DE3782939T2 - Kristalline cephalosporinderivate. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung stellt eine neue kristalline, hochreine und stabile Form des syn-Isomeren des Cephalosporinderivats der Formel
- bereit, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Das Cephalosporinderivat der Formel I ist als Zwischenprodukt für die Herstellung hochwirksamer Cephalosporinantibiotika verwendbar, die parenteral verabreicht werden können und ein sehr breites Aktivitätsspektrum gegen pathogene Mikroorganismen, speziell im gramnegativen Bereich, aufweisen.
- Die syn-Isomere Verbindung der Formel I war gewöhnlich in Salzform, wie des Dihydrochlorids oder Chlorid Hydrochlorids, isoliert worden (WO 85/04659). Bisher wurde die freie Betain-Form nur aus komplexen Lösungsmittelgemischen isoliert worden, wobei ein Produkt, insbesondere ein Solvat, mit weniger als optimaler Reinheit und Stabilität erhalten wurde (WO 85/04659). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das syn-Isomere der Verbindung der Formel I in freier Betain-Form und frei von Säure oder Lösungsmitteladdukten in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit (≥ 97%) als stabiles, hochkristallines Produkt direkt aus dem Reaktionsgemisch, das zu seiner Herstellung verwendet wird, isoliert werden kann. Das Produkt besitzt die im folgenden Beispiel angegebenen physikalischen Eigenschaften.
- Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des syn-Isomeren der Verbindung der Formel I in kristalliner Form bereit, umfassend die Umsetzung des syn-Isomeren einer Verbindung der Formel II und/oder IIa
- für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein oder zwei weitere Heteroatome z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthalten kann, und der substituiert sein kann und der mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensiert sein kann, stehen, mit einer Verbindung der Formel III,
- worin R für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, oder dessen Salz, z. B. dem Hydrochlorid, das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem Gemisch von einem Essigsäure-C&sub2;&submin;&sub4; alkylester und einem C&sub1;&submin;&sub2;-Alkanol in einem Verhältnis von 2-3:1:1 nach Volumen bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC, vorzugsweise 15º bis 25º, vermischt und das ausgefallene Produkt gewinnt. Auf diese Weise kristallisiert das Produkt in einigen Minuten bis wenigen Stunden in praktisch quantitativer Ausbeute und hoher Reinheit aus (≥ 97% Ausbeute und Reinheit). Essigsäureester umfassen Ethyl-, Propyl-, und Butylacetat. Der bevorzugte Alkanol ist Methanol.
- Die Art des Ringes "Het" in den Verbindungen II und IIa ist nicht kritisch, die bevorzugten Verbindungen werden durch solche Faktoren wie Verfügbarkeit des Ausgangsmaterials und Leichtigkeit der Herstellung bestimmt. Die bevorzugten Ringe sind 2-Pyridyl und insbesondere 2-Benzthiazolyl oder weniger bevorzugt Pyrimidinyl, Triazolyl oder Thiazolyl und die entsprechenden Thione wie in Verbindungen IIa.
- Die Verbindungen der Formel II, IIa und III sind bekannt und können in üblicher Weise hergestellt werden.
- Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung erläutert, erfolgen alle Temperaturangaben in ºC.
- 212 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)(Z)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1- methylethoxy)iminoessigsäure werden zusammen mit 138 g Triphenylphosphin in 800 Methylenchlorid suspendiert, das Gemisch wird auf 0º gekühlt und mit 175 g Mercaptobenzthiazoldisulfid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0º, ist die Bildung des Thioesters II oder der entsprechenden Verbindung IIa vollständig (ermittelt durch DC) und es werden 260 g 7-Amino-3-pyridiniummethylcephalosporansäure Hydrochlorid und 61 g Triethylamin bei 0º zugegeben. Das Gemisch wird während 15 Stunden bei 0º bis zur Vollständigkeit der Reaktion gerührt (ermittelt durch HPLC) und das Reaktionsgemisch (gelb-braun) (ca. 1400 ml) zu einem Gemisch von 1400 ml Methanol und 3.5 l Butylacetat bei etwa 20º gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden und dann bei 0º während weiteren 2 Stunden gerührt. Das erhaltene hochkristalline Präzipitat wird abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die hochreine (≥ 97%) nach Gewicht, rieselfähige Titelverbindung wird erhalten.
Claims (4)
1. Kristallines
(6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methylethoxy)imino] acetamido]-3-(1-
pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
2. Das Produkt gemäß Anspruch 1 in einer Reinheit von
mindestens 97%.
3. Verfahren zur Herstellung des Produktes gemäß Anspruch 1,
umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder
IIa
für einen 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ring, der zusätzlich zu dem Stickstoffatom ein
oder zwei weitere Heteroatome enthalten kann, und der
substituiert sein kann und der mit einem gegebenenfalls
substituierten Benzolring kondensiert sein kann, stehen, mit
Verbindung der Formel III
worin R für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, oder
dessen Salz, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene
Reaktionsgemisch mit einem Gemisch von einem
Essigsäure-C&sub2;&submin;&sub4;alkylester und einem C&sub1;&submin;&sub2;Alkanol in einem
Verhältnis von 2-3:1:1 nach Volumen bei einer Temperatur von 0
bis 40ºC vermischt, das ausgefallene Produkt gewinnt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin der Alkanol Methanol ist.
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