DE2462383A1 - Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln - Google Patents

Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln

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DE2462383A1 DE19742462383 DE2462383A DE2462383A1 DE 2462383 A1 DE2462383 A1 DE 2462383A1 DE 19742462383 DE19742462383 DE 19742462383 DE 2462383 A DE2462383 A DE 2462383A DE 2462383 A1 DE2462383 A1 DE 2462383A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Mitteln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Mitteln unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH-
Si
in der R. und Rp Wasserstoff, Alkylgruppen von niederem Molekulargewicht oder Arylgruppen sind und R^, R^ und Rc Alkylgruppen von niederem Molekulargewicht bedeuten oder eines von ihnen für ein Chloratom steht,, Diese Verbindungen sind besonders wertvoll und brauchbar in den Herstellungsverfahren für 6-Acylamidopenicillansäure, 7-Acylamidocephalosporansäure und 7-Acylamido-desacetoxy-cephalosporansäure, die ihrerseits infolge ihrer Brauchbarkeit als therapeutische Mittel in der
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Medizin, als Zusatzstoffe zu Tierfutter und als technisch wichtige Zwischenprodukte von Bedeutung sind»
Aus der Gruppe der bei der Herstellung von antibiotischen Mitteln verwendeten Silyl-Reaktionspartner sind vor allem die Arbeitsweise auf der Basis von Mexamethyldisilazan von Birkofer (Chem. Abstrβ 59,2826 - 1963) und die Arbeitsweise von Rühlman auf der Basis von N-Trimethylsilyldiäthylamin Allgemeingut geworden. Der Hauptnachteil dieser Mittel liegt in den relativ hohen Behandlungstemperaturen, denen 6-Aminopenicillansäure (6-APA) bei der Umsetzung unterworfen werden muß, um das Gleichgewicht zu verschieben und daß die sich bildenden basischen Verbindungen wie Ammoniak und Dialkylamine aus dem Reaktionsmedium entfernt werden müssen, weil sie stark mit den acylierenden Mitteln reagieren. Aus diesem Grunde muß auch der Silylester der 6-APA isoliert werden. Die Tatsache, daß bei dieser Umsetzung Temperaturen bis zu 1500C angewandt werden müssen, führt zu einer Beschränkung hinsichtlich der Verwendung von Lösungsmitteln für die Reaktion der Silylierung und infolgedessen zu einem umständlicheren Verfahren; dieses beruht manchmal auf der Verwendung eines Überschusses an Silylierungsmittel als Medium, in welchem sich die Umwandlung vollzieht, worauf nachher die Auflösung in dem gewünschten Lösungsmittel vorgenommen wird. Die Trialkylchlorsilane bieten den ähnlichen Nachteil wie die N,N®-Alkylsilyldiphenylharnstoffe, die Niederschläge erzeugen, welche sich auf dem Produkt absetzen, aus dem die Herstellung des Silylesters angestrebt wird; hierdurch wird die Oberflächenaktivität verändert und dadurch verlängerte Behandlungen hervorgerufen, die die praktische Durchführbarkeit des Verfahrens wesentlich beeinflussen. Was die Qualität und Reinheit dieser Lösungen anbetrifft, so führt das Hydrochlorid der tertiären Base, die bei der Einwirkung von Chlorsilan auf 6-APA in Gegenwart von beispielsweise Triäthylamin entsteht, zu mehr oder weniger gefärbten Verbindungen je nach Temperatur und
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Umsetzungs- und Behandlungsdauer. Das gleiche geschieht bei 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und in noch stärkerem Maße bei 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA), die im Zustand erhöhter Reinheit in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart eines Überschusses an organischen Basen praktisch unlöslich ist.
Diese bisher bekannten und aufgetretenen Schwierigkeiten und Nachteile werden mit Hilfe der erfindungsgemäß als Silyliermittel vorgesehenen 3-Alkylsilyl-2-oxazolidinone überwunden; mit Hilfe dieser Verbindungen lassen sich unter schonenden Bedingungen Silylester der 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA in zahlreichen organischen Lösungsmitteln herstellen, die sowohl protisch oder aprotisch sein können, als auch niedere Dielektrizitätskonstante besitzen und die alle den Fachleuten auf diesem Gebiet geläufig sind«,
Die SDLyliermittel werden allgemein durch Umsetzen eines 2-Oxazolidinons mit einem Trialkylchlorsilan*in Gegenwart von tertiären organischen Basen erhalten, z.B. aus 2-0xazölidinon und Trimethylchlorsilan«,
Sowohl <5-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon als auch 3-Chlordimethylsilyl-2-oxazolidinon haben sich als ausgezeichnete Reaktionspartner für die Herstellung von Silylestern der 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA erwiesen; die basisch katalysierte Bildungsreaktion dieser Ester verläuft nach folgendem Schema:
CH3(Cl)
CH, + H0N-R-COOH . =».
.N
-H + H2N-R-COO Si-—CH
(II)
CH3(Cl)
CH3
CH,
*in der ersten Verfahrensstufe
**oder Dialkylchlorsilan
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~4~ 24S2383
In diesem bedeutet R die Struktureinheit Penam, Cefam oder Cefem, womit gemäß der Trivialnomenclatur,angegeben von Böse und Manas (Synthesis of Penicillin Cephalosporin C and Analogues; Marcel Dekker, Inc. New York, 1969, So2),das in Penicillinen und Cephalosporinen vorhandene zweikernige Gerüst bezeichnet wirdo
Ein wichtiger Vorteil, der die erfindungsgemäß vorgesehenen Mittel für die Silylierung gegenüber den bekannten Mitteln auszeichnet beruht darauf, daß im Reaktionsmedium eine Verbindung freigesetzt wird und zwar ein 2-Oxazolidinon, das zum Unterschied von den bisher üblichen Reaktionspartnern nicht nur nicht in den Reaktionsablauf eingreift und in Lösung verbleibt, ohne das Gleichgewicht zu beeinflussen; das außerdem^gemäß dem folgenden Reaktionsschema>die Acylierung von II zu III begünstigt und die Qualität und die Ausbeute der Umwandlung in IVfiSittels nachfolgender Behandlung mit Wasser oder Alkohol verbessert.
^ CH3(Cl)
(III) R1 - CO - NH - R - COOSi 3
(H2O) I (R2-CH2OH)^ CH,
(IV) R1 - CO - NH - R - COOH
B*ei Verwendung dieser Silyliermittel wird im Reaktionsmedium ein 2-0xazolidinon auch dann freigesetzt, wenn das Mittel mit Wasser behandelt wird; dieser Umstand ermöglicht die leichte Charakterisierung dieser Reaktionspartner, Der Vorteil dieser Zwischenprodukte, beispielsweise unsubstituiertes 2-0xazolidinon ist die leichte Umwandlung in aktive Zwischenverbindungen, die 3-Acyl-2-oxazolidinone, wenn als Acylierungsmittel Säureanhydride, Säurechloride oder andere aktive funktioneile Säurederivate verwendet werden, wobei dann die Reaktion nach folgendem vereinfachten Schema abläuft:
OaiGWAL INSPECTED 809849/094?
-D-
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(V) O N -H + R1- COX
0 (-HC1)
(VI) d Ij-CO-R1 ...+ Ι3:> (HD+ °\c> - Η
^C^ H
S.
In diesem Schema bedeutet V das Zwischenprodukt 2-Oxazolidinon und VI das Zwischenprodukt 3-Acyl-2-oxazolidinon und X eine aktive Derivargruppe einer Carbonsäure. Die Abspaltung des Chlorwasserstoffs bei der Bildung von VI erfolgt in Gegenwart von tertiären organischen Basen oder falls diese nicht vorhanden sind in Gegenwart von Mitteln mit gleicher Wirkung wie Triäthylaminpivalat, das üblicherweise in den Herstellungsverfahren für Penicilline und Cephalosporine Verwendung findet* Die Anwesenheit dieser Zwischenprodukte wird nachfolgend in einigen Beispielen beschrieben, um den besonderen Vorteil des durch die in Rede stehenden neuen Silyliermittel freigesetzten 2-Oxazolidinons, durch welches dasVerfahren zur Herstellung der genannten Antibiotika verbessert wird, aufzuzeigen.
Die besonders wertvolle Wirkung der neuen Silyliermittel, beispielsweise Trimethylsilyloxazolidinon liegt darin, daß in Gegenwart katalytischer Mengen einer tertiären Base Silylester beispielsweise von 7-ADCA in Methylenchlorid bereits innerhalb von 30 min gebildet werden, wenn unter Rückfluß auf etwa 40°C erwärmt wird, während mit dem bekannten Mittel Hexamethyldisilazan für die Umsetzung 24 bis 48 h benötigt werden. Wird Trimethylsilyloxazolidinon mit 6-APA in Methylenchlorid umgesetzt, so erfolgt die Bildung des Esters bei gleicher Temperatur noch rascher, in 5 min.
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Unter diesen Bedingungen verursachen die erfindungsgemäß vorgesehenen Silyliermittel auch keine Epimerisierung der Penicilline und Cephalosporine; dies ist außerordentlich wichtig, weil die in der Literatur beschriebenen Epimeren dieser Antibiotika keine biologische Aktivität besitzen und damit Ursache sind für eine geringe Ausbeute an biologisch aktivem Produkt. Der bekannte Nachteil tritt bei Verwendung von N,N-Bis-(trimethylsilyl)acetamid auf, wie dies von Gutowski (Tetrahedron Letters, 1779; 1970) and Vanderhaeghe et al. (Tetrahedron Letters, 285, 1972) nachgewiesen wurde. Epimerisierung und sekundäre Zersetzungsreaktionen treten bei Verwendung von tertiären organischen Basen ebenfalls auf, wenn die bekannten Silylier-Mittel Trimethylchlorsilan oder Hexamethyldisilazan oder Trimethylsilyldiäthylamin eingesetzt und die Reaktion mittels Temperatur aktiviert wird,
Beispiele für die erfindungsgemäß vorgesehenen Silyliermittel sind neben 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon und 3-Chlordimethylsilyl-2-oxazolidinon 3-Triäthylsilyl-2-oxazolidinon, 3-Trimethylsilyl-5-methyl-2-oxazolidinon und 5-Phenyl-3-triäthylsilyl-2-oxazolidinon0
Die Silylierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 40°C in einem organischen Lösungsmittel sowie in Gegenwart eines tertiären Alkylamins bzw0 einer tertiären Base durchgeführte Die erhaltene Lösung wird unmittelbar in die zweite Stufe eingesetzt und die Acylierung bei einer Temperatur von -10 bis +3O0C vorgenommen.
Als tertiäre Alkylamine und Basen kommen beispielsweise Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Äthylmorpholin, Tributylamin und/oder Tripropylamin oder Chinolin, Pikoline und/oder Pyridin infrage.
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Als Lösungsmittel können Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dimethoxyäthan, Ketone, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran ©der Dioxan, gegebenenfalls kombiniert mit Benzol, Toluol, Äthylacetat, Isopropylacetat oder auch mit η-Hexan oder n-Heptan eingesetzt werden. In den ersteren ist das in der ersten Stufe entstehende 2-Oxazolidinon löslich, während die Hydrochloride der tertiären Amine allein oder in Kombination mit den tertiären Basen unlöslich sind·
Als Acylierungsmittel für die zweite Verfahrensstufe kommen vor allem folgende Carbonsäuren:oL-Azidophenylessigsäure, oL-Hexamethylentetraminphenylessigsäure, Phenylmalonsäure,06-Aminophenylessigsäure, od-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure, 2,6-Dimethoxybenzoesäure, Benzoesäure, 3-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure, 3-(2,6-Dichlorphenyl)5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure, p-Methoxybenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure oder die entsprechenden Säurechloride, Anhydride oder gemischen Anhydride infrage. Es werden auch mit Dimethylformimino-N-chlorid-chlorsulfit aktivierte Carboxylverbindungen eingesetzt.
In der letzten Stufe wird die Silylschutzgruppe mit Wasser oder einem Alkohol abgespalten und das angestrebte antibiotische Mittel in Form der freien Säure oder nach Überführen in eines seiner nichttoxischen Salze isoliert..
Beispieles
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Beispiel 1
6-4) (-) - dO -Azido-phenylacetamido) -penicillansäure
a) Trimethylsilylester der 6-Aminopenicillansäure
6-APA, (42,80 g ; 0,2 Mol) wurde unter kräftigem Rühren in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) (41,2 ml; 0,26 Mol), Chinolin (23,5 ml; 0,2 Mol) und Triäthylamin (10 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei 35°C gehalten wurde„ Nach 15 min erhielt man eine praktisch farblose Flüssigkeit. Es wurde weitergerührt, bis die Temperatur 200C erreichte.
b) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Ein Gemisch aus D(-)-ok-Azidophenylessigsaure (0,2 Mol), aktiviert mit CSDF (0,2 Mol) in Methylenchlorid gemäß der in der Literatur beschriebenen Methode (AoL.Palomo; Afinidad Nr. 284, 151, 1971) wurde allmählich im Verlauf von 30 min auf die auf -150C gekühlte und1im voraus mit Chinolin (23,5 ml) versetzte Lösung a) gegeben. Darauf wurde während 120 min bei 00C gerührt und eine Lösung der gewünschten Verbindung erhalten.
c) 6- (D (-) -oC-Azidophenylacetamido)penicillansäure
Zu der oben erhaltenen Lösung, getrübt durch das Hydrochlorid der tertiären Base, wurden unter Rühren 150 ml Wasser gegeben, der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,1 - 2,4 eingestellt und die organische Phase durch Absitzenlassen abgetrennt· Diese wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; erhalten wurde eine Lösung der Titelverbindung. Darauf wurde eine Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in Methyl isobutylketon (90 ml ä" 47 %) zugegeben und mit n-Heptan verdünnt; es fiel unmittelbar das Natriumsalz der Titelverbindung aus, das mittels Filtration isoliert das reine Produkt ergab (75 g, 98 %), bestätigt durch IR-Spektrum, optische Aktivität und Biotest (990 /Ug/mg).
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Beispiel 2
7(Ώ(-) d-Azido-phenylacetamido ^desacetoxycephalosporansäure
a) Trimethylsilylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
7-ADCA (42,80 g; 0,2 Mol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und mit Chinolin (46,0 ml; 0,4 Mol), 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (41,2 ml; 0,26 Mol) und Triethylamin (10 ml) versetzt; die Zugabe erfolgte unter Ausschluß von Feuchtigkeit und bei einer Temperatur von 350C; unter gutem Rühren wurde nach 30 min eine Lösung erhalten. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gehalten und je nach Reinheit und kristallinem Zustand der 7-ADCA eine Lösung innerhalb von 60 - 120 min erhalten.
b) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Ein Gemisch aus D(-)-ö£ -Azidophenylessigsäure, aktiviert wie in Beispiel 1b) wurde allmählich im Verlauf von 30 min auf die obige Lösung bei O0C gegeben. Anschließend wurde 120 min bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung der gewünschten Verbindung erhalten.
c) 7(D(^)- oC-Azidophenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
Die obige Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1c) behandelt; erhalten wurden 75 g Natriumsalz der Titelverbindung (98 %), dessen Identität durch IR-Spektrum (ß-Lactamkern und Azidofunktion) sowie durch Biotest (993 /Ug/mg) bestätigt wurde.
Beispiel 3
7(D(-)-ii-Amino-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure a) Trimethylsilylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
Eine Suspension aus 7-ADCA (21,4 g; 0,1 Mol) in Methylenchlorid (150 ml), versetzt mit Triäthylamin (5 ml) und 3-Trimethylsilyl-
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2-oxazolidinon (25 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt bis man eine Lösung erhielt. Bei Verwendung einer größeren Menge Triäthylamin wurde die Zeit für die Herstellung der Lösung verkürzt.
b) Derivat des Trimethylsilylesters der Titelverbindung
Die obige Lösung wurde allmählich bei 00C auf eine andere Lösung eines gemischten Anhydrids gegeben, die in Methylenchlorid aus dem Natriumsalz der N(1-Methyl-2-äthoxyvinyl)-D (-)-dt>-eminophenylessigsäure (37,24 g; 0,12 Mol) und Äthylchloroformiat (11,57 g; 0,12 Mol) hergestellt worden war; anschließend wurde weitere 90 min lang gerührt und eine Lösung des angestrebten Derivats erhalten.
c) Titelverbindung
Zu der obigen Lösung wurden 150 ml Wasser und Salzsäure gegeben, bis der pH-Wert sich auf 1,(5 - 2 eingestellt hatte» Die wäßrige Phase wurde abgegossen, mit Natronlauge auf pH 4,2 gebracht und das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 30,4 g (83 %) Titelverbindung, bestätigt durch IR-Spektrum, jodometrische Bestimmung (990 /ug/mg) und optische Aktivität ßLj ^0= +143,70C.
Beispiel 4
6-(3-o-Chlorphenyl,5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido)-penicillansäure
a) Trimethylsilylester der 6-Aminopenicillansäure
In einer Lösung aus 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon in 1,2-Dimethoxyäthan (200 g ä 24 %) wurde 6-APA (42,80 g; 0,2 Mol) unter gutem Rühren suspendiert und mit Triäthylamin (10 ml) versetzt« Nach 60 min langer Reaktion bei Raumtemperatur wurde eine Lösung des 6-APA-Trimethylsilylesters erhalten.
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b) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Zu der obigen Lösung wurde allmählich eine zweite Lösung aus 3(2-o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure (0,2 Mol) aktiviert wie in der Literatur beschrieben (A.L. Palomo und E. Torrens; Afinidad Nr. 290, S.993, 1971) gegeben sowie Triäthylamin als HCl-Akzeptor; der pH-Wert wurde bei 5 bis 6 gehalten und nach 60 min langem Rühren bei 0 C eine Lösung erhalten, die durch ausgefallenes Hydrochlorid getrübt war.
c) Titelverbindung
Zu der obigen Lösung wurde Methylisobutylketon (250 ml) gegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser behandelt (10 ml); nach 15 min langem Rühren wurde eine 45 %-ige Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol zugegeben und das Gemisch 120 min lang ruhen gelassen. Das Natriumsalz wurde abfiltriert und mit n-Heptan gewaschen; erhalten wurden 93,9 g Natriumsalz der Titelverbindung (Ausbeute von 98,7 %) bestätigt durch IR-Spektrum und jodometrische Bewertung (953 /ug/mg).
In gleicher Weise wurde das Natriumsalz der 3-(2,6-Dichiorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido)-penicillansäure hergestellt«
Beispiel 5
6-(2,6-Dimethoxybenzamido)-penicillansäure
a) Chlordimethylsilylester der 6-Aminopenicillansäure
In gleicher Weise wie in Beispiel 1a) wurde mit 3-Chlordimethylsilyl-2-oxazolidinon anstelle von 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon eine Lösung des gewünschten 6-APA-Esters erhalten.
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b) Chlordimethylsilylester der Titelverbindung
2,6-Dimethoxybenzoesäure wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1t») aktiviert und wie dort mit einer Lösung des obigen Esters versetzt; erhalten wurde eine farblose Lösung.
c) Titelverbindung
Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1c) gearbeitet und das Natriumsalz der Titelverbindung in analoger Ausbeute erhalten; die Verbindung wurde durch ihr IR-Spektrum und jodometrisch identifiziert.
Beispiel 6
6-(D(-)-<& -Amino-p-hvdroxyphenylacetamido)-penicillansäure
a) Trimethylsilylester der 6-Aminopenicillansäure
Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1a) eine Lösung der gewünschten Verbindung hergestellt,
b) Derivat des Trimethylsilylesters der Titelverbindung
Die soeben erhaltene Lösung wurde zu einer zweiten Lösung eines gemischten Anhydrids gegeben, die aus D(-)-dL-Amino-phydroxyphenylessigsäure, Äthylacetylacetat und Pivaloylchlorid gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (E.Dane und T.Dockner, Ber, 98, 789, 1965) erhalten worden war; es •wurde wie in Beispiel 3b) verfahren und eine Lösung der angestrebten Verbindung erhalten.
c) Titelverbindung
In der in Beispiel 3c) beschriebenen Weise wurde die Titelverbindung isoliert und durch ihr IR-Spektrum sowie ^odometrische Bestimmung und Biotest (975 /ug/mg) identifiziert und bestätigt.
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Aus DjL-oC-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure wurde beim Arbeiten in gleicher Weise das Gemisch der Epimeren der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
7- (oC-Hexamethylentetramin-phenylacetamido )-desacetoxy-cephalosporansäure
a) Trimethylsilylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
Es wurde wie in Beispiel 2a) gearbeitet und eine Lösung der gewünschten Verbindung erhalten.
b) Trimethylsilylester der Titelverbindung
,dL-Hexamethylentetramin-phenylessigsäure wurde hergestellt, indem cC-Chlorphenylessigsäure-silylester, hergestellt ausgehend von der Säure und 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon in Gegenwart von Triäthylamin, mit oC-Hexamethylentetramin behandelt und dann mittels Isopropanol der Ester freigesetzt wurde.
Zu Methylchlorid (300 ml) wurde oC-Hexamethylenetraminphenylessigsäure (31,07 g; 0,1 Mol) gegeben, unter Rühren auf O0C gekühlt und das Gemisch allmählich mit Dimethylformimino-N-chlorid-chlorsulfit (0,1 Mol) versetzt;' nach 120 min wurde das ganze langsam auf eine Lösung gemäß a), hergestellt aus 21,4 g 7-ADCA, bei einer Temperatur von O0C und in gleicher Weise wie in Beispiel 2b) ausgegossen; erhalten wurde eine Lösung der angestrebten Verbindung.
c) Titelverbindung
Die obige filtrierte Lösung wurde mit Isopropanol (100 ml) versetzt und 30 min lang bei 0 C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit n-Heptan gewaschen und bei niederer Temperatur getrocknet; erhalten wurde die Titelverbindung (45 g; 90 %), die durch ihr IR-Spektrum und durch jodometrische Bemessung identifiziert und bestätigt wurde»
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Es wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1c) gearbeitet und Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1,5-2 zugegeben, die wäßrige Lösung abgegossen und auf pH-Wert 4,2 eingestellt} dabei fiel 7- («k -Aminophenylacetamido) -desacetoxycephalosporansäure aus (29,2 g; 82 %).
In gleicher Weise wurden unter Verwendung der Enantiomeren dercC-Chlorphenylessigsäure die Epimeren erhalten, nach Behandlung mit Methanol oder Wasser und Säure wie oben.
Beispiel 8 6-(Benzamido)-penicillansäure
a) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Es wurde eine Lösung des Trimethylsilylesters der 6-APA gemäß Beispiel 1a) hergestellt (1/8 der Lösung) und mit 3-Benzoyl-2-oxazolidinon (3,3 gj 0,025 Mol) versetzt, wobei bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wurde; erhalten wurde eine Lösung der angestrebten Verbindung.
b) Titelverbindung
Die obige Lösung wurde mit Wasser vermischt, gerührt und mit Salzsäure auf pH-Wert 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt und mit n-Heptan (250 ml) verdünnt; es fiel das Natriumsalz der Titelverbindung aus, das durch sein IR-Spektrum und jodometrische Bewertung (988 /Ug/mg) identifiziert wurde; Ausbeute 8,07 g oder 95 %·
Das 3-Benzoyl-2-oxazolidinon war wie folgt hergestellt worden:
Zu einer Lösung aus 2-Oxazolidinon (4,68 g; 0,05 Mol) in 1^2-Dichloräthan (60 ml) wurden Benzoylchiorid (5,6 ml; 0,05 Mol) und Triäthylamin (7,0 ml; 0,05 Mol) gegeben und bei Raumtem-
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peratur 30 min lang gerührt. Darauf wurde unter vermindertem Druck eingeengt und Äthylacetat zugegeben; anschließend wurde filtriert, um das gebildete Hydrochlorid der Base abzutrenneno Das Filtrat wurde teilweise eingedampft, der Rückstand mit n-Heptan verdünnt und die ausgefallene feste Substanz auf dem Filter gesammelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wurde 3-Benzoyl-2-oxazolidinon (5,94 g; 90 %) erhalten. Aus absolutem Äthanol kristallisierten perlmutterfarbene Tafeln mit Fp 166 - 1700C. Eine Portion dieser Substanz in Äthanol mit einer katalytischen Menge Natriumäthylat versetzt bei Raumtemperatur ergab sofort Äthylbenzoat und mit Anilin Benzanilid.
Beispiel 9
7-(p-Methoxvbenzamido)-desacetoxycephalosporansäure
a) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 7-ADCA in Methylenchlorid (enthaltend 0,025 Mol) wurde 3-(p-Methoxybenzoyl)-2-oxazolidinon (0,025 Mol ) gegeben und das ganze 60 min bei einerTemperatur von 300C gerührt; erhalten wurde eine Lösung des angestrebten Trimethylsilylesters.
b) Titelverbindung
Die obige Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 3c) weiterbehandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, das durch sein IR-Spektrum bestätigt wurde„
Zur Herstellung von 3-(p-Methoxybenzoyl)-2-oxazolidinon wurde wie folgt verfahren:
Eine Lösung aus 2-Oxazolidinon (4,35 g; 0,05 Mol) in 1,2-Dimethoxyäthan (35 ml) wurde mit p-Methoxybenzoylchlorid (8^53 g; 0,05 Mol) versetzt, auf 00C gekühlt und ß-Pikolin (4 ml) und
- 16 -
0 9 8 4 9 / 0 9 4 7
1A-47 946
N-Äthylpiperidin (5,66 g) zugegeben. Darauf wurde das Gemisch 60 min lang bei gleicher Temperatur gerührt und dann mit n-Heptan (250 ml) verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 10,50 g (95 %) feste Substanz, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 152 - 40C schmolz.
Beispiel 10 7-(p-Chlorbenzamido)-cephalosporansäure
a) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 7-ACA in Methylenchlorid (enthaltend 0,025 Mol) wurde 3-(p-Chlorbenzoyl)-2-oxazolidinon (0,025 Mol) gegeben und das ganze 60 min bei einer Temperatur von 200C gerührt; erhalten wurde eine Lösung der angestrebten Verbindung.
b) Titelverbindung
Die obige Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1c) behandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, das durch sein IR-Spektrum identifiziert wurde.
3-(p-Chlorbenzoyl)-2-oxazolidinon war wie in Beispiel 9 mit Methylenchlorid anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan, mit p-Chlorbenzoylchlorid (8,75 g; 0,05 Mol) anstelle von p-Pikolin erhalten worden (10,5 g; 93,6 %) und schmolz nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 162 - 65°C.
Beispiel 11
6-(p-Nitrobenzoyl)-penicillansäure
a) Trimethylsilylester der Titelverbindung
Zu einer Lösung des Trimethylsilylesters der 6-APA (0,025 Mol) in Methylenchlorid wurde 3-(p-Nitrobenzoyl)-2-oxazolidinon (0,025 Mol) gegeben und das ganze 120 min bei Raumtemperatur
- 17 -
609849/0 94?
1A-47
gerührt; erhalten wurde eine Lösung der angestrebten Verbindung.
b) Titelverbindung
Die obige Lösung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1c) behandelt und das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten, welches durch sein IR-Spektrum und durch jodometrische Bemessung identifiziert wurde.
Zur Herstellung von 3-(p-Nitrobenzoyl)-2-oxazolidinon wurde wie in Beispiel 9 verfahren mit p-Nitrobenzoylchlorid (9,27 g; 0,05 Mol) anstelle von p-Methoxybenzoylchioridj die Verbindung (10,71 g; 90,3 %) schmolz nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 - 50C.
809849/0947

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Silyloxazolidinon-Verbindung der Formel
    CH-O.
    -CH
    Sl-
    -R/
    ti
    0
    in der R1 und R2 jeweils für ein Wasserst off atom, eine Arylgruppe oder eine C, -C^ Alkylgruppe stehen, FU und R^ jeweils eine C1-C-^ Alkylgruppe bedeutet und R^ eine C1-C, Alkylgruppe oder ein Chloratom ist, mit 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure umsetzt, in dem Reaktionsgemisch die erhaltene Alkylsilylverbindung der Formel
    H2N-R-COOSi
    in der R für das bicyclische Gerüst der 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure steht, mit einer aktivierten Carbonsäure zu einem N-Acylderivat umsetzt und dann die Silylschutzgruppe hydrolytisch oder alkoholytisch abspaltet und gegebe nenfalls die erhaltene freie Säure in ein nicht toxisches Salz Überführt.
    609849/0947
    14-47 946
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon zur Umsetzung bringt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von tertiären Alkyl aminen bei Temperaturen von 20 bis 40°C vornimmt und die Acylierung in der zweiten Stufe bei einer Temperatur von -10 bis +30°C in Gegenwart eines tertiären Alkylamins durchführt.
    4β Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lösungsmittel verwendet, in dem 2-Oxazolidinon löslich und die Hydrochloride der tertiären Amine allein oder in Kombination mit tertiären Basen unlöslich sind.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon oder 3-Dimethylchlorsilyl-2-oxazolidinon mit 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Amino-desacetoxycephalosporansäure kombiniert und im Reaktionsgemisch die
    SilylVerbindung mit einem Acyliermittel umsetzt, das abgeleitet ist von einer der folgenden Carbonsäuren:
    1)ok-Azidophenylessigsäure
    2) du -Hexamethylentetraminphenylessigsäure
    3) Phenylmalonsäure
    4)ck-Aminöphenylessigsäure
    5)cC -Amino-p-hydroxyphenylessigsäure 6)2,6-Dimethoxybenzoesäure
    609849/0947
    1A-47
    7) Benzoesäure
    8) 3-(o~Chlorphenyl)-5-ineth.yl-4-isoxazolylcarbonsäure
    9) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure 10)p-Methoxybenzoesäure 11)p-Chlorbenzoesäure 12 ) p-Ni tr obenzoe sätire
    6098A9/0947
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