DE3037284C2 - Penicillinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Penicillinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3037284C2
DE3037284C2 DE3037284A DE3037284A DE3037284C2 DE 3037284 C2 DE3037284 C2 DE 3037284C2 DE 3037284 A DE3037284 A DE 3037284A DE 3037284 A DE3037284 A DE 3037284A DE 3037284 C2 DE3037284 C2 DE 3037284C2
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Description

oder
OCH3 H3C Ο—^
OCH3
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester.
2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekenn- " zeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise
(a) Amoxycillin der Formel (A)
oder ein Amoxycillin, dessen funktionelle Gruppen geschützt sind, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
(ID
in welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt oder
(b) daß man 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat bei dem die funktionellen Gruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
CONH —CH-COOH
(IV)
CH3
OH
in welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat. oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt,
und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester überführt.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, neben üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die im Palentanspruch 1 angegebenen neuen Penicillinverbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und F.ster. sowie ein Verfahren /ii deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine niedrige Toxizität und inhibieren /}-Lactamasc(Pcnicillinase. Ceplialosporinase) und haben ein breites antibiotisches Spektrum und sind auch antibakteriell aktiv gegenüber gram-negativen Bazillen, die gegenüber bekannten synthetischen Penicillinen resistent sind, insbesondere gegen Glucose nichtfermentierende gram-negative Bakterien. Antimikrobiell Versuche (Bestimmung der minimalen Inhibierungskonzentration) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung von piperacillin als Vergleichsverbindung durchgeführt und die Ergebnisse sind in Tabelle I enthalten.
Tabelle 1
Minimale Inhibierungskonzentration (ag/ml) nach der Agrarverdünnungsmethode (Platte)
Mikroorganismus
Verbindung Verbindung
von Bsp. I von Bsp. 2
0,39 0,39
0,39 0,20
12,5 6,25
3,13 1,56
6,25 6,25
25 25
0,39 0,39
0,78 1,5ό
6,25 6,25
50 50
12,5 12,5
3,13 6,26
0,78 3,13
0,78 1,56
6,25 3,13
Piperacillin
Staphylococcus aureus 209PJC-1 Staphylococcus aureus Smith^l24 Escherichia coli 255
Escherichia coli GN206 (CSase) Citrobacter freundii GN346 (CSase) Klebsiella pneumoniae GN69 (PCase) Proteus vuigaris OX19
Serralia marcescens No. 1
Serratia species GN629 (CSase)
Serratia marcescens T-26
Enterobacter cloacae 363
Pseudomonas aeruginosa E-2
Pseudomonas aeruginosa M-0002 Pseudomonas cepacia M-0527
Pseudomonas mallophilia M-0627
0,79
0,78
50
6,25
25
25
3,13
0,78
6,25
100
25
6,25
6,25
0,78
100
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich jeweils bekannter Weise
(a) Amoxycillin der Formel (A)
H2N-CH-CONH
CH3
(A)
oder ein Amoxycillin, dessen funktionell Gruppen geschützt sind, mit einer Carbonsäure der Formel (II)
COOH
(Π)
in welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt oder
(b) daß man 6-Aminopenicillansäure oder deren Derivat bei dem die funktioneilen Gruppen geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
SN
H
CONH —CH-COOH
(IV)
OH
in welcher R die vorher angegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt,
und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester überführt.
Diese Umsetzung kann unter den üblichen Bedingungen zur Herstellung von Polypeptiden, Penicillinen oder Cephalosporin vorgenommen werden, wie sie von Miklos Bodanszky et al in Peptide Synthesis, Interscience Publishers (1966), Seiten 75-125 (Referenz 1) und E. H. Flynn, Cephalosporines and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) (Referenz 2) beschrieben wird.
Diese Umsetzung verläuft auch dann gut, wenn die Aminogruppe und die Carboxylgruppe im Amoxycillin nicht geschützt ist. Bei der Umsetzung unter Verwendung von Amoxycillin, bei welcher die Aminogruppe und die Carboxylgruppe ungeschützt ist, können organische Lösungsmittel, wie Ester, Ether ijnd Amide, verwendet werden. Besonders vorteilhaft werden aprotische polare organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Diethylformamid, verwendet.
Bei der Umsetzung zwischen Amoxycillin der Formel (A) und der Carbonsäure der Formel (II) kann man auch vorteilhaft Amoxycillin, das an einer oder beiden der Amino- und Carboxylgruppen geschützt, verwenden.
Die Carboxylgruppe und die Aminogruppe im Amoxycillin kann durch ein Trialkylsilylierungsmittel geschützt werden. Wenn z. B. das Amoxycillin unter wasserfreien Bedingungen, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, umgesetzt werden soll, kann man das ungeschützte Amoxycillin in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkylhalogenid. lösen und dann mit einem Trialkylsilylierungsmittel, wie Trimethylchlorsilan oder Hcxamethyldisilazan, das ungeschützte Amoxycillin in den Trimethylsilylcster oder in N.O-bis-Trimcihylsily!derivate überführen.
Bcnzhydrylester, Bcnzylester. Trichlorcthslcstcr. p-Nitrobenzylester, Alkoxymcthylcstcr und t-Butylcster können zum Schützen der Carboxylgruppe des Amo\\-
cillins verwendet werden.
Der Schutz der Aminogruppe im Amoxicillin wird nach dem Verfahren gemäß Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Seite 81, Academic Press (1972) vorgenommen. Eine Aminogruppe kann ζ. B. in geeigneter Weise geschützt werden durch eine t-Butoxycarbonylgruppe, durch eine Enaminformschutzgruppe oder eine Silazantypschutzgruppe.
Die erfindungsgemäßen Penicillinverbindupgen werden vorzugsweise verestert und die veresterten Produkte werden dann mit verbesserten Eigenschaften (z. B. orale Absorption, im Körperinr.eren oder hinsichtlich der Formulierungsstabilität) formuliert und verabreicht. Zu diesem Zweck wird die Veresterung entweder durch eine Veresterung des Endproduktes vorgenommen oder indem man ein verestertes Amoxycillin einer Peptidbindungsreaktion unterwirft. Im letzteren Fall besteht der Vorteil darin, daß der Amoxycillinester unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt werden kann, weil er in einem organischen Lösungsmittel löslich ist. Diese Ester können beispielsweise Alkanoyloxyester, wie Pivaloyloxymethylester und
i-Acetoxy-l-ethylester, Phthalidylester, Phenylester und Indanylester sein.
Reaktive Derivate an der Carboxylgruppe der Carboxylsäure der Formel (II), die man erfindungsgemäß verwenden kann, können in bekannter Weise (z. B. gemäß Referenzen 1 und 2) hergestellt werden. Typische Beispiele solcher Verbindungen sind Säurehalogenide, wie Säurechloride, Mischsäureanhydride, die jo man mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren (Schwefelsäure, Phosphorsäure, Hemiaikylester von Kohlensäure) erhält, aktive Ester mit verschiedenen elektrophilen Alkoholresten oder Phenolresten, aktive Thioester, aktive Amide und Pseudohalogenide, wie Säureazid und -sulfonat.
Beispiele für Dehydrierungs-Kondensationsmittel, die reaktive Derivate der Carboxyl- oder Amingruppe, welche die gewünschte Peptidbindung ergeben, bilden, sind Carbodiimide, ein Alkoxyacetylen, Woodward's Reagenz, Phosphorsäureester, Phosphorsäureanhydrid, Polyphosphorsäureester. Vilsmeier-Reagenz, Phosphoresterhalogenid und Phosphorhalogenide.
Man läßt die reaktiven Derivate der Carboxylgruppe der Carbonsäure der Formel (II) und Amoxycillin im a=> Molverhältnis von 2:1 bis 1:1. gewöhnlich in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder in einem aprotischen polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von —50 bis 100°C oder im Bereich -ίο des Siedepunktes des Lösungsmittels während 30 Minuten bis 24 Stunden reagieren, unter Ausbildung einer Peptidbindung.
Nach der Umsetzung wird das Prodikt in an sich bekannter Weise isoliert. ϊ5
Die erhaltenen Verbindungen können, wenn sie in Form der vorerwähnten Ester vorliegen, direkt für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendet werden. Wünscht man jedoch die Verbindung der Formel (1) aus den geschützten Produkten zu erhalten, so müssen sie t> <> einer Verseifungsreaktion unterworfen werden, um die gewünschten Produkte zu ergeben.
Die F.ntcstcriing (Verseifung) kann man durch Hydrolyse in einem neutralen oder sauren Medium, durch Reduktion, wie katalyiische Reduktion oder t1""' Reduktion mit Zinkstaub oder F.ntcstcmng mit einer starken Säure (/.. B. Trifluorcssigsäurc, Ameisensäure. F.ssigsäure) unter derartig milden Bedingungen vornehmen, daß die Penicülinverbinckmg nicht zersetzt wird.
Erfolgt die Herstellung durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder einem Derivat davon, bei dem die funktioneilen Gruppen geschützt sind, gemäß der Verfahrensweise (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), so kann diese Umsetzung im wesentlichen in gleicher Weise wie die vorher beschriebene Umsetzung zwischen Amoxycillin und einer Carbonsäure der For mel (II) durchgeführt werden.
Für die carboxyl- und aminogeschützten Derivate der allgemeinen Formel (IV) können die gleichen Carboxylschutzgruppen und Aminoschutzgruppen und die gleichen Verfahren, wie sie vorher für Amoxycillin beschrieben wurden, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen können in pharmazeutisch annehmbare Salze in an sich bekannter Weise überführt werden, z. B. wie dies in Cephalosporins and Penicillins. Chemistry and Biology, Academic Press (197?) beschrieben wird. Zu diesen Salzen gehören Alkalisalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Kalziumsalz und Magnesiumsalz, Erdalkalisalze, Salze mit organischen Aminen, wie Ethylamin, Benzylamin, Benzathin, Dimethylbenzylamin, Dibenzylamin, Dicyclohexylamin, 2-Hydroxyethylamin, Triethylamin und Procain und Salze mit Aminosäuren, wie Lysin, Glutamsäure, Asparaginsäure und Arginin.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen sowie auch der erforderlichen Zwischenprodukte näher erläutert.
Beispiel 1
(1) 30 g Natriummethylat wurden in 500 ml lsopropylether suspendiert und dann wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung aus 90 g 3,4-Dimethoxyacetophenon, gelöst in 37 g Ethylformiat zugegeben und die Suspension wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Isopropylether wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 500 ml Wasser, zu dem 59 g a-Cyanoacetamid und 22 ml Piperidin-Essigsäure-Puffer (pH 8) zugegeben worden waren, gelöst.
Das Gemisch wurde dann 7 Stunden auf HO0C erhitzt und unter Eiskühlung mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und aus 300 ml Ethanol kristallisiert und anschließend mit 100 ml Ether gewaschen, wobei man 41 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-cyano-1,2-dihydro-2-oxopyridin, F: 268 bis 2700C, erhielt.
IR(NuJoI):
2250 cm-'(-CN)
(2) 41 g 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-cyano-1.2-dihydro-2-oxopyridin wurden in 300 ml einer 25%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und unter Rühren 13 Stunden auf 1100C erwärmt. Noch heiß wurde die Mischung zu 1 I einer 6 η wäßrigen HCI gegossen und anschließend unter Eiskühluiig gerührt.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfillricrt und dann mit 500 ml Wasser und anschließend dreimal mit JOO ml Aceton gewaschen. Der Niederschlag wurde aus Diniethylformaldehyd iimkristallisiert, wobei man 41 g
ö-p/l-DimethoxyphenylJ-l^-dihydro^-oxonicotinsäure, F: 273°C(Zersetzung), erhielt.
IR(Nujol):
1705 cm -' (Carbonsäure)
1632 cm-!(Pyridon)
(3) 55g 6-(3,4-Dimethoxyphcnyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotonsäure wurden in 550 ml Methylenchlorid suspendiert und dann wurden 66,6 ml Triethylamin zugegeben. Nach I-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf 5°C gekühlt und 38 ml Ethylchloroformiat wurden bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10° C tropfenweise zugegeben.
Nach 2stündigem Rühren wurden 46 g N-Hydroxybernsleinsäureimid, gelöst in 78 ml Dimethylformamid, tropfenweise bei einer Temperatur von 5 bis 10°C zugegeben und dann wurde über Nacht bei Raumtemperaturgerührt.
Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und etwas Aceton gewaschen. Beim Umkristallisieren aus 140 ml Dimethylformamid erhielt man 45 g des Bernsteinsäureimidesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 ^-dihydro^-oxonikotinsäure.
IR(Nujol):
1798,1772 cm-1 (Amid)
1730 cm-'(Ester)
20
(4) 3,7 g des Bernsteinsäureimidesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden in 37 ml wasserfreiem Dimethylacetamid suspendiert und dazu wurden 4,2 g Amoxycillintrihydrai unter Rühren gegeben und die Suspension wurde unter Eiskühlung 2 Stunden umgesetzt.
Die Reaktionssuspension wurde zu 140 ml Eiswasser gegossen und mit wäßriger 1 η HCl auf pH 2 eingestellt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Dann wurde der Niederschlag in 15 ml Methanol-Dichlormethan (1:1) gelöst und dazu wurde das Natriumsalz von 2-Ethylhexansäure und 45 ml Aceton gegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden 5,6 g des Natriumsalzes von
e-p^-DimethoxyphenylJ-l^-dihydro^-oxonicotinylamoxycillin erhalten.
50
IR(Nujol):
1765 cm- '(/J-Lactam)
)
55
60
^)
1605 cm -' (Carboxylat)
NMR(DMSOd -6) δ:
10,55 (d, IH, -NH),
8,95(d, IH, -NH),829,6,80(d, IH, Pyridon), 7,22,6,70 (d, 2H, p- Hydroxyphenyl)
5 78
H O
I Il
IH, — C —C —
65 3,85, 3,80 (S, 3H,
Gem-CHi)
-OMe), 1,55. 1,37 (S, 3H,
535 (m, 2H, C6-H, C5-H), 3,93 (S, IH, C3-H),
Beispiel 2
(1) 235 g Veratrylalkohol wurden in 1,4 1 absolutem Methylenchlorid gelöst und dazu wurden tropfenweise unter Eiskühlung 200 g Thionylchlorid gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelbraune klare Lösung wurde zu 1 1 eiskaltem Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die Methylenchloridlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, entwässert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 220 g 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, F: 50 bis ., 51°C, erhielt.
(2) 36 g einer 60%igen Natriumhydridlösung wurden unter Rühren und Eiskühiung zu 200 mi trockenem Dimethylformamid gegeben und dazu wurden 120 g Acetovanillin, gelöst in 400 ml wasserfreiem Dimethylformamid, tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Rühren 1,5 Stunden umgesetzt und dann wurden 200 g 2,4-Dimethoxybenzylchlorid, gelöst in 400 ml wasserfreiem Dimethylformid, zugegeben und das Gemisch unter Rühren über Nacht bei 1100C gehalten.
Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen, dehydratisiert und dann konzentriert, wobei man einen Sirup erhielt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde und 16,7 g 4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyacetophenon, F: 119 bis 120° C, ergab.
(3) 12,6 g 60%iges Natriumhydrid wurden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und mit Eis gekühlt und dann wurden 50 g 4-(3,4-Dimeihoxybenzyloxy)-3-methoxyacetophenon und 17,6 g Ethylformiat, gelöst in 700 ml absolutem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Lösungsgemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 50°C erwärmt. Die Tetrahydrofuranlösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein Pulver erhielt, das in 350 ml Wasser gelöst wurde und zu dem man 20 g a-Cycanoacetamid und 20 ml Piperidin-Essigsäure-Pufferlösung (pH 8) gab, worauf man die Lösung dann über N acht bei 110° C rührte.
Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt, wobei ein Niederschlag ausfiel, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit 300 ml Aceton gewaschen und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 16,7 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin, F: 220 bis 22Γ C, erhielt.
(4) io,7 g 6-[4-(3,4-Dimetnoxybenzyloxy)-3-meinoxyphenyl]-l,2-dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin wurden in 400 ml einer 25%igen wäßrigen ICaliumhydroxidlösung suspendiert und 42 Stunden unter Rühren auf 1100C erwärmt und dann wurden 600 ml einer 6 η wäßrigen HCl zugegossen und die Lösung wurde mit Eis gekühlt, wobei man einen pulverförmigen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus Ethylenglykol-mono-methylether umkristallisiert, wobei man 10 g 6-[4-(3,4-DimethoxybenzyIoxy)-3-methoxyphenyl]-1 ^-dihydro-2-oxonikotinsäure erhielt F: 217 bis 21«° C
IR(NuJoI):
1710cm-'(-COOH),
1640 cm-•(Pyridon)
(5) 8g b-(3,4-Dimcthoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure wurden in einem Gemisch aus 48 ml Dimethylformamid und 19 m! Pyridin gelöst und dazu wurden 10 g p-Nitrophenyltrifluoressigsäure gegeben und anschließend wurde über Nacht bei Raumtempera- .-, tür gerührt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert, wobei man 7,9 g des p-Nitrophenylesters von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-!,2-dihydro-2-oxonikotinsäure erhielt. κ>
IR(Nujol):
1700 cm-'(Ester)
1668cm-'(Pyridon
1525,1350 cm-'(Nitro)
(6) 2,9 g Amoxycillintrihydrat wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und dann wurden 0,76 ml Triethylamin und 2,5 g des p-Nitrophenylesters von 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl]-1,2-dihydro-2-oxonikotinsäure unter Eiskühlung zugegeben und anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Sirup erhielt, der in Wasser 2r> suspendiert und mit 1 η HCI auf pH 2 eingestellt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Einstellung eines pH-Wertes von 7,0 gelöst. Die Lösung wurde über Ionenaustauscher-Harz, das mit ir, Wasser gewaschen und mit wäßrigem 80°/oigen Methanol eluiert wurde, chromatografiert, wobei man g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoxy)-3-methoxyphenyl]-l,2-dihydro-2-oxonicotinylamoxycillin erhielt.
iR(Nujoi):
1760cm- '(^-Lactam)
1657cm '(Amid)
1600cm'(Carboxylal)
NMR(DMSOd-6)o:
10.68 (d. 1H, N H), 8,90 (d, IH, NH), 8,50,6,80(d,lH.Pyridon),
7,25,6,70 (d, 1H, p-Hydroxyphenyl), 7,20 (m, 6H, Dimethoxyphenyl), 5,80 (d, IH),
5,30(1-11,2H1C5-U1C6-H).
5 05
S 2H -CH
3,92(S1IH1C3-H).
3.85 (S, 3H1-OMe),
3,77 (S, 6H1-OMe),
1,56,1,45 (S, 3H, Gem-CH3).

Claims (1)

  1. Patentansprüche. 1. Penicillinverbindung der allgemeinen Formel (I)
    R—<f >—
    CONH — CH-CONH
    TT
    worin R bedeutet:
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