JPH0745411B2 - カルボン酸アミドの製造方法 - Google Patents
カルボン酸アミドの製造方法Info
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- JPH0745411B2 JPH0745411B2 JP62023733A JP2373387A JPH0745411B2 JP H0745411 B2 JPH0745411 B2 JP H0745411B2 JP 62023733 A JP62023733 A JP 62023733A JP 2373387 A JP2373387 A JP 2373387A JP H0745411 B2 JPH0745411 B2 JP H0745411B2
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- methyl
- acid
- amine
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は酸付加塩の形態のアミンを反応させることを特
徴とするカルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステ
ルでアミンをアシル化することによるカルボン酸アミド
の製造方法に関する。
徴とするカルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステ
ルでアミンをアシル化することによるカルボン酸アミド
の製造方法に関する。
２−ベンゾチアゾリルチオエステルによるアミンのアシ
ル化はカルボン酸アミドのそれ自体既知の方法である。
この方法においてはアミンを遊離塩基型で用い、これに
よつて、反応過程を促進するために、追加の有機塩基、
通常第三アミンを反応混合物に度々加える。アミンの酸
付加塩を出発物質として用いる場合、従来、酸付加塩を
反応性形態即ち遊離塩基に転化するために、有機塩基、
通常第三アミンの少なくとも１当量を反応混合物に加え
なければならないことが信じられていた。
ル化はカルボン酸アミドのそれ自体既知の方法である。
この方法においてはアミンを遊離塩基型で用い、これに
よつて、反応過程を促進するために、追加の有機塩基、
通常第三アミンを反応混合物に度々加える。アミンの酸
付加塩を出発物質として用いる場合、従来、酸付加塩を
反応性形態即ち遊離塩基に転化するために、有機塩基、
通常第三アミンの少なくとも１当量を反応混合物に加え
なければならないことが信じられていた。
驚くべきことに、アミンの酸付加塩を直接カルボン酸の
ベンゾチアゾリルチオエステルと反応させ得ること、即
ち、反応性形態、即ち、遊離アミンを遊離させるために
有機塩基によるアミンの酸付加塩をあらかじめ中和する
必要のないことが見出された。後記の実施例が立証する
ように、本発明における方法は特定の２−ベンゾチアゾ
リルチオエステルまたはアミンの特定の酸付加塩に限定
されるものではない。これは更に一層一般的な応用であ
る。
ベンゾチアゾリルチオエステルと反応させ得ること、即
ち、反応性形態、即ち、遊離アミンを遊離させるために
有機塩基によるアミンの酸付加塩をあらかじめ中和する
必要のないことが見出された。後記の実施例が立証する
ように、本発明における方法は特定の２−ベンゾチアゾ
リルチオエステルまたはアミンの特定の酸付加塩に限定
されるものではない。これは更に一層一般的な応用であ
る。
本発明における方法は、アミンが遊離塩基の形態におい
て殊に安定でない場合、特に度々７−アミノ−セフアロ
スポリン誘導体の場合に、特に大きな利点を有する。本
発明における方法によつて、７−アシルアミノ−セフア
ロスポリン誘導体を良好な収率及び高純度で製造するこ
とができる。
て殊に安定でない場合、特に度々７−アミノ−セフアロ
スポリン誘導体の場合に、特に大きな利点を有する。本
発明における方法によつて、７−アシルアミノ−セフア
ロスポリン誘導体を良好な収率及び高純度で製造するこ
とができる。
従つて、本発明の目的は、酸付加塩の形態のアミンを反
応させることからなるカルボン酸の２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステルによるアミンのアシル化方法、並びにカ
ルボン酸アミド、特に抗微生物的に（antimicrobiall
y）活性な７−アシルアミノ−セフアロスポリン誘導体
の製造における本方法の使用である。
応させることからなるカルボン酸の２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステルによるアミンのアシル化方法、並びにカ
ルボン酸アミド、特に抗微生物的に（antimicrobiall
y）活性な７−アシルアミノ−セフアロスポリン誘導体
の製造における本方法の使用である。
すでに述べた如く、本発明における方法は特定のアミン
に限定されるものではない。例えば６−アミノ−ペニシ
リン誘導体或いは単純な脂肪族、脂環式または芳香族ア
ミン、例えばアニリンでさえもまた有利にアシル化する
ことができる。
に限定されるものではない。例えば６−アミノ−ペニシ
リン誘導体或いは単純な脂肪族、脂環式または芳香族ア
ミン、例えばアニリンでさえもまた有利にアシル化する
ことができる。
本発明における方法は、出発物質を少なくとも一部溶解
する任意の不活性有機溶媒中で行うことができる。溶媒
として、例えば下記の溶媒が考えられる：ハロゲン化さ
れた低級炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム
及び四塩化炭素、低級N,N−ジアルキル脂肪酸アミド、
例えばN,N−ジメチルアセトアミド及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド、低級アルコール、例えばメタノール及びエ
タノール、低級ジアルキルエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジメチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテ
ル、低級環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン及び
ジオキサン、アルカンジオールの低級モノー及びジアル
キルエーテル、例えばエチレングリコールジエチルエー
テル及びエチレングリコールモノメチルエーテル、低級
ジアルキルケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケ
トン、ジメチルスルホキシド、上記溶媒の混合物等。
する任意の不活性有機溶媒中で行うことができる。溶媒
として、例えば下記の溶媒が考えられる：ハロゲン化さ
れた低級炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム
及び四塩化炭素、低級N,N−ジアルキル脂肪酸アミド、
例えばN,N−ジメチルアセトアミド及びN,N−ジメチルホ
ルムアミド、低級アルコール、例えばメタノール及びエ
タノール、低級ジアルキルエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジメチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテ
ル、低級環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン及び
ジオキサン、アルカンジオールの低級モノー及びジアル
キルエーテル、例えばエチレングリコールジエチルエー
テル及びエチレングリコールモノメチルエーテル、低級
ジアルキルケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケ
トン、ジメチルスルホキシド、上記溶媒の混合物等。
好ましい溶媒はハロゲン化された低級炭化水素、特に塩
素化された低級炭化水素、低級アルコール及び低級N,N
−ジアルキル脂肪酸アミドである。塩化メチレンが殊に
好ましい溶媒である。
素化された低級炭化水素、低級アルコール及び低級N,N
−ジアルキル脂肪酸アミドである。塩化メチレンが殊に
好ましい溶媒である。
本発明における方法は広い温度範囲内で行うことができ
る。例えば反応を約０℃乃至約60℃の範囲内で行うこと
ができる。反応は好ましくは約15℃乃至約30℃の温度範
囲内で行われ、殊に好ましい具体例においては、反応は
室温で行われる。
る。例えば反応を約０℃乃至約60℃の範囲内で行うこと
ができる。反応は好ましくは約15℃乃至約30℃の温度範
囲内で行われ、殊に好ましい具体例においては、反応は
室温で行われる。
酸付加塩として、無機酸による塩のみならず、また有機
酸による塩が考えられる。好ましくは芳香族または脂肪
族スルホン酸或いは無機酸による酸付加塩を用いる。特
に好ましい具体例においては、ｐ−トルエンスルホン酸
または塩化水素酸による塩を用いる。
酸による塩が考えられる。好ましくは芳香族または脂肪
族スルホン酸或いは無機酸による酸付加塩を用いる。特
に好ましい具体例においては、ｐ−トルエンスルホン酸
または塩化水素酸による塩を用いる。
アミンとして好ましくは一般式 式中、R1は水素またはセフアロスポリンの４−カルボキ
シ基のブロツキングに対する普通の基を表わし、そして
R2は水素またはセフアロスポリンの３−位に対する普通
の基を表わす、 の化合物を用いる。
シ基のブロツキングに対する普通の基を表わし、そして
R2は水素またはセフアロスポリンの３−位に対する普通
の基を表わす、 の化合物を用いる。
特に好ましい態様においては、R1が水素または基−Ａ−
OCORを表わし、Ａが低級アルキリデンを表わし、Ｒが低
級アルキルまたは低級アルコキシを表わし、R2が水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ノイルオキシアルキル、低級アジドアルキル、低級カル
バモイルオキシアルキル、または基−CH2−Ｓ−Ｑ、−C
H＝CH−Ｓ−Ｑもしくは−CH2−Ｑ′を表わし、Ｑが炭素
原子を介して結合する複素環式基を表わし、そしてＱ′
が窒素原子を介して結合するＮ−含有複素環式基を表わ
し、該複素環式基がセフアロスポリンにおいて普通の基
である上記基Ｉのアミンを用いる。
OCORを表わし、Ａが低級アルキリデンを表わし、Ｒが低
級アルキルまたは低級アルコキシを表わし、R2が水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ノイルオキシアルキル、低級アジドアルキル、低級カル
バモイルオキシアルキル、または基−CH2−Ｓ−Ｑ、−C
H＝CH−Ｓ−Ｑもしくは−CH2−Ｑ′を表わし、Ｑが炭素
原子を介して結合する複素環式基を表わし、そしてＱ′
が窒素原子を介して結合するＮ−含有複素環式基を表わ
し、該複素環式基がセフアロスポリンにおいて普通の基
である上記基Ｉのアミンを用いる。
カルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエステルとし
て、好ましくは一般式 式中、R3は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ノイルまたは基−Ａ′−COOR′を表わし、Ａ′が低級ア
ルキレンを表わし、Ｒ′はセフアロスポリン化学におい
ては普通のカルボキシ保護基を表わし、そしてＱ″が炭
素原子を介して結合するヘテロ芳香族基を表わし、該ヘ
テロ芳香族基は７−オキシイミノアセチルアミノ−セフ
アロスポリンにおいて普通の基である、 の化合物を用いる。
て、好ましくは一般式 式中、R3は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ノイルまたは基−Ａ′−COOR′を表わし、Ａ′が低級ア
ルキレンを表わし、Ｒ′はセフアロスポリン化学におい
ては普通のカルボキシ保護基を表わし、そしてＱ″が炭
素原子を介して結合するヘテロ芳香族基を表わし、該ヘ
テロ芳香族基は７−オキシイミノアセチルアミノ−セフ
アロスポリンにおいて普通の基である、 の化合物を用いる。
特に好ましい態様においては、R3がメチルまたは基−
Ａ′−COOR′を表わし、Ａ′がメチレンまたは2,2−プ
ロピレンを表わし、Ｒ′はｔ−ブチルを表わし、そして
Ｑ″が２−アミノ−４−チアゾリルまたは２−フラニル
を表わす上記式IIの化合物を用いる。
Ａ′−COOR′を表わし、Ａ′がメチレンまたは2,2−プ
ロピレンを表わし、Ｒ′はｔ−ブチルを表わし、そして
Ｑ″が２−アミノ−４−チアゾリルまたは２−フラニル
を表わす上記式IIの化合物を用いる。
式Ｉのアミンの酸付加塩と式IIの化合物との反応におい
て、最初に一般式 式中、R1、R2、R3及びＱ″は上記の意味を有する、 の化合物或いは、塩を生成し得るアミノ基が存在する限
り、反応する酸付加塩が得られる。これらの化合物は、
抗微生物特性を有するか、または既知の方法に従つて抗
微生物的に活性な化合物に転化し得る既知の化合物であ
る。
て、最初に一般式 式中、R1、R2、R3及びＱ″は上記の意味を有する、 の化合物或いは、塩を生成し得るアミノ基が存在する限
り、反応する酸付加塩が得られる。これらの化合物は、
抗微生物特性を有するか、または既知の方法に従つて抗
微生物的に活性な化合物に転化し得る既知の化合物であ
る。
好ましい態様において、本発明に従つて製造し得る抗微
生物的に活性な７−アシルアミノ−セフアロスポリン誘
導体は一般式 式中、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは
基−Ａ′−COOHを表わし、そしてR1、R2、Ａ′及びＱ″
は上記の意味を有する、 の化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。
生物的に活性な７−アシルアミノ−セフアロスポリン誘
導体は一般式 式中、R4は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは
基−Ａ′−COOHを表わし、そしてR1、R2、Ａ′及びＱ″
は上記の意味を有する、 の化合物及びその薬学的に許容し得る塩である。
殊に好ましい態様においては、メチレン（6R,7R）−７
−アミノ−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾル−２−
イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トピバレートをアミンとして用い、そして（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）酢酸２−ベンゾチアゾリルチオエステルを２−ベン
ズチアゾリルチオエステルとして用い、（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（５−
メチル−2H−テトラゾル−２−イル）メリル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−２−カルボキシレートピバレートの酸付加塩
が得られる。
−アミノ−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾル−２−
イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トピバレートをアミンとして用い、そして（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）酢酸２−ベンゾチアゾリルチオエステルを２−ベン
ズチアゾリルチオエステルとして用い、（6R,7R）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔（５−
メチル−2H−テトラゾル−２−イル）メリル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−
２−エン−２−カルボキシレートピバレートの酸付加塩
が得られる。
本発明の範囲内で、「低級」なる用語は炭素原子７個ま
で、好ましくは４個までを有する残基及び化合物を表わ
す。「アルキル」なる用語は、単独でまたは組合せ、例
えばアルコキシ、アルキレン、アルキリデン及びアジド
アルキルであつても、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｓ
−ブチルを表わす。「アルケニル」なる用語は直鎖状及
び分枝鎖状の不飽和炭化水素残基、例えばアリルを表わ
す。「アルカノイル」なる用語は直鎖状または分枝鎖状
の脂肪酸残基、例えばアセチルを表わす。
で、好ましくは４個までを有する残基及び化合物を表わ
す。「アルキル」なる用語は、単独でまたは組合せ、例
えばアルコキシ、アルキレン、アルキリデン及びアジド
アルキルであつても、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化
水素残基、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｓ
−ブチルを表わす。「アルケニル」なる用語は直鎖状及
び分枝鎖状の不飽和炭化水素残基、例えばアリルを表わ
す。「アルカノイル」なる用語は直鎖状または分枝鎖状
の脂肪酸残基、例えばアセチルを表わす。
「ヘテロ芳香族基」なる用語は好ましくは１個もしくは
複数個のヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子及び／
または１〜４個の窒素原子を含む単環式ヘテロ芳香族基
を表わすことが好ましい。該基は好ましくは５−または
６−員である。これらの基は随時置換されていてもよ
く、置換基として、例えばアミノ及び低級アルキル基が
考えられる。ヘテロ芳香族基の例は２−フラニル、２−
アミノ−４−チアゾリル及び５−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−２−イルである。
複数個のヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子及び／
または１〜４個の窒素原子を含む単環式ヘテロ芳香族基
を表わすことが好ましい。該基は好ましくは５−または
６−員である。これらの基は随時置換されていてもよ
く、置換基として、例えばアミノ及び低級アルキル基が
考えられる。ヘテロ芳香族基の例は２−フラニル、２−
アミノ−４−チアゾリル及び５−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−２−イルである。
「複素環式基」なる用語は、好ましくは１個もしくは複
数個のヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子及び／ま
たは１〜４個の窒素原子を含む単環式の、特に５−及び
６−員の一部不飽和または芳香族複素環式基を表わす
か、或いは好ましくは１個もしくは複数個のヘテロ原子
として酸素もしくは硫黄原子及び／または１〜５個の窒
素原子を含む二環式の、特に８−乃至10の一員の一部不
飽和または芳香族複素環式基を表わす。これらの基は好
ましくは未置換であるか、或いはヒドロキシ、オキソ、
低級アルキル及び／または低級オキソアルキルで置換さ
れる。
数個のヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子及び／ま
たは１〜４個の窒素原子を含む単環式の、特に５−及び
６−員の一部不飽和または芳香族複素環式基を表わす
か、或いは好ましくは１個もしくは複数個のヘテロ原子
として酸素もしくは硫黄原子及び／または１〜５個の窒
素原子を含む二環式の、特に８−乃至10の一員の一部不
飽和または芳香族複素環式基を表わす。これらの基は好
ましくは未置換であるか、或いはヒドロキシ、オキソ、
低級アルキル及び／または低級オキソアルキルで置換さ
れる。
「Ｎ−含有複素環式基」なる用語は好ましくは１個もし
くは複数個のヘテロ原子として４個までの窒素原子を含
む飽和、一部不飽和及び芳香族複素環式基を表わす。こ
れらの基は好ましくは５−または６−員であり、そして
５−または６−員のシクロアルカンまたはベンゼン環に
よつて融合されていてもよい。該基は好ましくは未置換
であるか、或いは低級アルキルまたはカルバモイルで置
換される。またＮ−含有複素環式基が結合する窒素原子
は４基置換されていてもよい。Ｎ−含有複素環式基の例
は５−メチル−２−テトラゾリル及びピリジニウム−１
−イルである。
くは複数個のヘテロ原子として４個までの窒素原子を含
む飽和、一部不飽和及び芳香族複素環式基を表わす。こ
れらの基は好ましくは５−または６−員であり、そして
５−または６−員のシクロアルカンまたはベンゼン環に
よつて融合されていてもよい。該基は好ましくは未置換
であるか、或いは低級アルキルまたはカルバモイルで置
換される。またＮ−含有複素環式基が結合する窒素原子
は４基置換されていてもよい。Ｎ−含有複素環式基の例
は５−メチル−２−テトラゾリル及びピリジニウム−１
−イルである。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものであ
るが、しかし本発明を限定するものではない。
るが、しかし本発明を限定するものではない。
実施例１ ａ）（6R,7R）−７−アミノ−３−メチル−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸8.77gをアセトン60mlに懸濁さ
せ、20〜25℃で攪拌しながら、1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）6.3gで15分以内に
処理し、生じた溶液に15℃でピバロイルオキシメチルア
イオダイド10.6gを加え、この混合物を冷却せずに15分
間攪拌した。次いでこれに酢酸ｎ−ブチル250mlを加
え、晶出したDBUヨウ化水素酸塩を吸引別し、酢酸ｎ
−ブチル50mlですすいだ。黄色液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液125mlで２回洗浄し、丸い縦みぞのあるフイルタ
ーを通して過した。溶媒100mlを水流ポンプによる真
空下にて35℃で留去した。この溶液を再過し、攪拌し
ながらｐ−トルエンスルホン酸・H2O 8.4gで処理し、
これによつて生成物が晶出した。30分間放置した後、生
成物を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキサンで
洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一夜乾燥し
た。白色結晶としてメチレン（6R,7R）−７−アミノ−
３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピ
バレートｐ−トルエンスルホネート18.5g（92.36％）が
得られた（C14H20N2O5S・C7H8SO3:MW:500.581）。
−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−
エン−２−カルボン酸8.77gをアセトン60mlに懸濁さ
せ、20〜25℃で攪拌しながら、1,8−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）6.3gで15分以内に
処理し、生じた溶液に15℃でピバロイルオキシメチルア
イオダイド10.6gを加え、この混合物を冷却せずに15分
間攪拌した。次いでこれに酢酸ｎ−ブチル250mlを加
え、晶出したDBUヨウ化水素酸塩を吸引別し、酢酸ｎ
−ブチル50mlですすいだ。黄色液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液125mlで２回洗浄し、丸い縦みぞのあるフイルタ
ーを通して過した。溶媒100mlを水流ポンプによる真
空下にて35℃で留去した。この溶液を再過し、攪拌し
ながらｐ−トルエンスルホン酸・H2O 8.4gで処理し、
これによつて生成物が晶出した。30分間放置した後、生
成物を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキサンで
洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一夜乾燥し
た。白色結晶としてメチレン（6R,7R）−７−アミノ−
３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピ
バレートｐ−トルエンスルホネート18.5g（92.36％）が
得られた（C14H20N2O5S・C7H8SO3:MW:500.581）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 50.39 50.45 Ｈ 5.64 5.78 Ｎ 5.60 5.44 ｂ）メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−メチル−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレートｐ−ト
ルエンスルホネート10.2gを塩化メチレン100mlに溶解
し、この溶液をＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ア
ミノ−４−チアゾ−ル−チオグリオキシレート（Ｚ）−
Ｏ−メチルオキシム7.0gで処理し、20〜25℃で1.5時間
攪拌し、生じた溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各50mlで
２回、そして水50mlで１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフ
イルターを通して過し、水流ポンプによる真空下にて
30℃で蒸発させた。残渣をイソプロパノール中の5.2N塩
化水素酸4.5mlの添加によつて、イソプロパノール100ml
に溶解した。この混合物を20〜25℃で15分間攪拌し、塊
状の結晶化が起こつた。これに攪拌しながら30分以内に
ｎ−ヘキサン100mlを滴下し、晶出した物質を別し、
イソプロパノール/n−ヘキサン（1:1）及びｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて40℃で一夜乾
燥した。無色の結晶としてメチレン（6R,7R）−２−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３−メチル−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩
10.25g（93.5％）が得られた。この物質をエタノール50
mlに40℃で溶解した。次いでこれにｎ−ヘキサン30mlを
滴下し、この混合物を攪拌しながら15分間放置して結晶
化させた。更にｎ−ヘキサン20mlを滴下した後、生成物
を吸引別し、エタノール/n−ヘキサン（1:1）及びｎ
−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて40℃
で乾燥した。所望の生成物8.9g（86.8％）が得られた
（C20H25N5O7S2・HCl:MW:548.029）。
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレートｐ−ト
ルエンスルホネート10.2gを塩化メチレン100mlに溶解
し、この溶液をＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ア
ミノ−４−チアゾ−ル−チオグリオキシレート（Ｚ）−
Ｏ−メチルオキシム7.0gで処理し、20〜25℃で1.5時間
攪拌し、生じた溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各50mlで
２回、そして水50mlで１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフ
イルターを通して過し、水流ポンプによる真空下にて
30℃で蒸発させた。残渣をイソプロパノール中の5.2N塩
化水素酸4.5mlの添加によつて、イソプロパノール100ml
に溶解した。この混合物を20〜25℃で15分間攪拌し、塊
状の結晶化が起こつた。これに攪拌しながら30分以内に
ｎ−ヘキサン100mlを滴下し、晶出した物質を別し、
イソプロパノール/n−ヘキサン（1:1）及びｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて40℃で一夜乾
燥した。無色の結晶としてメチレン（6R,7R）−２−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）−アセトアミド〕−３−メチル−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩
10.25g（93.5％）が得られた。この物質をエタノール50
mlに40℃で溶解した。次いでこれにｎ−ヘキサン30mlを
滴下し、この混合物を攪拌しながら15分間放置して結晶
化させた。更にｎ−ヘキサン20mlを滴下した後、生成物
を吸引別し、エタノール/n−ヘキサン（1:1）及びｎ
−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて40℃
で乾燥した。所望の生成物8.9g（86.8％）が得られた
（C20H25N5O7S2・HCl:MW:548.029）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 43.83 43.85 Ｈ 4.78 4.86 Ｎ 12.78 12.83 実施例２ ａ）（6R,7R）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸22.3gをアセトン120ml
に懸濁させ、この懸濁液を20〜25℃で攪拌しながら15分
以内に1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）12.6gで処理した。生じた溶液にピバロイルオ
キシメチルアイオダイド21.2gを15℃で加え、この混合
物を冷却せずに更に15分間攪拌した。酢酸ｎ−ブチル50
0mlを加え、晶出したDBUヨウ化水素酸塩を吸引別し、
酢酸ｎ−ブチル100mlで洗浄した。黄色の液を飽和塩
化ナトリウム溶液各25mlで２回洗浄し、液を丸い縦み
ぞのあるフイルターを通して過した。溶液200mlを水
流ポンプによる真空下にて35℃で留去した。得られた溶
液を再過し、攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸・
H2O 16.8gで処理し、30分間攪拌した後、生成物を吸引
別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキサンで洗浄し、水
流ポンプによる真空下にて35℃で一夜乾燥した。無色の
結晶として（6R,7R）−３−（アセトキシメチル）−７
−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピ
バレートｐ−トルエンスルホネート38.7g（86.6％）が
得られた（C16H22N2O7S・C7H8SO3;MW:558.617）。
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸22.3gをアセトン120ml
に懸濁させ、この懸濁液を20〜25℃で攪拌しながら15分
以内に1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）12.6gで処理した。生じた溶液にピバロイルオ
キシメチルアイオダイド21.2gを15℃で加え、この混合
物を冷却せずに更に15分間攪拌した。酢酸ｎ−ブチル50
0mlを加え、晶出したDBUヨウ化水素酸塩を吸引別し、
酢酸ｎ−ブチル100mlで洗浄した。黄色の液を飽和塩
化ナトリウム溶液各25mlで２回洗浄し、液を丸い縦み
ぞのあるフイルターを通して過した。溶液200mlを水
流ポンプによる真空下にて35℃で留去した。得られた溶
液を再過し、攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸・
H2O 16.8gで処理し、30分間攪拌した後、生成物を吸引
別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキサンで洗浄し、水
流ポンプによる真空下にて35℃で一夜乾燥した。無色の
結晶として（6R,7R）−３−（アセトキシメチル）−７
−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピ
バレートｐ−トルエンスルホネート38.7g（86.6％）が
得られた（C16H22N2O7S・C7H8SO3;MW:558.617）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 49.45 49.52 Ｈ 5.41 5.55 Ｎ 5.01 4.95 ｂ）メチレン（6R,7R）−３−（アセトキシメチル）−
７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピ
バレートｐ−トルエンスルホネート5.58gを、Ｓ−（２
−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−
チオグリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.5g
と共に、塩化メチレン60ml中で20〜25℃にて２時間攪拌
した。生じた溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各30mlで２
回、そして水30mlで１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフイ
ルターを通して過し、水流ポンプによる真空下にて40
℃で蒸発させた。残基をイソプロパノール中の5.2N塩化
水素酸2.5mlの添加によつて、酢酸エチル50mlに溶解し
た。これにエーテル100mlを加え、これによつて樹脂状
物質が表われた。上澄液をデカンテーシヨンし、樹脂を
酢酸エチル50mlに溶解し、エーテルを徐々に添加して結
晶化させた。生成物を吸引別し、エーテル及び石油エ
ーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて30℃で一
夜乾燥した。灰褐色の結晶として、メチレン３−（アセ
トキシメチル）−（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）サセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート塩
酸塩3.7g（61％）が得られた（C22H27N5O9S2・HCl;MW:6
06.065）。
７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピ
バレートｐ−トルエンスルホネート5.58gを、Ｓ−（２
−ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−
チオグリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.5g
と共に、塩化メチレン60ml中で20〜25℃にて２時間攪拌
した。生じた溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各30mlで２
回、そして水30mlで１回洗浄し、丸い縦みぞのあるフイ
ルターを通して過し、水流ポンプによる真空下にて40
℃で蒸発させた。残基をイソプロパノール中の5.2N塩化
水素酸2.5mlの添加によつて、酢酸エチル50mlに溶解し
た。これにエーテル100mlを加え、これによつて樹脂状
物質が表われた。上澄液をデカンテーシヨンし、樹脂を
酢酸エチル50mlに溶解し、エーテルを徐々に添加して結
晶化させた。生成物を吸引別し、エーテル及び石油エ
ーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて30℃で一
夜乾燥した。灰褐色の結晶として、メチレン３−（アセ
トキシメチル）−（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）サセ
トアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート塩
酸塩3.7g（61％）が得られた（C22H27N5O9S2・HCl;MW:6
06.065）。
微量分析： 計算値 実測値（H2O無し） Ｃ 43.60 43.81 Ｈ 4.66 4.72 Ｎ 11.56 11.58 実施例３ ａ）（6R,7R）−７−アミノ−３−アジドメチル−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸11.5gを塩化メチレン250ml
に懸濁させた。この懸濁液を20〜25℃で攪拌しながら1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.9〕ウンデク−７−エン（DB
U）6.5gで処理した。15分間攪拌した後、この暗色の懸
濁液にピバロイルオキシメチルアイオダイド10.9gを加
え、混合物を20〜25℃で20分間攪拌した。これに水200m
lを加え、乳液を過補助物を通して過した。有機相
を分離し、水各100mlで２回洗浄し、酢酸ｎ−ブチル250
mlで処理し、溶媒250mlを水流ポンプによる真空下にて2
5℃で留去した。この溶液を丸い縦みぞのあるフイルタ
ーを通して過し、液を攪拌しながら、ｐ−トルエン
スルホン酸・H2O 7.6gで処理した。30分間攪拌した
後、晶出した物質を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及び低
沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下に
て35℃で一夜攪拌した。灰褐色の結晶として、メチレン
（6R,7R）−７−アミノ−３−（アジドメチル）−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−２−カルボキシレートピバレートｐ−トル
エンスルホネート11.5g（53.10％）が得られた（C14H19
N5O5S・C7H8SO3:MW:541.594）。
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸11.5gを塩化メチレン250ml
に懸濁させた。この懸濁液を20〜25℃で攪拌しながら1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.9〕ウンデク−７−エン（DB
U）6.5gで処理した。15分間攪拌した後、この暗色の懸
濁液にピバロイルオキシメチルアイオダイド10.9gを加
え、混合物を20〜25℃で20分間攪拌した。これに水200m
lを加え、乳液を過補助物を通して過した。有機相
を分離し、水各100mlで２回洗浄し、酢酸ｎ−ブチル250
mlで処理し、溶媒250mlを水流ポンプによる真空下にて2
5℃で留去した。この溶液を丸い縦みぞのあるフイルタ
ーを通して過し、液を攪拌しながら、ｐ−トルエン
スルホン酸・H2O 7.6gで処理した。30分間攪拌した
後、晶出した物質を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及び低
沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下に
て35℃で一夜攪拌した。灰褐色の結晶として、メチレン
（6R,7R）−７−アミノ−３−（アジドメチル）−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−２−カルボキシレートピバレートｐ−トル
エンスルホネート11.5g（53.10％）が得られた（C14H19
N5O5S・C7H8SO3:MW:541.594）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 46.57 47.02 Ｈ 5.03 5.18 Ｎ 12.93 12.49 ｂ）メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−（アジドメ
チル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレ
ートｐ−トルエンスルホネート5.42gを塩化メチレン50m
lに懸濁させ、この懸濁液をＳ−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレ
ート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.5gで処理し、20〜25
℃で２時間攪拌した。生じた溶液を５％酢酸ナトリウム
溶液各50mlで２回、そして水50mlで１回洗浄し、丸い縦
みぞのあるフイルターを通して過し、水流ポンプによ
る真空下にて30℃で蒸発させた。残渣をイソプロパノー
ル中の5.2N塩化水素酸2.5mlの添加によつて酢酸エチル5
0mlに溶解した。攪拌しながらエーテル150mlを加え、非
晶質の分離した物質を吸引別した。酢酸エチル50ml中
の得られた物質の溶液を攪拌しながらエーテル150ml中
に注いだ。非晶質の分離した物質を吸引別し、エーテ
ル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、高真空下にて30℃
で一液乾燥した。灰褐色の非晶質固体として、メチレン
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキ
シレートピバレート塩酸塩5.0g（84.75％）が得られた
（C20H24N8O7S2・HCl;MW:589.042）。
チル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.
2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレ
ートｐ−トルエンスルホネート5.42gを塩化メチレン50m
lに懸濁させ、この懸濁液をＳ−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレ
ート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.5gで処理し、20〜25
℃で２時間攪拌した。生じた溶液を５％酢酸ナトリウム
溶液各50mlで２回、そして水50mlで１回洗浄し、丸い縦
みぞのあるフイルターを通して過し、水流ポンプによ
る真空下にて30℃で蒸発させた。残渣をイソプロパノー
ル中の5.2N塩化水素酸2.5mlの添加によつて酢酸エチル5
0mlに溶解した。攪拌しながらエーテル150mlを加え、非
晶質の分離した物質を吸引別した。酢酸エチル50ml中
の得られた物質の溶液を攪拌しながらエーテル150ml中
に注いだ。非晶質の分離した物質を吸引別し、エーテ
ル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、高真空下にて30℃
で一液乾燥した。灰褐色の非晶質固体として、メチレン
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−
３−（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキ
シレートピバレート塩酸塩5.0g（84.75％）が得られた
（C20H24N8O7S2・HCl;MW:589.042）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 40.78 40.84 Ｈ 4.28 4.35 Ｎ 19.02 18.74 実施例４ ａ）７−アミノ−３−〔〔（５−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸15.6gを塩化メチレン250mlに懸濁さ
せ、この懸濁液を20〜25℃で攪拌しながら、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）6.5gで
処理した。15分間攪拌した後、これにピバロイルオキシ
メチルアイオダイド10.9gを加えた。この混合物を20〜2
5℃で20分間攪拌し、これに水250mlを加え、乳液を過
補助物を通して過した。有機相を分離し、水250mlで
洗浄し、酢酸ｎ−ブチル500mlで処理し、この混合物を
水流ポンプによる真空下にて35℃で容量400mlに濃縮
し、過し、液を攪拌しながらｐ−トルエンスルホン
酸・H2O 7.6gで処理した。30分間攪拌した後、晶出し
た物質を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及び低沸点石油エ
ーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一
夜乾燥した。得られた物質（灰褐色の結晶12.0g）を塩
化メチレン100mlに溶解した。得られた溶液を酢酸エチ
ル250mlで処理し、水流ポンプによる真空下にて30℃で
容量150mlに濃縮した。晶出した物質を吸引別し、酢
酸エチル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプ
による真空下にて30℃で一夜乾燥した。白色結晶とし
て、メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔〔（５−
メチル−1,3,4−チアジアゾル−２−イル）チオ〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートｐ−トル
エンスルホネート8.2g（32.5％）が得られた（C17H22N4
O5S3・C7H8SO3;MW:630.764）。
ジアゾル−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸15.6gを塩化メチレン250mlに懸濁さ
せ、この懸濁液を20〜25℃で攪拌しながら、1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）6.5gで
処理した。15分間攪拌した後、これにピバロイルオキシ
メチルアイオダイド10.9gを加えた。この混合物を20〜2
5℃で20分間攪拌し、これに水250mlを加え、乳液を過
補助物を通して過した。有機相を分離し、水250mlで
洗浄し、酢酸ｎ−ブチル500mlで処理し、この混合物を
水流ポンプによる真空下にて35℃で容量400mlに濃縮
し、過し、液を攪拌しながらｐ−トルエンスルホン
酸・H2O 7.6gで処理した。30分間攪拌した後、晶出し
た物質を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及び低沸点石油エ
ーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一
夜乾燥した。得られた物質（灰褐色の結晶12.0g）を塩
化メチレン100mlに溶解した。得られた溶液を酢酸エチ
ル250mlで処理し、水流ポンプによる真空下にて30℃で
容量150mlに濃縮した。晶出した物質を吸引別し、酢
酸エチル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプ
による真空下にて30℃で一夜乾燥した。白色結晶とし
て、メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔〔（５−
メチル−1,3,4−チアジアゾル−２−イル）チオ〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートｐ−トル
エンスルホネート8.2g（32.5％）が得られた（C17H22N4
O5S3・C7H8SO3;MW:630.764）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 45.70 45.79 Ｈ 4.79 4.83 Ｎ 8.88 8.74 ｂ）メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔〔（５−
メチル−1,3,4−チアジアゾル−２−イル）チオ〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレー
トｐ−トルエンスルホネート6.3gを塩化メチレン60mlに
溶解した。この溶液をＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−
２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレート
（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.5gで処理し、20〜25℃で
２時間攪拌し、この溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各50
mlで２回、そして水50mlで１回洗浄し、丸い縦みぞのあ
るフイルターを通して過し、水流ポンプによる真空下
にて30℃で蒸発させた。残渣を酢酸エチル100mlに溶解
し、これにイソプロパノール中の5.2N塩化水素酸2.5ml
を攪拌しながら加え、分離した塩酸塩を吸引別し、酢
酸エチル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプ
による真空下にて30℃で一夜乾燥した。得られた物質
（6.2g）をアセトン30mlに溶解した。この溶液をエーテ
ル150ml中に攪拌しながら注ぎ、非晶質の分離した物質
を吸引別し、エーテル及び石油エーテルで洗浄し、高
真空下にて40℃で一夜乾燥した。灰褐色の非晶質固体と
して、メチレン（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔〔（５−メチル−1,3,4−チアジ
アゾル−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−
２−カルボキシレートピバレート塩酸塩5.0g（73.7％）
が得られた（C23H27N7O7S4・HCl;MW:678.212）。
メチル−1,3,4−チアジアゾル−２−イル）チオ〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレー
トｐ−トルエンスルホネート6.3gを塩化メチレン60mlに
溶解した。この溶液をＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−
２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシレート
（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.5gで処理し、20〜25℃で
２時間攪拌し、この溶液を５％酢酸ナトリウム溶液各50
mlで２回、そして水50mlで１回洗浄し、丸い縦みぞのあ
るフイルターを通して過し、水流ポンプによる真空下
にて30℃で蒸発させた。残渣を酢酸エチル100mlに溶解
し、これにイソプロパノール中の5.2N塩化水素酸2.5ml
を攪拌しながら加え、分離した塩酸塩を吸引別し、酢
酸エチル及び低沸点石油エーテルで洗浄し、水流ポンプ
による真空下にて30℃で一夜乾燥した。得られた物質
（6.2g）をアセトン30mlに溶解した。この溶液をエーテ
ル150ml中に攪拌しながら注ぎ、非晶質の分離した物質
を吸引別し、エーテル及び石油エーテルで洗浄し、高
真空下にて40℃で一夜乾燥した。灰褐色の非晶質固体と
して、メチレン（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔〔（５−メチル−1,3,4−チアジ
アゾル−２−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−
２−カルボキシレートピバレート塩酸塩5.0g（73.7％）
が得られた（C23H27N7O7S4・HCl;MW:678.212）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 40.73 40.48 Ｈ 4.16 4.15 Ｎ 14.46 14.10 実施例５ ａ）（6R,7R）−７−アミノ−３−（５−メチル−2H−
テトラゾル−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸12.15gをアセトン60mlに懸濁させた。この懸濁液を
20〜25℃で攪拌しながら15分以内に1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）6.3gで処理し
た。生じた溶液に15℃でピバロイルオキシメチルアイオ
ダイド10.6gを加え、この混合物を冷却せずに15分間攪
拌した。これに酢酸ｎ−ブチル250mlを加えた。晶出し
たDBU塩酸塩を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル50mlで洗浄
した。黄色の液を飽和塩化ナトリウム溶液各125mlで
２回洗浄し、丸い縦みぞのあるフイルターを通して過
した。溶媒100mlを水流ポンプによる真空下にて35℃で
留去した。この溶液を再過し、攪拌しながらｐ−トル
エンスルホン酸・H2O 8.4gで処理した。晶出した物質
を、30分間攪拌した後、吸引別し、酢酸ｎ−ブチルで
洗浄した。得られた物質を酢酸ｎ−ブチル200mlに懸濁
させ、攪拌しながらイソプロパノール中の5.2N塩化水素
酸20mlで処理し、これによつて溶液を生じた。この溶液
を１時間攪拌し、これによつて結晶化が起こつた。晶出
した塩酸塩を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキ
サンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一夜
乾燥した。白色結晶として、メチレン（6R,7R）−７−
アミノ−３−〔５−メチル−2H−テトラゾル−２−イ
ル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
ピバレート塩酸塩13.9g（77.75％）が得られた（C16H22
N6O5S・HCl:MW:446.91）。
テトラゾル−２−イル）−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸12.15gをアセトン60mlに懸濁させた。この懸濁液を
20〜25℃で攪拌しながら15分以内に1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）6.3gで処理し
た。生じた溶液に15℃でピバロイルオキシメチルアイオ
ダイド10.6gを加え、この混合物を冷却せずに15分間攪
拌した。これに酢酸ｎ−ブチル250mlを加えた。晶出し
たDBU塩酸塩を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル50mlで洗浄
した。黄色の液を飽和塩化ナトリウム溶液各125mlで
２回洗浄し、丸い縦みぞのあるフイルターを通して過
した。溶媒100mlを水流ポンプによる真空下にて35℃で
留去した。この溶液を再過し、攪拌しながらｐ−トル
エンスルホン酸・H2O 8.4gで処理した。晶出した物質
を、30分間攪拌した後、吸引別し、酢酸ｎ−ブチルで
洗浄した。得られた物質を酢酸ｎ−ブチル200mlに懸濁
させ、攪拌しながらイソプロパノール中の5.2N塩化水素
酸20mlで処理し、これによつて溶液を生じた。この溶液
を１時間攪拌し、これによつて結晶化が起こつた。晶出
した塩酸塩を吸引別し、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ヘキ
サンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一夜
乾燥した。白色結晶として、メチレン（6R,7R）−７−
アミノ−３−〔５−メチル−2H−テトラゾル−２−イ
ル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート
ピバレート塩酸塩13.9g（77.75％）が得られた（C16H22
N6O5S・HCl:MW:446.91）。
微量分析： 計算値 実測値 C 43.00 43.05 H 5.19 5.20 N 18.81 18.62 S 7.17 7.43 Cl 7.93 7.66 ｂ）メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔（５−メ
チル−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２
−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩4.46g
を塩化メチレン50mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−
ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−α−〔（Ｚ）−〔１
−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ〕イ
ミノ〕−４−チアゾール−チオアセテート4.79gで処理
し、20〜25℃で３時間攪拌し、この溶液を水流ポンプに
よる真空下にて30℃で蒸発させ、残基を酢酸エチル50ml
に溶解した。この溶液を攪拌しながらエーテル200mlで
処理し、これによつて樹脂が分離した。上澄液相をデカ
ンテーシヨンした。樹脂を酢酸エチル50mlに溶解し、こ
の溶液を攪拌しながらエーテル300ml中に注いだ。非晶
質の分離した物質を吸引別し、エーテル及び低沸点石
油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃
で一夜乾燥した。灰褐色の非晶質固体として、メチレン
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩
酸塩6.55g（86.4％）が得られた（C29H39N9O9S2・HCl;M
W:758,266） 微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 45.94 45.73 Ｈ 5.32 5.56 Ｎ 16.63 16.37 実施例６ メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔（５−メチル
−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩4.46gを塩
化メチレン60mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−ベン
ゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグ
リオキシレート（Ｚ）−Ｏ〔（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕オキシム4.5gで処理し、この混合物を20〜
25℃で３時間攪拌した。溶液を水流ポンプによる真空下
にて30℃で蒸発させた。残渣を酢酸エチル50mlに溶解し
た。この溶液を攪拌しながらエーテル200mlで処理し、
非晶質の分離した物質を吸引別し、エーテルで洗浄し
た。得られた物質を酢酸エチル30mlに溶解した。この溶
液を攪拌しながらエーテル300ml中に注いだ。非晶質の
分離した物質を吸収別し、エーテル及び低沸点石油エ
ーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて40℃で乾
燥した。灰褐色の非晶質固体としてメチレン（6R,7R）
−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔〔（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラ
ゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カル
ボキシレートピバレート塩酸塩6.2g（84.9％）が得られ
た（C27H35N9O9S2・HCl;MW:730.212）。
チル−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２
−エン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩4.46g
を塩化メチレン50mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−
ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−α−〔（Ｚ）−〔１
−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ〕イ
ミノ〕−４−チアゾール−チオアセテート4.79gで処理
し、20〜25℃で３時間攪拌し、この溶液を水流ポンプに
よる真空下にて30℃で蒸発させ、残基を酢酸エチル50ml
に溶解した。この溶液を攪拌しながらエーテル200mlで
処理し、これによつて樹脂が分離した。上澄液相をデカ
ンテーシヨンした。樹脂を酢酸エチル50mlに溶解し、こ
の溶液を攪拌しながらエーテル300ml中に注いだ。非晶
質の分離した物質を吸引別し、エーテル及び低沸点石
油エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃
で一夜乾燥した。灰褐色の非晶質固体として、メチレン
（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルエトキシ〕イミノ〕アセトアミド〕−３−
〔（５−メチル−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート塩
酸塩6.55g（86.4％）が得られた（C29H39N9O9S2・HCl;M
W:758,266） 微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 45.94 45.73 Ｈ 5.32 5.56 Ｎ 16.63 16.37 実施例６ メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔（５−メチル
−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩4.46gを塩
化メチレン60mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−ベン
ゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグ
リオキシレート（Ｚ）−Ｏ〔（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチル〕オキシム4.5gで処理し、この混合物を20〜
25℃で３時間攪拌した。溶液を水流ポンプによる真空下
にて30℃で蒸発させた。残渣を酢酸エチル50mlに溶解し
た。この溶液を攪拌しながらエーテル200mlで処理し、
非晶質の分離した物質を吸引別し、エーテルで洗浄し
た。得られた物質を酢酸エチル30mlに溶解した。この溶
液を攪拌しながらエーテル300ml中に注いだ。非晶質の
分離した物質を吸収別し、エーテル及び低沸点石油エ
ーテルで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて40℃で乾
燥した。灰褐色の非晶質固体としてメチレン（6R,7R）
−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔〔（ｔ−ブトキシカルボニル）メトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テトラ
ゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カル
ボキシレートピバレート塩酸塩6.2g（84.9％）が得られ
た（C27H35N9O9S2・HCl;MW:730.212）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 44.41 44.32 Ｈ 4.97 5.18 Ｎ 17.26 17.00 実施例７ メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔（５−メチル
−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩26.1gを塩
化メチレン260mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオ
グリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム20.44gで
処理し、溶液を20〜25℃で２時間攪拌し、次に水流ポン
プによる真空下にて30℃で蒸発させた。残渣をアセトン
350mlに溶解した。この溶液を攪拌しながら1.5時間放置
して結晶化させ、生成物を吸引別し、アセトン及びｎ
−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃
で一夜乾燥した。得られた物質（無色の結晶33.15g）を
メタノール100mlに溶解し、この溶液をエタノール100m
l、次にｎ−ヘキサン130mlで処理し、20〜25℃で30分間
放置して結晶化させ、これに攪拌しながら更にｎ−ヘキ
サン70mlを約30分以内に滴下し、混合物を吸引別し、
得られた物質をエタノール/n−ヘキサン（1:1）で洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一夜乾燥した。
白色結晶としてメチレン（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）−アセトアミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テ
トラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボキシレートピバレート塩酸塩29.5g（80.16％）得
られた（C22H27N9O7S2・HCl;MW:630.095）。
−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩26.1gを塩
化メチレン260mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオ
グリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム20.44gで
処理し、溶液を20〜25℃で２時間攪拌し、次に水流ポン
プによる真空下にて30℃で蒸発させた。残渣をアセトン
350mlに溶解した。この溶液を攪拌しながら1.5時間放置
して結晶化させ、生成物を吸引別し、アセトン及びｎ
−ヘキサンで洗浄し、水流ポンプによる真空下にて35℃
で一夜乾燥した。得られた物質（無色の結晶33.15g）を
メタノール100mlに溶解し、この溶液をエタノール100m
l、次にｎ−ヘキサン130mlで処理し、20〜25℃で30分間
放置して結晶化させ、これに攪拌しながら更にｎ−ヘキ
サン70mlを約30分以内に滴下し、混合物を吸引別し、
得られた物質をエタノール/n−ヘキサン（1:1）で洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて35℃で一夜乾燥した。
白色結晶としてメチレン（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）−アセトアミド〕−３−〔（５−メチル−2H−テ
トラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボキシレートピバレート塩酸塩29.5g（80.16％）得
られた（C22H27N9O7S2・HCl;MW:630.095）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 41.94 42.02 Ｈ 4.48 4.40 Ｎ 20.01 20.14 実施例８ メチレン（2S,5R,6R）−６−アミノ−3,3−ジメチル−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩3.25g
を塩化メチレン30mlに溶解し、この溶液をＳ−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオ
グリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.1gで処
理し、20〜25℃で２時間攪拌し、得られた溶液を丸い縦
みぞのあるフイルターを通して過した。液を攪拌し
ながらイソプロピルエーテル200ml中に注いだ。非晶質
の分離した物質を吸引別し、イソプロピルエーテルで
洗浄し、酢酸ｎ−ブチル250mlに溶解した。次に溶液を
水流ポンプによる真空下にて30℃で容量100mlに濃縮し
た。これに攪拌しながらエーテル100mlを加え、分離し
た物質を吸引別し、エーテル及び低沸点石油エーテル
で洗浄し、高真空下にて40℃で一夜乾燥した。帯黄色の
非晶質固体として、メチレン（2S,5R,6R）−６−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕−3,3−ジメチル−
７−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩3.7g
（76％）が得られた。
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩3.25g
を塩化メチレン30mlに溶解し、この溶液をＳ−（２−ベ
ンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオ
グリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム3.1gで処
理し、20〜25℃で２時間攪拌し、得られた溶液を丸い縦
みぞのあるフイルターを通して過した。液を攪拌し
ながらイソプロピルエーテル200ml中に注いだ。非晶質
の分離した物質を吸引別し、イソプロピルエーテルで
洗浄し、酢酸ｎ−ブチル250mlに溶解した。次に溶液を
水流ポンプによる真空下にて30℃で容量100mlに濃縮し
た。これに攪拌しながらエーテル100mlを加え、分離し
た物質を吸引別し、エーテル及び低沸点石油エーテル
で洗浄し、高真空下にて40℃で一夜乾燥した。帯黄色の
非晶質固体として、メチレン（2S,5R,6R）−６−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕−3,3−ジメチル−
７−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタン−２−カルボキシレートピバレート塩酸塩3.7g
（76％）が得られた。
微量分析： 計算値 実測値（H2O無し） Ｃ 43.67 43.39 Ｈ 5.13 5.13 Ｎ 12.79 12.91 実施例９ アニリン塩酸塩1.3gを塩化メチレン50mlに懸濁させた。
この懸濁液をＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミ
ノ−４−チアゾール−チオグリオキシレート3.5gで処理
し、20〜25℃で1.5時間攪拌し、これによつて溶液が得
られ、この溶液から所望の生成物が晶出した。生成物を
吸引別し、塩化メチレンで洗浄し、水流ポンプによる
真空下にて30℃で乾燥した。得られ物質（灰褐色の結晶
3.1g）を温時メタノール31mlに溶解した。この溶液を20
℃に冷却し、エーテル30mlで処理し、晶出した物質を吸
引別し、メタノール／エーテル（1:1）及びエーテル
で洗浄し、高真空下にて40℃で一夜乾燥した。灰褐色の
結晶として、２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル
アニリド（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩2.35g（75.
1％）が得られた（C12H12N4O2S・HCl;MW:312.775）。
この懸濁液をＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−アミ
ノ−４−チアゾール−チオグリオキシレート3.5gで処理
し、20〜25℃で1.5時間攪拌し、これによつて溶液が得
られ、この溶液から所望の生成物が晶出した。生成物を
吸引別し、塩化メチレンで洗浄し、水流ポンプによる
真空下にて30℃で乾燥した。得られ物質（灰褐色の結晶
3.1g）を温時メタノール31mlに溶解した。この溶液を20
℃に冷却し、エーテル30mlで処理し、晶出した物質を吸
引別し、メタノール／エーテル（1:1）及びエーテル
で洗浄し、高真空下にて40℃で一夜乾燥した。灰褐色の
結晶として、２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル
アニリド（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム塩酸塩2.35g（75.
1％）が得られた（C12H12N4O2S・HCl;MW:312.775）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 46.08 46.20 Ｈ 4.19 4.20 Ｎ 17.91 17.98 実施例10 １−〔〔（6R,7R）−７−アミノ−２−カルボキシ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウムヒドロオ
キサイド分子内塩二塩酸塩3.64gをメタノール250mlに溶
解した。これにＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ア
ミノ−α−〔（Ｚ）−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール
−チオアセテート5.74g及び塩化メチレン150mlを加え、
この混合物を20〜25℃で２時間攪拌した。得られた黄色
の溶液を水流ポンプによる真空下にて30℃で蒸発させ、
残渣をアセトン100mlと共に砕解した。固体を吸引別
し、アセトンで洗浄し、真空下にて25℃で乾燥した。得
られた物質（灰褐色の非晶質固体5.6g）を水50ml及び塩
化メチレン50ml間に分配させた。水相を分離し、塩化メ
チレンで２回洗浄し、高真空下で一夜凍結乾燥した。灰
褐色の凍結乾燥物として、１−〔〔（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ〕イミノ〕アセトアミド〕−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−３−イル〕メチル〕ピリジニウムヒドロキ
サイド分子内塩二塩酸塩4.2g（62.2％）が得られた（C
26H30N6O7S2・2HCl;MW:675.603）。
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オク
ト−２−エン−３−イル〕メチルピリジニウムヒドロオ
キサイド分子内塩二塩酸塩3.64gをメタノール250mlに溶
解した。これにＳ−（２−ベンゾチアゾリル）−２−ア
ミノ−α−〔（Ｚ）−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−メチルエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール
−チオアセテート5.74g及び塩化メチレン150mlを加え、
この混合物を20〜25℃で２時間攪拌した。得られた黄色
の溶液を水流ポンプによる真空下にて30℃で蒸発させ、
残渣をアセトン100mlと共に砕解した。固体を吸引別
し、アセトンで洗浄し、真空下にて25℃で乾燥した。得
られた物質（灰褐色の非晶質固体5.6g）を水50ml及び塩
化メチレン50ml間に分配させた。水相を分離し、塩化メ
チレンで２回洗浄し、高真空下で一夜凍結乾燥した。灰
褐色の凍結乾燥物として、１−〔〔（6R,7R）−７−
〔（Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
〔〔１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルエト
キシ〕イミノ〕アセトアミド〕−２−カルボキシ−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−３−イル〕メチル〕ピリジニウムヒドロキ
サイド分子内塩二塩酸塩4.2g（62.2％）が得られた（C
26H30N6O7S2・2HCl;MW:675.603）。
微量分析： 計算値 実測値（H2O無し） Ｃ 46.22 46.29 Ｈ 4.77 4.68 Ｎ 12.44 12.51 Ｈ 9.49 9.43 Ｃ 10.50 10.48 実施例11 （6R,7R）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩3.09gをN,N−ジメチ
ルアセトアミド50mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−
ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チ
オグリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム4.2gで
処理し、20〜25℃で30分間攪拌し、次に高真空下にて35
℃で蒸発させた。残渣をアセトン25mlに溶解した。この
溶液を攪拌しながらエーテル200ml中に注ぎ、分離した
物質を別し、エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真
空下にて30℃で乾燥した。得られた物質（帯黄色の非晶
質固体）をイソプロパノール中の5N塩化水素酸2mlの添
加によつて、イソプロパノール100ml中にて25℃で１時
間攪拌し、これによつて結晶化が起こつた。結晶を吸引
別し、イソプロパノール及び低沸点石油エーテルで洗
浄し、高真空下にて30℃で一夜乾燥した。灰褐色の結晶
として、（6R,7R）−３−（アセトキシメチル）−７−
〔２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
塩酸塩3.55g（72.15％）を得た（C16H17N5O7S2・HCl・
0.3イソプロパノール;MW:509.95）。
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩3.09gをN,N−ジメチ
ルアセトアミド50mlに溶解した。この溶液をＳ−（２−
ベンゾチアゾリル）−２−アミノ−４−チアゾール−チ
オグリオキシレート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム4.2gで
処理し、20〜25℃で30分間攪拌し、次に高真空下にて35
℃で蒸発させた。残渣をアセトン25mlに溶解した。この
溶液を攪拌しながらエーテル200ml中に注ぎ、分離した
物質を別し、エーテルで洗浄し、水流ポンプによる真
空下にて30℃で乾燥した。得られた物質（帯黄色の非晶
質固体）をイソプロパノール中の5N塩化水素酸2mlの添
加によつて、イソプロパノール100ml中にて25℃で１時
間攪拌し、これによつて結晶化が起こつた。結晶を吸引
別し、イソプロパノール及び低沸点石油エーテルで洗
浄し、高真空下にて30℃で一夜乾燥した。灰褐色の結晶
として、（6R,7R）−３−（アセトキシメチル）−７−
〔２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン酸
塩酸塩3.55g（72.15％）を得た（C16H17N5O7S2・HCl・
0.3イソプロパノール;MW:509.95）。
微量分析： 計算値 実測値 Ｃ 39.81 40.18 Ｈ 4.03 4.20 Ｎ 13.73 13.77 実施例12 （6R,7R）−７−アミノ−３−メチル−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸塩酸塩3.75gをN,N−ジメチルアセトア
ミド75mlに溶解し、この溶液をＳ−（２−ベンゾチアゾ
リル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシ
レート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム6.3gで処理し、20〜
25℃で30分間攪拌し、次に高真空下にて35℃で蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン500mlと共に砕解した。分離し
た物質を吸引別し、塩化メチレン及びエーテルで洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて25℃で乾燥した。得ら
れた物質（ほとんど無色の非晶質固体6.3g）を、イソプ
ロパノール中の5N塩化水素酸3mlの添加して、イソプロ
パノール100ml中にて20〜25℃で２時間攪拌し、これに
よつて結晶化が起こつた。結晶を吸引別し、イソプロ
パノール及びエーテルで洗浄し、エタノール40mlに懸濁
させた。この懸濁液を50℃で30分間攪拌した。これを20
℃に冷却し、固体を吸引別し、エタノール及びｎ−ヘ
キサンで洗浄し、高真空下にて30℃で一夜乾燥した。無
色の結晶として、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
−アセトアミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸塩酸塩2.4g（37％）が得られた（C14H15N5O5
S2・HCl;MW:433.885）。
−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸塩酸塩3.75gをN,N−ジメチルアセトア
ミド75mlに溶解し、この溶液をＳ−（２−ベンゾチアゾ
リル）−２−アミノ−４−チアゾール−チオグリオキシ
レート（Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム6.3gで処理し、20〜
25℃で30分間攪拌し、次に高真空下にて35℃で蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン500mlと共に砕解した。分離し
た物質を吸引別し、塩化メチレン及びエーテルで洗浄
し、水流ポンプによる真空下にて25℃で乾燥した。得ら
れた物質（ほとんど無色の非晶質固体6.3g）を、イソプ
ロパノール中の5N塩化水素酸3mlの添加して、イソプロ
パノール100ml中にて20〜25℃で２時間攪拌し、これに
よつて結晶化が起こつた。結晶を吸引別し、イソプロ
パノール及びエーテルで洗浄し、エタノール40mlに懸濁
させた。この懸濁液を50℃で30分間攪拌した。これを20
℃に冷却し、固体を吸引別し、エタノール及びｎ−ヘ
キサンで洗浄し、高真空下にて30℃で一夜乾燥した。無
色の結晶として、（6R,7R）−７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
−アセトアミド〕−３−メチル−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸塩酸塩2.4g（37％）が得られた（C14H15N5O5
S2・HCl;MW:433.885）。
微量分析： 計算値 実測値（H2O無し） Ｃ 38.76 39.16 Ｈ 3.72 3.71 Ｎ 16.14 16.22 実施例13 メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−〔（５−メチル
−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−
２−カルボキシレートピバレート塩酸塩2.23gを塩化メ
チレン50mlに溶解し、この溶液を（Ｓ）−（２−ベンゾ
チアゾリル）チオベンゾエート2.71gで処理し、20〜25
℃で24時間攪拌し、この溶液を水流ポンプによる真空下
にて30℃で蒸発させた。残渣をエーテル25mlと共に１時
間砕解した。生成物を吸引別し、エーテルで洗浄し
た。この物質を塩化メチレン40mlに溶解し、これにイソ
プロピルエーテル80mlを加え、溶媒を水流ポンプによる
真空下にて30℃で留去した。結晶を吸引別し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄し、高真空下にて30℃で一夜乾燥
した。白色の結晶としてメチレン（6R,7R）−７−ベン
ズアミド−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾル−２−
イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トピバレート1.2g（46.7％）が得られた（C23H26N6O6S;
MW:514.557）。
−2H−テトラゾル−２−イル）メチル〕−８−オキソ−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−
２−カルボキシレートピバレート塩酸塩2.23gを塩化メ
チレン50mlに溶解し、この溶液を（Ｓ）−（２−ベンゾ
チアゾリル）チオベンゾエート2.71gで処理し、20〜25
℃で24時間攪拌し、この溶液を水流ポンプによる真空下
にて30℃で蒸発させた。残渣をエーテル25mlと共に１時
間砕解した。生成物を吸引別し、エーテルで洗浄し
た。この物質を塩化メチレン40mlに溶解し、これにイソ
プロピルエーテル80mlを加え、溶媒を水流ポンプによる
真空下にて30℃で留去した。結晶を吸引別し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄し、高真空下にて30℃で一夜乾燥
した。白色の結晶としてメチレン（6R,7R）−７−ベン
ズアミド−３−〔（５−メチル−2H−テトラゾル−２−
イル）メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トピバレート1.2g（46.7％）が得られた（C23H26N6O6S;
MW:514.557）。
微量分析 計算値 実測値 Ｃ 53.69 53.40 Ｈ 5.09 5.26 Ｎ 16.33 16.24
Claims (11)
- 【請求項１】酸付加塩の形態のアミンを反応させること
を特徴とするカルボン酸の２−ベンゾチアゾリルチオエ
ステルによるアミンのアシル化方法。 - 【請求項２】アミンが７−アミノセフアロスポリン誘導
体または６−アミノペニシリン誘導体である特許請求の
範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】アミンが一般式 式中、R1は水素またはセフアロスポリンの４−カルボキ
シ基のブロツキングのための普通の基を表わし、そして
R2は水素またはセフアロスポリンの３−位に対する普通
の基を表わす、 の化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２項
記載の方法。 - 【請求項４】R1が水素または基−Ａ−OCORを表わし、Ａ
が低級アルキリデンを表わし、Ｒが低級アルキルまたは
低級アルコキシを表わし、R2が水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルカノイルオキシアル
キル、低級アジドアルキル、低級カルバモイルオキシア
ルキルまたは基−CH2−Ｓ−Ｑ、−CH＝CH−Ｓ−Ｑもし
くは−CH2−Ｑ′を表わし、Ｑが炭素原子を介して結合
する複素環式基を表わし、そしてＱ′が窒素原子を介し
て結合するＮ−含有複素環式基を表わす特許請求の範囲
第３項記載の方法。 - 【請求項５】ベンゾチアゾリルチオエステルが一般式 式中、R3は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカ
ノイルまたは基−Ａ′−COOR′を表わし、Ａ′が低級ア
ルキレンを表わし、Ｒ′がセフアロスポリン化学におい
て普通のカルボキシ保護基を表わし、そしてＱ″が炭素
原子を介して結合するヘテロ芳香族基を表わす、 の化合物である特許請求の範囲第２〜４項のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項６】R3がメチルまたは基−Ａ′−COOR′を表わ
し、Ａ′がメチレンまたは2,2−プロピレンを表わし、
Ｒ′がｔ−ブチルを表わし、そしてＱ″が２−アミノ−
４−チアゾリルまたは２−フラニルを表わす特許請求の
範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】メチレン（6R,7R）−７−アミノ−３−
［（５−メチル−2H−テトラゾル−２−イル）メチル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］
オクト−２−エン−２−カルボキシレートピバレートを
アミンとして用い、そして（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）酢酸２−ベ
ンゾチアゾリルチオエステルをベンゾチアゾリルチオエ
ステルとして用いる特許請求の範囲第２項記載の方法。 - 【請求項８】芳香族または脂肪族スルホン酸或いは無機
酸との酸付加塩を用いる特許請求の範囲第２〜７項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項９】ｐ−トルエンスルホン酸または塩化水素酸
との酸付加塩を用いる特許請求の範囲第８項記載の方
法。 - 【請求項１０】低級アルコール、ハロゲン化された低級
炭化水素または低級N,N−ジアルキル脂肪酸アミドを溶
媒として用いる特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項１１】反応を15℃〜30℃の温度範囲内で行う特
許請求の範囲第１〜10項のいずれかに記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| CH487/86-2 | 1986-02-07 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| CN (1) | CN1019300B (ja) |
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