JP2525013B2 - 新規結晶性セファロスポリン誘導体 - Google Patents
新規結晶性セファロスポリン誘導体Info
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- JP2525013B2 JP2525013B2 JP62229450A JP22945087A JP2525013B2 JP 2525013 B2 JP2525013 B2 JP 2525013B2 JP 62229450 A JP62229450 A JP 62229450A JP 22945087 A JP22945087 A JP 22945087A JP 2525013 B2 JP2525013 B2 JP 2525013B2
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- Japan
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- amino
- thiazolyl
- crystalline
- diphenylmethoxycarbonyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規な結晶性セファロスポリン誘導体お
よびその製造法に関するものである。
よびその製造法に関するものである。
［発明の概要］ この発明は、式（Ｉ） で示されるセファロスポリン誘導体のシン異性体の結晶
性高純度安定形およびその製造法を提供するものであ
る。
性高純度安定形およびその製造法を提供するものであ
る。
［発明の背景］ 式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体は、病原
性微生物特にグラム陰性菌に対して広範な活性スペクト
ルを有し経腸投与可能な高活性セファロスポリン抗生物
質の製造中間体として有用である。
性微生物特にグラム陰性菌に対して広範な活性スペクト
ルを有し経腸投与可能な高活性セファロスポリン抗生物
質の製造中間体として有用である。
式（Ｉ）で示される化合物のシン異性体は通常ジ塩酸
塩ないしはクロリド塩酸塩のような塩の形で分離され
る。従来、遊離ベタイン形は、複合溶媒混合物から、望
ましいレベルより低い純度および安定性の製品特に溶媒
和物として得られるにすぎなかった。
塩ないしはクロリド塩酸塩のような塩の形で分離され
る。従来、遊離ベタイン形は、複合溶媒混合物から、望
ましいレベルより低い純度および安定性の製品特に溶媒
和物として得られるにすぎなかった。
［発明の記載］ この発明によると、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合
物のシン異性体が、遊離ベタイン形として、酸または溶
媒の付加なく、高収率・高純度（97％以上）の高結晶性
製品の形でその製造に用いた反応混合物から直接得られ
ることが判明した。この製品は後述する実施例に示すよ
うなすぐれた物理的性質を有する。
物のシン異性体が、遊離ベタイン形として、酸または溶
媒の付加なく、高収率・高純度（97％以上）の高結晶性
製品の形でその製造に用いた反応混合物から直接得られ
ることが判明した。この製品は後述する実施例に示すよ
うなすぐれた物理的性質を有する。
さらに、詳述すると、この発明は、式（II）および／
または（IIa） ［式中、 は、置換されていてもよく、またそれ自体置換されてい
てもよいベンゼン環と縮合していてもよく、上記窒素原
子のほかに例えば酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ
原子を１個または２個含んでいてもよい５もしくは６員
複素環を意味する］ で示される化合物のシン異性体と、式（III） ［式中、Ｒは水素またはアミノ保護基を意味する］で示
される化合物またはその塩例えば塩酸塩を反応させ、得
られる反応混合物を０〜40℃好ましくは15〜25℃の温度
で酢酸エステルおよび低級アルカノールの混合物と混合
し、沈澱する生成物を採取することからなる、式（Ｉ）
で示される化合物のシン異性体を結晶状で製造する方法
を提供するものである。このようにすると、生成物は数
分ないし数時間の間に実際上定量的かつ高純度（≧97％
収率・純度）で晶出する。好ましい酢酸エステルには、
酢酸C1-6アルキル、さらに好ましくは酢酸エチル、プロ
ピルまたはブチルが含まれる。好ましい低級アルカノー
ルには、エタノールおよび特にメタノールが含まれる。
酢酸エステル：低級アルカノール：反応混合物の比は、
酢酸エステルの種類およびアルカノールの種類によって
異なるが、通常（特に酢酸エチルまたはブチルおよびメ
タノールの場合）２〜3:1:1（容量）である。
または（IIa） ［式中、 は、置換されていてもよく、またそれ自体置換されてい
てもよいベンゼン環と縮合していてもよく、上記窒素原
子のほかに例えば酸素、窒素または硫黄のようなヘテロ
原子を１個または２個含んでいてもよい５もしくは６員
複素環を意味する］ で示される化合物のシン異性体と、式（III） ［式中、Ｒは水素またはアミノ保護基を意味する］で示
される化合物またはその塩例えば塩酸塩を反応させ、得
られる反応混合物を０〜40℃好ましくは15〜25℃の温度
で酢酸エステルおよび低級アルカノールの混合物と混合
し、沈澱する生成物を採取することからなる、式（Ｉ）
で示される化合物のシン異性体を結晶状で製造する方法
を提供するものである。このようにすると、生成物は数
分ないし数時間の間に実際上定量的かつ高純度（≧97％
収率・純度）で晶出する。好ましい酢酸エステルには、
酢酸C1-6アルキル、さらに好ましくは酢酸エチル、プロ
ピルまたはブチルが含まれる。好ましい低級アルカノー
ルには、エタノールおよび特にメタノールが含まれる。
酢酸エステル：低級アルカノール：反応混合物の比は、
酢酸エステルの種類およびアルカノールの種類によって
異なるが、通常（特に酢酸エチルまたはブチルおよびメ
タノールの場合）２〜3:1:1（容量）である。
式（II）および（IIa）における「Het」環の性質は絶
対的なものではなく、出発物質の入手容易性および製造
容易性のような因子により定まる。好ましい環は２−ピ
リジル、特に２−ベンゾチアゾリルまたは好適さは劣る
がピリミジニル、トリアゾリルましくはチアゾリル、お
よび式（IIa）の場合対応するチオンである。
対的なものではなく、出発物質の入手容易性および製造
容易性のような因子により定まる。好ましい環は２−ピ
リジル、特に２−ベンゾチアゾリルまたは好適さは劣る
がピリミジニル、トリアゾリルましくはチアゾリル、お
よび式（IIa）の場合対応するチオンである。
式（II）、（IIa）および（III）の化合物は公知であ
り、公知方法により製造できる。
り、公知方法により製造できる。
以下、実施例によりこの発明を説明する。温度は摂氏
で示す。
で示す。
実施例 （6R,7R）−７−［｛２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシ）イミノ｝アセトアミド］−
３−（１−ピリジニウムメチル（−３−セフエム−４−
カルボキシレート。
リル）−（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシ）イミノ｝アセトアミド］−
３−（１−ピリジニウムメチル（−３−セフエム−４−
カルボキシレート。
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−
（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエト
キシ）イミノ酢酸212gをトリフェニルホスフィン138gと
共にメチレンクロリド800mlにけんだくし、混合物を０
℃に冷却し、メルカプトベンゾチアゾールジスルフィド
175gを加えた。０℃で２時間撹拌後、チオエステル（I
I）または対応する化合物（IIa）の生成が完了し（DCで
確認）、７−アミノ−３−ピリジニウムメチルセファロ
スポラン酸塩酸塩260gおよびトリエチルアミン61gを０
℃で加えた。混合物を反応が完結するまで（HPLCで確
認）０℃で15時間撹拌し、反応混合物（黄褐色、約1400
ml）をメタノール1400mlおよび酢酸ブチル3.5リットル
の混合物に約20℃で導入した。得られる透明溶液を室温
で２時間撹拌し、ついで０℃でさらに２時間撹拌した。
生成する高結晶性沈澱を濾取し、冷メタノールで洗浄し
減圧乾燥した。高純度（≧97％、重量）、自由流動性の
標記化合物が得られた。
（１−ジフェニルメトキシカルボニル−１−メチルエト
キシ）イミノ酢酸212gをトリフェニルホスフィン138gと
共にメチレンクロリド800mlにけんだくし、混合物を０
℃に冷却し、メルカプトベンゾチアゾールジスルフィド
175gを加えた。０℃で２時間撹拌後、チオエステル（I
I）または対応する化合物（IIa）の生成が完了し（DCで
確認）、７−アミノ−３−ピリジニウムメチルセファロ
スポラン酸塩酸塩260gおよびトリエチルアミン61gを０
℃で加えた。混合物を反応が完結するまで（HPLCで確
認）０℃で15時間撹拌し、反応混合物（黄褐色、約1400
ml）をメタノール1400mlおよび酢酸ブチル3.5リットル
の混合物に約20℃で導入した。得られる透明溶液を室温
で２時間撹拌し、ついで０℃でさらに２時間撹拌した。
生成する高結晶性沈澱を濾取し、冷メタノールで洗浄し
減圧乾燥した。高純度（≧97％、重量）、自由流動性の
標記化合物が得られた。
Claims (5)
- 【請求項１】結晶状の（6R,7R）−７−［｛２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミ
ノ｝アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル
（−３−セフエム−４−カルボキシレート。 - 【請求項２】純度が少なくとも97％である、特許請求の
範囲第１項記載の物質。 - 【請求項３】式（II）または（IIa） ［式中、 は、置換されていてもよく、またそれ自体置換されてい
てもよいベンゼン環と縮合していてもよく、上記窒素原
子のほかに１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５もしくは６員複素環を意味する］で表される化合物
と、式（III） ［式中、Ｒは水素またはアミノ保護基を意味する］で示
される化合物またはその塩を反応させ、その反応混合物
から結晶状の（6R,7R）−７−［｛２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメト
キシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ｝アセト
アミド］−３−（１−ピリジニウムメチル（−３−セフ
エム−４−カルボキシレートを得るにあたり、上記反応
混合物を０〜40℃の温度で酢酸エステルおよび低級アル
カノールと混合し、沈澱する生成物を採取することを特
徴とする方法。 - 【請求項４】酢酸エステルが、酢酸エチル、酢酸プロピ
ルまたは酢酸ブチルである、特許請求の範囲第３項記載
の方法。 - 【請求項５】低級アルカノールがメタノールである、特
許請求の範囲第３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0151186A AT387022B (de) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines cefalosporinderivats |
| EP87810505A EP0305625B1 (en) | 1986-06-04 | 1987-09-02 | Crystalline cephalosporine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6471884A JPS6471884A (en) | 1989-03-16 |
| JP2525013B2 true JP2525013B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=39672041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62229450A Expired - Lifetime JP2525013B2 (ja) | 1986-06-04 | 1987-09-11 | 新規結晶性セファロスポリン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4826972A (ja) |
| EP (1) | EP0305625B1 (ja) |
| JP (1) | JP2525013B2 (ja) |
| AT (2) | AT387022B (ja) |
| DE (1) | DE3782939T2 (ja) |
| ES (1) | ES2043687T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006853T3 (ja) |
| HK (1) | HK43196A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5359057A (en) * | 1986-02-07 | 1994-10-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acylation of amines |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| JPS5657789A (en) * | 1979-10-02 | 1981-05-20 | Glaxo Group Ltd | Novel cephalosporin antibiotic |
| EP0113568B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-04-04 | Eli Lilly And Company | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
| WO1985004659A1 (en) * | 1984-04-10 | 1985-10-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof |
| EP0166580A3 (en) * | 1984-06-25 | 1987-03-18 | Eli Lilly And Company | Improvements in or relating to ceftazidime |
-
1986
- 1986-06-04 AT AT0151186A patent/AT387022B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-03 US US07/057,552 patent/US4826972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 EP EP87810505A patent/EP0305625B1/en not_active Expired
- 1987-09-02 DE DE8787810505T patent/DE3782939T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-02 ES ES87810505T patent/ES2043687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 AT AT87810505T patent/ATE82977T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 JP JP62229450A patent/JP2525013B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-15 US US07/538,795 patent/US5066798A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-21 GR GR930400104T patent/GR3006853T3/el unknown
-
1996
- 1996-03-14 HK HK43196A patent/HK43196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6471884A (en) | 1989-03-16 |
| EP0305625A1 (en) | 1989-03-08 |
| AT387022B (de) | 1988-11-25 |
| ATE82977T1 (de) | 1992-12-15 |
| GR3006853T3 (ja) | 1993-06-30 |
| US4826972A (en) | 1989-05-02 |
| EP0305625B1 (en) | 1992-12-02 |
| DE3782939T2 (de) | 1993-05-27 |
| DE3782939D1 (de) | 1993-01-14 |
| HK43196A (en) | 1996-03-22 |
| ATA151186A (de) | 1988-04-15 |
| ES2043687T3 (es) | 1994-01-01 |
| US5066798A (en) | 1991-11-19 |
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