DE69815906T2

DE69815906T2 - Verfahren zur Herstellung von Chloroacetylaminothiazoleaceticsäure Derivate

Info

Publication number: DE69815906T2
Application number: DE69815906T
Authority: DE
Inventors: Tomonori Tokuyama-shi Matsunaga; Fumiaki Tokuyama-shi Iwasaki; Yoshihiro Tokuyama-shi Hirota
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2018-02-14
Also published as: TW426675B; EP0859002B1; EP0859002A1; KR19980071340A; CN1211571A; DE69815906D1; ATE244228T1; CN1071326C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges, vorteilhaftes, in großtechnischem Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung bestimmter Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate durch Umsetzung von Aminothioazolessigsäure-Derivaten mit einem Chloracetylierungsmittel.
Stand der Technik
Ein Aminothiazolessigsäure-Derivat der folgenden Formel (I)
worin R¹ eine Methylschutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeutet, stellt eine Verbindung dar, die sich als Zwischenprodukt zur Herstellung von Arzneimitteln eignet und als wichtige Verbindung zur Bildung einer Seitenkette eines Antibiotikums, z. B. vom Cephem-Typ, dient.
Die vorerwähnte Verbindung wird durch eine Amidbildungsreaktion an eine ß-Lactamverbindung, z. B. ein 7-Aminocephalosporansäure-Derivat, gebunden, wodurch ein Grundgerüst für ein Antibiotikum entsteht. Dabei muß die Aminogruppe des Aminothiazolessigsäure-Derivats der vorstehenden Formel (I) mit einer Schutzgruppe geschützt sein, um eine Selbstkondensation zu verhindern. Als Schutzgruppe für die Aminogruppe lassen sich zahlreiche Arten von Schutzgruppen verwenden, z. B. eine Chloracetylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe und dergl. Darunter ist ein Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivat der Formel (II) von großer Bedeutung, da die Aminogruppe durch die Chloracetylgruppe geschützt ist, die sich leicht und in wirtschaftlicher Weise entfernen lässt,
worin R¹ eine Methylschutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet. Bisher wurden die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate durch folgende Verfahren hergestellt:

(A) ein Verfahren, bei dem ein Aminothiazolessigsäureester als Ausgangsmaterial verwendet wird, das mit einem Chloracetylierungsmittel unter Bildung eines Chloracetylaminothiazolessigsäureesters umgesetzt wird, wonach die Estergruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird (JP-A-125188/1977, JP-A-101393/1978, JP-A-103493/1978 und JP-A-2809/1995); und
(B) ein Verfahren, bei dem ein Aminothiazolessigsäureester hydrolysiert und mit einem Chloracetylierungsmittel in Gegenwart eines Neutralisationsmittels, z. B. einer Base, wie N-Methylmorpholin, Pyridin, Trialkylamin und dergl. umgesetzt wird (GB-1580622).

Wenn jedoch beim Verfahren (A) die Hydrolyse zur Umwandlung der Estergruppe in die Carboxylgruppe durchgeführt wird, entsteht als Nebenprodukt eine Verbindung, bei der ein Chloratom in der Chloracetylgruppe durch eine andere funktionelle Gruppe ersetzt ist, was zu einer Verringerung der Ausbeute an der gewünschten Verbindung führt. Ferner weist dieses Nebenprodukt Eigenschaften auf, die denen der gewünschten Verbindung ähnlich sind, so dass sich dieses Nebenprodukt trotz einer Aufarbeitung, z. B. durch Kristallisation, nicht leicht vom angestrebten Produkt abtrennen lässt, wodurch es schwierig wird, das gewünschte Produkt in hochreiner Form zu erhalten.
Bei Durchführung der Reduktion mit Wasserstoff zur Umwandlung der Estergruppe in die Carboxylgruppe ist ferner eine spezielle Reaktionsausrüstung erforderlich, bei der aufwändige Vorgänge, z. B. die Entfernung des Katalysators, notwendig sind.
Beim Verfahren (B) wird dagegen die Hydrolyse vor der Chloracetylierung durchgeführt, was den Vorteil bietet, dass die Bildung des aus der Hydrolyse stammenden Nebenprodukts unterdrückt wird. In der Literatur finden sich jedoch keine ausführlichen Angaben über die Reaktion. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben daher Nachuntersuchungen durchgeführt und sind dabei auf die nachstehend beschriebenen Schwierigkeiten gestoßen. Es wird nämlich aufgrund der Umsetzung mit dem Chloracetylierungsmittel ein Nebenprodukt in großen Mengen gebildet, wodurch der Umwandlungsgrad sinkt und es schwierig wird, das Verfahren in großtechnischem Maßstab durchzuführen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur effektiven Herstellung von Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivaten in hochreiner Form unter Aufrechterhaltung eines hohen Umwandlungsgrads bereitzustellen.
Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen in bezug auf ein Herstellungsverfahren unter Verwendung eines Aminothiazolessigsäure-Derivats als Ausgangsmaterial ohne Bildung eines hydrolysierten Produkts als Nebenprodukt durchgeführt und konnten dabei
Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate in hochreiner Form unter Aufrechterhaltung eines hohen Umwandlungsgrads herstellen, indem sie ein Säureabfangmittel nicht-basischen Typs verwendeten, das sich nicht auf eine Neutralisationsreaktion stützt, sondern bei der Chloracetylierung beim vorerwähnten Verfahren (B) eine Komplexverbindung mit einer Säure oder eine Additionsreaktion mit einer Säure bildet.
Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung eines Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivats der folgenden Formel (II) bereitgestellt,
worin R¹ eine Methylschutzgruppe bedeutet, die eine Hydroxylgruppe an einer Umsetzung mit einem Mittel zur Chloracetylierung der Aminogruppe hindert, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der folgenden Formel (I)
worin, R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säureabfangmittels mit einem Mittel zur Chloracetylierung der Aminogruppe umfasst,
wobei das Säureabfangmittel ausgewählt ist unter: N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, 4-Pyrimidon, N-Methylmaleinimid, N-Methylsuccinimid, 12-Krone-4-ether, 15-Krone-5-ether, 18-Krone-6-ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethyldiethylenglykol, Dimethylpolyethylenglykol, Dimethyltripropylenglykol, Polyethylenglykol, Ethylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyheptan, 1,2-Epoxyoctan, 1,2-Epoxynonan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxydodecan, 1,2-Epoxytetradecan, 1,2-Epoxycyclopentan, 1,2-Epoxycyclohexan, 1,4-Epoxycyclohexan, 3,4-Epoxy-1-buten, 3,4-Epoxycyclohexylmethyl, 3,4-Epoxycyclohexancarboxylat, 1,2-Epoxy-9-decen, 3-Epoxyethyl-7-oxabicyclo[4,1,0]heptan, 1,2-Epoxy-5-hexen, 1,2-Epoxy-7-octen, Exo-2,3-epoxynorbornan, Exo-3,6-epoxy-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid, 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan, (2,3-Epoxypropyl)-benzol, 2,3-Epoxypropylfurfurylether, 2,3-Epoxypropylmethacrylat, 2,3-Epoxypropyl-4-methoxyphenylether, N-(2,3-Epoxypropyl)-phthalimid, 1,4-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 3,4-Epoxytetrahydrothiophen-l,l-dioxid, Epichlorhydrin, Epibromhydrin, Epifluorhydrin, Styroloxid, Isobutylen, Butadien, Isopren, Styrol, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, 4,5-Dihydro-2-methylfuran, 3,4-Dihydro-2H-pyran, 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-on, 3,4-Dihydro-2-methoxy-2H-pyran oder 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-pyran.
Die zur Bildung eines Komplexes befähigte Verbindung umfasst ein aprotisches Amid und/oder einen Polyether; und/oder die zur Durchführung einer Additionsreaktion befähigte Verbindung umfasst eine oder mehrere Verbindungen aus folgender Gruppe: Verbindungen mit einem Oxiranring, aliphatische Olefinverbindungen, aromatische Olefinverbindungen und sauerstoffhaltige, aliphatische Olefinverbindungen.
Erfindungsgemäß handelt es sich bei R¹ in der vorerwähnten Formel (I) um eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe. Dies bedeutet, dass dann, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Nebenreaktion mit dem Chloracetylierungsmittel stattfinden würde und es ferner leicht zu einer Isomerisierung der Iminogruppe kommen würde. Daher muß R¹ eine von einem Wasserstoffatom abweichende Gruppe bedeuten, die die vorerwähnte Funktion besitzt. Tatsächlich handelt es sich dabei um eine Methylgruppe.
Die Verbindung der vorerwähnten Formel (I) umfast theoretisch sowohl syn-(Z)- und anti-(E)-Isomere bezüglich der Oxyiminogruppe. Erfindungsgemäß können die beiden Isomeren gleichermaßen verwendet werden. Berücksichtigt man die pharmakologischen Wirkungen von Arzneimitteln, die die Verbindung der vorerwähnten Formel (I) enthalten, ist es jedoch erwünscht, das syn-(Z)-Isomere zu verwenden.
Obgleich es hinsichtlich des Verfahrens zur Herstellung von Aminothiazolessigsäure-Derivaten der vorerwähnten Formel (I) keine speziellen Beschränkungen gibt, ist es wünschenswert, dass sich die Derivate von Estern von Aminothiazolessigsäure-Derivaten der folgenden Formel (III) ableiten
worin R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat und R² eine Aralkyl- oder Cycloalkyl- oder geradkettige Alkyl-Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet, um die Verbindungen in hochreiner Form zu erhalten.
Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe im Rahmen von R² im Aminothiazolessigsäureester der vorerwähnten allgemeinen Formel (III) können beliebige Gruppen verwendet werden, die üblicherweise als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe bei der Kupplungsreaktion einer Aminosäure oder bei einer ähnlichen Reaktion eingesetzt werden, wobei keine Beschränkungen bestehen. Zu konkreten Beispielen für die vorerwähnte Gruppe gehören kettenartige Alkylgruppen, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl; Aralkylgruppen, z. B. Benzyl und Diphenylmethyl; und Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl. Darunter ist es wünschenswert, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verwenden, z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert.-Butyl, oder Aralkylgruppen, z. B. Benzyl, und zwar im Hinblick auf die einfache Reinigung nach Entfernung der Schutzgruppe.
Im allgemeinen bedeutet R² vorzugsweise eine geradkettige oder cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise 8 oder weniger Kohlenstoffatome aufweist, und insbesondere eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Aralkylgruppe, die vorzugsweise 4 oder weniger und insbesondere 3 oder weniger Ringe und eine Alkylgruppe mit 3 oder weniger Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Methylgruppe aufweist.
Zu Beispielen für Ester von Aminothiazolessigsäure-Derivaten der vorerwähnten allgemeinen Formel (III) gehören: Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat; Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat; Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat; tert.-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat; Benzyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat und Cycloheyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetat.
Je nach Art der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe im Rahmen von R² kann ein bekanntes Verfahren (ohne spezielle Beschränkungen) dazu herangezogen werden, die Ester von Aminothiazolessigsäure-Derivaten in Aminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (I) umzuwandeln.
Wenn sich beispielsweise die mit R² bezeichnete Schutzgruppe für die Carboxylgruppe leicht mit einer Base oder dergl. hydrolysieren lässt, wird ein Verfahren herangezogen, mit dem die Hydrolyse in Gegenwart einer basischen, wässrigen Lösung erfolgt, wonach sich eine Neutralisation unter Bildung eines Aminothiazolessigsäure-Derivats anschließt.
In diesem Fall können beliebige Basen ohne spezielle Beschränkungen verwendet werden. Zu repräsentativen Beispielen gehören Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Calciumcarbonat; Erdalkalimetallcarbonate, wie Magnesiumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Alkalimetallbicarbonate, wie Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Darunter werden Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid im Hinblick auf ihre günstige Reaktivität besonders bevorzugt.
Wenn die Base in einer zu geringen Menge verwendet wird, so erfordert die Umsetzung eine längere Reaktionszeit. Wird die Base in einer zu großen Menge eingesetzt, so muß zur Neutralisation Säure in großen Mengen verwendet werden. Daher ist es wünschenswert, die Base in einer Menge im Bereich von 1 bis 10 Mol und vorzugsweise von 1 bis 5 Mol pro 1 Mol des Esters des Aminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten Formel (III) zu verwenden. Die Menge des für die Hydrolysereaktion verwendeten Wassers beträgt vorzugsweise 50 bis 1000 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Esters des Aminothiazolessigsäure-Derivats, und zwar im Hinblick auf die Reaktionszeit und die Wirtschaftlichkeit. Die Hydrolysereaktion kann unter Verwendung von Wasser als einzigem Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei aber vorzugsweise Wasser und ein organisches Lösungsmittel im Gemisch verwendet werden. Hinsichtlich der Art des organischen Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen. Zu konkreten Beispielen gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Trimethylpentan; cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan und Trichlorethylen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Butylmethylether, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Ester, wie Ethylacetat, tert.-Butylacetat und n-Propylacetat; Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol und tert.-Butylalkohol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Amine, wie Triethylamin, N, N, N',N'-Tetramethylethylendiamin und Pyridin. Darunter werden vorzugsweise Lösungsmittel, die mit Wasser gut verträglich sind, verwendet, z. B. Ether, wie Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; Nitrile, wie Acetonitril; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol und tert.-Butylalkohol.
Diese Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehr Arten verwendet werden. Hinsichtlich der Menge des verwendeten Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen. Wenn die Menge zu gering ist, wird jedoch der Rührvorgang beeinträchtigt. Bei einer zu großen Menge sinkt der Produktionswirkungsgrad pro Ansatz. Im allgemeinen ist es daher erwünscht, das Lösungsmittel in einer Menge von 20 bis 10 000 Gewichtsteilen und vorzugsweise von 50 bis 1 000 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Esters eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten Formel (III) zu verwenden.
Hinsichtlich der Temperatur bei der vorerwähnten Umsetzung gibt es keine speziellen Beschränkungen. Wenn die Temperatur jedoch zu nieder ist, ist eine längere Reaktionsdauer erforderlich. Bei einer zu hohen Temperatur werden andererseits die Aminothiazolessigsäure-Derivate zersetzt oder isomerisiert. Üblicherweise wird daher die Umsetzung in einem Temperaturbereich von –50 bis 100°C und vorzugsweise von 0 bis 80°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann unter normalem Druck, unter erhöhtem Druck oder unter vermindertem Druck durchgeführt werden. Die Zeitspanne für die Umsetzung variiert je nach der Reaktionstemperatur und der Art des Lösungsmittels. Im allgemeinen reicht jedoch eine Reaktionszeit von 0,1 bis 60 Stunden aus.
Das auf diese Weise erhaltene Aminothiazolessigsäure-Derivatsalz wird mit einer Säure neutralisiert und in ein Aminothiazolessigsäure-Derivat der vorerwähnten Formel (I) umgewandelt. Zu repräsentativen Beispielen für die in diesem Fall verwendete Säure gehören anorganische Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Darunter werden im Hinblick auf die einfache Behandlung nach der Umsetzung Salzsäure und Schwefelsäure bevorzugt.
Die Säure wird für die Neutralisationsreaktion in einer zur Neutralisation der im Reaktionssystem vorhandenen Base ausreichenden Menge verwendet. Bei einer zu großen Säuremenge kommt es zu einer Zersetzung des Produkts. Daher ist es wünschenswert, dass die Säure in einer solchen Menge zugesetzt wird, dass der pH-Wert der Reaktionslösung nach der Neutralisation 0,1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 4 beträgt.
Bezüglich des für die Neutralisationsreaktion verwendeten Lösungsmittels bestehen keine speziellen Beschränkungen. Das Lösungsmittel für die Hydrolysereaktion kann direkt verwendet werden oder es können beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden.
Hinsichtlich der Temperatur zur Durchführung der Neutralisationsreaktion gibt es keine speziellen Beschränkungen. Wenn jedoch die Temperatur zu nieder ist, so erstarrt die Lösung. Bei einer zu hohen Temperatur wird andererseits das gebildete Produkt zersetzt oder isomerisiert. Üblicherweise wird die Neutralisationsreaktion bei einer Temperatur vom Erstarrungspunkt der Lösung bis 100°C und vorzugsweise vom Erstarrungspunkt der Lösung bis 50°C durchgeführt.
Wenn ferner die Gruppe R² des Esters eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten Formel (III) leicht durch Reduktion entfernt werden kann, wird ein Verfahren herangezogen, bei dem man die Aminothiazolessigsäure-Derivate durch Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels erhält.
Hinsichtlich des dabei verwendeten Reduktionsverfahrens gibt es keine speziellen Beschränkungen. Beispielsweise kann hierfür ein Reduktionsverfahren unter Verwendung von Wasserstoffgas und unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel oder Platinoxid als Katalysator, herangezogen werden.
Hinsichtlich der verwendeten Menge dieser Reduktionskatalysatoren gibt es keine speziellen Beschränkungen. Im allgemeinen wird jedoch der Reduktionskatalysator in einer Menge von 0,01 bis 100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Esters eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten Formel (III) verwendet. Im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und auf ähnliche Überlegungen ist es ferner wünschenswert, dass der Reduktionskatalysator in einer Menge von 0,1 bis 50 Gewichtsteilen verwendet wird.
Für die Umsetzung können beliebige bekannte Lösungsmittel ohne Beschränkungen verwendet werden, vorausgesetzt, dass das Lösungsmittel nicht an der katalytischen Reduktionsreaktion teilnimmt. Zu Beispielen für Lösungsmittel gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Trimethylpentan; cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan und Trichlorethylen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Butylmethylether, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; Ester, wie Ethylacetat, tert.-Butylacetat und n-Propylacetat; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol und tert.-Butylalkohol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Amine, wie Triethylamin, N, N, N', N'-Tetramethylethylendiamin und Pyridin oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel mit Wasser. Darunter wird die Verwendung von aprotischen Lösungsmitteln bevorzugt, wie Ether, z. B. Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; Ester, wie Ethylacetat, tert.-Butylacetat und n-Propylacetat; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, da es bei Verwendung dieser Lösungsmittel möglich wird, das gewünschte Produkt in hochreiner Form ohne Nebenreaktionen zu erhalten.
Die Reaktionstemperatur kann unter Berücksichtigung des Katalysators, des Lösungsmittels und des Wasserstoffdrucks gewählt werden. Diesbezüglich gibt es keine speziellen Beschränkungen. Im Hinblick auf die Reaktionsgeschwindigkeit ist es jedoch erwünscht, dass die Reaktionstemperatur 0 bis 50°C beträgt.
Bei der vorerwähnten Umsetzung kann der Wasserstoffdruck je nach dem Katalysator, dem Lösungsmittel oder dem Reaktionsfortschritt in geeigneter Weise gewählt werden. Üblicherweise wird der Wasserstoffdruck im Bereich von Normaldruck bis etwa 100 kg/cm² und vorzugsweise von Normaldruck bis etwa 50 kg/cm2 gewählt.
Beliebige bekannte Verfahren können (ohne Beschränkungen) für die Abtrennung der auf diese Weise erhaltenen Aminothiazolessigsäure-Derivate verwendet werden. Konkret lassen sich als Beispiele erwähnen: Ein Filtrationsverfahren, z. B. eine natürliche Filtration, eine Filtration unter Druck, eine Filtration unter vermindertem Druck oder eine zentrifugale Filtration; ein Fest-Flüssig-Trennverfahren, z. B. Dekantieren oder Zentrifugieren; oder ein Extraktionsverfahren unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels. Wenn die Aminothiozolessigsäure-Derivate durch Reduktion unter Verwendung eines Katalysators erhalten werden, wird der Katalysator durch Fest-Flüssig-Trennung abgetrennt und anschließend werden die Aminothiazolessigsäure-Derivate von den übrigen Komponenten abgetrennt. Die Aminothiazolessigsäure-Derivate können ferner durch Kieselgel-Chromatographie abgetrennt und gereinigt werden oder sie können durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels kristallisiert werden, um die Reinheit weiter zu erhöhen.
Die Aminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (I) von hoher Reinheit lassen sich leicht unter Anwendung der vorerwähnten Verfahren herstellen.
Erfindungsgemäß können bekannte Verbindungen ohne Beschränkungen als Chloracetylierungsmittel für die Aminothiazolessigsäure-Derivate verwendet werden. Zu konkreten Beispielen gehören Säureanhydride, wie Chloressigsäureanhydrid und wasserfreie Monochloressigsäure; Säurehalogenide, wie Chloracetylchlorid und Chloracetylbromid; und Chloressigsäure. Darunter werden Säurehalogenide, wie Chloracetylchlorid und Chloracetylbromid im Hinblick auf die leichte Schutzreaktion und die Reaktionsgeschwindigkeit vorzugsweise verwendet.
Da es sich bei der Umsetzung um eine Äquivalenzreaktion handelt, kann das Chloracetylierungsmittel in einer Menge eingesetzt werden, die nicht unter 1 Mol pro 1 Mol des Aminothiazolessigsäure-Derivats, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, liegt. Eine Verwendung des Chloracetylierungsmittels in einer so großen Menge ist nicht wirtschaftlich und erschwert die Entfernung eines Überschusses des Chloracetylierungsmittels. Daher ist es wünschenswert, dass das Chloracetylierungsmittel in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro 1 Mol des Aminothiazolessigsäure-Derivats verwendet wird.
Die Umsetzung verläuft aufgrund der Gegenwart des Säureabfangmittels in sehr günstiger Weise. Bei dem bei der Umsetzung verwendeten Säureabfangmittel handelt es sich nicht um ein Mittel, das Säure durch eine Neutralisationsreaktion entfernt, sondern um eine Verbindung, die die Säure abfängt, z. B. eine Verbindung, die eine Komplexverbindung mit der Säure bildet (nachstehend als Abfangmittel vom Komplexbildungtyp bezeichnet), oder um eine Verbindung, die dazu befähigt ist, eine Additionsreaktion mit der Säure einzugehen (nachstehend als Säureabfangmittel vom Additionsreaktionstyp bezeichnet).
Das Aminothiazolessigsäure-Derivat der vorerwähnten Formel (I) weist eine Aminogruppe und eine Carboxylgruppe im gleichen Molekül auf und bildet in einem Lösungsmittel ein Ionenpaar. Man nahm daher an, dass die Umsetzung mit der Aminogruppe leicht abläuft, wenn die Carboxylgruppe mit einer anderen Base neutralisiert wird, um Ionenpaare zwischen den Molekülen zu bilden, wonach sich die Zugabe des Chloracetylierungsmittels anschließt. Somit wird im allgemeinen eine Base verwendet. Jedoch haben die Erfinder beim Nacharbeiten dieses Verfahrens festgestellt, dass entgegen den Erwartungen die Base zum Auftreten von verschiedenen Schwierigkeiten führt.
Auf der anderen Seite ist es von den erfindungsgemäß als Säureabfangmitteln verwendeten Produkten bekannt, dass das Säureabfangmittel vom Komplexbildungstyp im allgemeinen eine wirksame Chloracetylierung des Esters eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten allgemeinen Formel (III) bewirkt. Jedoch bringt es die Verwendung des Säureabfangmittels vom Komplexbildungstyp für die Chloracetylierung von Aminogruppen bei Aminothiazolessigsäure-Derivaten mit Carboxylgruppen im Molekül mit sich, dass die Isomerisierungsreaktion der Oxyiminogruppen in Gegenwart des Säureabfangmittels gefördert werden kann. Tatsächlich hat bisher niemand für die Chloracetylierungsreaktion ein Säureabfangmittel vom Additionsreaktionstyp verwendet.
Die Erfinder haben erstmals in überraschender Weise festgestellt, dass es die Verwendung des Säureabfangmittels ermöglicht, Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate in hochreiner Form zu erhalten, wobei ein sehr hoher Umwandlungsgrad, der vergleichbar mit dem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Neutralisationsmittels ist, erhalten bleibt.
Beim erfindungsgemäß verwendeten Säureabfangmittel kann es sich um ein Säureabfangmittel vom Komplexbildungstyp handeln, nämlich um N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, 4-Pyrimidon, N-Methylmaleinimid, N-Methylsuccinimid, 12-Krone-4-ether, 15-Krone-5-ether, 18-Krone-6-ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethyldiethylenglykol, Dimethylpolyethylenglykol, Dimethyltripropylenglykol oder Polyethylenglykol. Alternativ kann ein Säureabfangmittel vom Additionsreaktionstyp verwendet werden, nämlich Ethylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyheptan, 1,2-Epoxyoctan, 1,2-Epoxynonan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxydodecan, 1,2-Epoxytetradecan, 1,2-Epoxyhexadecan, 1,2-Epoxyoctadecan, 1,2-Epoxycyclopentan, 1,2-Epoxycyclohexan, 1,4-Epoxycyclohexan, 3,4-Epoxy-1-buten, 3,4-Epoxycyclohexylmethyl, 3,4-Epoxycyclohexancarboxylat, 1,2-Epoxy-9-decen, 3-Epoxyethyl-7-oxabicyclo[4,1,0]heptan, 1,2-Epoxy-5-hexen, 1,2-Epoxy-7-octen, Exo-2,3-epoxynorbornan, Exo-3,6-epoxy-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid, 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan, (2,3-Epoxypropyl)-Benzol, 2,3-Epoxypropylfurfurylether, 2,3-Epoxypropylmethacrylat, 2,3-Epoxypropyl-4-methoxyphenylether, N-(2,3-Epoxypropyl)-phthalimid, 1,4-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 3,4-Epoxytetrahydrothiophen-l,l-dioxid, Epichlorhydrin, Epibromhydrin, Epifluorhydrin, Styroloxid, Isobutylen, Butadien, Isopren, Styrol, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, 4,5-Dihydro-2-methylfuran, 3,4-Dihydro-2H-pyran, 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-on, 3,4-Dihydro-2-methoxy-2H-pyran oder 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-pyran.
Unter den vorerwähnten Säureabfangmitteln vom Komplexbildungstyp werden vorzugsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, 4-Pyrimidon, N-Methylmaleinimid und N-Methylsuccinimid, verwendet, da sie es ermöglichen, die angestrebten Produkte unter Aufrechterhaltung einer hohen Selektivität zu erhalten, wobei nur geringe Nebenreaktionen stattfinden.
Unter den vorerwähnten Säureabfangmitteln vom Additionsreaktionstyp werden vorzugsweise verwendet: Oxidverbindungen, wie Ethylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxibutan, 1,2-Epoxypentan, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyheptan, 1,2-Epoxyoctan, 1,2-Epoxynonan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxycyclopentan, 1,2-Epoxycyclohexan, 3,4-Epoxy-1-buten, 1,2-Epoxy-9-decen, 1,2-Epoxy-5-hexen, 1,2-Epoxy-7-octen, 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan, 2,3-Epoxypropylmethacrylat, Epichlorhydrin, Epibromhydrin, Epifluorhydrin und Styroloxid; und sauerstoffhaltige aliphatische Olefinverbindungen, wie 2,3-Dihydrofuran, 4,5-Dihydro-2-methylfuran, 3,4-Dihydro-2H-pyran, 3,4-Dihydro-2-methoxy-2H-pyran und 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-pyran. Diese Verbindungen machen es möglich, die angestrebten Produkte unter Aufrechterhaltung einer hohen Selektivität zu erhalten, wobei nur wenig Nebenreaktionen stattfinden.
Unter den erfindungsgemäß verwendeten Säureabfangmitteln ist die Verwendung von Säureabfangmitteln vom Additionsreaktionstyp und insbesondere die Verwendung von Oxidverbindungen vom großtechnischen Standpunkt aus sehr vorteilhaft, da diese Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel löslich sind, was die Abtrennung des Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivats, das das angestrebte Produkt darstellt, in direkter Weise aus dem Lösungsmittel durch Kristallisation ohne Verwendung von Wasser bei der Abtrenn- und Reinigungsstufe ermöglicht, so dass eine Extraktionsstufe mit Wasser, die bei Verwendung des Säureabfangmittels vom Komplexbildungstyp erforderlich ist, nicht notwendig ist.
Erfindungsgemäß gibt es hinsichtlich der verwendeten Menge des Säureabfangmittels keine speziellen Beschränkungen, sofern es die erfindungsgemäße Funktion ausübt. Dies bedeutet, dass bei einer zu geringen Menge sich nur eine geringe Wirkung in bezug auf die Unterdrückung der Isomerisierung ergibt. Im allgemeinen wird daher das Säureabfangmittel in einer Menge von nicht unter 0,5 Äquivalenten und vorzugsweise von nicht unter 1,0 Äquivalent, bezogen auf die im Reaktionssystem gebildete Säure, verwendet.
Hinsichtlich der Obergrenze der Menge der Säureabfangmittel gibt es keine speziellen Beschränkungen, da die Säureabfangmittel selbst zumindest als Teil des Lösungsmittels verwendet werden können. Es können ein einziges Säureabfangmittel oder gegebenenfalls zwei oder mehr im Gemisch miteinander vorliegende Mittel verwendet werden.
wenn die Säureabfangmittel selbst zumindest als Teil des Lösungsmittels für die Umsetzung verwendet werden, werden vorzugsweise solche Mittel verwendet, die bei Normaltemperatur flüssig bleiben. Zu konkreten Beispielen hierfür gehören im Fall von Säureabfangmitteln vom Komplexbildungstyp: Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und N-Ethylpyrrolidon. Im Fall von Säureabfangmitteln vom Additionsreaktionstyp gehören hierzu: Oxidverbindungen, wie Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyheptan, 1,2-Epoxyoctan, 1,2-Epoxynonan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxycyclopentan, 1,2-Epoxycyclohexan, 3,4-Epoxy-1-buten, Epichlorhydrin und Styroloxid; aliphatische Olefinverbindungen, wie Isopren; aromatische Olefinverbindungen, wie Styrol; und sauerstoffhaltige aliphatische Olefinverbindungen, wie 2,3-Dihydrofuran, 4,5-Dihydro-2-methylfuran, 3,4-Dihydro-2H-pyran, 3,4-Dihydro-2-methoxy-2H-pyran und 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-pyran. Darunter wird die Verwendung von Amiden, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und N-Ethylpyrrolidon, im Hinblick auf hohe Ausbeuten und hohe Reaktionsgeschwindigkeiten bevorzugt.
Bei Verwendung eines anderen Lösungsmittels für die erfindungsgemäße Chloracetylierungsreaktion können beliebige bekannte organische Lösungsmittel ohne Beschränkungen eingesetzt werden. Zu Beispielen für derartige Lösungsmittel gehören: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Trimethylpentan; cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan; halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethylen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Butylmethylether, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Ester, wie Ethylacetat, tert.-Butylacetat und n-Propylacetat; Carbonate, wie Dimethylcarbonat; Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril; Alkohole, wie tert.-Butylalkohol und tert.-Amylalkohol; und Dimethylsulfoxid.
Darunter werden vorzugsweise im Hinblick auf eine Unterdrückung der Isomerisierung Ether, wie Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; und Ester, wie Ethylacetat und n-Propylacetat, bevorzugt.
Die vorerwähnten Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Bei der erfindungsgemäßen Chloracetylierungsreaktion bestehen hinsichtlich der Konzentration der Aminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten allgemeinen Formel (I) im Reaktionssystem keine speziellen Beschränkungen. Bei einer zu hohen Konzentration wird jedoch der Rührvorgang beeinträchtigt. Bei einer zu niedrigen Konzentration nimmt andererseits der Produktionswirkungsgrad pro Ansatz ab. Im allgemeinen ist es daher erwünscht, dass die Konzentration auf 0,1 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise auf 1 bis 70 Gew.-% eingestellt wird.
Die Temperatur der Chloracetylierungsreaktion variiert je nach Art des verwendeten Aminothiazolessigsäure-Derivats sowie je nach Vorliegen und Art des Säureabfangmittels, so dass die Temperatur nicht festgelegt werden kann. Jedoch ergibt sich bei einer zu niedrigen Temperatur eine langsame Reaktionsgeschwindigkeit. Bei einer zu hohen Temperatur wird andererseits die Iminogruppe im Aminothiazolessigsäure-Derivat isomerisiert oder es wird als Nebenprodukt ein chloracetyliertes Produkt (nachstehend als Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat bezeichnet) eines Dimeren (nachstehend als Dithiazolessigsäure-Derivat bezeichnet) des Aminothiazolessigsäure-Derivats der folgenden Formel (IV) als Nebenprodukt gebildet
worin R¹ eine Methylschutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet. Üblicherweise wird daher die Temperatur im Bereich vom Erstarrungspunkt des Reaktionssystems bis 100°C gewählt. Wenn Olefinverbindungen oder Oxidverbindungen, die in starke Wechselwirkung mit der Säure treten, als Säureabfangmittel verwendet werden, ist es wünschenswert, die Umsetzung bei einer Temperatur von –30 bis 80°C durchzuführen. Bei Verwendung von Amiden oder Ethern, die eine schwache Wechselwirkung ausüben, ist es wünschenswert, die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich vom Erstarrungspunkt des Reaktionssystems bis 20°C durchzuführen.
Was die Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivate der vorstehenden Formel (IV) betrifft, so sind Verunreinigungen im Produkt unabhängig von der Temperatur enthalten, wenn Dithiazolessigsäure-Derivate in den als Ausgangsmaterialien verwendeten Aminothiazolessigsäure-Derivaten enthalten sind. Jedoch werden die Dithiazolessigsäure-Derivate mit steigender Temperatur in Aminothiazolessigsäure-Derivate umgewandelt. Daher ist es erwünscht, die Temperatur im vorerwähnten Bereich zu halten.
Die vorerwähnte Umsetzung wird unter normalem Druck, erhöhtem Druck oder vermindertem Druck durchgeführt. Die Zeitspanne für die Umsetzung variiert je nach der Reaktionstemperatur, der Art des Lösungsmittels und der Art des Säureabfangmittels. Üblicherweise wird jedoch die Reaktionszeit in geeigneter Weise im Bereich von 0,1 bis 100 Stunden gewählt.
Die Umsetzung kann offen an der Luft durchgeführt werden. Dabei reagiert jedoch das für die Umsetzung verwendete Chloracetylierungsmittel leicht mit Wasser. Daher ist es erwünscht, die Umsetzung in einer Vorrichtung, die mit einem Trockenrohr ausgestattet ist, oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. Stickstoff oder Argon, durchzuführen.
Auf diese Weise werden die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) gebildet.
Erfindungsgemäß werden die durch die vorerwähnte Formel (II) wiedergegebenen Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate je nach Art des Säureabfangmittels und des Lösungsmittels durch ein bekanntes Abtrennverfahren abgetrennt und gereinigt.
Nachstehend wird ein repräsentatives Verfahren zum Abtrennen und Reinigen beschrieben. Wenn Amide im Säureabfangmittel vom Komplexbildungstyp als Säureabfangmittel verwendet werden, kann aus dem Reaktionssystem ein Gemisch aus dem Komplex und dem Produkt ausfallen. Daher ist es erforderlich, den Komplex lediglich vom Produkt abzutrennen. Bei Verwendung eines organischen Lösungsmittels, das in Wasser löslich ist, wird das Lösungsmittel abdestilliert oder es wird nicht abdestilliert, sondern mit dem Wasser vermischt. Anschließend werden die ausgefallenen Kristalle durch ein bekanntes Fest-Flüssig-Trennverfahren abgetrennt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, ein organisches Lösungsmittel, das sich nicht in Wasser löst, zuzusetzen, um die Kristalle zu extrahieren, wonach anschließend das Lösungsmittel abdestilliert wird. Je nach der Situation kann auch ein Lösungsmittel (nachstehend einfach als schlechtes Lösungsmittel bezeichnet), in dem die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) wenig löslich sind, zugesetzt werden, um die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) abzutrennen und zu reinigen.
Wenn ein organisches Lösungsmittel, das sich im Wasser nicht löst, verwendet wird, wird das organische Lösungsmittel mit dem Wasser vermischt, um das restliche Chloracetylierungsmittel, den Komplex und das Säureabfangmittel zu entfernen. Anschließend werden die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) nach dem vorerwähnten Verfahren zur Durchführung der Extraktion getrennt und gereinigt. Wenn die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate unter Verwendung des organischen Lösungsmittels extrahiert werden sollen, wird im allgemeinen ein absatzweises Extraktionsverfahren angewandt. Jedoch sind die durch die Umsetzung gebildeten Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) im organischen Lösungsmittel wenig löslich. Daher benötigt man beim absatzweisen Extraktionsverfahren häufig große Mengen an organischen Lösungsmitteln. In einem derartigen Fall ist es wünschenswert, ein kontinuierliches Extraktionsverfahren anzuwenden. Es können beliebige bekannte kontinuierliche Extraktionsverfahren ohne Beschränkungen eingesetzt werden. Zu konkreten Beispielen hierfür gehören Gegenstrom-Extraktionsverfahren unter Verwendung von statischen Türmen, z. B. Füllstofftürmen und Sickertürmen; Misch-Absetzvorrichtungen; Türme vom gerührten Typ, wie Scheibel-Türme und Mixco-Türme; Türme vom Pulsationstyp, z. B. Pulsationstürme vom Füllstofftyp und Pulsationstürme vom Sickertyp; Säulen mit rotierenden Scheiben; und Türme mit sich hin- und herbewegenden Platten, z. B. eine Carl-Säule. Diese Verfahren ermöglichen es, die herkömmlicherweise bekannte Wirkung der Verringerung der Mengen an Waschwasser und Abfallwasser zu erzielen, wobei auch die Erhöhung der Reinheit des erfindungsgemäß angestrebten Produkts erreicht wird.
Bei Verwendung eines Säureabfangmittels vom Additionsreaktionstyp können andererseits deutlich unterschiedliche Abtrennverfahren herangezogen werden. Das Säureabfangmittel vom Additionsreaktionstyp reagiert nämlich mit der Säure unter Bildung einer Verbindung, die sich in einem organischen Lösungsmittel löst. Wird für die Umsetzung ein schlechtes Lösungsmittel verwendet, so fällt daher das Produkt aus dem Reaktionssystem aus und wird durch Fest-Flüssig-Trennung abgetrennt. Wird kein schlechtes Lösungsmittel verwendet, so wird das Lösungsmittel abdestilliert oder es wird ein schlechtes Lösungsmittel zugesetzt, um das Produkt auszufällen, das dann abgetrennt und durch Fest-Flüssig-Trennung abgetrennt und gereinigt wird.
Bei Verwendung des Säureabfangmittels vom Additions-Reaktions-Typ gemäß den vorstehenden Ausführungen wird das Verfahren von der Umsetzung bis zur Abtrennung und Reinigung durchgeführt, wobei auf den Einsatz von Wasser vollständig verzichtet wird. Daher tritt überhaupt keine Nebenreaktion auf, bei der Chloratome der Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate, die die Produkte darstellen, substituiert werden. Ferner kann die Extraktionsstufe entfallen und die Vorrichtung zur Herstellung klein bemessen und einfach konstruiert sein, was einen erheblichen Vorteil darstellt.
Unter den Säureabfangmitteln vom Komplexbildungstyp fällt bei Verwendung von Ethern der Komplex aus dem Reaktionssystem im Gegensatz zur Verwendung von Amiden nicht aus. Daher wird der Vorgang auf die gleiche Weise wie bei Verwendung von Säureabfangmitteln vom Additionsreaktionstyp durchgeführt. Bei Verwendung von Ethern liegt jedoch Chlorwasserstoff in nicht-umgesetzter Form vor, wie es auch bei Verwendung von Säureabfangmitteln vom Additionsreaktionstyp der Fall ist. Beim Isolieren des Produkts muß daher das Produkt mit einem schlechten Lösungsmittel in ausreichendem Maße gewaschen werden, so dass kein Wasserstoffchlorid im Produkt zurückbleibt.
Das erfindungsgemäß verwendete schlechte Lösungsmittel kann je nach Art des Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten Formel (I) unterschiedlich sein. Jedoch können beliebige schlechte Lösungsmittel ohne Beschränkungen verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Verbindung sich darin nur wenig löst.
Zu konkreten Beispielen für aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe gehören Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan und Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol; Carbonate, wie Dimethylcarbonat; Ester, wie Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat und tert.-Butylacetat; Alkohle, wie Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol und Isoamylalkohol; Ether, wie Diethylether und Diisopropylether; und Ketone, wie Aceton und Methylethylketon.
Unter diesen Lösungsmitteln ist es wünschenswert, polare Lösungsmittel zu verwenden, z. B. aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform; Carbonate, wie Dimethylcarbonat; Ester, wie Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat und tert.-Butylacetat; Alkohole, wie Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol und Isoamylalkohol; Ether, wie Diethylether und Diisopropylether; und Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, die es ermöglichen, dass die als Nebenprodukte bei der Umsetzung gebildeten Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (IV) darin in hohem Maße gelöst werden, und die einen großen Löslichkeitsunterschied für das syn-Produkt (Z-Produkt) und das anti-Produkt (E-Produkt) der Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten allgemeinen Formel (II) aufweisen.
Das Mischungsverhältnis von schlechtem Lösungsmittel und dem anderen Lösungsmittel kann nicht festgelegt werden, da sich die Löslichkeit je nach Art des Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivats der vorerwähnten Formel (II) oder je nach Lösungsmittel unterscheidet oder da sich je nach den Verunreinigungen ein unterschiedliches Lösungsvermögen des Lösungsmittels ergibt. Üblicherweise werden jedoch Mischlösungsmittel getrennt hergestellt, indem man das vom schlechten Lösungsmittel abweichende Lösungsmittel und das schlechte Lösungsmittel in unterschiedlichen Verhältnissen verwendet und die Löslichkeiten der Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) und der Verunreinigungen im Mischlösungsmittel misst und dann ein geeignetes Mischungsverhältnis festlegt.
Diese Verfahren ermöglichen es, Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate mit ausreichend hoher Reinheit zu erhalten. Um die Reinheit weiter zu erhöhen, kann man eine Trennung und Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie oder durch Umkristallisation vornehmen.
Durch Umsetzung der Aminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (I) mit dem vorstehend beschriebenen Chloracetylierungsmittel ist es möglich, in vorteilhafter Weise die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate in großtechnischem Maßstab herzustellen.
Erfindungsgemäß werden die Aminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (I) als Ausgangsmaterialien eingesetzt und mit dem Chloracetylierungsmittel in Gegenwart eines Säureabfangmittels umgesetzt, um die Chloracetylaminothiazolessigsäure-Derivate der vorerwähnten Formel (II) in hoher Reinheit unter Beibehaltung hoher Ausbeuten zu erhalten. Somit ist die vorliegende Erfindung von großem industriellem Wert.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von konkreten Ausführungsbeispielen beschrieben. In den nachstehenden Tabellen bedeutet der E-Körper Isomere der Ausgangsmaterialien und der angestrebten Produkte. Das Dimere bedeutet die Dithiazolessigsäure-Derivate der Ausgangsmaterialien und die Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivate der angestrebten Produkte.
Beispiel 1
60 ml N,N-Dimethylacetamid wurden in einen 200 ml fassenden ovalen Kolben, der mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr ausgerüstet war, gegeben und auf –15°C gekühlt. Sodann wurden 20,1 g (0,1 Mol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure zugesetzt. Nachdem die Flüssigkeitstemperatur nicht über –5°C gestiegen war, wurden tropfenweise 13,6 g (0,12 Mol) Chloracetylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur der Reaktionslösung von nicht mehr als 0°C zugegeben.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure wurde durch HPLC analysiert. Es wurde ein Reinheitsgrad von 99,00% festgestellt, wobei als Verunreinigungen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,09% und das Dithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,10% vorhanden waren.
Anschließend wurde die Umsetzung drei Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur der Flüssigkeit von nicht mehr als 0°C durchgeführt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung zu 200 ml Ionenaustauschwasser gegeben und zweimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und viermal mit jeweils 100 ml Ionenaustauschwasser gewaschen. Sodann wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Hexan wurden die ausgefällten Kristalle abfiltriert.
Die erhaltenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 23,6 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)- methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 85,1%. Die erhaltene Substanz wurde durch Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie (nachstehend als HPLC bezeichnet) analysiert. Es wurde eine Reinheit von 99,80% festgestellt. Als Verunreinigungen waren 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,05% und das Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,07% vorhanden. Ferner war 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,02% enthalten.
Beispiel 2
200 ml Ethanol wurden zu einer Lösung, die durch Suspendieren einer Lösung von 45,9 g (0,2 Mol) Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(Z-)-methoxyiminoacetat in 250 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung erhalten worden war, gegeben. Anschließend wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit 10%-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit 10%-iger Salzsäure auf den pH-Wert 2,8 eingestellt und unter Kühlung mit Eis gerührt. Es fielen Kristalle aus.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 22,9 g (Ausbeute 57,0%). Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wurde eine Reinheit von 98,20% festgestellt. Als Verunreinigungen waren (2-Aminothiazol-4-yl)-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,23% und das Dithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,20% enthalten.
Unter Verwendung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure wurde das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt. Man erhielt 23,5 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 84,7%. Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 98,60% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,11% und das Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,13%.
Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei aber Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetat als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Man erhielt 23,6 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Reinheit betrug 98,90%. Als Verunreinigungen waren 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,10% und das Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,02 % enthalten. Ferner wurde die während der Umsetzung erhaltene 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure durch HPLC analysiert. Es wurde eine Reinheit von 98,83% festgestellt. Als Verunreinigungen waren 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,11% und das Dithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,03 enthalten.
Beispiel 4
58,3 g (0,2 Mol) Benzyl-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(Z)-methoxyiminoacetat wurden in 3 Liter Ethylacetat gelöst und anschließend mit 14,5 g 10% Pd-C versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm² gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit 3 Liter Methanol versetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Der durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde aus 600 ml wasserhaltigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 24,2 g (Ausbeute 60,1%).
Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 97,31% auf und enthielt 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,55%. Es wurde kein Dithiazolessigsäure-Derivat nachgewiesen. Unter Verwendung von 20,1 g (0,1 Mol) der 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure wurde das Verfahren auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Man erhielt 23,3 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 84,1%. Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 98,24% auf und enthielt 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,27% und das Chloracetyldithiazol-Derivat in einer Menge von 0,02%.
Beispiele 5 und 6
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen als Chloracetylierungsmittel verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Beispiele 7 bis 9
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber die in Tabelle 2 angegebenen Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel für die in Tabelle 2 angegebenen Reaktionszeiten verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Beispiel 10
1,74 kg (8,65 Mol) der in Beispiel 1 verwendeten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure und 5,2 Liter N,N-Dimethylacetamid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre in einen 50 Liter fassenden Reaktionsbehälter aus GL gegeben und auf –12°C abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurden langsam 1,17 kg (10,35 Mol) Chloracetylchlorid innerhalb von 1 Stunde so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über –10°C anstieg.
Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Umsetzung 5 Stunden bei einer Innentemperatur von nicht mehr als –8°C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 5 Liter Wasser zugegeben. Eine Flüssig-Flüssig-Extraktion wurde mit 20 Liter Ethylacetat (Strömungsgeschwindigkeit des Extraktionsmittels 4 l/Stunde) und 30 Liter Wasser (Zufuhrgeschwindigkeit 7 l/Stunde) unter Verwendung einer Carl-Säulen-Gegenstromextraktionsvorrichtung (reziproker Plattentyp) mit 5 theoretischen Böden durchgeführt.
Die erhaltene Ethylacetatlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zusatz von 8 Liter Methylenchlorid wurde das Gemisch 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 4 Liter Methylenchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 2,16 kg 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 89,9%.
Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 99,81% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,04%. Die Menge an 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure lag unter der Nachweisgrenze.
Beispiel 11
210,1 g (1,04 Mol) der in Beispiel 1 verwendeten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure, 300 ml Tetrahydrofuran und 145,6 g (2,51 Mol) Propylenoxid wurden in einen 1 Liter fassenden Vierhals-Destillationskolben, der mit einem Rührer und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr ausgerüstet war, gegeben und auf 5°C gekühlt. Nach dem Abkühlen wurden langsam tropfenweise innerhalb von 1 Stunde 235,9 g (2,09 Mol) Chloracetylchlorid so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 12°C stieg. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Innentemperatur auf 20°C erhöht und die Umsetzung 20 Stunden durchgeführt. Nach Erhöhung der Temperatur auf 50°C wurde die Umsetzung weitere 6 Stunden vorgenommen.
Nach beendeter Umsetzung wurden 130 ml Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 350 ml Methylenchlorid versetzt und ausreichend gerührt. Die Kristalle wurden durch Saugfiltration abgetrennt und zweimal mit 170 ml Methylenchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 231,9 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 80,0%.
Das Produkt wurde durch HPLC analysiert. Die Reinheit betrug 99,74 %. Als Verunreinigungen waren 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,02% und das Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,02% enthalten.
Beispiele 12 bis 14
Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei aber Tetrahydrofuran als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde, der Reaktionsmaßstab auf ein Fünftel verringert wurde, die in Tabelle 3 aufgeführten Säureabfangmittel zugegeben wurden und die Umsetzung nach der Zugabe des Chloracetylchlorids unter den in Tabelle 3 angegebenen Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Beispiele 15 und 16
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber 60 ml Tetrahydrofuran anstelle von 60 ml N,N-Dimethylacetamid zugegeben wurden, die Menge des Chloracetylchlorids auf 0,2 Mol erhöht wurde und die in Tabelle 4 aufgeführten Säureabfangmittel zugegeben wurden.
Tabelle 4
Beispiele 17 und 18
Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei aber der Reaktionsmaßstab auf ein Fünftel verringert wurde, die in Tabelle 5 aufgeführten organischen Lösungsmittel verwendet wurden und die Umsetzung unter den in Tabelle 5 aufgeführten Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Beispiel 19
60,3 g (0,3 Mol) der in Beispiel 1 verwendeten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure, 90 ml Tetrahydrofuran und 41,8 g (0,72 Mol) Propylenoxid wurden in einen 300 ml fassenden Vierhals-Destillationskolben, der mit einem Rührer und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr ausgerüstet war, gegeben und auf 0°C abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurden langsam innerhalb von 1 Stunde 67,8 g (0,6 Mol) Chloracetylchlorid so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 12°C anstieg. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Innentemperatur auf 25°C erhöht und die Umsetzung 16 Stunden durchgeführt. Nach Erhöhung der Temperatur auf 50°C wurde die Umsetzung weitere 3 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 30 ml Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Kristalle wurden unter Verwendung einer kleinen Zentrifugen-Filtervorrichtung abgetrennt, zweimal mit 100 ml Isopropylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 59,9 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 71,9%.
Das Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 99,63% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,01% und das Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,01%.
Beispiel 20
60,3 g (0,3 Mol) der in Beispiel 1 verwendeten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure, 90 ml Tetrahydrofuran und 41,8 g (0,72 Mol) Propylenoxid wurden in einen 300 ml fassenden Vierhals-Destillationskolben, der mit einem Rührer und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr ausgerüstet war, gegeben und auf 10°C abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurden 67,8 g (0,6 Mol) Chloracetylchlorid langsam innerhalb von 2 Stunden so zugetropft, dass die Innentemperatur 20°C bis nicht mehr als 25°C betrug. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Innentemperatur auf 25°C erhöht und die Umsetzung 16 Stunden durchgeführt. Nach Erhöhung der Temperatur auf 40°C wurde die Umsetzung weitere 2 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 39 ml Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt. Sodann wurde eine Destillation unter vermindertem Druck durchgeführt, bis die Lösungsmittel nicht mehr fließfähig waren. Es wurden 49 ml Tetrahydrofuran und 95 ml Isopropylalkohol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde erneut mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Kristalle wurden unter Verwendung einer kleinen Zentrifugen-Filtervorrichtung abgetrennt, zweimal mit 100 ml Isopropylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 72,2 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 86,6 %.
Das Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 99,46% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 0,02% und das Chloracetyldithiazol-Derivat in einer Menge von 0,04%.
Vergleichsbeispiel 1
60 ml Triethylamin wurden in einen 200 ml fassenden ovalen Kolben, der mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr ausgerüstet war, gegeben und auf –5°C abgekühlt. Sodann wurden 20,1 g (0,1 Mol) der in Beispiel 1 verwendeten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure zugegeben. Anschließend wurden 13,6 g (0,12 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionslösung auf maximal 0°C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde pechschwarz und konnte nicht mehr gerührt werden. Die teerartige Substanz wurde abgetrennt und durch HPLC analysiert. Es ergab sich eine geringe Umwandlung von 9,4%. 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure wurde in einer Menge von nur 7,80% gebildet.
Vergleichsbeispiel 2
42,0 g (0,21 Mol) der in Beispiel 1 verwendeten 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure, 60 ml Tetrahydrofuran und 39,9 g (0,50 Mol) Pyridin wurden in einen 500 ml fassenden Vierhals-Destillationskolben, der mit einem Rührer und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trockenrohr ausgerüstet war, gegeben und auf –5°C abgekühlt. Nach dem Abkühlen wurden 28,5 g (0,25 Mol) Chloracetylchlorid langsam innerhalb von 1 Stunde so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 0°C stieg. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Umsetzung 18 Stunden bei 0°C durchgeführt. Eine HPLC-Analyse ergab, dass die Umwandlung bei der Umsetzung 49,6% betrug und die Ausbeute an dem angestrebten Produkt, nämlich 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure, 42,1% betrug. Gleichzeitig wurde jedoch als Nebenprodukt 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure, d. h. ein Isomeres, in einer Menge von 3,1% gebildet.
Die Temperatur der Reaktionslösung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht. THF wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Lösungsgemisch wurde sodann in 600 ml Ethylacetat dispergiert und in ein 2 Liter fassendes Becherglas übertragen. Anschließend wurden 200 ml Ionenaustauschwasser zugegeben. Die wasserlöslichen Komponenten wurden durch Abtrennen der Lösung entfernt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit 200 ml einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 1, die auf 5°C gekühlt war, gewaschen. Sodann wurde Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 200 ml Methylenchlorid wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert.
Die erhaltenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 23,3 g 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure. Die Ausbeute betrug 40,0%.
Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 90,1% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(E)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 6,9% und das Chloracetyldithiazolessigsäure-Derivat in einer Menge von 0,4%. Das Ausgangsmaterial blieb in einer Menge von 2,0% zurück.
Vergleichsbeispiel 3
60 ml N,N-Dimethylacetamid wurden in einen 100 ml fassenden ovalen Kolben gegeben und auf –15°C abgekühlt. Nach Zugabe von 45,9 g (0,2 Mol) Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetat wurde die Temperatur der Flüssigkeit auf eine Temperatur von nicht über –5°C abgekühlt. 27,1 g (0,24 Mol) Chloracetylchlorid wurden so zugetropft, dass die Temperatur der Reaktionslösung nicht über 0°C stieg. Die Umsetzung wurde 3 Stunden durchgeführt, wobei die Temperatur der Lösung nicht über 0°C stieg. Anschließend wurde die Reaktionslösung zu 200 ml Ionenaustauschwasser gegeben und zweimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde viermal mit 100 ml Ionenaustauschwasser gewaschen. Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 100 ml Hexan wurde abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 48,0 g Ethyl-2-(2-chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetat. Die Ausbeute betrug 78,5%. Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 99,87% auf.
100 ml Ethanol wurden zu einer Lösung, die durch Suspendieren von 30,6 g (0,1 Mol) des vorstehenden Ethyl-2-(2-chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetats in 125 ml 1 N wässriger Natriumhydroxylösung erhalten worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Verwendung von 10% Salzsäure wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 7 eingestellt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Waschen der wässrigen Phase mit Ethylacetat wurde der pH-Wert mit 10% Salzsäure auf 2 eingestellt. Die Lösung wurde unter Kühlung mit Eis gerührt. Ein öliges, halbfestes Produkt fiel aus.
Dieses halbfeste Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 8,2 g (Ausbeute 29,6%) 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in Form eines roten Feststoffes.
Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 81,21% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Ethoxyacetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 17,10%. 1,00 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure wurde durch Zugabe von 30 ml Ethylacetat und 0,95 ml Ionenaustauschwasser gelöst. Anschließend wurden 30 ml Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde auf –25°C abgekühlt. Nach Umkristallisation erhielt man 0,52 g Produkt.
Das gewonnene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 83,01% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Ethoxyacetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 16,11%. Die Verunreinigungen konnten durch Umkristallisation nicht entfernt werden.
Vergleichsbeispiel 4
30,57 g (0,1 Mol) Ethyl-2-(2-chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetat, das nach dem Verfahren von Vergleichsbeispiel 3 hergestellt worden war, wurde in 1,3 Liter Ethanol gelöst. Anschließend wurde eine Lösung, die durch Lösen von 28,00 g (0,5 Mol) Kaliumhydroxid in 250 ml Ionenaustauschwasser erhalten worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abdestillieren von Ethanol unter vermindertem Druck wurden 250 ml Wasser zugegeben. Nach Waschen mit 300 ml Ethylacetat wurde die wässrige Phase mit 10% Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und zweimal mit 440 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhielt 9,5 g (Ausbeute 34,1%) 2-(2-Chloracetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in Form eines feinen gelben Pulvers. Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 80,03% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Ethoxyacetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 17,81%. 1,00 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure wurden durch Zugabe von 30 ml Ethylacetat und 0,95 ml Ionenaustauschwasser gelöst. Anschließend wurden 30 ml Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde auf –25°C abgekühlt. Man erhielt durch Umkristallisation 0,50 g Produkt.
Das erhaltene Produkt wurde durch HPLC analysiert. Es wies eine Reinheit von 81,29% auf und enthielt als Verunreinigungen 2-(2-Ethoxyacetylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoessigsäure in einer Menge von 16,42%. Die Verunreinigungen konnten durch Umkristallisation nicht entfernt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Chloracetylaminothiazolessisäure-Derivats der folgenden Formel (II)
worin R¹ eine Methylschutzgruppe bedeutet, die eine Hydroxylgruppe an einer Umsetzung mit einem Mittel zur Chloracetylierung der Aminogruppe hindert, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der folgenden Formel (I)
worin, R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säureabfangmittels mit einem Mittel zur Chloracetylierung der Aminogruppe umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Säureabfangmittel ausgewählt ist unter: N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, 4-Pyrimidon, N-Methylmaleinimid, N-Methylsuccinimid, 12-Krone-4-ether, 15-Krone-5-ether, 18-Krone-6-ether, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethyldiethylenglykol, Dimethylpolyethylenglykol, Dimethyltripropylenglykol, Polyethylenglykol, Ethylenoxid, Propylenoxid, 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyheptan, 1,2-Epoxyoctan, 1,2-Epoxynonan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxydodecan, 1,2- Epoxytetradecan, 1,2-Epoxyhexadecan, 1,2-Epoxyoctadecan, 1,2-Epoxycyclopentan, 1,2-Epoxycyclohexan, 1,4-Epoxycyclohexan, 3,4-Epoxy-1-buten, 3,4-Epoxycyclohexylmethyl, 3,4-Epoxycyclohexancarboxylat, 1,2-Epoxy-9-decen, 3-Epoxyethyl-7-oxabicyclo[4,1,0]heptan, 1,2-Epoxy-5-hexen, 1,2-Epoxy-7-octen, Exo-2,3-epoxynorbornan, Exo-3,6-epoxy-1,2,3,6-tetrahydrophthalsäureanhydrid, 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan, (2,3-Epoxypropyl)-Benzol, 2,3-Epoxypropylfurfurylether, 2,3-Epoxypropylmethacrylat, 2,3-Epoxypropyl-4-methoxyphenylether, N-(2,3-Epoxypropyl)-phthalimid, 1,4-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 3,4-Epoxytetrahydrothiophen-l,l-dioxid, Epichlorhydrin, Epibromhydrin, Epifluorhydrin, Styroloxid, Isobutylen, Butadien, Isopren, Styrol, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, 4,5-Dihydro-2-methylfuran, 3,4-Dihydro-2H-pyran, 5,6-Dihydro-2H-pyran-2-on, 3,4-Dihydro-2-methoxy-2H-pyran oder 3,4-Dihydro-4-methyl-2H-pyran.
Verfahren nach Anspruch 1, das zusätzlich die Herstellung des Derivats der Formel (I) durch Umwandeln eines Esters eines Aminothiazolessigsäure-Derivats der folgenden Formel (III) umfasst
worin R1 die vorstehend definierte Bedeutung hat und R² eine Aralkyl- oder Cycloalkyl- oder geradkettige Alkyl-Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Säureabfangmittel in einer Menge von nicht unter 1,0 Äquivalent, bezogen auf die während des Verfahrens als Nebenprodukt gebildete Säure, verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei im Rahmen von R2 die Alkylgruppe 8 oder weniger Kohlenstoffatome und die Aralkylgruppe 4 oder weniger Ringe und die Alkylgruppe 3 oder weniger Kohlenstoffatome aufweist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Alkylgruppe um eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen oder um eine cyclische Alkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen handelt und die Aralkylgruppe 3 oder weniger Ringe und eine Methylgruppe aufweist.