメチル、ベンジルオキシメチル、
ｔ−ブチル、メトキシベンジル、トリチル、メチ
ルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキシブチル，α−エトキシカルボニルオキシ
−α−メチルメチル等のα−アシルオキシ−α−
置換メチル−エステルなどが用いられる。これら
のエステルは、β−ラクタム環などを開裂しない
ような緩和な条件で遊離型に導びくことができる
ものが望ましく、たとえばR²が緩和な酸性ある
いはアルカリ性で水素に転換しうる基、たとえば
ジフエニルメチル、置換フエニル、低級アルキル
スルホニルエチル、ピバロイルオキシメチルなど
の基、あるいは酸化・還元反応により除去しうる
基たとえばトリクロロエチル基、ベンジル基など
であるものが挙げられる。また、−COOR²が

【式】のように容易に加水分解されて −COOHに変換しうる基も含まれる。また、Ｘ
は、硫黄を示す。 本発明のシン体（）は、化合物（）と化合
物（）またはその反応性誘導体とを反応させ、
要すれば保護基の除去を行なうことにより製造さ
れる。また、化合物（）は遊離のままあるいは
その反応性誘導体が化合物（）の７位アミノ基
のアシル化剤として用いられる。すなわち、遊離
酸（）あるいは遊離酸（）のナトリウム、カ
リウムまたはカルシウム等のアルカリあるいはア
ルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、ピリジン
等の有機アミンとの塩として、あるいはその酸ハ
ライド（例、酸クロライド、酸ブロマイド）、酸
無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エス
テル等の反応性誘導体として反応に供される。こ
のような活性化エステルとしては、たとえばｐ−
ニトロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエ
ニルエステル、ペンタクロルフエニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシサクシノイミドエステルまたはＮ
−ヒドロキシフタルイミドエステルなどが用いら
れる。混合酸無水物としては、炭酸モノメチルエ
ステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸
モノエステルとの混合無水物やピバリン酸やトリ
クロル酢酸などのハロゲンで置換されていてもよ
い低級アルカン酸との混合無水物が用いられる。
カルボン酸（）を遊離酸または塩の状態で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いるのがよい。縮
合剤としてはたとえばＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのようなＮ，N′−ジ置換カル
ボジイミド類、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾー
ル、Ｎ，N′−チオニルジイミダゾールのような
アゾライド化合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ
塩化燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２
−ハロゲノピリジニウム塩（例、２−クロロピリ
ジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリ
ジニウムメチルアイオダイド）などが用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合反応はカルボン
酸（）の反応性誘導体を経て進行すると考えら
れる。反応は一般に適当な溶媒中で行なわれる。
このような溶媒としてはクロロホルム、二塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ン、水などまたはこれらの混合物が繁用される。
アシル化剤（）の使用量は、化合物（）１モ
ルに対し、通常約１〜数モル程度である。反応
は、一般に−50゜〜40℃の温度で行われる。なお
アシル化反応の後、必要に応じて保護基の除去を
行なうことができる。アミノ基の保護基の除去は
一般には自体公知の方法（たとえば、特開昭50−
52083、ピユアー・アンド・アツプライド・ケミ
ストリー第７巻、335頁（1963年）〔Pure and
Applied Chemistry，７，335（1963）〕に記載の
方法またはこれらに準ずる方法）にしたがつて行
なうことができる。得られるシン体（）は、た
とえばカラムクロマトグラフイ、抽出法、沈殿
法、再結晶法等自体公知の手段によつて単離、精
製することができる。また、要すれば所望の塩、
エステル等にそれ自体公知の方法で変換すること
ができる。 また、シン体（）は、化合物（）をメチル
化し、要すれば保護基の除去を行なうことにより
製造できる。この反応は通常溶媒中氷冷ないしは
室温付近で行なわれ数分から数時間の間で多くの
場合完了する。溶媒としては、本反応を阻害しな
い限りいかなるものでもよく、たとえばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、ク
ロロホルム、二塩化メチレンのようなハロゲン化
炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエス
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、水な
どまたはこれらの混合物などが用いられる。メチ
ル化剤としては、たとえばヨウ化メチル、臭化メ
チルなどのハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、ジ
アゾメタンなど一般に有機化学におけるメチル化
剤が使用される。本反応は適当な塩基の存在下円
滑に進行することがある。このような塩基として
は通常、炭酸のアルカリ金属塩（例、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属の水酸化物
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）など
の無機塩基が用いられるが、化合物（）の安定
性を考慮する場合炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などがより有利に使用される。また本反応をPH
7.5〜8.5付近の緩衝溶液とで行なつてもよい。メ
チル化後に公知の方法により保護基の除去を行な
うことができる。得られるシン体（）は、前記
のごとき公知の手段により単離、精製することが
できる。 さらに、化合物（）を酸化的閉環反応に付
し、要すれば保護基の除去を行なうことによりシ
ン体（）を製造することができる。この反応に
は、緩和な条件で作用を発揮できる酸化剤、たと
えばジクロロジシアノベンゾキノン、クロラニ
ル、二酸化マンガン、塩化第二鉄、Ｎ−クロロま
たはブロモサクシイミド、Ｎ−クロロまたはブロ
モスルホンアミド類、過酸化水素、過酢酸、四酢
酸鉛などが適宜用いられる。これらの酸化剤は、
中性ないし弱酸性で作用するものが望ましく、ま
た主として脱水素的に作用するものが望ましい。
この反応も一般に溶媒中で円滑に進行し、溶媒と
してはたとえばジオキサン、ジエチルエーテルな
どのエーテル類、ジメチルスルホキサイド、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、ニトロメタ
ンなどが適当である。反応は100℃以下で行うの
が望ましく、通常５時間以内に完結する。酸化反
応は、また電解酸化法によることもできる。酸化
剤によつては閉環反応とともにセフエム環の硫黄
原子がオキシド化されることがあるが、この場合
には三塩化リン、三臭化リンなど三価のリン化合
物、２価のスズ、鉄化合物を用いる既知手段でス
ルホキシドを還元することができる。化合物
（）の溶解度を高め、また閉環反応を促進する
目的で、（）をトリメチルシリル、ジメチルイ
ソブチルシリル、ジメチルシレン、ジメトキジメ
チルシリル、ジブチルスズエステル化しておくよ
うな予備手段を採り、ついで酸化剤を作用させて
閉環反応の好収率を期待することもできる。たと
えばセフアムチオセミカルバゾン［（）：Ｘ＝
Ｓ，Ｂ＝NH₂］のアセチル体（′） を閉環反応に付すと対応するセフアロスポリン化
合物〔（）：Ｘ＝Ｓ，Ｂ＝NHCOCH₃〕が定量的
に得られる。このようにして得られるシン体
（）は、必要に応じて保護基を除去した後に前
記のごとき公知の手段によつて単離、精製され
る。 なお、本発明の原料化合物（）は、たとえば
特開昭51−138696に記載の方法、またはこれに準
ずる方法などで製造される。また、化合物（）
は、たとえば(1)式 〔式中、Ｘはクロル、ブロムのようなハロゲン
を、R³は水素原子またはメチル基を、R⁴はメチ
ル、エチル、プロピルのような炭素数１〜３の低
級アルキル基を示す〕で表わされる４−ハロゲノ
−３−オキソ−２−オキシイミノ酪酸誘導体にチ
オ尿素を反応させると式 〔式中、R³，R⁴は前記と同意義〕で表わされ
る２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
オキシイミノ酢酸誘導体が得られる。この場合
R³が水素の場合もメチルの場合も、通常それぞ
れ化合物（）はシン−、アンチ−異性体の混合
物として得られる。本反応は通常化合物（）と
チオ尿素とをエタノール、メタノール、テトラヒ
ドロフランのような有機溶媒中で室温ないしは加
温のもとに反応させることによつて行なわれる。
かくして得られる化合物（）のシン−およびア
ンチ−異性体混合物から所望のシン異性体を分離
採取するには、化合物（）そのもの、またはそ
のハロゲン化水素酸塩（HBr塩・HCl塩など）、
またはチアゾール環の２位アミノ基に保護基
（例、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル）
を自体公知の方法で導入した誘導体などの結晶
性、溶解性の差などを利用して分別する方法、ク
ロマトグラフイーによる分離、さらに化合物
（）ないしはそのチアゾール環の２位アミノ基
に保護基を導入した化合物のエステル部を自体公
知の方法で加水分解して一般式（）で表わされ
るカルボン酸誘導体に導びく際、シン異性体とア
ンチ異性体の加水分解の速度の差を利用してシン
異性体のみを分取する方法などが用いられる。後
者の方法ではアンチ異性体はシン異性体よりも加
水分解速度が大きく、これによつてアンチ異性体
を選択的に加水分解して除くことが可能である。
化合物（）ないしはそのチイゾール環の２位ア
ミノ置換体のエステル加水分解反応は、通常１〜
数当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物の存在下に行なわれ
る。反応は、氷冷下ないしは室温で好適に進行す
る。この反応は、水および水と混ざる有機溶媒た
とえばメタノール、エタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どとの混合物のなかで行なわれる。なお化合物
（）のうちR³が水素の場合、分取したシン異性
体をメチル化反応に付すことによつてR³がメチ
ルの化合物に変換し得る。メチル化反応は通常溶
媒中氷冷ないしは室温付近で行なわれ数分から数
時間の間で多くの場合完了する。溶媒としては本
反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、た
とえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール、クロロホルム、二塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
水などまたはこれらの混合物があげられる。メチ
ル化剤としてはヨウ化メチル、臭化メチルなどの
ハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、ジアゾメタン
などがあげられる。ジアゾメタンの場合をのぞき
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属の炭酸塩、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの塩基の
存在下に化合物（）のR³が水素原子の化合物
と、前記のメチル化剤とを反応させて行なわれ
る。このようにして得られる（）式で表わされ
る化合物のシン異性体の物理恒数の一部を対応す
るアンチ異性体のそれと比較するとつぎの
Table1のようになる。

【表】

【表】 (2) つぎに化合物（）（シン異性体）を選択的
に製造する方法について述べる。上記のように
化合物（）にチオ尿素を作用させて化合物
（）を得る反応では化合物（）のシン−、
アンチ−異性体の混合物を生じるが（多くの場
合アンチ異性体が多い）、この縮合閉環の反応
条件を種々検討した結果所望するシン異性体を
選択的に製造し得る条件を見出した。化合物
（）にチオ尿素を作用させ化合物（）を製
造する反応を前記のような条件で行なうと通常
シン異性体：アンチ異性体が２：98〜50：50の
ような比で生成する。しかし本閉環反応を水お
よび水と混合できる溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピペリドンのような溶媒との混合物中塩基性
物質の存在下に行なうとシン異性体が選択的に
得られる（通常約85：15〜100：０）。塩基性物
質としては低級脂肪族カルボン酸のアルカリま
たはアルカリ土類金属塩、およびpKa9.5以
上、より好ましくはpKa9.8〜12.0の無機ない
しは有機塩基が本反応の目的に用いられる。低
級脂肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸バ
リウム、ギ酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム、ヘキサン酸カリウムなどの炭素数１〜６
の低級脂肪族カルボン酸塩；無機塩基として
は、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの炭酸のアルカリ金属塩；有機塩基として
は、たとえばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミンなどの炭素数１〜４の
低級アルキルのトリ置換アミン、および、たと
えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピロリ
ジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペ
ラジンなどのＮ−炭素数１〜２の低級アルキル
置換の５〜６員の環状アミンなどがあげられ
る。また前記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンを溶媒として用いる場合は上記の塩基
性物質の添加は必ずしも要さない。 (3) さらに次の方法によつても、化合物（）
（シン異性体）が選択的に製造される。本発明
者らはさらにシン異性体の選択的な製造法を探
索した結果（） 〔式中、R¹，R⁴は前記と同意義〕で表わされる２
−アミノチアゾール−４−イルグリオキシル酸
（glyoxyl acid）誘導体にｏ−メチルヒドロキシ
ルアミンを反応させることによつて選択的にメト
キシイミノ基のシン異性体が得られることを知つ
た。本反応は通常適当な溶媒中PH4.0〜9.0付近で
円滑に実施し得る。溶媒としては本反応を阻害し
な限りいかなるものでもよい。たとえばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類、メタノール、エタノールのような
低級アルコール類、クロロホルム、二塩化メチル
のようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸
ブチルのようなエステル類、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン類、水などまたはこれ
らの混合物があげられる。反応は室温付近で進行
するが要に応じ加温することによつて促進され
る。 本反応の原料化合物（）は文献未載の新規化
合物であり、たとえばつぎに述べるような反応に
よつて製造できる。すなわち式 〔式中、R₁，R⁴は前記と同意義〕で表わされ
るナイトロン化合物を加水分解することによつて
化合物（）が得られる。本加水分解反応は鉱酸
によつて円滑に起こされ通常溶媒中で行なわれ
る。鉱酸としては塩化水素、硫酸、りん酸などが
あげられる。溶媒としては本反応を阻害しない限
りいかなるものでもよく、たとえばテトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、水な
どまたはこれらの混合物があげられる。反応は通
常氷冷下ないしは室温で行なえる。原料化合物
（）は、文献未記載の新規化合物であり前記一
般式（）のR³が水素のもの、およびそのチア
ゾール環の２位アミノ基に保護基が導入された化
合物をメチル化することによつて得られる。メチ
ル化の条件は前記化合物（）のR³が水素の化
合物をメチル化する条件と本質的に同じである。
さきに記したこのメチル化の条件下では、化合物
（）のシン異性体（R³＝Ｈ）のメチル化によつ
てはほとんどこのナイトロン体（）を与えない
が、化合物（）のアンチ異性体（R³＝Ｈ）の
メチル化によつては優先的にナイトロン体（）
を与える。なお、一般式（）の化合物は、たと
えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー16巻、978頁、1973年〔J.Med.Chem.，16，
978（1973）〕、ヘルベテイカ・キミカ・アクタ、
49巻、26頁、1966年〔Helv.Chim.Acta.49，26
（1966）〕、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ、60巻、1328頁、1938年〔J.
Am.Chem.Soc.，60，1328（1938）〕、西ドイツ特
許出願公開第2556736号明細書などに記載の方法
またはこれに準ずる方法によつて製造できる。 なお、化合物（）の異性体である式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物またはその反応性誘導体を、（）と同様
にして化合物（）と反応させると式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物が得られるが、この化合物（XI）も優れた
抗菌作用を有している。 その他の原料化合物（）は、たとえば前記方
法で得られる式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物またはその反応性誘導体と化合物（）と
を反応させるか、西ドイツ特許出願公開第
2556736号明細書に記載の方法に準ずる方法など
によつて製造できる。また、化合物（）は、た
とえば式 で表わされる化合物と化合物（）またはその反
応性誘導体と反応させて、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物と式 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる
化合物と反応させるか、特開昭61−138696号に記
載の方法またはこれに準ずる方法などによつて製
造される。 かくして得られる本発明のシン体（）は、 のような２−アミノチアゾール体と２−イミノチ
アゾリン体の互変異性体構造をとると考えられる
が、本明細書においてはチアゾール型で記載し
た。また（）式で表わされる化合物は、遊離の
ままでもよいが、一般にセフアロスポリンあるい
はペニシリンの分野で薬理学的、製剤学的に許容
しうる塩として用いてもよい。たとえば４位−カ
ルボキシル基がたとえばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属の無毒性カチオン、アルギニン、
オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミ
ノ酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタンなどのポリヒドロキシアルキル
アミン等との塩を形成していてもよく、３位−置
換基および７位−置換基中のアミノ基、イミノ基
がたとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸等の無
機酸、たとえばマレイン酸、修酸等の有機酸など
との塩を形成していてもよい。また、４位のカル
ボキシル基は、たとえば血中濃度を増加させ、有
効時間を延長させる効果のある生物学的に活性な
エステル誘導体として用いてもよい。その場合に
有効なエステル基としては、たとえばメトキシメ
チル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、
α−メトキシエチル、α−エトキシエチル等の低
級アルコキシメチル、α−低級アルコキシエチル
等のα−低級アルコキシ−α−置換メチル基、メ
チルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピ
ルチオメチル等の炭素数１〜３の低級アルキルチ
オメチル基、またピバロイオキシメチル、α−ア
セトキシブチル等のアシルオキシメチル基、エト
キシカルボニルオキシ−１−メチルメチルまたは
α−アシルオキシ−α−置換メチル基、インダン
−５−イル基、フタリジル基等が用いられる。こ
れらの化合物（）の塩、エステルも化合物
（）に包含される。 本発明の化合物（）は、公知セフアロスポリ
ン剤またはペニシリン剤と同様、自体公知の方法
で製造される注射剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、錠剤などとして、非経口または経口的に投与
される。注射剤として用いられる場合の担体は、
たとえば蒸留水、生理食塩水などが用いられ、ま
た、カプセル、粉剤、顆粒剤、錠剤として用いら
れる場合は、たとえば自体公知の薬学的に許容さ
れる賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロースなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネ
シウム、タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキ
シメチルカルシウム、タルク等）と混合して用い
られる。 すなわち、化合物（）は、エシエリチア コ
リ（Escherichia coli）、セラテイア マルセツセ
ンス（Serratia marcescens）、プロテウス レ
トゲリイ（Proteus rettgeri）、エンテロバクター
クロアカエ（Enterobacter cloacae）、シトロ
バクター フレウンデイ（Citrobacter
freundii）などのグラム陰性菌を含む広い範囲の
菌に対してすぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタ
メースに抵抗性を有する毒性の少い安全な新規化
合物である。従つて、化合物（）は、たとえば
手術用器具から、前述の微生物を除去するための
消毒剤または感染症治療剤として用いることがで
きる。化合物（）中たとえば７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−（５−アセトアミ
ド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム、を感
染症治療剤として用いる場合、前述の微生物に起
因するたとえば腹腔内感染症、呼吸器感染症、尿
路感染症等の感染症に対し、人およびマウス、ラ
ツトを含む哺乳動物の体重１Kgあたり0.5〜80
mg／日、より好ましくは１〜20mg／日を１日３〜
４回に分割して安全に投与する。 実施例 １ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）133mgを塩化メチレン５mlに懸濁し、これに
トリエチルアミン59mg、ついで五塩化リン100mg
を加えて室温で20分間撹拌し反応させる。反応液
にｎ−ヘキサン20mlを加え分離する油状物を上澄
液をデカントして除くことによつて分取し塩化メ
チレン３mlに溶かす。この酸クロリド溶液を７−
アミノ−３−（５−アセトアミド−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル202mgを
含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３mlに滴下
し、２時間撹拌する。反応液を水に注加し酢酸エ
チルで抽出する。水洗、乾燥した酢酸エチル層を
濃縮して７−〔２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（５−アセトアミド−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの粗品を
粉末状に得る。145mg。 本品100mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド1.5
mlに溶かし、これにチオ尿素25mgを加えて室温で
18時間撹拌する。反応液を水に注加し酢酸エチル
で抽出する。水洗、乾燥した酢酸エチル層を濃縮
して７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステルを得る。本品全量をア
ニソール１mlを含むトリフルオル酢酸５mlに溶か
し室温で30分間撹拌したのち反応液をエーテルに
注加し、析出する固体を取する。これを水0.5
mlに溶かし、炭酸水素ナトリウムを加えてPHを
7.0に調整しアンバーライト（Amberlite）XAD
−２のカラムに通して精製して７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（５−アセトアミド−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウムを白色粉末状に
得る。29mg。 元素分析値 C₁₇H₁₅N₈O₆S₃Na・4.5H₂O 計算値 Ｃ，32.53；Ｈ，3.85；Ｎ，17.85 実測値 Ｃ，32.19；Ｈ，3.29；Ｎ，17.14 NMRスペクトル（60MHz，D₂O中）：2.26ppm
（3H、シングレツト、COCH₃）、4.02ppm
（5H、巾広のシングレツト、２−CH₂と
OCH₃）、5.37ppm（1H、ダブレツト、６−
Ｈ）、5.92ppm（1H、ダブレツト、７−Ｈ）、
7.01ppm（1H、シングレツト、thiazole ５−
Ｈ）。 参考例 １ 水200mlに亜硝酸ナトリウム38ｇ、アセト酢酸
メチル53ｇを加え、氷冷撹拌下これに4N−硫酸
200mlを約１時間に滴下する。この間反応液の温
度を５〜８℃に保つようにする。さらにこの温度
範囲で2.5時間撹拌したのち酢酸エチル各300mlで
２回抽出し、抽出液を飽和食塩水で２回洗浄す
る。ついで炭酸ナトリウム96.7ｇを水１にとか
した液を３分し、先の酢酸エチル層から３−オキ
ソ−２−ヒドロキシイミノ酪酸メチルを抽出する
（３回）。水層（１）にメタノール200mlを加え
氷冷し、撹拌下これに硫酸ジメチル150ｇを10分
間に滴下する。滴下完了後室温で1.5時間撹拌し
たのち酢酸エチル各300mlで２回抽出し水洗、乾
燥後酢酸エチルを留去し残留物を氷冷すると固化
する。これを取し、少量の水で洗い３−オキソ
−２−メトキシイミノ酪酸メチルを白色結晶状に
得る。52.3ｇ融点64.4℃ 元素分析値 C₆ H₉ NO₄ 計算値 Ｃ 45.28；Ｈ 5.70；Ｎ 8.80 実測値 Ｃ 44.93；Ｈ 5.61；Ｎ 8.71 NMRスベクトル（60MHz）、CDCl₃中）：
2.40ppm（3H、シングレツト、

【式】）、3.86ppm（3H、シングレツ ト、COOCH₃）、4.10ppm（3H、シングレツト、
＝NOCH₃） 参考例 ２ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル40
ｇをクロロホルム150mlにとかし、40℃に加温
し、これに臭素40ｇをクロロホルム50mlにとかし
た液を１時間に滴下する。その後室温で１時間撹
拌し反応させる。反応物を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで水で洗浄したのち有機層を乾燥
する。溶媒を減圧下留去して４−ブロム−３−オ
キソ−２−メトキシイミノ酪酸メチルを油状物と
して得る。52.1ｇ。 NMRスペクトル（60MHz、CDCl₃中）：3.82ppm
（3H、シングレツト、COOCH₃）、4.09ppm、
（3H、シングレツト、＝Ｎ−OCH₃）、4.27ppm
（2H、シングレツト、BrCH₂CO） テトラヒドロフラン350mlに４−ブロム−３−
オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル52ｇをと
かし、これに水250mlを加え、ついで酢酸ナトリ
ウム３水塩89.1ｇとチオ尿素33.2ｇを加え室温で
18時間撹拌し反応させる。反応液に５％炭酸水素
ナトリウム水溶液200mlを加え酢酸エチルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧下留去し
て得られる残留物にエーテル200mlを加え析出す
る結晶を取する。２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル
（シン異性体）が結晶状に得られる。24.8ｇ 融
点164.9℃ 元素分析値 C₇ H₉ N₃ O₃ Ｓ 計算値 Ｃ 39.06；Ｈ 4.21；Ｎ 19.52 実測値 Ｃ 38.78；Ｈ 4.15；Ｎ 19.33 NMRスペクトル（60MHz，CDCl₃中）；3.84ppm
（3H、シングレツト、COOCH₃）、4.02ppm
（3H、シングレツト、＝NOCH₃）、5.74ppm
（2H、ブロードシングレツト、NH₂）、6.74ppm
（1H、シングレツト、チアゾール５−Ｈ） 参考例 ３ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸メチル（シン異性体）21.5ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド90mlにとかし、
氷冷下これにクロロ酢酸クロリド13.6ｇを滴下す
る。氷冷下30分、ついで室温で30分間撹拌したの
ち水500mlを加え、酢酸エチルで２回抽出する。
抽出層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで
水で洗浄したのち乾燥する。溶媒を留去して２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（シン異性
体）が結晶状に得られる。25ｇ 融点130.8℃ 元素分析値 C₉ H₁₁N₃ O₄ SCl 計算値 Ｃ 37.05；Ｈ 3.45；Ｎ 14.40 実測値 Ｃ 37.30；Ｈ 3.40；Ｎ 14.35 NMRスペクトル（60MHz，CDCl₃中）：3.90ppm
（3H、シングレツト、COOCH₃）、4.02ppm
（3H、シングレツト、＝NOCH₃）、4.26ppm
（2H、シングレツト、ClCH₂CO）、7.24ppm
（1H、シングレツト、チアゾール５−Ｈ） 参考例 ４ ２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メチル（シン
異性体）20ｇを水170ml、エタノール900mlの混合
物に水酸化カリウム19.2ｇをとかした液に加え、
室温で２時間撹拌する。エタノールを減圧下留去
し水170mlを加え酢酸エチル200mlで洗浄したのち
水層を10％塩酸でPH２とし酢酸エチル各300mlで
２回抽出する。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗
浄後乾燥、溶媒を留去して２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸（シン異性体）を結晶状に得る。16.8
ｇ 融点170−171℃ 元素分析値 C₈ H₈ N₃ O₄ SCl 計算値 Ｃ 34.60；Ｈ 2.90；Ｎ 15.13 実測値 Ｃ 34.97；Ｈ 3.03；Ｎ 14.74 NMRスペクトル（60MHz，d₆−DMSO中）：
3.95ppm（3H、シングレツト、＝NOCH₃）、
4.40ppm（2H、シングレツト、ClCH₂CO）、
7.57ppm（1H、シングレツト、チアゾール５
−Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、COOR²はエステル化されていてもよ
   いカルボキシル基を、Ｘは硫黄を、Ｂはアセトア
   ミド基を示す］で表わされる７−［２−（２−アミ
   ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
   シイミノアセトアミド］セフアロスポラン酸誘導
   体またはその塩。 ２ 式 ［式中、COOR²はエステル化されていてもよ
   いカルボキシル基を、Ｘは硫黄を、Ｂはアセトア
   ミド基を示す］で表わされる化合物と式 ［式中、R¹NHは保護されていてもよいアミノ
   基を示す。］で表わされる化合物またはその反応
   性誘導体とを反応させ、要すれば保護基の除去を
   行うことを特徴とする式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７
   −［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −（シン）−メトキシイミノアセトアミド］セフア
   ロスポラン酸誘導体またはその製造法。 ３ 式 ［式中、R¹NHは保護されていてもよいアミノ
   基を、COOR²はエステル化されていてもよいカ
   ルボキシル基を、Ｘは硫黄を、Ｂはアセトアミド
   基を示す。］で表わされる化合物をメチル化し、
   要すれば保護基の除去を行なうことを特徴とする
   式 ［式中の記号は前記と同意義。］で表わされる
   ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］セフ
   アロスポラン酸誘導体またはその塩の製造法。 ４ 式 ［式中、R¹NHは保護されていてもよいアミノ
   基を、COOR²はエステル化されていてもよいカ
   ルボキシル基を、Ｘは硫黄を、Ｂはアセトアミド
   基を示す。］で表わされる化合物を酸化的閉環反
   応に付し、要すれば保護基の除去を行なうことを
   特徴とする式 ［式中の記号は前記と同意義。］で表わされる
   ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］セフ
   アロスポラン酸誘導体またはその塩の製造法。