DE2527653B2 - Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number
DE2527653B2
DE2527653B2 DE2527653A DE2527653A DE2527653B2 DE 2527653 B2 DE2527653 B2 DE 2527653B2 DE 2527653 A DE2527653 A DE 2527653A DE 2527653 A DE2527653 A DE 2527653A DE 2527653 B2 DE2527653 B2 DE 2527653B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
cooh
acid
salt
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2527653A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2527653C3 (de
DE2527653A1 (de
Inventor
Fumio Fujisawa Kai
Toyoaki Kawasaki
Toshinori Yokohama Saito
Shigeo Seki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of DE2527653A1 publication Critical patent/DE2527653A1/de
Publication of DE2527653B2 publication Critical patent/DE2527653B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2527653C3 publication Critical patent/DE2527653C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

H1N
COOH
umsetzt und
das Cephalosporin der allgemeinen Formel (Vl) der Acylierung mit einem reaktiven Derivat der 2-Thienyl-
methylcarbonsäure der Formel (III)
CH1COOH
unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) unterwirft,sowie gegebenenfallsdie Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Cephalosporine mit ausgezeichneter antimikrobiellcr Aktivität und niedriger Toxizität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel.
Antibiotika vom Cephalosporintyp sind aus den bekanntgemachten JP-PA 17 936/64, 26 972/64 und 12 136/71 bekannt. Ferner sind aus der DE-OS 17 70 168 sowie aus der OE-OS 23 16 866 3,7-disubstituierte Cephalosporinderivate bekannt. Im Falle der DE-OS 17 70 168 sind für Substituenten in 3- sowie in 7-Stellung verschiedene N-haltige heterocyclische Verbindungen, wie Thienyl, genannt. Im Falle der DE-OS 23 16 866 befindet sich in 7-Stellung eine p-Hydroxy-a-aminophenylacctamido-Gruppe und in 3-Stellung eine 1,2,3-Triazol-4-ylmercaptomethyl-Gruppe. Diese bekannten Antibiotika lassen jedoch in verschiedener Hinsicht, z. B. der antimikrobiellen Aktivität und der Toxizität, zu wünschen übrig.
Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporine der allgemeinen Formel (I)
IL· JLcII2-
CONH
N — N
CH2-COOH
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines ihrer Salze.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) handelt es sich um Cephalosporine, die in 3-Stellung eine substituierte Thiomethylgruppe mit einem 1,3,4-Triazolrest als Substituent besitzen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I im 1,3,4-Triazolrest einen Carbonsäuresubstituent und in 7-Stellung einen 2-Thienylacetamidosubstituent enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
la) die 7-Aminocephalosporansäure der Formel (II) 1.3.4-Tria/ol der allgemeinen Formel (V)
H,N
CH3OCOCH,
(ID Ν —Ν
R1
(V)
oder einen Ester bzw. ein Salz hiervon der Acylierung mit einem reaktiven Derivat der 2-Thienylmethylcarbonsäureder Formel (III) in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Mercaptid, unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (Vl)
IL· J-CH2COOH
(III)
unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (IV)
^ J-CH2-CONH
H ,N
Ν —Ν N J-CH2S-^nJ-CH2-COOH
COOH R1
(Vl)
umsetzt und
CH2-OCOCH, 2b) das Cephalosporin der allgemeinen Formel (Vl) der in Acylierung mit einem reaktiven Derivat der
2-Thienylmethyicarbonsäure der Formel (111) COOH
(IV) CH2COOH
(III)
unterwirft und
Ib) das Cephalosporin der Formel (IV) mit einem 1,3,4-Triazol der allgemeinen Formel (V)
N — N
HS—I(NJ—CH2—COOH
A.
(V)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat. oder >o dem entsprechenden Mercaptid unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (1) umsetzt, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder 2a) zuerst die 7-Aminocephalosporansäure der Formel ■>■>
H2N
N J-CH2OCOCH.,
COOH
(H)
oder einen Ester bzw. ein Salz hiervon mit einem unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) unterwirft, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt.
Die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel I zeigen ein breites Spektrum antimikrobieller Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere solche gramnegativen Bakterien, gegen die es nur sehr wenig antibiotisch wirkende Cephalosporine gibt, wie Proteus vulgaris und Salmonella typhi. Die Cephalosporine der Erfindung sind sehr stabil und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität.
Die A.nwendung der Cephalosporine der Erfindung erfolgt zum Beispiel in Salzform, vorzugsweise in Form von Alkalisalzen, wie bei den bekannten Cephalosporinen.
Bei üblicher Verabreichung, zum Beispie! oral, intravenös oder intramuskulär, sind die erfindungsgemäßen Cephalosporine zur Bekämpfung infektiöser Krankheiten geeignet, die durch gramnegative und grampositive Bakterien, insbesondere die Arten Proteus und Salmonella, hervorgerufen werden. Die Tagesdosis beträgt etwa 0,5 bis 2,0 g bei intravenöser Verabreichung und etwa 1.0 bis 3,0 g bei oraler Verabreichung, jeweils bezogen auf erwachsene Patienten (etwa 50 bis 70 kg).
Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine läßt sich durch die nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata wiedersehen.
Verfahren 1:
HiN-
-N
J-CH3
OCOCH,
(II) CH2COOH
COOH
CH2-CONH -N
CH2-OCOCH3
COOH
N-N
+ HS-4,NJ—CH2-COOH (V)
R1
CH1-CONH
Ν —Ν
N )— CH2S-Ii- JI-CH2-COOH
Y
COOH
R1
Verfahren 2:
s N /-CH OCOCH.,
N-N
HS-^nJ-CH2-COOH
COOH
HiN-
N-N
-N J-CH3S-^nJUCH2-COOH
COOH R1
I^ „ J— CH2COOH
^J-CH2-CONH-
Ν —Ν
-CH2S-Ii1 J-CH2-COOH
COOH
R1
Die erfindungsgemäß verwendete Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (IV) kann durch 2-Thienylacetylierung, wie in der bekanntgemachten JP-PA 26 972/64 und J. D. Cocker et. al., J. Chem. Soc, 1965, S. 5015, beschrieben, in 7-Stellung der 7-Aminocephalosporansäure der Formel (11)
H2N
N J-CII7OCOCIi, (II)
COOII
erhalten werden, wobei man die /-(2-Thicnyiacetamido)-cephalosporansäure erhält. Die Ausgangsverbindung der Formel (II), das heißt 7-Aminocephalosporansäure, ist in den bekanntgemachten ) P-PA 29 854/64 und 40 899/70 sowie der US-PS 35 94 371 beschrieben.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete 1.3,4-Triazole der allgemeinen Formel (V) sind freie Carbonsäuren und Salze hiervon, wie 2-Mcrcapto-1,3,4-triazol-5-essigsäuren.zum Beispiel
2-(2-Mercapto-l,3,4-triazol-5-yl)-essigsäurc
und
2-( 1 -Alkyl-2-mercapto-1,3,4-triazol-5-yl)-essigsäuren.
Diese 1,3,4-Triazole der allgemeinen Formel (V) können durch Ringschlußreaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R1HN-C-NHNMC-Ch2-COOH
(VlI)
in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Ringschlußreaktion erfolgt zum Beispiel durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit zwei Äquivalenten einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Triäthylamin. bei Temperaturen von etwa 25 bis 1000C in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser oder niederen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, zum Beispiel Methanol oder Äthanol.
Erfindungsgemäß können auch die den 1,3,4-Triazolen der allgemeinen Formel (V) entsprechenden Mercaptide verwendet werden. Diese Mercaptide können durch Umsetzung der Mercaptogruppe mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten werden. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat. Natriumhydrogencarbonat, Triäthylamin, Natriummethoxid oder Kaliummethoxid.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und dem 1,3,4-Triazol der allgemeinen Formel (V) wird im allgemeinen in Lösung, vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einem pH von etwa 5 bis 9, insbesondere in Lösungsmitteln, wie Wasser, wäßrigem Aceton oder wäßrigen niederen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, bei Temperaturen von etwa 30 bis 1000C und pH-Werten von 5,5 bis 8,0, durchgeführt. Für diese Umsetzung können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern die Reaktanten in ausreichendem Umfang gelöst werden, und die Lösungsmittel nicht direkt mit den Reaktanten bei dem pH des verwendeten Reaktionsgemisches reagieren.
In der vorgenannten Reaktion können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V), die beide Carbonsäuren darstellen, im allgemeinen teilweise oder größtenteils in Form von Salzen, zum Beispiel Alkalisalzen, die in einem Lösungsmittel gelöst sind, verwendet werden. Das Molverhältnis der Verbindung der Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann etwa 1:1 bis 1:1,5 betragen. Die Umsetzung eines Teils oder des größten Teils der Verbindungen der Formel (IV) oder (V) kann so erfolgen, daß man entweder zuvor di- Salze der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) herstellt und dann die Salze für die Umsetzung in einem Lösungsmittel dispergiert oder die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) in Form der freien Carbonsäuren in einem Lösungsmittel löst oder dispergiert, die erhaltene Lösung bzw. Dispersion mit einer organischen oder anorganischen Base versetzt, um den pH auf den gewünschten Wert für die Salzbildung einzustellen und anschließend die Lösung bzw. Dispersion erhitzt. Hierzu geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder organische Amine. Spezielle Beispiele sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat. Kaliumhydrogencarbonat, Natriumbiphosphat, Kaliumbiphosphat oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Tributylamin.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukl der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise isoliert werden, zum Beispiel durch fraktionierte Fällung, Lösungsmittelextraktion oder chromatographische Verfahren.
Erfolgt bei dieser Reaktion die Umsetzung eines reaktiven oder inaktiven Carbonsäureester der allgemeinen Formel (V), sei es bei relativ hohem pH oder bei langen Reaktionszeiten, so unterliegt das verwendete Derivat im Reaktionssystem einer Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Bei dieser Reaktion kann man ein reaktives Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (V) zur Erhöhung der Löslichkeit des Reaktanten im Lösungsmittel verwenden, wodurch die Reaktionsgeschwindigkeit und hierdurch auch die Ausbeute gesteigert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in üblicher Weise abgetrennt und in Form der freien Dicarbonsäure oder eines Salzes einer Monocarbonsäure, zum Beispiel in Form eines Monoalkalisalzcs, eines Erdalkalisalzes oder eines Salzes mit organischen Aminen, gereinigt werden. Gegebenenfalls können diejenigen Verbindungen, die in Form einer freien Dicarbonsäure oder eines Monocarbonsäuresalzes anfallen, in üblicher Weise durch Umsetzung mit Basen in Salze überführt werden.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch so herstellen, daß man 7-Aminocephalosporansäure der Formel (11), oder ein Salz hiervon, mit einem 1,3,4-Triazol der allgemeinen Formel (V), oder einem Carbonsäuresalz oder dem entsprechenden Mercaptid, in ähnlicher Weise, wie vorstehend beschrieben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
H2N
N-N
CH2S-J^nJ-CH2-COOH
R1
(VI)
in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat oder den Derivaten hiervon mit einer blockierten Carboxylgrup-
pe, zum Beispiel einem Ester, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid, umsetzt, worauf die Acylierung mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der Formel (IM)
U-
CM,COOH
(III)
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfolgt.
Wenn die Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) bei der Bildung des gemischten Säureanhydrids mit einem Silylester oder phosphoriger Säure (oder dem Säurechlorid oder -ester hiervon) blockiert ist, erfolgt oft eine Blockierung der primären Aminogruppe in der 7-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) unter Bildung des entsprechenden Silazanamids oder Phosphorigsäureamids. Nichtsdestoweniger verläuft die Acylierung der primären Aminogruppe in 7-Slellung glatt unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Acylierung mit dem reaktiven Carbonsäurederivat der Formel (III) kann in einem geeigneten Reaktionsmediuni, dessen Auswahl nach Maßgabe der Eigenschaften der verwendeten Reaktanten erfolgt, zum Beispiel in Wasser, wäßrig-organischen Lösungsmitteln oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, durchgeführt werden.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Aeylicrungsmittel, das heißt reaktive Säurederivate der Carbonsäure der Formel (IM) sind Säurehalogenide. Säureanhydridc, gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, reaktive Ester mit Alkoholen, Phenolen oder Thiophenolen, die elektrophile Substituenten, wie Nitrogruppen oder Halogcnatome, im Molekül einhalten, reaktive Amide, zum Beispiel die Addukte aus der Carbonsäure und einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiiinid, oder Carbonsäurepscudohalogenidc, wie Carbonsäureazide.
Die Acylierung wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt, die für die Acylierung einer primären Aminosäure mit herkömmlichen Acylierungsmitteln üblich sind. Verwendet man zum Beispiel ein Säurechlorid als Acylierungsmitlel, so wird die Reaktion im allgemeinen durch allmähliche Zugabe von etwa ! bis 3 Mol Säurechlorid zum Reaktionssystem in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrigem Aceton, Chloroform oder Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, bei Temperaturen von O bis etwa -100C durchgeführt. Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Art des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (III); im allgemeinen beträgt die Reaktionsdauer einige Minuten bis einige Stunden. Das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Fällung oder Lösungsmittelextraktion. Gegebenenfalls kann die Überführung in Salze durch Umsetzung mit üblichen Basen, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin, unter üblichen Bedingungen erfolgen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Falls nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile-, Prozent-, Verhältnis- und sonstigen Angaben auf das Gewicht.
Die Auswertung der KMR-Spektren der Produkte erfolgte unter Verwendung des Natriumsalzes der 3-(TrimethylsilyI)-propansulfonsäure (DSS) als innerer Standard; angegeben ist die chemische Verschiebung (V (ppm), bezogen auf das Signal des Methylprotons von DSS.
Beispiel I
12 ml wäßrige Nalriumhydrogencarbonatlösung (0,5 n) werden in einem Gemisch aus 836 mg des Natriumsalzes von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure, 480 mg 2-(2-Mercapto-l,3,4-triazol-5-yl)-acetat und 5 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird 5,5 Stunden auf 62 bis 65°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 10 ml Eiswasser und dann unter Rühren und Kühlen mit Eis langsam mit 8 ml In HCl. Unmittelbar nachdem man die abgeschiedene weiße Masse filtriert und mit Wasser gewaschen hat, wird der Niederschlag mit einer ausreichenden Menge Diäthyläther pulverisiert. Man erhält 810 ml 7-(2-Tl :enylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver.
KMR-SpCkIrUm(DoO-NaHCO1-DSS)(U(PPm):
3,65(Singulett,2 H, -CH2-COONa),
3,82(Singulett,2 H, -CH2-CONH-),
5,0(Dublett, 1 H, H in 7-Stellung, | =5 Hz).
Nachdem man 200 mg der erhaltenen Verbindung in 3 ml Wasser suspendiert hat, versetzt man die Suspension in kleinen Portionen mit 0,1 η Natronlauge, um den pH auf 6,0 einzustellen. Die erhaltene Lösung wird nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur (etwa 20 bis 30°C) getrock net. Man erhält 210 mg des Natriumsalzes von
7-(2-Thicnylacctamido)-3-(5-carboxymethyl-l,3,4-triazol-2-yl)-ihiomethyl-3-cephem-4-earbonsäure.
234 bis 236
=266)
500 mg der so erhaltenen 7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-carboxymcthyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in einem Mischlösungsmittcl aus Äthylacetat, Methanol und Aceton (etwa 1:1:5, bezogen auf das Volumen) gelöst. Anschließend versetzt man die erhaltene Lösung mit 2 ml einer 1 η Acetonlösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylhexansäure. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 460 mg des Dikaliumsalzes der vorgenannten Dicarbonsäure erhält.
Die Ergebnisse bei der Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität des so erhaltenen Dikaliumsalzcs sind nachfolgend zusammengestellt. Zum Vergleich ist, auch bei den nachfolgenden Tabellen, in Klammern der MHK-Wert für das Natriumsalz von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure angegeben.
Mikroorganismus
Minimale Hemmkonzentration (MIIK), y/ml
Escherichia eoli
Proteus vulgaris
Salmonella
6,25 (6,25)
3,13 (2,5)
0,78 (3,13)
Die ED5o-Werte der vorgenannten Verbindungen wurden an Mäusen (intravenös) bestimmt, die von verschiedenen, durch Bakterien verursachten infektiösen Krankheiten befallen waren. In der nachfolgenden Tabelle erfolgt der Vergleich mit bekannten Antibiotika.
Tabelle
Mikroorganismus IU)5n (mg/k*:) Cclalotin-
Nalriur".		 Cefazolin-
Natriuni
Verbindung
von Beispiel 1		 200
Salmonella typhi W-901-10 52**) 14,0 18,5
Proteus vulgaris*) C-73-9 7,3***) 480 130
Salmonella enteritidis No. 11 27***) 19
Staphylococcus aureaus Smith S-424 8,5**)
*) Cephalosporinase bildender Stamm.
**) Dikaliumsalz.
***) Dinairiumsaiz.
Weiterhin wurde die akute Toxizilät (LD-,») der gleichen Testverbindungen an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Verbindung Cefalotin- Cefazolin- CeIa-
von Natrium Natrium loridin
Beispiel 1
(Dinatrium
salz)
LD50
(mg/kg)
6300
5180
3130
3840
Beispiel 2
836 mg Natriumsalz von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure und 520 mg 2-(2-Mercapto-l-methyll,3,4-triazol-5-yl)-essigsäure werden langsam zu 5 ml Wasser und 12 m! 0,5 π wäßrigem Natriumhydrogcncarbonat hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird 4,5 Stunden unter Stickstoffschutzgas auf einem Wasserbad auf 60 bis 65°C erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt ähnlich Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 714 g Dinatriumsalz von 7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-1 -methyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 64,5%).
KMR-Spektrum (D2O-DSS) ö (ppm):
3,59(Singulett,3H.-CHj),
3,78(Singulett,2 H, -CH2-COONa),
3,88(Singulett,2 H, -CH2-CONHO-).
5,02 (Dublett, 1 H, 6-H, ] = 5 Hz) und
5,55(Dublett, 1 H.7-H,) =5 Hz)
U V-Absorptionsspektrum:
λIV = 233 bis 236 m\i(E\";,, = 292)
Bei der Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität dieser Verbindung erhält man folgende Ergebnisse:
Mikroorganismus
MIIK. j'/ml
Escherichia coli
Proteus vulgaris
Samonella
3.13
0,20
0.78
Die CDiirVVerie der Verbindung des Beispiels 1 wurden bei Mäusen bestimmt. Den Mäusen, die unter durch verschiedene Bakterien hervorgerufenen Infektionen litten, wurde die Verbindung gemäß Beispiel 1 sowie die Vergleichsverbindungen Cefalotin und Cefazolin intravenös verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1
Nr. Untersuchter Mikroorganismus ED50 (mg(Wirkmenge)/Maus. i. Natrium- m.) Nalrium-
Verbindung des cefalotin cefazolin
Beispiels 1
(Natriumsalz) 0,125 0,125
1. Vibrio parahaemolyticus 0,017 0,1 0,06
2. Vibrio cholerae <0,03 13,0 1,6
3. Proteus C-74-2 0,21 8,2 0,5
4. Proteus C-73-12 <0,0625 >10 10,0
5. Samonella enteritidis 3,0 8,2 8,0
6. Proteus C-73-7 2,1 1,6 4,6
7 Proteus C-73-9 2,1 3,2 1,4
8 Salmonella sp. C-73-12 1,4 2,1 0,76
9. Salomella sp. C-73-30 0,125
16
Die Wirksamkeit gegen Mikroorganismen der Verbindung des Beispiels 1 wurde untersucht und mi derjenigen von Cefazolin und Cefatrizin verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 enthalten:
Tabelle 2
Untersuchter Mikroorganismus Minimale Hemmkonzentration Natrium-
cefazolin		 (;jg(Wirkmenge)/ml)
Verbindung des
Beispiels 1
(Dinatriumsalz)		 6,25 Natrium-
cefätrizin
Proteus mirabilis C-73-1 1,56 3,13 6,25
Proteus mirabilis C-73-2 0,39 6,25 6,25
Proteus mirabilis C-73-3 1,56 1,56 3,12
Klebsiella sp. C-73-20 0,39 3,12 0,78
Salmonella sp. C-73-1 1,56 1,56 1,56
Salmonella sp. C-73-15 0,78 1,56
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 1 beim in vivo-Versuch den zum Vergleich untersuchten bekannten Antibiotika Cefazolin und Cefalotin überlegen ist. Die erfindungsgemäße Substanz besitzt ein weites antibiotisches Spektrum und insbesondere niedrigere EDso-Werte gegen Salmonella, Vibrio und Proteus als Cefazolin. Wie ferner in Beispiel 1 angeführt wurde, hat die erfindungsgemäße Verbindung eine niedrigere akute
Iix J— CH2-CONH Toxizität als die bekannten Cephalosphorine Cefalotin Cefazolin und Cefaioridin. Daher besitzt die erfindungs gemäße Verbindung einen höheren ED™ und eim niedrigere akute Yoxizität als Cefazolin.
Ferner wurde in Vergleichsversuchen die minimal« Hemmkonzentra.ion der Verbindungen der Beispiele I und 2 gegenüber bestimmten Mikroorganismen inVergleich zu zwei strukturähnlichen Cephalosphoriner untersucht:
CH2-S-R
Tabelle 3
Testverbindung
Minimale Hemmkonzentralion (ug/ml)
Bedeutung von R
Vergl. I Vergl. 2 Beisp.
Ν—Ν
N-N
XK
Il CH,
Beisp.
Ν —
Jl
N-N
Il
CII,
I coon
Proteus vulgaris C73-1 100 100 25,0
Proteus vulgaris C 73-7 25 100 3,13
Proteus vulgaris C73-10 100 100 25,0
Salmonella C 73-1 G,25 12,5 0,78
Salmonella C 73-6 6,25 25,0 1,56
Salmonella C73-12 12,50 50,0 6,25
Salmonella C73-15 6,25 12,5 0,78
Salmonella C 73-21 6,25 25,0 0,78
Salmonella C 73-30 6,25 12.5 0,78
50,0 12,5 0,20 0,78 0,78 6,35 0,78 0,78 0,78
Auch aus diesem Vergleich ist die überlegene Wirkung der beanspruchten Verbindungen ersichtlich.
mn ι ια/οηα

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Cephalosporine der allgemeinen Formel (I)
    -N J-CH3OCOCH, (H)
    oder einen Ester bzw. ein Salz hiervon der Acylierung mit einem reaktiven Derivat der 2-Thienylmethylcarbonsäure der Formel (111)
    -CH3COOH (IH)
    unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (IV)
    N J-Cllj-OCOCll, (IV)
    COOII
    unterwirft und
    das Cephalosporin der Formel (IV) mit einem 1,3,4-Triazol der allgemeinen Formel (V)
    Ν —Ν
    HS—t^JJ—CH2-COOH (V)
    R1
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Mercaptid unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) umsetzt, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (1) in ein Salz überführt oder
    b) zuerst die 7-Aminocephalosporansäure der Formel(II)
    H,N
    — N J-CIi1OCOCII, (II)
    COOII
    3 4
    oder einen Ester bzw. ein Salz hiervon mit einem 1,3,4-Triazol der allgemeinen Formel (V)
    Ν —Ν
    HS-^nJ-CH2-COOH
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden (viercaptid, unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (Vl)
DE2527653A 1974-06-20 1975-06-20 Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2527653C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP49069641A JPS612674B2 (de) 1974-06-20 1974-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2527653A1 DE2527653A1 (de) 1976-05-06
DE2527653B2 true DE2527653B2 (de) 1980-05-08
DE2527653C3 DE2527653C3 (de) 1981-01-22

Family

ID=13408675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2527653A Expired DE2527653C3 (de) 1974-06-20 1975-06-20 Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4113944A (de)
JP (1) JPS612674B2 (de)
AR (2) AR211850A1 (de)
BE (1) BE830457A (de)
CA (1) CA1072950A (de)
CH (1) CH619235A5 (de)
DE (1) DE2527653C3 (de)
FR (1) FR2275479A1 (de)
GB (1) GB1467217A (de)
HU (2) HU172045B (de)
IL (1) IL47477A (de)
NL (1) NL166943C (de)
SE (1) SE429235B (de)
YU (1) YU37348B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4297489A (en) * 1974-09-03 1981-10-27 Bristol-Myers Company 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
ZA76451B (en) * 1975-02-27 1977-01-26 Smithkline Corp New cephalosporin compounds
US4220644A (en) * 1976-05-03 1980-09-02 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
NZ186610A (en) * 1977-03-07 1979-11-01 Lilly Co Eli Preparing of cephalosporins where the acetoxy group is displaced by a sulphur nucleophile
US4174324A (en) * 1977-06-30 1979-11-13 Smithkline Corporation 3-(Carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-thione
US4404374A (en) * 1980-04-30 1983-09-13 American Cyanamid Company Cephalosporanic acid derivatives
US4404375A (en) * 1980-04-30 1983-09-13 American Cyanamid Company Cephalosporanic acid derivatives
US4336375A (en) * 1980-04-30 1982-06-22 American Cyanamid Company Cephalosporanic acid derivatives
US4404376A (en) * 1980-04-30 1983-09-13 American Cyanamid Company Cephalosporanic acid derivatives
US4334062A (en) * 1980-10-24 1982-06-08 American Cyanamid Company Cephalosporanic acid derivatives
JP2534588Y2 (ja) * 1992-05-19 1997-04-30 鐘紡株式会社 アンケートボード

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557381A (de) * 1967-04-15 1974-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von (delta)3-cephemverbindungen.
US3819623A (en) * 1968-04-12 1974-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
JPS49124574A (de) * 1972-09-15 1974-11-28
US3989694A (en) * 1974-12-27 1976-11-02 Smithkline Corporation 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
GB1467217A (en) 1977-03-16
AU8217575A (en) 1976-12-23
DE2527653C3 (de) 1981-01-22
CH619235A5 (de) 1980-09-15
HU176287B (en) 1981-01-28
IL47477A (en) 1978-09-29
YU37348B (en) 1984-08-31
IL47477A0 (en) 1975-08-31
DE2527653A1 (de) 1976-05-06
FR2275479B1 (de) 1979-10-19
SE429235B (sv) 1983-08-22
CA1072950A (en) 1980-03-04
HU172045B (hu) 1978-05-28
JPS612674B2 (de) 1986-01-27
NL166943B (nl) 1981-05-15
FR2275479A1 (fr) 1976-01-16
BE830457A (fr) 1975-12-22
AR210118A1 (es) 1977-06-30
NL166943C (nl) 1981-10-15
YU157475A (en) 1983-04-27
JPS511487A (de) 1976-01-08
NL7507404A (nl) 1975-12-23
US4113944A (en) 1978-09-12
SE7507124L (sv) 1975-12-22
AR211850A1 (es) 1978-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2462893C2 (de) 7-(4-Halogen-3-oxobutyrylamido)-cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2416449C2 (de) Penicilline und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2018600B2 (de) 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1795838B2 (de) Cephalosporinderivate
EP0112550B1 (de) Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2527653C3 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2461526C2 (de) N-Acylderivate von &amp;alpha;-Aminobenzylpenicillinen
CH634330A5 (de) Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure.
DE2155081C3 (de)
DE3015389A1 (de) Heterocyclische derivate von oxyimino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
DE1953861C2 (de) 7-Tetrazolylacetamido-3-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäuren
DE2538801A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT328085B (de) Verfahren zur herstellung neuer penicilline
DE2702552C2 (de) 7&amp;alpha;-Methoxy-cephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben
DE3041160A1 (de) 1-oxadethia-cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antibakterielle mittel
DE2552861C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen
EP0075104A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
DE2451492A1 (de) 2-oxo-1-pyridinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate
DE2165462C2 (de) Penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2426970A1 (de) 7-alkylmercaptoacetamidocephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2801849A1 (de) Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2841706C2 (de) N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&amp;alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&amp;alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&amp;Delta;&amp;uarr;3&amp;uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE2722666C2 (de) 7-Acylamino-3-pyrazinylthiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen und ihre Verwendung/Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2202274C2 (de) 3-Triazolylthiomethyl-cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT368513B (de) Verfahren zum herstellen von neuen heterocyclischen derivaten von oxyiminosubstituierten cephalosporinen, ihren salzen und ihren isomeren

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee