KR960004944B1 - 결정상 세팔로스포린 유도체 - Google Patents

결정상 세팔로스포린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR960004944B1
KR960004944B1 KR1019870010458A KR870010458A KR960004944B1 KR 960004944 B1 KR960004944 B1 KR 960004944B1 KR 1019870010458 A KR1019870010458 A KR 1019870010458A KR 870010458 A KR870010458 A KR 870010458A KR 960004944 B1 KR960004944 B1 KR 960004944B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
product
crystalline
substituted
Prior art date
Application number
KR1019870010458A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890005125A (ko
Inventor
크리스티안 프라거 베른하르트
Original Assignee
비오케미 게젤샤프트 엠. 베. 하.
체.에스.모리스,요.크라머
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비오케미 게젤샤프트 엠. 베. 하., 체.에스.모리스,요.크라머 filed Critical 비오케미 게젤샤프트 엠. 베. 하.
Priority to KR1019870010458A priority Critical patent/KR960004944B1/ko
Publication of KR890005125A publication Critical patent/KR890005125A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960004944B1 publication Critical patent/KR960004944B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

결정상 세팔로스포린 유도체
본 발명은 신규한 고순도의 안정한 결정 형태인 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체의 syn-이성체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체는 비경구 투여할 수 있는 고활성 세팔로스포린 항생물질의 제조용 중간물질로서 유용하고, 병원성 미생물, 특히 그램 음성균에 대해 매우 광범위한 스펙트럼 활성을 나타낸다.
구조식(Ⅰ)의 syn-이성체 화합물은 통상 디하이드로클로라이드 또는 클로라이드 하이드로클로라이드와 같은 염 형태로 분리되어 왔다. 이제까지, 유리 베타인 형태는 복합 용매 혼합물로부터 분리되긴 했으나, 최적의 순도와 안정성에 미치지 못하는 생성물, 특히 용매 화합물을 제공한다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 syn-이성체를 유리 베타인 형태로 산 또는 용매부가물 없이 수율과 순도(97% 이상)가 우수한 안정한 고결정상 생성물로서, 이를 제조하기 위해 사용된 반응 혼합물로부터 직접 분리할 수 있음이 밝혀졌다. 당해 생성물은 후술하는 실시예에서 상세히 설명된 물리적 특성을 갖는다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ) 및/또는 (Ⅱa)의 화합물의 syn-이성체를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염(예 : 하이드로클로라이드)과 반응시키고, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 40℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도에서 아세트산 에스테르와 저급알칸올과의 혼합물과 혼합한 다음, 침전된 생성물을 회수함을 포함하여, 결정 형태의 구조식(Ⅰ)의 화합물의 syn-이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서,
Figure kpo00003
[여기서, 헤테로사이클릭 환은 질소원자 이외에 추가로 1개 또는 2개의 헤테로 원자(예 : 산소, 질소 또는 황)을 함유할 수 있고, 치환될 수 있으며, 그 자체가 치환될 수 있는 벤젠 환에 융합될 수 있다]을 의미하고 :
R은 수소 및 아미노 보호 그룹이다. 당해 방법에 있어서, 생성물은 수 분 내지 수 시간내에 실제로 고수율 및 고순도(수율 및 순도 97% 이상)로 결정화된다. 바람직한 아세트산 에스테르로는 C1-6알킬 아세테이트, 바람직하게는 에틸, 프로필 및 부틸 아세테이트가 있다. 바람직한 저급 알칸올로는 에탄올, 및 특히 메탄올이 있다. 아세테이트 : 저급 알칸올 : 반응 혼합물의 비는 선택된 아세테이트와 알칸올에 따라 좌우되지만, 특히 에틸 또는 부틸 아세테이트와 메탄올을 사용할 경우에는 통상 약 2 내지 3 : 1 : 1(용적 기준)이다.
일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅱa)의 화합물 중의 "Het" 환의 성질은 중요하지 않으며, 바람직한 화합물은 출발물질의 입수가능성 및 제조의 용이성과 같은 요인에 의해 결정된다. 바람직한 환은 2-피리딜, 및 특히 2-벤질티아졸릴, 또는 덜 바람직하게는 피리미디닐, 트리아졸릴 또는 티아졸릴과, 화합물(Ⅱa)에서와 같은 상응하는 티온이다.
일반식 (Ⅱ), (Ⅱa) 및 (Ⅲ)의 화합물은 공지되어 있고 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하는 것이며, 모든 온도는 ℃이다.
[실시예]
(6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-디페닐메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트
2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-디페닐메톡시카보닐-1-메틸에톡시)아미노아세트산 212g을 트리페닐포스핀 138g과 함께 메틸렌 클로라이드 800ml에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 머캅토벤즈티아졸 디설파이드 175g을 가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 티오에스테르(Ⅱ) 또는 상응하는 화합물(Ⅱa)의 형성이 완료되면(DC로 측정), 7-아미노-3-피리디늄메틸세팔로스포란산 하이드로클로라이드 260g과 트리에틸아민 61g을 0℃에서 가한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC로 측정) 0℃에서 15시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물(황갈색)(약 : 1400ml)을 약 20℃에서 메탄올 1400ml와 부틸 아세테이트 3.5ℓ의 혼합물내로 도입한다. 생성된 청정액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 2시간 동안 추가로 교반시킨다. 생성된 고결정상 침전물을 여과하고, 냉 메탄올로 세척한 다음, 진공하에 건조시킨다. 고순도(97% 이상)(중량기준)의 자유-유동(free-flowing) 표제 화합물을 수득한다.

Claims (5)

  1. 결정상 (6R,7R)-7-[[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(1-디페닐메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도]-3-1(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카복실레이트.
  2. 제 1 항에 있어서, 순도가 97% 이상인 생성물.
  3. 하기 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱa)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 생성된 반응혼합물을 0 내지 40℃의 온도에서 아세트산 에스테르와 저급알칸올과의 혼합물과 혼합한 다음, 침전된 생성물을 회수함을 포함하여, 제 1 항에 따르는 생성물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서,
    Figure kpo00005
    [여기서,헤테로사이클릭 환은 질소원자 이외에 추가로 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 치환될 수 있으며, 그 자체가 치환될 수 있는 벤젠 환에 융합될 수 있다]을 의미하고 ; R은 수소 또는 아미노 보호 그룹이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 아세트산 에스테르가 에틸, 프로필 또는 부틸 아세테이트인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 저급 알칸올이 메탄올인 방법.
KR1019870010458A 1987-09-21 1987-09-21 결정상 세팔로스포린 유도체 KR960004944B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019870010458A KR960004944B1 (ko) 1987-09-21 1987-09-21 결정상 세팔로스포린 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019870010458A KR960004944B1 (ko) 1987-09-21 1987-09-21 결정상 세팔로스포린 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890005125A KR890005125A (ko) 1989-05-11
KR960004944B1 true KR960004944B1 (ko) 1996-04-18

Family

ID=19264623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870010458A KR960004944B1 (ko) 1987-09-21 1987-09-21 결정상 세팔로스포린 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR960004944B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR890005125A (ko) 1989-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4767852A (en) New process for producing cephalosporin antibiotics, and novel intermediates for use in such process and their production
US4008246A (en) Aminothiazole derivatives
US5616703A (en) Separation of cephalosporin isomers
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
NZ298410A (en) Production of cefotaxime and sodium salts
KR960004944B1 (ko) 결정상 세팔로스포린 유도체
US5869649A (en) Process for producing cephalosporin antibiotics
AU690482B2 (en) Process for producing cephalosporin antibiotics
IE64076B1 (en) Crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation
US4826972A (en) Method for preparing crystalline cephalosporin derivative
KR940009793B1 (ko) 카복실산 아미드의 제조방법
CZ282160B6 (cs) Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika
NZ272673A (en) Crystalline syn-isomer of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetyl chloride
US5594130A (en) Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate
HU182498B (en) Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid
US4311842A (en) Cephalosporin compounds
US5585485A (en) Cephalosporin intermediate products
WO1997024359A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
KR100423890B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법
NZ197896A (en) 7-acylamino-cephalosporanic acids and esters and their preparation
KR840002046B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
US5698703A (en) Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof
FI74975C (fi) Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat.
CA1089445A (en) 3-cephem derivatives
US4436904A (en) Cephalosporins

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080411

Year of fee payment: 13

LAPS Lapse due to unpaid annual fee