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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline und ihrer nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, welche als antimikrobische Wirkstoffe mit einem breiten antimikrobischen Spektrum, einschliesslich Pseudomonas, nützlich sind.
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( -Aminacylamido) -penicillansäure-Derivate,(Cyclacillin), 6-(α-Aminoisothiazolylacetamido)-penicillansäure und 6-[α-Amino-2-(1, 4-hexadienylacet- amido)]-penicillansäure (Epicillin) das Wachstum verschiedener gram-positiver und gram-negativer Bak- terien. hemmen. Insbesondere Ampicillin ist ein ausgezeichnetes Chemotherapeutikum. Diese Verbindungen haben jedoch keine merklich antimikrobische Aktivität gegen Pseudomonas.
In der USA-Patentschrift Nr. 3, 433, 784 sind einige N-Acyl-Derivate vom Ampicillin beschrieben, welche, wie durch die Standardtestmethode festgestellt, eine minimale inhibitorische Konzentration von 125 bis 250'Y/ml gegen Pseudomonas pyocinea A oder R 59 zeigen. Die Anti-Pseudomonas-Aktivität der Verbindungen, wie sie in den Ausführungsbeispielen beschrieben ist, ist jedoch nicht so hoch und die antimikrobische Aktivität gegen andere gram-positive und gram-negative Bakterien ist ziemlich gering. Daher kann gesagt werden, dass vom praktischen Standpunkt aus die N-Acyl-Derivate von Ampicillin weniger wertvoll sind als Ampicillin selbst.
Als Ergebnis der Studie zur Suche neuer Penicilline, welche ein breites antimikrobisches Spektrum haben und hochgradig aktiv sind gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, inklusive Pseudomonas, wurde gefunden, dass unter verschiedenen Verbindungen die Penicilline der folgenden Formel charakteristisch eine bemerkenswerte antimikrobische Aktivität gegen Pseudomonas und ein breites antimikrobisches Spektrum zeigen :
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wobei der Ring A ein Benzolring oder ein fünf-oder sechsgliedriger heteroaromatischer Ring ist, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome als Heteroatom, an welchem eines oder mehrere von Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrighaloalkyl, Niedrigalkylendioxy, Halogen, Nitro, Hydroxyl, freies oder geschütztes Amino, Niedrigalkylamino, Di (Niedrig) alkylamino und Niedrigalkanoylamino vorhanden sein können, Z ein Stickstoffatom oder eine Methylengruppe, X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
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Die Gruppe-X-Y kann an einem Kohlenstoffatom nächst jenem Kohlenstoffatom, an welches eine'6- (o !- -Aminacylamido)-penicillansäure-Hälfte gebunden ist, existieren.
Demgemäss ist es ein Hauptziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline (I) und ihrer nicht toxischen Salze, welche als antimikrobische Wirkstoffe nützlich sind, zu schaffen.
Was die Bedeutungen der Symbole in der obigen Formel (I) und in jeder andern nachstehenden Formel betrifft, soll der Begriff "Niedrigalkyl" im allgemeinen aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit sowohl gerader als auch verzweigter Kette und mit nicht mehr als acht Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als fünf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl und Isoamyl bedeuten. Wo der Begriff "niedrig" als Teil der Beschreibung irgendeiner andern Gruppe, bei-
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verwendet wird, bezieht er sich in ähnlicher Weise auf den Alkyl-Teil einer solchen Gruppe. Daher bedeuten die Begriffe "Niedrigalkanoyl" und "Niedrigalkoxycarbonyl" Alkanoyl, bzw. Alkoxycarbonyl mit nicht mehr als neun Kohlenstoffatomen, vorzugsweise nicht mehr als sechs Kohlenstoffatomen.
Als Ausnahme davon bedeutet jedoch der Begriff"Niedrigalkylendioxy"Alkylendioxy mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen.
Das Halogenatom schliesst Chloratom, Bromatom, Jodatom und Fluoratom ein.
Die geschützte Aminogruppe und die geschützte Hydroxylgruppe bedeuten eine Aminogruppe, bzw. eine Hydroxylgruppe, welche durch irgendeine für den Schutz von Amino oder Hydroxyl, konventionell verwendete Schutzgruppe geschützt sind. Beispiele für die geschützte Aminogruppe umfassen Niedriga1kanoylamino und Niedrigalkoxycarbonylamino. Beispiele für die geschützte Hydroxylgruppe umfassen Niedriga1kanoyloxy
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und Niedriga1koxycarbonyloxy.
Der fünf- oder sechsgliedrige heteroaromatische Ring, welcher ein oder zwei Stickstoffatome enthält, kann beispielsweise ein Pyrazol-Ring, ein Thiazol-Ring, ein Imidazol-Ring, ein Pyridin-Ring, ein PyrazinRing, ein Pyridazin-Ring, ein Pyrimidin-Ring, usw. sein. Davon bevorzugt werden ein Pyrazol-Ring, ein Thiazol-Ring, ein Pyrazin-Ring und ein Pyrimidin-Ring, insbesondere ein Pyridin-Ring.
Die nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Penicilline (I) sind beispielsweise die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kaliumsalze), die Erdalkalimetallsalze (z. B. Kalzium-, Magnesiumsalze), das Argininsalz, die substituierten und unsubstituierten Ammoniumsalze, usw. Beispiele für substituierte Ammoniumsalze umfassen die Salze von Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthyl- amin, 1- Ephenamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydrobiäthylamin, N, N'-bis-Dehydrobiäthyläthylen- diamin, usw.
Eines der strukturellen Charakteristika der erfindungsgemäss hergestellten Penicilline (I) ist, dass der Rest
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den Substituenten-X-Y trägt, gebunden an ein Kohlenstoffatom, nächst jenem Kohlenstoffatom, an welches eine 6-(α-Aminacylamido)-penicillansäure-Hälfte gebunden ist. Die Verbindungen, bei welchen der Rest
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keinen solchen Substituenten trägt, sind antimikrobisch viel weniger wirksam als jene, welche den Substituenten tragen und sie zeigen nur die gleiche geringe antimikrobische Aktivität wie jene, die in der USA-Patentschrift Nr. 3, 433, 784 beschrieben sind, gegen Pseudomonas, sowie auch gegen andere gram-positive und gram-negative Bakterien.
Ein weiteres strukturelles Charakteristikum der Penicilline (I) ist die Anwesenheit des Substituenten R. Bei Mäusen und Ratten sind die Serum- und Harnstoffkonzentrationen jener Verbindungen, worin die Phenylgruppe den Substituenten R trägt, grösser als jene Verbindungen, die keinen solchen Substituenten haben.
Erfindungsgemäss kann das Penicillin (I) hergestellt werden, indem eine Carboxylsäure der Formel
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worin R, R, R und n jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, oder seinem Derivat umgesetzt werden, gefolgt von Hydrolyse, Reduktion oder Acylierung des erhaltenen Produktes und/oder Eli- minierung irgendeiner Schutzgruppe.
Die Umsetzung kann in einem konventionellen Koppelungsverfahren und/oder unter Verwendung eines konventionellen Koppelungs-Reagens im verwandten Bereich, d. h. in der Synthese von Peptiden, Penicillinen, Cephalophosphorinen u. dgl. durchgeführt werden.
Die Verbindung (n) kann als solche, d. h. in freier Form oder in Salzform oder als das reaktive Derivat verwendet werden. Beispiele für die Salze der Verbindung (n) sind die Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak und organischen Basen (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin).
Die reaktiven Derivate der Verbindung (in) an der Carboxylgruppe umfassen beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, aktive Amide, Säureazide und aktive Ester. Unter den Säurehalogeniden ist die Verwendung eines Säurechlorids am vorteilhaftesten. Beispiele für die Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride und symmetrische Säureanhydride, welche durch die Verwendung von Säuren, wie z. B. Toluolsulfonsäure, einer Alkylcarbonsäure und einer aliphatischen Carboxylsäure (z. B. Pivalinsäure) hergestellt werden. Beispiele für die aktiven Amide sind jene, welche durch die Verwendung von Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol od. dgl. erhalten werden.
Beispiele für die aktiven Ester sind jene, welche unter Verwendung von p-Nitrophenol, Pentachlorphenol, p-Nitrothiophenol, N, N'-Dimethylhydroxylamin, 1-Hy- droxy-2 (lH) -pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid hergestellt werden.
Wenn die Verbindung (II), worin Y Wasserstoff bedeutet oder ihr reaktives Derivat verwendet wird, kann die Hydroxylgruppe mit irgendeiner Schutzgruppe, wie sie konventionell im verwandten Bereich verwendet wird, geschützt werden.
Bei der detaillierten Erläuterung der reaktiven Derivate der Verbindung (tri), worin n gleich 0 ist, kann das gemischte Säureanhydrid der Formel
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worin A, Z und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y Acyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, durch die Umsetzung der Verbindung (II), worin Y Wasserstoff und n gleich 0 ist, mit einem Acylhalogenid oder einem Alkylhalocarbonat hergestellt werden. So kann die Umsetzung einer molaren Menge der Verbindung (ici) mit 2 molaren Mengen eines Acylhalogenids (z. B. Pivaloylchlorid) oder einem Alkylhalocarbonat (z. B. Äthylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat) in Anwesenheit von 2 molaren Mengen einer basischen Substanz die Verbindung (IV) in ausgezeichneter Ausbeute ergeben.
(Das Verfahren, bei dem das so erhaltene gemischte Säureanhydrid (IV) als Reaktant verwendet wird, wird als"gemischtes Anhydrid-Verfahren"bezeichnet.)
Eine weitere Form des reaktiven Derivats ist die Verbindung der Formel
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worin A, Z und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, welches durch die Umsetzung einer molaren Menge der Verbindung (II), worin Y Wasserstoff und n gleich 0 ist, mit einer molaren Menge von Phosgen in Anwesenheit von 2 molaren Mengen einer basischen Substanz, hergestellt werden kann. Die ähnliche Form des reaktiven Derivats kann auch durch die Verwendung von Thionylchlorid, Phosphortrichlorid od. dgl. an Stelle von Phosgen hergestellt werden.
(Das Verfahren, bei welchem die obige cyclische Verbindung (V) oder irgendeine ähnliche Verbindung als Reaktant verwendet wird, wird als"Phosgen-Verfahren"bezeich- net werden.)
Beispiele für die basische Substanz in den erwähnten Umsetzungen sind eine anorganische Base (z. B.
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd) und eine organische Base (z. B. Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Lutidin, N-Methylmorpholin und N-Methylpiperidin).
Da die wie oben hergestellten reaktiven Derivate für gewöhnlich sehr reaktiv und instabil sind, um isoliert zu werden, können sie in Form der Reaktionsmischung für die Umsetzung mit der Verbindung (ill), worin n gleich 0 ist, verwendet werden.
, Als Derivate der Verbindung (III) können die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kaliumsalze), die Erdalkalimetallsalze (z. B. Kalzium-, Bariumsalze) die Salze einer organischen Base (z. B. Trimethylamin-, Triäthylaminsa1ze), die Salze der organischen Sulfonsäure (z. B. Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäu- re, Tetrahydronaphthalinsulfonsäuresalze), die Ester, die N-substituierten Derivate, usw. sein.
Spezifische Beispiele für die Derivate der Verbindung (ill), worin n gleich 0 ist, sind die folgenden Verbindungen :
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worin R, R2 und R3 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und R, R, R, R und R jeweils eine 1 5 6 7 8 Niedrigalkylgruppe sind.
Diese Ester können auf Grund ihrer höheren Löslichkeit in einem gewöhnlichen Lösungsmittel, welches als Reaktionsmedium verwendet wird, und auf Grund ihrer höheren Reaktivität mit der Verbindung (II) als jene der korrespondierenden freien Säuren in der Koppelungsreaktion vorteilhaft verwendet werden.
Weitere Beispiele für die Estereinheit in den Estern der Verbindung (III) sind die folgenden : Toluol- sulfonyläthylester, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, Diphenylmethylester, substituierter Diphenylmethylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester, Niedrigalkanoyloxymethylester, Dimethylme- thylenaminester, p-Nitrophenylester, Methylsulfonylphenylester, Methylthiophenylester, t-Butylester, 3,5- - di-t-Butyl-4-hydroxybenzylester, Trichloräthylester, usw. Diese Estereinheiten werden alle im ver- wandten Bereich als Gruppe, welche ein Carboxylsäureradikal schützt, konventionell verwendet.
Die Ester, welche aus Penicillin-G kommerziell hergestellt werden können, werden insbesondere be- vorzugt. Beispiele für die Herstellung solcher'Ester sind in dem folgenden Schema illustrativ dargestellt :
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wobei R,RundR jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und-COOE einen Ester-Teil bedeutet.
Der oben dargestellte E Ester der Verbindung CM) kann für die Koppelungsreaktion in der Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure verwendet werden. Beispiele für den organischen oder anorganischen Säure-Teil in einem solchen Salze sind Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Tetralinsulfonsäure, Salzsäure, usw.
Die Koppelungsreaktion der Verbindung (tri) oder ihres reaktiven Derivats mit der Verbindung (III) oder ihrem Derivat wird normalerweise bei einer Temperatur unter etwa 80 C, beispielsweise bei einer Temperatur von-50 bis 800C ausgeführt, aber dies ist keine Einschränkung.
Die Koppelungsreaktion wird normalerweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt.
Als inertes Lösungsmittel kann ein polares Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol, Dimethylformamid) oder ein nicht polares Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, n-Hexan) verwendet werden. Wasser oder ein Wasser enthaltendes organisches Lösungsmittel kann auch verwendet werden, je nach der Art der verwendeten Ausgangsmaterialien.
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hexylcarbodiimid, Diphenylphosphorsäure) durchgeführt werden.
In der Verbindung (II) kann der Substituent-X-Y entweder eine freie Hydroxyl-oder Sulfhydrylgruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe darstellen. Wenn die Verbindung (tri), worin der Sub- stituent -X-Y eine geschützte Hydroxyl-oder Sulfhydrylgruppe darstellt, in der Koppelungsreaktion verwendet wird, kann das Penicillin (1), worin Y Wasserstoff ist, oft als Ergebnis einer gleichzeitigen Eliminierung der Schutzgruppe erhalten werden. Wenn die Schutzgruppe im Verlauf der Koppelungsreaktion nicht eliminiert wird, kann sie danach durch ein konventionelles Verfahren unter einer so milden Bedingung eliminiert werden, so dass das Öffnen des Lactam-Ringes im Penicillin-Kern nicht verursacht wird.
Die Eliminierung der Schutzgruppe kann beispielsweise erreicht werden, indem man das Produkt in der Koppelungsreaktion mit einer anorganischen oder organischen basischen Substanz behandelt (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, wässerige Ammoniaklösung, Triäthylamin, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, Kaliumacetat, Natriumacetat, Kalium-2-äthylhexanoat).
Bei einer solchen Behandlung kann das Penicillin (I), worin Y Wasserstoff ist, sogar in einer azidischen Bedingung erhalten werden, aber die Schutzgruppe wird durch Behandlung unter einer basischen Bedingung leichter eliminiert.
Wenn die Verbindung (H), worin n gleich 0 und Y Niedrigalkoxycarbonyl oder Niedrigalkanoyl ist und die Verbindung (HI), worin n gleich 0 und R Hydroxyl ist, einer Koppelung unterworfen werden, kann manchmal das Penicillin (1) erhalten werden, worin Y Wasserstoff und R Niedrigalkoxycarbonyl oder Niedrigalkanoyl bedeuten. Weiters kann die Koppelungsreaktion der Verbindung (III), worin n gleich OundR geschütztes Hydroxyl (z. B. Äthoxyearbonyloxy, Benzyloxycarbonyloxy) ist, mit der Verbindung (II), worin n gleich 0 und
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oder Niedrigalkanoyl und R geschütztes Hydroxyl ist.
Wenn die Verbindung (tri), worin Y Wasserstoff ist, einer Koppelung unterworfen wird, kann sie vorteilhaft beispielsweise in der Form des reaktiven Esters oder des Säurehalogenids an der Carboxylgruppe verwendet werden, wodurch das Penicillin (I), worin Y Wasserstoff ist, als Produkt erhältlich ist.
Das Penicillin (I), worin der Ring A mit einer Aminogruppe substituiert ist, kann aus dem entsprechenden Penicillin (1), worin der Ring A mit einer Nitrogruppe oder einer geschützten Aminogruppe substituiert ist, hergestellt werden. Beispielsweise ergibt die Reduktion des Penicillins (1), worin der Ring A eine Nitrogruppe oder eine Benzyloxycarbonylaminogruppe trägt, unter einer solch milden Bedingung, dass das Öffnen des Lactam-Ringes im Penicillin-Kern nicht erfolgt, das Penicillin (I), worin der Ring A eine Aminogruppe trägt. Ausserdem hat beispielsweise die Hydroylse des Penicillins (1), worin der Ring A eine geschützte Aminogruppe (z. B. Enamin) trägt, unter einer so milden Bedingung, wie oben erwähnt, die Eliminierung der Schutzgruppe zur Folge, um ein Penicillin (I) zu ergeben, worin der Ring A eine Aminogruppe trägt.
Alternativ kann das Penicillin (1), welches am Ring A eine Aminogruppe hat, durch die erwähnte Koppelungsreaktion hergestellt werden, wobei die Verbindung (tri) in der Form des Säurehalogenids an der Carboxylgruppe verwendet wird.
Wenn im Produkt der Koppelungsreaktion irgendeine Schutzgruppe vorhanden ist, kann diese durch ein an sich bekanntes konventionelles Verfahren, wie z. B. katalytische Reduktion oder Hydrolyse, vorteilhaft unter einer milden Bedingung, eliminiert werden.
Die Herstellung des Penicillins (1) kann durch Dünnschichtchromatographie, Jodometrie, infrarotes Absorptionsspektrum, usw. identifiziert werden. Die charakteristische Infrarot-Absorption auf Grund des Lactam-Ringes liegt bei 1750 bis 1800 cm-t. Eine besonders wirkungsvolle Identifizierungsmethode ist die
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NMR-Analyse, da die Signale, welche dem Proton Ha der Amidbindung zugeordnet werden, in der folgenden Struktur für das Penicillin (1) in einem sehr niedrigen Bereich auftreten, was auf die Anwesenheit des Sub- stituenten-X-Y zurückzufuhren ist :
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gemessen, treten Ha und Hb Signale bei 540 bis 570 Hz, bzw. 630 bis 680 Hz auf, wenn Y eine Niedrigal- kanoylgruppe oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe ist.
Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, treten Ha und Hb Signale bei 650 bis 690, bzw. 540 bis 570 Hz auf. Wenn Y ein Wasserstoffatom ist, treten die Ha und Hb Signale in einem niedrigeren Bereich auf, als wenn Y eine Niedrigalkanoylgruppe oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe ist.
Das hergestellte Penicillin (1) kann gewunschtenfalls auf an sich bekannte Weise in sein nicht toxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden.
Auch kann die Verbindung (H), worin n gleich l ist, leicht durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen des reaktiven Derivats der Verbindung (II), worin n gleich 0 ist, mit einer Aminosäure der Formel
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worin R,R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihren Ester in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Substanz bedeuten.
Die Aminosäure kann irgendeine der DL-, D- und L-Konfigurationen sein. Der Ester kann beispielsweise Trialkylsilylester, Niedrigalkylester, p-Nitrophenylester, Benzylester, Phenylthiophenylester, N-Hy- droxysuccinimidester, usw. sein. Diese Ester können von den korrespondierenden Säurechloriden abgeleitet oder durch irgendein konventionelles Verfahren hergestellt werden. Als organisches Lösungsmittel kann ein polares oder nicht polares Lösungsmittel (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd) verwendet werden. Beispiele für die basische Substanz sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin, usw.
Wenn der Ester in der obigen Umsetzung verwendet wird, kann die Schutzgruppe des sich ergebenden N-Acylaminosäureesters durch ein an sich bekanntes Verfahren eliminiert werden, um die Verbindung (II), worin n gleich 1 ist, zu ergeben. Gewünschtenfalls kann das erhaltene aktive Estersalz der Verbindung (II), worin n gleich 1 ist, in der Koppelungsreaktion mit der Verbindung (hui), worin n gleich 1 ist, verwendet werden, um das Penicillin (1) herzustellen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, welche jedoch den Umfang der Erfindung nicht einschränken sollen.
Beispiel 1 : HerstellungvonD-a- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-earboxamido)-p-hydroxybenzyl- Penicillin :
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100 ml Dichlormethan und 2, 2 g Triäthylamin wurden 3, 87 g D-a'-Amino-p-hydroxybenzylpenicillinna- triumsalz zugegeben und 2, 2 g Trimethylehlorsilan wurden tropfenweise dazugegeben. Der sich ergebenden
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gverförmiges 4-Hydroxyl-l, 5-naphthyridin-3-earbonylchloridhydrochlorid bei 0 bis 5 C zugegeben. Die sich ergebende Mischung wurde bei 0 bis 50C über Nacht gerührt. Die sich ergebende Mischung wurde mit 11, 2%piger Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan unter Kühlung mit Eis auf einen PH von 2 eingestellt.
Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und dem Rückstand wurden 100 ml Eiswasser zugegeben.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer wässerigen Lösung aus Natriumbicarbonat aufgelöst. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration getrennt und das Filtrat wurde mit N Salzsäure unter Kühlung mit Eis auf einen PH von 2 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um 3, 1 g der entsprechenden Verbindung in Form von Kristallen zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 86, 5%.
4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonylchloridhydrochlorid, welches im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt :
4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-earboxylsäure wurde einer Mischung aus Benzol, 0, 73 g Dimethylformamid und 1, 56 g Thionylohlorid zugegeben und die sich ergebende Mischung wurde 3 h lang bei 40 bis 850C gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 2,37 g 4-Hydroxyl-l, 5-naphthyridin-3-carbonylchloridhydrochlorid als Kristalle zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch NMR-Analyse als Esterform, erhalten durch weitere Alkoholyse) 96, 3%.
Beispiel 2 : Herstellung vonDL-m- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzyl- penicillin :
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22- carbonylchloridhydrochlorid unter Kühlung mit Eis zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 4 h lang gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit Dimethylformamid und Dichlormethan gewaschen, um 1, 2 g DL-Q'- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridm-3-oarboxamIdo)-p-hydroxybenzyl- penicillintriäthylaminsalz als braune Kristalle zu ergeben. IR 1775 cm -1, 1660 cm - 1.
Das Filtrat und die zum Waschen verwendeten Lösungsmittel wurden kombiniert und 100 ml Äther wurden zugegeben. Das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Dichlormethan behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml Dichlormethan suspendiert, mit 11, 2%figer Chlorwasserstofflösung in Dioxan auf PH 2 eingestellt, unter Kühlung mit Eis, und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde mit 30 ml kalten Wassers beigemischt, durch Filtration gesammelt, mit Wasser ge-
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In einer Mischung aus 80 ml Dichlormethan und 1, 01 g Triäthylamin wurden 1, 17 g 4-Hydroxy-6-dimethylamino-1,5-naphthyridin-3-carboxylsäure suspendiert und 1, 09 g Äthylchlorcarbonat wurden bei-20 bis -250C zugegeben. Nach Durchführen der Umsetzung für 1 h wird eine Mischung aus 1, 85 g pulverförmi- gem DL-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillintriäthylaminsalz, 30 ml Dichlormethan und 0, 25 g Triäthylamin hineingegossen und die sich ergebende Mischung wurde 5 h lang bei-25 C gerührt.
Die Reaktionsmi-
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schung wurde mit einer Lösung aus 1, 26 g Natriumbicarbonat in 300 ml Wasser beigemischt und mit 300 ml Äthylacetat geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde getrennt und mit N Salzsäure auf PH 3, 5 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 2,26 g DL-α-(4-Hydroxy-4-dimethylamino-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-äth- oxycarbonyloxybenzylpenicillin zu ergeben.
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Einer Mischung aus 1, 88 g 4-Hydroxychinolin-3-carboxylsäure, 60 m1 Dichlormethan und 2, 02 g Tri- äthylamin wurde unter Kühlen mit Eis und Rühren 2, 5 g Pivaloylehlorid tropfenweise 1 h lang zugegeben.
Der erhaltenen Mischung wurden 4,67 g pulverförmiges D-m-Ammo-p-hydroxybenzylpenicillmtriäthylamin- salz zugegeben und die Umsetzung wurde durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer ll, 2% igen Lösung aus Chlorwasserstoff in Dioxan beigemischt, um den PH auf 2 einzustellen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 60 ml Eiswasser suspendiert, das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um D-a- (4-Hydroxychinolin-3-carboxamido)- - p-pivaloyloxybenzylpenicillin in Form von Kristallen zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 78, 3%.
Beispiel 5 : Herstellung von D-α-(4-Äthoxycarbonyloxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-ben- zyloxycarbonyloxybenzylpenicillin :
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Einer Mischung aus 0,95 g pulverförmigem 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin, 20mlDichlormethanund 1, 1 g Triäthylamin, welche auf 0 bis 5 C gehalten wurde, wurden 0, 55 g Äthylehlorearbonat zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 min lang gerührt. Sodann wurden 2, 9 g D-a-Amino-p-benzyloxycarbonyl- oxybenzylpenicillintriäthylaminsalz zugegeben und die Umsetzung wurde 7 h lang durchgeführt. Die Reak-
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2% igen Chlorwasserstofflosungund unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde mit 20 ml Eiswasser beigemischt und auf PH 2 eingestellt.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um D-o !- (4- - Äthoxycarbonyloxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-benzylearbonyloxybenzylpenlcillin zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 76%.
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Beispiel 6: Herstellung von DL-α-(4-Hydroxychnolin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin:
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Einer Mischung aus 1, 88 g 4-Hydroxychinolin-3-earboxylsäure, 60 ml Dichlormethan und 2, 2 g Tri- äthylamin, welche auf -20 bis -2500 gehalten wurde, wurden 9, 9 g einer 10% igen Losung aus Phosgen in Diohlormethan tropfenweise zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 min lang gerührt.
Sodann wurden 3, 9 g pulverförmiges Dlrs-Amino-p-hydroxybenzylpenicillinnatriumsalz zugegeben und die Umsetzung wurde bei derselben Temperatur wie oben 5 h lang und bei OOC 1 h lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 4 behandelt, um 8 g DL-α-(4-Hydroxychinolin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzyl- penicillin zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 81, 5%.
Beispiel 7: Herstellung von D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillin :
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Einer Lösung aus 0,5 g D-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillinnatriumsalz in 50 ml Dimethylformamid wurden 0, 387 g pulverförmiger 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylsäure-p-nitrophenylester zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 10 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernen der nicht löslichen Materialien durch Filtration wurden dem Filtrat 200 ml Äther zugegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, in 10 ml Wasser aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure unter Kühlung mit Eis auf PH 2 eingestellt.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyben- zylpenicillin zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 82, 7%.
4-Hydroxy-7-methyl-l, 8-naphthyridin-3-carboxylsäure-p-nitrophenylester, welcher im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt :
Eine Mischung aus 1 g 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylsäure und 25 ml wasserfreiem Pyridin wurde auf einem Ölbad unter Rühren bei 50 bis 60 C erhitzt. Sodann wurden 1, 38 g p-Nitrophenyltrifluoracetat zugegeben und nach Unterbrechen des Erhitzens wurde das Rühren 2 h lang durchgeführt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Äthanol gewaschen, um 4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxylsäure-p-nitrophenylester als blasses, gelbes kristallines Pulver mit einem
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mertemperatur aufgelöst und 0, 89 g Carbonyldiimidazol wurden zugegeben.
Nach 30 min wurde eine Lösung aus 2, 34 g D-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillintriäthylaminsalz in 20 ml Dimethylformamid der erhaltenen Mischung zugegeben, das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 6 h lang fortgesetzt. Nach Zugabe von 1, 82 g einer 50%igen Lösung aus Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol und sodann Äther, wurde die erhaltene Mischung filtriert.
Die gesammelte Substanz wurde in Wasser aufgelöst und mit N Salzsäure unter Kühlen mit Eis auf pH 2 eingestellt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet, um 1, 7 g D-a- (4-Hydroxycinnolin-3-carboxamido) -p-hydroxybenzylpenicillin zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 50 ml Aceton suspendiert, 1, 4 g einer 50%igen Lösung aus Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol wurden der Suspension zugegeben und der Rückfluss wurde 5 min lang fortgesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, während sie heiss waren, um 1, 6 g D-a- (4-Hy- droxycinnolin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzylpenicillinkaliumsalz zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 86, 2%.
Beispiel 9 : Herstellung von D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-äthoxycarbonyl- oxybenzylpenicillin :
EMI13.4
Einer Mischung aus 0, 95 g pulverförmiger 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxylsäure, 25 ml Dichlormethan und 1, 1 g Triäthylamin wurden 1, 1 g Äthylohlorcarbonat bei 0 C zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 40 min lang gerührt. Nach Zugabe von 2, 9 g D-a-Amino-p- -hydroxybenzylpenicillin-3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxybenzylester (hergestellt aus Penicillin G durch ein konventionelles Verfahren) wurde die Umsetzung bei der gleichen Temperatur wie oben über Nacht durchgeführt.
. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt und es wurde klares Wasser zugegeben. Das nicht lösliche Material wurde durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde mit 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 1, 8 g Kalium-2-äthylhexanoat beigemischtunddie erhalteneMischungwurde tropfenweise 100 ml Aceton zugegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen, um D (4-Hydroxy-l, a - (4 - Hydroxy -1, 5 -naphthyridin -3 -carboxamido) -p-äthoxycarbony10xybenzylpenicillinkaliumsalz zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 78, 7%.
Beispiele 10 bis 41 : Im gleichen Verfahren wie oben wurden die Penicilline (I), wie in Tabelle I dargestellt, hergestellt.
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EMI14.3
<Desc/Clms Page number 15>
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EMI15.2
<Desc/Clms Page number 16>
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EMI16.2
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EMI17.2
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IBemerkung : 1. Die Penicilline (1) in den Beispielen Nr. 16, 26 und 40 sind in der DL-Konfiguration und die andern sind alle in der D-Konfiguration. 2. Die Reinheit wurde durch Jodometrie festgestellt.
Beispiel 44: Herstellung von D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxybenzyl- penicillin :
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Einer Mischung aus 3, 9 g D-a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin, 40 ml Dimethylformamid und 1, 88 g Triäthylamin wurden 2, 8 g N-Hydroxysuccinimidester von 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxylsäure und 20 ml Dimethylformamid zugegeben und es wurde 5 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in 160 ml Aceton gegossen und 20 min lang gerührt.
Sodann wurde die Reaktionsmischung filtriert und die gesammelte Substanz wurde der Reihe nach mit Aceton und Dichlormethan gewaschen und bei 30 bis 40 C unter reduziertem Druck getrocknet, um 4, 9 g D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carb- oxamido)-p-hydroxybenzylpenicillintriäthylaminsalz zu ergeben.
Eine Mischung aus 4, 3 g des so hergestellten Triäthylaminsalzes, 30 ml Dimethylformamid und 1, 34 g Natrium-2-äthylhexanoat wurde tropfenweise 150 ml Aceton zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 3, 5 g D- a- (4- Hydroxy-l, 5-naphthyridin - 3-carboxamido) -p- hydroxybenzylpenicillinnatriumsalz zu ergeben. Reinheit (festgestellt durch Jodometrie) 91%.
N-Hydroxysuccinimidester von 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxylsäure, welcher im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt :
Einer Mischung aus 7, 6 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxylsäure, 5,06 g N-Hydroxysuccinimid und 150 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise 5,72 g Thionylchlorid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 16 h lang gerührt. Sodann wurden 8, 23 g Pyridin tropfenweise bei einer Temperatur unter 1000 zugegeben und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur 4 h lang fortgesetzt.
Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, der Reihe nach mit Dimethylformamid und Aceton gewaschen und getrocknet, um 11, 2 g N-Hydroxysuccinimidester von 4-Hydroxyl-1, 5-naphthyridin-3-carboxyl- säure zu ergeben. Fp. 258 bis 260 C (Zerfall).
Wenn nach der Agar-Verdünnungsmethode festgestellt, bieten die Penicilline (I) die minimalen inhibitorischen Konzentrationen gegen Test-Mikroorganismen, wie in Tabelle II dargestellt.
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EMI19.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Minimale <SEP> inhibitorisohe <SEP> Konzentration <SEP> (Y/ml)
<tb> Nr.
<tb>
Staphylo-Escherir <SEP> Proteus <SEP> Proteus <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudo- <SEP>
<tb> coccus <SEP> chia <SEP> miravilis <SEP> vulgaris <SEP> pneumo-monas
<tb> aureus <SEP> coli <SEP> GN2425 <SEP> HV19 <SEP> niae <SEP> aerugi-
<tb> 209P <SEP> NIHJ <SEP> PCI602 <SEP> nosa
<tb> 104
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3,
<SEP> 13 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78-3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13-0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25-25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 17 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 19 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 5-3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5-3, <SEP> 13 <SEP> 12,
<SEP> 5 <SEP>
<tb> 22 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 26 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 27 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 28 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 29 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12,
<SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 31 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 32 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI20.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Minimale <SEP> inhibitorische <SEP> Konzentration <SEP> (y/ml) <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
Staphylo-Escheri-Proteus <SEP> Proteus <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudococcus <SEP> chia <SEP> miravilis <SEP> vulgaris <SEP> pneumo-monas
<tb> aureus <SEP> coli <SEP> GN <SEP> 2425 <SEP> HV19 <SEP> niae <SEP> aerugi-
<tb> 209P <SEP> NIHJ <SEP> Psi602 <SEP> nova <SEP>
<tb> 104
<tb> 33 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 34 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1,56
<tb> 35 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 36 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 37 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 38 <SEP> 0,
<SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 39 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 42 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 43 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Ampieillin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1,
<SEP> 56 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 200 <SEP>
<tb> Amoxycillin <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> > <SEP> 200 <SEP>
<tb> Carbe- <SEP> 50 <SEP> - <SEP>
<tb> nicillin <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> > <SEP> 200 <SEP> 100
<tb>
Bemerkung : Die Verbindung R ist in der USA-Patentschrift Nr. 3, 433, 784 beschrieben und hat die fol- gende chemische Struktur :
EMI20.2