JP3238367B2 - クロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノチアゾール
酢酸誘導体とクロロアセチル化剤との反応により、特定
のクロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体を工業的
に有利に製造する新規な方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（Ｉ）で示されるアミノチアゾー
ル酢酸誘導体は、医薬品製造の中間体として有用な化合
物であり、例えばセフェム系等の抗生物質の側鎖として
用いられる重要な化合物である。

【０００３】

【化４】

【０００４】（但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。）
上記化合物は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミ
ノセファロスポラン酸誘導体等とアミド化反応によって
結合され、抗生物質の基本骨格を形成する。

【０００５】その際、上記式（Ｉ）で示されたアミノチ
アゾール酢酸誘導体のアミノ基は、自己縮合を防ぐ目的
で何らかの保護基で保護しておく必要がある。上記アミ
ノ基の保護基としては、クロロアセチル基、トリフェニ
ルメチル基、アルコキシカルボニル基等多くの種類が知
られている。そのうち、脱保護の容易さおよび経済性等
の理由から、クロロアセチル基で該アミノ基を保護した
下記式（II）で示されるクロロアセチルアミノチアゾー
ル酢酸誘導体の重要性が高い。

【０００６】

【化５】

【０００７】（但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。） 従来、上記クロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体
は、（Ａ）アミノチアゾール酢酸誘導体エステルを出発
原料とし、これにクロロアセチル化剤を反応させてクロ
ロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体エステルを合成
した後、該エステル基をカルボキシル基に変換する方法
（特開昭５２−１２５１８８、特開昭５３−１０１３９
３、特開昭５３−１０３４９３、特開平７−２８０
９）、及び（Ｂ）アミノチアゾール酢酸誘導体エステル
を加水分解した後に、Ｎ−methyl−moｒpholine、pyrid
ine、trialkylamine等の塩基の如き中和剤の存在下、ク
ロロアセチル化剤を反応させる方法（ＧＢ１５８０６２
２）が知られていた。

【０００８】しかしながら、（Ａ）の方法では、エステ
ル基をカルボキシル基に変換するために加水分解を用い
る場合には、クロロアセチル基の中の塩素原子が他の官
能基に置換された化合物が副生し、目的とする化合物の
収率が低下するという問題がある。さらに、この副生成
物は、目的とする化合物と性質が似通っているため、晶
析等の精製操作を行っても目的物からの除去が困難で、
高純度の目的物を得ることが困難である。

【０００９】また、エステル基をカルボキシル基に変換
するために水素還元を用いる場合には、特殊な反応装置
が必要な上に、触媒の除去等の煩雑な操作が必要とな
る。

【００１０】一方、（Ｂ）の方法は、加水分解をクロロ
アセチル化の前に行うため、加水分解に由来する副生成
物を抑制できるという利点を有している。ところが、か
かる文献には、反応の詳細な記載が全く無いため、本発
明者らが追試したところ、下記のような問題があること
が判明した。即ち、クロロアセチル化剤との反応におい
て、副生成物が大量に発生することにより、転化率の低
下を招き、工業的な実施が困難であるという点である。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、高い転化率で且つ高純度のクロロアセチルアミノチ
アゾール酢酸誘導体を得るための有効な製造方法を提供
することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる目
的に対して、加水分解生成物を副生せず、アミノチアゾ
ール酢酸誘導体を出発原料とする合成方法を鋭意検討し
た結果、上記（Ｂ）の方法のクロロアセチル化において
中和剤としての機能を有する塩基に代えて、中和反応に
よらない非塩基型である酸捕捉剤、例えば、酸と錯体化
合物を形成するような化合物、酸と付加反応を起こすよ
うな化合物を使用することによって、高い転化率で且つ
高純度のクロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体を
合成でき、本発明の目的を達成した。

【００１３】即ち、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１４】

【化６】

【００１５】（但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。）
で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体とクロロアセチ
ル化剤とを酸捕捉剤の存在下に反応させることを特徴と
する下記式（II）

【００１６】

【化７】

【００１７】（但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。）
で示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体
の製造方法である。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明において、上記式（Ｉ）中
のＲ¹は水酸基の保護基であり、クロロアセチル化反応
において水酸基を保護し得る基が特に制限無く使用され
る。即ち、Ｒ¹が水素原子の場合、クロロアセチル化剤
と副反応を起こすのみでなく、イミノ基の異性化し易さ
が変わる。そのため、Ｒ¹は、上記機能を有する、水素
原子以外の基でなければならない。

【００１９】Ｒ¹で示される水酸基の保護基として好適
なものを例示すれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のア
ルキル基類、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフ
ェニルメチル基等のアラルキル基類、アリル基、ビニル
基等のアルケニル基類等が挙げられる。

【００２０】本発明において好適に用い得る上記式
（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すれば、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ酢酸、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−イソプロポ
キシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ｎ−ブトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−イソブトキシイミノ酢
酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｔ
−ブトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ベンジルオキシイミノ酢酸、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリフェニルメ
チルオキシイミノ酢酸等を挙げることができる。中で
も、Ｒ¹として炭素数が１〜４のアルキル基が好適に用
いられる。

【００２１】なお、上記式（Ｉ）で示される化合物につ
いて、オキシイミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）及び
アンチ（Ｅ）の両異性体が存在し得る。本発明において
は両者とも同様に用いることができるが、上記式（Ｉ）
で示される化合物が組み込まれる医薬品の薬効等を考慮
すると、シン（Ｚ）体を用いることが好ましい。

【００２２】また、上記式（I）で示されるアミノチア
ゾール酢酸誘導体の製造方法は特に制限されるものでは
ないが、高純度の該化合物を得るための方法としては、
下記式（III）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体
エステルから導く方法が好ましい。

【００２３】

【化８】

【００２４】（但し、Ｒ¹は水酸基の保護基、Ｒ²は、カ
ルボキシル基の保護基を示す。） この前記一般式（III）で示されるアミノチアゾール酢
酸誘導体エステルのＲ²で示されるカルボキシル基の保
護基としては、アミノ酸のカップリング反応等におい
て、カルボキシル基の保護基として通常使用されるも基
を何等制限なく用いることができる。上記基を例を挙げ
て具体的に説明すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等の鎖状アルキル基類、ベンジル基、
ジフェニルメチル基等のアラルキル基類、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基類等が挙げ
られる。中でも、脱保護後の精製の容易さから、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の炭素
数が１〜４のアルキル基類、ベンジル基等のアラルキル
基類が好適に用いられる。

【００２５】このような、前記一般式（III）で示され
るアミノチアゾール酢酸誘導体エステルを例を挙げて説
明すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸メチルエステル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
エチルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸イソプロピルエステル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸ｔ−ブチルエステル、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ベンジ
ルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸シクロヘキシルエステル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
イミノ酢酸エチルエステル、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ酢酸エチル
エステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−イソプロポキシイミノ酢酸メチルエステル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｎ−ブトキ
シイミノ酢酸エチルエステル、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−イソブトキシイミノ酢酸エチル
エステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ｔ−ブトキシイミノ酢酸エチルエステル２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジルオキシイ
ミノ酢酸エチルエステル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−トリフェニルメチルオキシイミノ酢
酸エチルエステル等を挙げることができる。

【００２６】これらのアミノチアゾール酢酸誘導体エス
テルを上記式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール酢酸誘
導体へ導く方法は、Ｒ²で示されるカルボキシル基の保
護基の種類に応じて公知の方法が特に制限なく採用され
る。

【００２７】例えば、Ｒ²で示されるカルボキシル基の
保護基が塩基等で容易に加水分解可能な基である場合に
は、塩基性水溶液の存在下加水分解した後、中和してア
ミノチアゾール酢酸誘導体を得る方法が採用される。

【００２８】この時に用いる塩基としては公知のものが
特に制限なく使用される。代表的なものを例示すれば、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物類、炭酸リチウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸
塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類等が挙げられ
る。中でも良好な反応性等を考慮すると、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等が特に好適に用いられる。

【００２９】塩基の使用量は、少なすぎると反応時間が
かかり、多すぎると中和に使用する酸を大量に用いなけ
ればならないため、上記式（III）で示されるアミノチ
アゾール酢酸誘導体エステル１モルに対して１〜１０モ
ル、さらには１〜５モルの範囲で用いるのが好ましい。

【００３０】この加水分解反応に使用される水の量は、
反応時間、経済性等を勘案すると、一般に、アミノチア
ゾール酢酸誘導体エステル１００重量部に対して５０重
量部〜１０００重量部用いることが好適である。

【００３１】この加水分解反応は、水のみを溶媒として
行ってもよいが、好ましくは有機溶媒と混合して行うの
がよい。上記有機溶媒の種類としては、特に制限される
ものではないが、具体的に例を挙げて説明すると、ペン
タン、ヘキサン、 ヘプタン、トリメチルペンタン等の
脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の環状脂肪族炭化
水素類、四塩化炭素、ジクロロメタン、トリクロルエチ
レン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、酢
酸ｎ−プロピル等のエステル類、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ
−ブチルアルコール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のア
ミド類、 ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシド
類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン、ピリジン等のアミン類等を挙げる
ことができる。なかでも、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン等のエーテル類、アセトン、エチルメチル
ケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、
メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブ
チルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール
類等、水と相容性のある溶媒を好適に用いることができ
る。

【００３２】これらの溶媒は、単独で使用しても良い
し、２種類以上を混合して使用しても一向に差し支えな
い。使用する溶媒の量は特に制限されないが、あまり少
ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり多いと１バッチあた
りの生産効率が下がるため、一般的に溶媒中での上記式
（III）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体エステ
ル１００重量部に対し２０〜１００００重量部、好まし
くは５０〜１０００重量部の溶媒を使用するのがよい。

【００３３】また、上記反応における反応温度は、特に
制限されないが、あまり温度が低いと反応時間がかか
り、逆に温度が高いとアミノチアゾール酢酸誘導体の分
解や異性化を起こすため、通常−５０℃〜１００℃、好
ましくは、０℃〜８０℃の範囲で行うのが良い。

【００３４】更に、上記反応は常圧、加圧、減圧いずれ
の場合も可能であり、反応に要する時間は、反応温度、
溶媒の種類によっても異なるが、通常は０．１〜６０時
間の反応で十分である。

【００３５】このようにして得られたアミノチアゾール
酢酸誘導体塩は、酸によって中和することにより、上記
式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体に変換
される。この時に用いる酸として代表的なものを例示す
れば、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸等の無機酸類、蟻酸、酢
酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸類等を挙げることができる。これらの酸
の中でも、反応後の処理の容易さ等を考慮すると、塩
酸、硫酸等が好適に用いられる。

【００３６】上記中和反応で使用する酸の量は、反応系
中に存在する塩基を中和し得る量であれば良いが、多す
ぎると生成物が分解するため、中和終了後の反応液のｐ
Ｈが０．１〜６、好ましくは１〜４となるような量を加
えるのが良い。

【００３７】この中和反応に用いる溶媒としては、何等
制限されるものではなく、加水分解反応の溶媒をそのま
ま用いてもよいし、他の溶媒を使用しても一向に差し支
えない。

【００３８】上記中和反応を行う温度としては何等制限
されるものではないが、あまり温度が低すぎると溶液が
凝固してしまい、逆に高すぎると生成物の分解や異性化
を起こすため、通常溶液の凝固点〜１００℃、好ましく
は溶液の凝固点〜５０℃の範囲で行うのが好適である。

【００３９】また、上記式（III）で示されるアミノチ
アゾール酢酸誘導体エステルのＲ²が、還元により容易
に除去できる基である場合には、還元剤を用いて還元し
てアミノチアゾール酢酸誘導体を得る方法が採用され
る。

【００４０】この時に用いる還元方法は特に制限される
ものではないが、例を挙げて説明すると、パラジウム−
カーボン、ラネーニッケル、酸化白金等を触媒とし、水
素ガスを用いて還元する方法等を挙げることができる。

【００４１】これらの還元触媒の使用量は特に制限され
るものではないが、一般には、上記式（III）で示され
るアミノチアゾール酢酸誘導体エステル１００重量部に
対し、０．０１〜１００重量部で用いられる。さらに
は、経済性等を勘案すると、０．１〜５０重量部を用い
るのが好ましい。

【００４２】この反応の反応溶媒は、接触還元反応に特
に関与しない溶媒であれば公知の溶媒を何等制限される
ことなく用いることができる。例を挙げて説明すると、
ペンタン、 ヘキサン、 ヘプタン、トリメチルペンタン
等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の環状脂肪族
炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、トリクロルエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブチ
ルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、
酢酸ｎ−プロピル等のエステル類、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ
−ブチルアルコール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のア
ミド類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン、ピリジン等のアミン類等或い
はこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ
る。中でも、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン
等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｎ
−プロピル等のエステル類、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等
の非プロトン性溶媒は、副反応がなくより高純度の目的
物が得られるので特に好ましく用いられる。

【００４３】反応温度は、触媒や、溶媒、水素圧等を勘
案して選択すれば良く、特に制限されるものではない
が、反応速度等を勘案すると、０℃〜５０℃を好適に用
いられる。

【００４４】また、上記反応において、水素圧は、触媒
や、溶媒、或いは反応の進行状態により適宣選択すれば
良いが、通常、常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ²付近、好まし
くは常圧〜５０ｋｇ／ｃｍ²付近が選択される。

【００４５】このようにして得られたアミノチアゾール
酢酸誘導体の分離方法は、公知の方法が何等制限なく用
いられる。具体的に例を挙げて説明すると、自然濾過、
加圧濾過、減圧濾過、遠心濾過等の濾過方法、デカンテ
ーション、遠心分離等の固液分離法、有機溶媒を用いた
抽出法等をあげることができる。また、触媒を用いて還
元によりアミノチアゾール酢酸誘導体を得た場合には、
この触媒を固液分離等の方法を用いて分離した後、残る
成分から分離を行っても良い。これらの方法により十分
な純度のアミノチアゾール酢酸誘導体を得ることができ
るが、さらに純度を向上させるためシリカゲルクロマト
グラフィーで分離精製してもよいし、貧溶媒を加えて晶
析させてもよい。

【００４６】以上のような方法等を用いて高純度の前記
式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体を容易
に製造することができる。

【００４７】本発明において、上記アミノチアゾール酢
酸誘導体のクロロアセチル化剤としては、公知の化合物
が何等制限なく使用できる。それらを具体的に例示する
と、クロロ酢酸無水物、モノクロロ無水酢酸等の酸無水
物類、クロロアセチルクロライド、クロロアセチルブロ
マイド等の酸ハライド類、クロロ酢酸等を挙げることが
できる。これらの中でも、保護反応の容易さ、反応速度
等を考慮すると、クロロアセチルクロライド、クロロア
セチルブロマイド等の酸ハライド類が好適に使用され
る。

【００４８】上記クロロアセチル化剤の使用量として
は、等量反応であるため原料であるアミノチアゾール酢
酸誘導体１モルに対し１モル以上であれば良いが、あま
り多すぎると経済的でない上に過剰のクロロアセチル化
剤の除去が困難となるため、アミノチアゾール酢酸誘導
体１モルに対し、１モル〜３モルの範囲で用いるのが好
ましい。

【００４９】本反応は、酸捕捉剤を存在させることによ
って、極めて好都合に進行する。本反応における酸捕捉
剤とは、中和反応によって酸を除去するものではなく、
酸と錯体化合物を形成する化合物（以下、錯体形成型酸
捕捉剤と称す。）或いは酸と付加反応を起こす化合物
（以下、付加反応型酸捕捉剤と称す。）のように酸を捕
捉する化合物であり、かかる機能において塩基よりなる
中和剤と明確に区別される。

【００５０】上記式（Ｉ）で示されるアミノチアゾール
酢酸誘導体は、同一分子内にアミノ基とカルボキシル基
を有するため、溶媒中ではイオン対を形成する。このた
め、カルボキシル基を別の塩基で中和し、分子間でイオ
ン対を形成させた後に、クロロアセチル化剤を添加した
方が、アミノ基との反応が容易に進行すると考えられ、
塩基を使用する方法が一般に実施されていた。しかし、
本発明者らがこれを実施したところ、予想に反して塩基
は前記した種々の問題を生じることが判った。

【００５１】一方、本発明で使用する酸捕捉剤のうち、
錯体形成型酸捕捉剤は、一般には上記一般式（III）で
示されるアミノチアゾール酢酸エステル誘導体をクロル
アセチル化するのに有効な添加剤として知られている
が、これを、分子内にカルボキシル基を有するアミノチ
アゾール酢酸誘導体のアミノ基のクロロアセチル化にお
いて使用してみることは、酸捕捉剤の存在下では上記オ
キシイミノ基の異性化反応を助長することが予想され、
発想することが困難である。特に、付加反応型酸捕捉剤
にあっては、これをクロロアセチル化反応に適用した例
はない。

【００５２】さらには、酸捕捉剤の使用により、中和剤
を使用する公知の方法に比べて、極めて高い転化率で且
つ高純度のクロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体
を得ることができるという驚くべき効果は本発明者らに
より初めて見い出されたものである。

【００５３】本発明に用いる酸捕捉剤を具体的に説明す
ると、錯体形成型酸捕捉剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ，
Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ
−エチルピロリドン、４−ピリミドン、Ｎ−メチルマレ
イミド、Ｎ−メチルサクシンイミド等のアミド類、１２
−クラウン−４，１５−クラウン−５，１８−クラウン
−６，１，２−ジメトキシエタン、ジメチルジエチレン
グリコール、ジメチルポリエチレングリコール、ジメチ
ルトリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
等のエーテル類等を挙げることができる。

【００５４】また、付加反応型酸捕捉剤としては、エチ
レンオキサイド、プロピレンオキサイド、１，２−エポ
キシブタン、１，２−エポキシペンタン、１，２−エポ
キシヘキサン、１，２−エポキシヘプタン、１，２−エ
ポキシオクタン、１，２−エポキシノナン、１，２−エ
ポキシデカン、１，２−エポキシドデカン、１，２−エ
ポキシテトラデカン、１，２−エポキシヘキサデカン、
１，２−エポキシオクタデカン、１，２−エポキシシク
ロペンタン、１，２−エポキシシクロヘキサン、１，４
−エポキシシクロヘキサン、３，４−エポキシ−１−ブ
テン、３，４−エポキシシクロヘキシルメチル ３，４
−エポキシシクロヘキサンカルボキシレート、１，２−
エポキシ−９−デセン、３−エポキシエチル−７−オキ
サビシクロ［４．１．０］ヘプタン、１，２−エポキシ
−５−ヘキセン、１，２−エポキシ−７−オクテン、ｅ
ｘｏ−２，３−エポキシノルボルナン、ｅｘｏ−３，６
−エポキシ−１，２，３，６−テトラハイドロフタル酸
無水物、１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン、
（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン、２，３−エポ
キシプロピル フルフリルエーテル、２，３−エポキシ
プロピル メタクリレート、２，３−エポキシプロピル
４−メトキシフェニルエーテル、Ｎ−（２，３−エポ
キシプロピル）フタルイミド、１，４−エポキシ−１，
２，３，４−テトラハイドロナフタレン、３，４−エポ
キシテトラハイドロチオフェン−１，１−ジオキサイ
ド、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピフ
ロロヒドリン、スチレンオキサイド等のオキサイド化合
物類、イソブチレン、ブタジエン、イソプレン等の脂肪
族オレフィン化合物類、スチレン等の芳香族オレフィン
化合物類、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロ
フラン、４，５−ジヒドロ−２−メチルフラン、３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２−メトキシ−
２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−
ピラン等の含酸素脂肪族オレフィン化合物類等を挙げる
ことができる。

【００５５】上記の錯体形成型酸捕捉剤のうち、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、４−ピリミドン、Ｎ
−メチルマレイミド、Ｎ−メチルサクシンイミド等のア
ミド類等が、より副反応が少なく、より高い選択率で目
的物を得ることができるため好適に用いられる。

【００５６】また、上記の付加反応型酸捕捉剤のうち、
エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、１，２−
エポキシブタン、１，２−エポキシペンタン、１，２−
エポキシヘキサン、１，２−エポキシヘプタン、１，２
−エポキシオクタン、１，２−エポキシノナン、１，２
−エポキシデカン、１，２−エポキシシクロペンタン、
１，２−エポキシシクロヘキサン、３，４−エポキシ−
１−ブテン、１，２−エポキシ−９−デセン、１，２−
エポキシ−５−ヘキセン、１，２−エポキシ−７−オク
テン、１，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン、
２，３−エポキシプロピル メタクリレート、エピクロ
ロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピフロロヒドリ
ン、スチレンオキサイド等のオキサイド化合物類、２，
３−ジヒドロフラン、４，５−ジヒドロ−２−メチルフ
ラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒ
ドロ−２−メトキシ−２Ｈ−ピラン、３，４−ジヒドロ
−４−メチル−２Ｈ−ピラン等の含酸素脂肪族オレフィ
ン化合物類等が、より副反応が少なく、より高い選択率
で目的物を得ることができるため好適に用いられる。

【００５７】本発明において使用される酸捕捉剤の中で
も、付加反応型酸捕捉剤、とりわけ、オキサイド化合物
類を使用する態様は、後記するように、有機溶媒に可溶
であり、分離精製工程において、抽出のための水を使用
せずに溶媒から直接目的物であるクロロアセチルアミノ
チアゾール酢酸誘導体を晶析により分離できるため、錯
体形成型酸捕捉剤を使用した場合に必要な、これを除去
するための水による抽出工程が不要となり、工業的な実
施において極めて有利である。

【００５８】本発明において、酸捕捉剤の使用量は、そ
の機能を発揮する添加量であれば、特に制限されるもの
ではない。即ち、該使用量があまり少なすぎると、異性
化を抑制する効果が減少するため、一般には、反応系に
おいて生成する酸に対し、０．５当量以上好ましくは、
１．０当量以上となる範囲で用いるのが好適である。

【００５９】また、該酸捕捉剤の使用量の上限として
は、酸捕捉剤自体を溶媒の少なくとも一部として使用す
ることが可能であるため特に制限はない。

【００６０】更に、上記酸捕捉剤は、単独で用いても或
いは必要により二種類以上を混合して用いてもよい。

【００６１】酸捕捉剤自体を前記反応の溶媒の少なくと
も一部として使用する場合、上記酸捕捉剤のうち、常温
で液体のものが好適に使用される。それらを具体的に例
示すると、錯体形成型酸捕捉剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ−エチルピロリドン等のアミド類等が、付加反応
型酸捕捉剤としては、プロピレンオキサイド、１，２−
エポキシブタン、１，２−エポキシペンタン、１，２−
エポキシヘキサン、１，２−エポキシヘプタン、１，２
−エポキシオクタン、１，２−エポキシノナン、１，２
−エポキシデカン、１，２−エポキシシクロペンタン、
１，２−エポキシシクロヘキサン、３，４−エポキシ−
１−ブテン、エピクロロヒドリン、スチレンオキサイド
等のオキサイド化合物類、イソプレン等の脂肪族オレフ
ィン化合物類、スチレン等の芳香族オレフィン化合物
類、２，３−ジヒドロフラン、４，５−ジヒドロ−２−
メチルフラン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、３，
４−ジヒドロ−２−メトキシ−２Ｈ−ピラン、３，４−
ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピラン等の含酸素脂肪族
オレフィン化合物類等を使用できる。これらの中でも特
に、高い収率と、反応速度が期待できる、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、Ｎ−エチルピロリドン等のアミド類等を好適に使用
することができる。

【００６２】また、本発明のクロロアセチル化反応に別
途溶媒を使用する場合、該溶媒としては公知の有機溶媒
が特に制限なく用いられる。かかる溶媒を具体的に示せ
ば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トリメチルペンタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の環状脂肪
族炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメ
タン、トリクロルエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ブ
チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチ
ル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル
類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、アセト
ニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ｔ−ブチ
ルアルコール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール
類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

【００６３】これらの中でも特に、異性化抑制効果等か
ら、テトラハイドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル類を好
適に用いることができる。

【００６４】また、上記の溶媒は、単独で使用しても良
いし、２種類以上を混合して使用してもよい。

【００６５】本発明のクロロアセチル化反応において、
上記反応系中での一般式（Ｉ）で示されるアミノチアゾ
ール酢酸誘導体の濃度は特に制限されないが、該濃度が
余り高い場合は攪拌に影響を及ぼし、逆に該濃度があま
り低い場合は１バッチあたりの生産効率が下がる。その
ため、一般的に、かかる濃度は０．１〜８０重量％、好
ましくは１〜７０％の範囲になるように調整するのが好
ましい。

【００６６】また、クロロアセチル化反応に於ける反応
温度は、使用するアミノチアゾール酢酸誘導体の種類
や、酸捕捉剤の有無、種類にもよるため一概には決定さ
れないが、あまり温度が低い場合は反応速度が小さくな
り、逆に温度が高い場合はアミノチアゾール酢酸誘導体
のイミノ基部分が異性化を起こしたり、下記式（IV）

【００６７】

【化９】

【００６８】（但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。）
で示されるようなアミノチアゾール酢酸誘導体の二量化
物（以下、ジチアゾール酢酸誘導体と称す。）のクロロ
アセチル体（以下、クロロアセチルジチアゾール酢酸誘
導体と称す。）の副生が促進されるため、通常、反応系
の凝固点〜１００℃の温度が採用される。特に、酸捕捉
剤として酸との相互作用の強い、オレフィン化合物類、
オキサイド化合物類を用いた場合には−３０℃〜８０℃
の範囲で、また、相互作用の弱いアミド類、エーテル類
等を用いた場合には、反応系の凝固点〜２０℃の範囲で
行うのが良い。

【００６９】尚、上記式（IV）で示されるクロロアセチ
ルジチアゾール酢酸誘導体については、原料であるアミ
ノチアゾール酢酸誘導体中にジチアゾール酢酸誘導体が
含まれている場合には、温度に関係なく生成物の中に不
純物として含まれるが、温度が高くなればなるほど、ア
ミノチアゾール酢酸誘導体に変換される。そのため、温
度は上記範囲に保持されることが好ましい。

【００７０】また、上記反応は、常圧、加圧、減圧いず
れの場合も可能である。反応に要する時間は、反応温
度、溶媒及び酸捕捉剤の種類によっても異なるが、通常
は０．１〜１００時間の反応時間より適宜決定すればよ
い。

【００７１】更に、上記反応は大気開放下で実施可能で
あるが、反応に用いるクロロアセチル化剤が、水と容易
に反応するため、乾燥管を備え付けた装置内で或いは窒
素、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施することが
好ましい。

【００７２】このようにして、前記式（II）で示される
クロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体が生成され
る。

【００７３】本発明において、前記式（II）で示される
クロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体の分離精製
方法としては、酸捕捉剤および溶媒の種類に応じて、公
知の分離方法を適宜適用することによって行うことがで
きる。

【００７４】代表的な分離精製方法を具体的に例示する
と、酸捕捉剤として錯体形成型酸捕捉剤の中のアミド類
を用いた場合は、錯体と生成物の混合物が反応系から析
出することがあるため、錯体のみを生成物と分離する必
要がある。このため、水に溶解する有機溶媒を用いる場
合には、溶媒を留去した後、或いはそのまま水と混合
し、析出する結晶を公知の固液分離方法で分離すること
によって単離するか、或いは水に溶解しない有機溶媒を
加えて抽出した後溶媒を留去することによって、場合に
よっては上記式（II）で示されるクロロアセチルアミノ
チアゾール酢酸誘導体の溶解度が低い溶媒（以下、単に
貧溶媒と称す。）を加えることによって分離精製をする
ことができる。

【００７５】また、水に溶解しない有機溶媒を用いる場
合には、水と混合することにより、残余のクロロアセチ
ル化剤、錯体及び酸捕捉剤を取り除いた後、上記抽出操
作と同様の方法で分離精製することができる。上記分離
精製方法の中で、有機溶媒を用いて抽出する方法におい
ては、一般的にはバッチ式の抽出方法が採用されるが、
本反応によって生成する上記式（II）で示されるクロロ
アセチルアミノチアゾール酢酸誘導体は、概して有機溶
媒への溶解度が小さいため、バッチ式の抽出操作を行う
と大量の有機溶媒を必要とする場合がある。かかる場合
においては、連続抽出法を用いることが好ましい。連続
抽出法としては、公知の方法が制限なく用いることがで
きるが、具体的に例を挙げて説明すると、充填塔、シー
プトレイ塔等のスタティック塔類、ミキサー・セトラー
類、Ｓｃｈｅｉｂｅｌ塔、Ｍｉｘｃｏ塔等の撹拌型塔
類、充填式パルス塔、シープトレイ式パルス塔等の脈動
型塔類、Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｄｉｓｃ Ｃｏｌｕｍｎ類、
カールカラム等の往復動プレート式塔類等を用いる向流
抽出方法を挙げることができる。この方法を用いると、
用いる洗浄水及び水廃液の量が低減できるという従来か
ら知られている効果のみならず、本発明においては、目
的物の純度が向上するという効果も期待できる。

【００７６】これに対して、付加反応型酸捕捉剤を用い
た場合には、全く異なる分離方法を採用することができ
る。即ち、付加反応型酸捕捉剤は酸と反応して有機溶媒
に溶解する化合物を形成するため、反応に貧溶媒を用い
た場合には、生成物が反応系から析出しているためその
まま固液分離することによって、貧溶媒以外の溶媒を用
いた場合には、その溶媒を留去した後或いはそのまま貧
溶媒を加え生成物を析出させた後に、固液分離すること
によって分離精製することができる。

【００７７】このように、付加反応型酸捕捉剤を用いる
と、反応から分離精製まで全く水を使用しないで実施で
きるため、生成物であるクロロアセチルアミノチアゾー
ル酢酸誘導体の塩素原子が置換されるような副反応が全
く起きない上に、前記抽出操作を省略することが可能で
あり、製造装置の小型化、簡素化が可能であり、非常に
有効な方法である。

【００７８】また、酸捕捉剤として錯体形成型酸捕捉剤
の内、エーテル類を使用した場合においては、アミド類
と異なり錯体が反応系中から析出しないため、上記付加
反応型酸捕捉剤と同様の操作を行うことができる。ただ
し、エーテル類を使用した場合は付加反応型酸捕捉剤と
は異なり塩化水素が未反応で存在するため、生成物との
単離においては、塩化水素が生成物に残らないように十
分貧溶媒で洗浄する必要がある。

【００７９】本発明における貧溶媒としては、上記式
（Ｉ）で示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸
誘導体の種類によって異なるため一概には言えないが、
該化合物の溶解度が低い溶媒であれば特に制限はない。

【００８０】具体的に例示すると、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲン化炭化水素
類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチ
ル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブ
チル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル
類、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、
イソアミルアルコール等のアルコール類、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類を挙げることがで
きる。

【００８１】これらの溶媒の中でも特に、本反応によっ
て副生する上記一般式（IV）で示されるクロロアセチル
ジチアゾール酢酸誘導体の溶解度が高く、上記一般式
（II）で示されるクロロアセチルアミノチアゾール酢酸
誘導体のシン体（Ｚ体）とアンチ体（Ｅ体）の溶解度差
が大きい、ジクロロメタン、クロロホルムの脂肪族ハロ
ゲン化炭化水素類、ジメチルカーボネート等のカーボネ
ート類、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチ
ル等のエステル類、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチ
ルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコール
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
等の極性溶媒を用いることが好ましい。

【００８２】また、貧溶媒以外の溶媒と貧溶媒との混合
比については、上記式（II）で示されるクロロアセチル
アミノチアゾール酢酸誘導体の種類及びそれらの溶媒に
対する溶解度、あるいは不純物の溶媒に対する溶解度が
異なるため、一概には言えないが、通常、貧溶媒以外の
溶媒と貧溶媒の混合比を変えた混合溶媒を別途調整し、
それらの混合溶媒における上記式（II）で示されるクロ
ロアセチルアミノチアゾール酢酸及び不純物の溶解度を
測定した上で、最適な混合比を決めるのが一般的であ
る。

【００８３】これらの方法により、十分な純度のクロロ
アセチルアミノチアゾール酢酸誘導体を得ることができ
るが、さらに純度を向上させるためシリカゲルクロマト
グラフィーで分離精製してもよいし、再結晶等の晶析方
法を用いてもよい。

【００８４】このようにして、上記式（Ｉ）で示される
アミノチアゾール酢酸誘導体とクロロアセチル化剤を反
応させてクロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体を
工業的に有利に製造することができる。

【００８５】

【発明の効果】本発明によれば、前記の式（Ｉ）で示さ
れるアミノチアゾール酢酸誘導体を出発原料として、酸
捕捉剤の存在下にクロロアセチル化剤と反応させること
によって、上記式（II）で示されるクロロアセチルアミ
ノチアゾール酢酸誘導体を、高純度で、収率良く得るこ
とができるため、工業的メリットは極めて高いものであ
る。

【００８６】以下、実施例を掲げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるもの
ではない。なお表中のＥ体とは、原料及び目的物の異性
体を意味し、二量体とは、原料についてはジチアゾール
酢酸誘導体を目的物についてはクロロアセチルジチアゾ
ール酢酸誘導体を意味する。

【００８７】

【実施例】

実施例１ 塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた２００ｍ
ｌの茄子型フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
６０ｍｌを入れ、−１５℃に冷却した後、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸２０．１ｇ（０．１モル）を加え、液温が−５
℃以下になった後クロロアセチルクロライド１３．６ｇ
（０．１２モル）を反応液の温度が０℃以下に保ちなが
ら滴下した。

【００８８】この時、原料として用いた２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸をＨＰＬＣで分析したところ、純度は、９９．０
０％、不純物の一つである２−（２−アミノチアゾール
−４−イル−４−イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ
酢酸が、０．０９％、ジチアゾール酢酸誘導体が０．１
０％含まれていた。

【００８９】この後、３時間液温を０℃以下に保ちなが
ら反応させた。反応終了後、反応液をイオン交換水２０
０ｍｌに加え、酢酸エチル各２００ｍｌで２回抽出し
た。この抽出液をあわせ、イオン交換水各１００ｍｌで
４回洗浄した後、酢酸エチルを減圧留去し、ヘキサン１
００ｍｌを加えて析出してきた結晶を濾過した。

【００９０】得られた結晶を減圧乾燥して、２−（２−
クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２３．６ｇを得た。収率
は、８５．１％であった。得られた物質を高速液体クロ
マトグラフィー（以後ＨＰＬＣと略称する。）で分析し
たところ、純度は、９９．８０％であり、不純物の一つ
である、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０
５％、クロロアセチルジチアゾール酢酸誘導体は０．０
７％であった。また、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸は、０．０
２％含まれていた。

【００９１】実施例２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸エチルエステル４５．９ｇ（０．
２ｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌに
懸濁した液に、エタノール２００ｍｌを加え、室温で１
５時間攪拌して得られた反応液を１０％塩酸でｐＨ７．
０とし、エタノールを減圧下に留去した。水層を酢酸エ
チルで洗浄後、１０％塩酸でｐＨ２．８とし、氷冷下に
攪拌すると結晶が析出した。

【００９２】この結晶を濾取し、アセトンで洗浄後、エ
タノールから再結晶すると、無色針状結晶の２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシ
イミノ酢酸２２．９ｇ（収率５７．０％）を得た。得ら
れた物をＨＰＬＣで分析したところ、純度は、９８．２
０％であり、不純物の一つである（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は、０．
２３％、ジチアゾール酢酸誘導体は、０．２０％であっ
た。

【００９３】この２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２０．１ｇ
（０．１モル）を用いて実施例１と同様の操作を行い、
２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２３．５ｇを得
た。収率は、８４．７％であった。得られた物をＨＰＬ
Ｃで分析したところ、純度は、９８．６０％であり、不
純物として２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸が、
０．１１％、クロロアセチルジチアゾール酢酸誘導体が
０．１３％含まれていた。

【００９４】実施例３ 原料として、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸メチルエステルを用
いた以外は、実施例２と同様に行い、２−（２−クロロ
アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノ酢酸２３．６ｇを得た。純度は、９８．
９０％であり、不純物として２−（２−クロロアセチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｅ）−メトキシ
イミノ酢酸が、０．１０％、クロロアセチルジチアゾー
ル酢酸誘導体が０．０２％含まれていた。

【００９５】また、反応途中で得られる２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸をＨＰＬＣで分析すると、純度は９８．８３％で
あり、不純物として２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸が０．１１
％、ジチアゾール酢酸誘導体が０．０３％含まれてい
た。

【００９６】実施例４ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸ベンジルエステル５８．３ｇ
（０．２モル）を酢酸エチル３Ｌに溶解し、１０％Ｐｄ
−Ｃ１４．５ｇを加えて２０ｋｇ／ｃｍ２の水素圧で室
温下、４時間攪拌、反応させた。反応後、反応液にメタ
ノール３Ｌを加え、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して
得られた残さを６００ｍｌの含水メタノールで再結晶し
て２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２４．２ｇ（収率６０．１
％）を得た。

【００９７】得られた物をＨＰＬＣで分析したところ、
純度は、９７．３１％であり、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸が
０．５５％含まれていた。ジチアゾール酢酸誘導体につ
いては検出されなかった。この２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２
０．１ｇ（０．１モル）を用いて実施例１と同様に操作
を行い、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２３．３
ｇを得た。収率は、８４．１％であった。得られた物を
ＨＰＬＣで分析したところ、純度は、９８．２４％であ
り、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸が０．２７
％、クロロアセチルジチアゾール誘導体が０．０２％含
まれていた。

【００９８】実施例５〜６ 表１に示す化合物を原料として用い、表１に示す化合物
を得た以外は、実施例１と同様にして操作を行った。結
果を表１に示す。

【００９９】

【表１】

【０１００】実施例７〜８ クロロアセチル化剤として表２に示す化合物を用いた以
外、実施例１と同様にして操作を行った。結果を表２に
示す。

【０１０１】

【表２】

【０１０２】実施例９〜１１ 反応溶媒として表３に示す溶媒を用い、表３に示す反応
時間で反応を行った以外、実施例１と同様にして操作を
行った。結果を表３に示す。

【０１０３】

【表３】

【０１０４】実施例１２ ５０ＬのＧＬ製反応釜に窒素雰囲気下、実施例１で用い
たものと同じ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸１．７４ｋｇ（８．
６５モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．２Ｌを
加えて、−１２℃まで冷却する。冷却した後、クロロア
セチルクロライド１．１７ｋｇ（１０．３５モル）を内
温が−１０℃以下になるように１時間かけてゆっくり滴
下した。

【０１０５】滴下終了後、内温が−８℃以下で５時間反
応させた。反応終了後、水５Ｌを加え、理論段数５段の
カールカラム向流抽出装置（往復動プレート式）を用い
て、酢酸エチル２０Ｌ（抽剤流速４Ｌ／時間）、水３０
Ｌ（フィード７Ｌ／時間）で液液抽出を行った。

【０１０６】得られた酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、塩
化メチレン８Ｌを加えた後、０℃で１時間撹拌し、結晶
をろ過、塩化メチレン４Ｌで洗浄、減圧乾燥して、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２．１６ｋｇを得た。
収率は、８９．９％であった。

【０１０７】得られた物をＨＰＬＣで分析したところ、
純度は、９９．８１％であり、不純物のひとつである、
２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０４％で
あった。また、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸は、検出限界以
下であった。

【０１０８】実施例１３ 撹拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
１Ｌの四つ口フラスコに、実施例１で用いたものと同じ
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸２１０．１ｇ（１．０４モル）、
テトラハイドロフラン３００ｍｌ、プロピレンオキサイ
ド１４５．６ｇ（２．５１モル）を加えて、５℃まで冷
却した。冷却後、クロロアセチルクロライド２３５．９
ｇ（２．０９モル）を内温が１２℃以下になるように１
時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、内温を２０
℃まで上昇させて２０時間反応させ、さらに５０℃に昇
温して６時間反応させた。

【０１０９】反応終了後、減圧下、テトラハイドロフラ
ンを１３０ｍｌ留去した。得られたスラリー溶液に塩化
メチレン３５０ｍｌを加え、十分撹拌した後、結晶を吸
引ろ過で分離し、さらにこの結晶を塩化メチレン１７０
ｍｌで２回洗浄、減圧乾燥したところ、２−（２−クロ
ロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸を２３１．９ｇ得た。収率は、８
０．０％であった。

【０１１０】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は、９９．７４％であり、不純物のひとつである、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０２％、クロロ
アセチルジチアゾール酢酸誘導体は０．０２％であっ
た。

【０１１１】実施例１４〜１６ 反応溶媒としてテトラヒドロフランを用い、反応スケー
ルを５分の１にし、表４に示す酸捕捉剤を添加し、クロ
ロアセチルクロライド添加後の反応条件を表４に示す反
応温度、反応時間で反応を行った以外、実施例１３と同
様の操作を行った。その結果を表４に示す。

【０１１２】

【表４】

【０１１３】実施例１７〜１８ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍｌに代えて、テト
ラハイドロフラン６０ｍｌを加え、クロロアセチルクロ
ライドを０．２モルに増加し、表５に示した酸捕捉剤を
添加した以外は実施例１と同様の操作を行った。結果を
表５に示す。

【０１１４】

【表５】

【０１１５】実施例１９〜２０ 反応スケールを５分の１にし、表６に示す有機溶媒を使
用し、反応条件を表６に示す反応温度、反応時間で反応
を行った以外、実施例１３と同様の操作を行った。その
結果を表６に示す。

【０１１６】

【表６】

【０１１７】実施例２１〜２８ 反応スケールを５分の１にし、表７に示すアミノチアゾ
ール酢酸誘導体を使用した以外、実施例１３と同様の操
作を行った。その結果を表７に示す。

【０１１８】

【表７】

【０１１９】実施例２９ 攪拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
３００ｍｌの四つ口フラスコに、実施例１で用いたもの
と同じ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸６０．３ｇ（０．３モ
ル）、テトラハイドロフラン９０ｍｌ、プロピレンオキ
サイド４１．８ｇ（０．７２ｍｏｌ）を加えて、０℃ま
で冷却した。冷却後、クロロアセチルクロライド６７．
８ｇ（０．６ｍｏｌ）を内温が１２℃以下になるように
１時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、内温を２
５℃まで上昇させて１６時間反応させ、さらに５０℃に
昇温して３時間反応させた。反応終了後、減圧下、テト
ラハイドロフランを３０ｍｌを留去した。

【０１２０】得られたスラリーにイソプロピルアルコー
ル１００ｍｌを加え、０度で１時間攪はんした後、結晶
を小型遠心ろ過器で分離し、さらにこの結晶をイソプロ
ピルアルコール１００ｍｌで２回洗浄、減圧乾燥したと
ころ、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸を５９．９
ｇ得た。収率は７１．９％であった。

【０１２１】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．６３％であり、不純物のひとつである、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０１％、クロロ
アセチルジチアゾール誘導体は０．０１％であった。

【０１２２】実施例３０ 攪拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
３００ｍｌの四つ口フラスコに、実施例１で用いたもの
と同じ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸６０．３ｇ（０．３モ
ル）、テトラハイドロフラン９０ｍｌ、プロピレンオキ
サイド４１．８ｇ（０．７２ｍｏｌ）を加えて、１０℃
まで冷却する。冷却した後、クロロアセチルクロライド
６７．８ｇ（０．６ｍｏｌ）を内温が２０〜２５℃以下
になるように２時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了
後、内温を２５℃まで上昇させて１６時間反応させ、さ
らに４０℃に昇温して２時間反応させた。反応終了後、
減圧下、テトラハイドロフランを３９ｍｌを留去した。

【０１２３】得られたスラリーにイソプロピルアルコー
ル１００ｍｌを加え、さらに溶媒がとばなくなるまで減
圧留去した。この時、留去した溶媒量は、テトラハイド
ロフラン４９ｍｌ、イソプロピルアルコール９５ｍｌで
あった。得られた残渣にイソプロピルアルコール１００
ｍｌを再度加え、０℃で１時間攪拌した後、結晶を小型
遠心ろ過器で分離し、さらにこの結晶をイソプロピルア
ルコール１００ｍｌで２回洗浄、減圧乾燥したところ、
２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸を７２．２ｇ得
た。収率は８６．６％であった。

【０１２４】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．４６％であり、不純物のひとつである、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０２％、クロロ
アセチルジチアゾール誘導体は０．０４％であった。

【０１２５】実施例３１ 減圧留去させたテトラハイドロフランの量が４５ｍｌ、
イソプロピルアルコールに替えてｔ−ブタノールを使用
した以外は実施例２１と同様の操作を行った。

【０１２６】その結果、２−（２−クロロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸を５８．８ｇ得た。収率は７０．６％であった。

【０１２７】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．６６％であり、不純物のひとつである、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０２％、クロロ
アセチルジチアゾール誘導体は０．０２％であった。

【０１２８】実施例３２ 減圧留去させたテトラハイドロフランの量が２７ｍｌ、
イソプロピルアルコールに替えて酢酸イソブチルを使用
した以外は実施例２１と同様の操作を行った。

【０１２９】その結果、２−（２−クロロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸を６５．２ｇ得た。収率は７８．３％であった。

【０１３０】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．７３％であり、不純物のひとつである、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０１％、クロロ
アセチルジチアゾール誘導体は０．０２％であった。

【０１３１】実施例３３ 減圧留去させたテトラハイドロフランの量が５３ｍｌ、
イソプロピルアルコールに替えて酢酸イソプロピルを使
用した以外は実施例２１と同様の操作を行った。

【０１３２】その結果、２−（２−クロロアセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸を６４．７２ｇ得た。収率は７７．６％であっ
た。

【０１３３】生成物をＨＰＬＣで分析したところ、純度
は９９．５８％であり、不純物のひとつである、２−
（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は０．０１％、クロロ
アセチルジチアゾール誘導体は０．０１％であった。

【０１３４】比較例１ 塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた２００ｍ
ｌの茄子型フラスコに、トリエチルアミン６０ｍｌを入
れ、−５℃に冷却した後、実施例１で用いたものと同じ
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸２０．１ｇ（０．１モル）を加
え、クロロアセチルクロライド１３．６ｇ（０．１２モ
ル）を反応液の温度が０℃以下に保ちながら滴下した。
この後、１時間撹拌したところ、反応液が真っ黒になり
撹拌が不能となった。タール状物質を分取し、ＨＰＬＣ
で分析したところ、反応の転化率はわずかに９．４％
で、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸が７．８０％
生成していたにすぎなかった。

【０１３５】比較例２ 撹拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
５００ｍｌの四つ口フラスコに、実施例１で用いたもの
と同じ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸４２．０ｇ（０．２１モ
ル）、テトラハイドロフラン６０ｍｌ、ピリジン３９．
９ｇ（０．５０モル）を加えて、−５℃まで冷却した。
冷却後、クロロアセチルクロライド２８．５ｇ（０．２
５モル）を内温が０℃以下になるように１時間かけてゆ
っくり滴下した。滴下終了後、０℃で１８時間反応を行
い、ＨＰＬＣで分析したところ、反応の転化率は、４
９．６％であり、目的物である２−（２−クロロアセチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノ酢酸が４２．１％生成していたが、異性体であ
る２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸もすでに３．１
％も副生していた。

【０１３６】この反応液を室温に戻して、ＴＨＦを減圧
留去した後、混合液を酢酸エチル６００ｍｌで分散させ
ながら２Ｌのビーカーに移液した。その後、イオン交換
水２００ｍｌを加え分液することによって水溶性分を除
去した後、析出している結晶を濾別した。得られた溶液
をさらに５℃に冷却したｐＨ１の水溶液２００ｍｌで２
回洗浄した後、酢酸エチルを減圧留去し、塩化メチレン
２００ｍｌを加え、析出した結晶を濾過した。

【０１３７】得られた結晶を減圧乾燥して、２−（２−
クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸２３．３ｇを得た。収率は
４０．０％であった。

【０１３８】また、得られた物をＨＰＬＣで分析したと
ころ、純度は９０．１％であり、不純物の一つである２
−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｅ）−メトキシイミノ酢酸は６．９％、クロロ
アセチルジチアゾール酢酸誘導体は０．４％であった。
また、原料が２．０％残存していた。

【０１３９】比較例３ １００ｍｌの茄子型フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド６０ｍｌを入れ、−１５℃に冷却した後、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸エチルエステル４５．９ｇ（０．２ｍ
ｏｌ）を加え、液温が−５℃以下になった後クロロアセ
チルクロライド２７．１ｇ（０．２４モル）を反応液の
温度が０℃を超えないように滴下した。この後、３時間
液温を０℃を超えないように反応させた後、反応液をイ
オン交換水２００ｍｌに加え、酢酸エチル２００ｍｌで
２回抽出した。

【０１４０】この抽出液をイオン交換水１００ｍｌで４
回洗浄した後、酢酸エチルを減圧留去し、ヘキサン１０
０ｍｌを加えて濾過した。得られた結晶を減圧乾燥し
て、２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステ
ル４８．０ｇを得た。収率は、７８．５％であった。得
られた物をＨＰＬＣで分析したところ、純度は、９９．
８７％であった。

【０１４１】得られた２−（２−クロロアセチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
酢酸エチルエステル３０．６ｇ（０．１モル）を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１２５ｍｌに懸濁した液に、エタ
ノール１００ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。反
応液を１０％塩酸でｐＨ７とし、エタノールを減圧下に
留去した。水層を酢酸エチルで洗浄後、１０％塩酸でｐ
Ｈ２とし、氷冷下に攪拌するとオイル状の半固体が析出
した。

【０１４２】この半固体を濾取し、アセトンで洗浄後、
エタノールから再結晶すると、赤色固体の２−（２−ク
ロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸８．２ｇ（収率２９．６
％）を得た。

【０１４３】得られた物をＨＰＬＣで分析したところ、
純度は、８１．２１％であった。この時の不純物として
は、２−（２−エトキシアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸が１７．１
０％含まれていた。この２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸１．００
ｇに酢酸エチル３０ｍｌ、イオン交換水０．９５ｍｌを
加えて溶解させた後、ヘキサン３０ｍｌを加え−２５℃
まで冷却して再結晶させて、０．５２ｇを回収した。

【０１４４】この回収物をＨＰＬＣで分析したところ、
純度は、８３．０１％であり、２−（２−エトキシアセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸が１６．１１％も含まれており、再結晶
では不純物を取り除くことはできなかった。

【０１４５】比較例４ 比較例３に示した方法で合成した２−（２−クロロアセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸エチルエステル３０．５７ｇ（０．１モ
ル）をエタノール１．３Ｌに溶解させた後、水酸化カリ
ウム２８．００ｇ（０．５モル）をイオン交換水２５０
ｍｌに溶かした溶液を加えて室温で２時間攪拌した。

【０１４６】エタノールを減圧下留去し、水２５０ｍｌ
を加え、酢酸エチル３００ｍｌで洗浄した後水層を１０
％塩酸でｐＨ２とし、酢酸エチル各４４０ｍｌで２回抽
出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶
媒を留去して微黄色粉体の２−（２−クロロアセチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノ酢酸９．５ｇ（収率３４．１％）を得た。得られた
物をＨＰＬＣで分析したところ、純度は、８０．０３％
であった。この時の不純物としては、２−（２−エトキ
シアセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸が１７．８１％含まれていた。こ
の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸１．００ｇに酢酸エチル３
０ｍｌ、イオン交換水０．９５ｍｌを加えて溶解させた
後、ヘキサン３０ｍｌを加え−２５℃まで冷却して再結
晶させて、０．５０ｇを回収した。

【０１４７】この回収物をＨＰＬＣで分析したところ、
純度は、８１．２９％であり、２−（２−エトキシアセ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸が１６．４２％も含まれており、再結晶
では不純物を取り除くことはできなかった。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 277/00 - 277/593 B01J 23/00 - 23/02 C07M 9:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。）で示されるア
   ミノチアゾール酢酸誘導体とクロロアセチル化剤とを酸
   捕捉剤の存在下に反応させることを特徴とする下記式
   （II） 【化２】 （但し、Ｒ¹は水酸基の保護基を示す。）で示されるク
   ロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）のアミノチアゾール酢酸誘導
   体が、下記式（III） 【化３】 （但し、Ｒ¹は水酸基の保護基であり、Ｒ²はカルボキシ
   ル基の保護基を示す。）で示されるアミノチアゾール酢
   酸誘導体エステルを変換して得られたものである請求項
   １記載のクロロアセチルアミノチアゾール酢酸誘導体の
   製造方法。