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Bekanntlich ist Ampicillin ein wirksames Antibiotikum zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden. Seine Wirksamkeit gegen Pseudomonas ist jedoch nicht sehr hoch. Zur Behandlung von durch Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas verursachten Infektionen werden seitkurzem einige halb synthetische Penicilline, wie Carbenicillin undSulfoclllin, verwendet. Ihre Wirkung gegen Pseudomonas ist jedoch ebenfalls nicht ausreichend stark. In der US-PS Nr. 3, 864, 329, JP-OS 92391/1973 und DE-OS 2362279 sind einige Penicilline mit guten antibakteriellen Eigenschaften gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschliesslich Pseudomonas beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein halbsynthetisches Penicillin mit breitem antibiotischem Wirkungsspektrum und hoher Wirksamkeit gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, insbesondere gegen Bakterien der Gattung Pseudomonas, zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der neuen 6- [D- 2- (3- Hydroxypyridazin- - 4-carbonamido) -2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -penicillansäure der Formel
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und ihrer Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der Formel
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oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz über- fUhrt.
Nach eingehenden Untersuchenden wurde festgestellt, dass die 6-[D-2- (3-Hydroxypyridazin-4-carbon-
EMI1.4
EMI1.5
EMI1.6
(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-penicillansäureObwohl die Verbindung der Erfindung in ihrer Struktur den Penicillinen ähnelt, die in den vorstehenden Patentschriften beschrieben sind, ist Ihre antibakterielle Aktivität bei in vitro-und in vivo-Untersuchungen
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viel stärker und ihre pharmakokinetischen Eigenschaften wertvoller als die der vorstehend erwähnten Penicilline.
Beispielsweise weist die Verbindung der Erfindung eine viel stärkere antibakterielle Aktivität bei in vitro-und in vivo-Untersuchungen gegen verschiedene pathogene Mikroorganismen auf als die 6- [D-2- (4-Hy- droxypyridin-3-carbonamido) - 2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido]-penicillansäure und die 6- [D-2- (3-Hydroxy-
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-2-phenylacetamido]-penicillansäure,teinbindungsverhältnis, schwächere Schmerzverursachung bei parenteraler Verabreichung und höhere Löslichkeit in Verdiinnungsmitteln, wie Wasser.
Erfindungsgemäss sind die 6- [D-2- (3- Hydroxypyridazin-4-carbonamido) -2- (p-hydroxyphenyl) -acetamido]-
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heiten, die durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht wurden.
Als Salze der Verbindung der Formel (I) kommen anorganische Salze, wie das Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalz, oder organische Salze, beispielsweise von Diäthylamin, Triäthylamin, N. N'-Dibenzylathylendiamin, Diathanolamin, Pyrrolidin, Morpholin, Procain, L-Arginin und L-Lysin, in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann durch Umsetzung der im. folgenden Reaktionsschema aufgeftihrten Verbindungen oder ihrer Derivate hergestellt werden :
EMI2.3
Die Umsetzung der Carbonsäure der Formel (II) oder ihrer Derivate mit dem Amin der Formel (ni)
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n-Hexan, oder ihren Gemischen durchgeführt. In einigen Fällen kann auch ein wässeriges Medium verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann gewöhnlich unter 500C liegen.
Spezielle Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der Formel (II) sind Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, Säureazolide, Säureazide und aktive Ester. Spezielle Beispiele für Säureazolide sind solche, die aus Imidazol, substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol und Tetrazol hergestellt werden. Spezielle Beispiele für aktive Ester sind Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2, 4- Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylester, 1-Hydroxy-2 (1H)- -pyridon, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxydiphthalimid.
Wenn die Carbonsäure der Formel (II) in Form der freien Säure eingesetzt wird, wird die Amidierung
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Amincyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoathylcarbodiimid, Triphenylphosphin, 2- Äthyl-5- (m- -sulfonyl)-isoxazoliumhydroxyd (inneres Salz) oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt.
Die Herstellung des gemischten Säureanhydrids für die Aktivierung der Carbonsäure der Formel (II)
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erfolgt vorzugsweise nach folgendem Verfahren :
1 Mol der Carbonsäure der Formel (II) wird mit etwa 2 Mol eines nieder-Alkoxycarbonylhalogenids, bei-
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halogenids, wie Pivaloylchlorid, in Gegenwart von etwa 2 Mol einer Base zu dem gemischten Säureanhydrid der allgemeinen Formel
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in der Z einen Acylrest oder eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe darstellt, umgesetzt.
DieAmidierung des gemischtenSäureanhydrids der allgemeinen Formel (II') mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Z die vorstehende Bedeutung hat. Die Verbindung der allgemeinen Formel (1') kann durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, wässeriger Ammoniaklösung, Triäthylamin, Dimethylamin oder Kalium-2-äthylhexanoat, in die Penicillansäure der Formel (1) überführt werden. Die Umsetzung kann auch unter sauren Bedingungen durchgeführt werden ; jedoch sind alkalische Bedingungen gewöhnlich bevorzugt.
Als Derivate des Amins der Formel (in) kommen die Salze, Ester oder deren N-substituierte Verbindungen in Frage. Spezielle Beispiele für die Salze sind die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kalium-
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und Bariumsalze,R, R und Ra bedeuten jeweils niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, und R6 bedeutet einen niederen Alkyl- oder Arylrest oder einen heterocyclischen Ring.
Weitere Beispiele für den Esterteil in den Estern des Amins der Formel (III) sind Toluolsulfonyläthyl- ester, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester, nieder-Alkanoyloxymethylester, Dimethylmethylenaminoester, p-Nitrophenylester, Methylsulfonylphenylester, Methylthiophenylester, tert. Butylester, 3, 5-Di-tert. butyl- - 4-hydroxybenzylester und Trichloräthylester. Diese Ester werden üblicherweise als Schutzgruppe für den Carbonsäurerest eingesetzt. Im Falle, dass sich diese Ester von organischen Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure und Tetrahydronaphthalinsulfonsäure, ableiten, können sie auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Nach dem Amidieren mit der Carbonsäure der Formel (II) oder ihren Derivaten kann der Esterteil in an sich bekannter Weise abgespalten werden, beispielsweise durch Reduktion oder Hydrolyse unter so milden Bedingungen, dass der ss- Lactamring des Penicillingerüsts nicht angegriffen wird.
ZurBehandlung von Infektionskrankheiten inWarmblütern kann die Verbindung der Erfindung durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder orale Verabreichung mit einer Tagesdosis von 300 mg bis 20 g in unterteilter Dosierung, beispielsweise 3- bis 4mal täglich, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann in üblichen Dosierungseinheiten, beispielsweise in Lösungen, Dispersionen, Emulsionen, Pudern, Tabletten oder Kapseln, in an sich bekannter Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung näher :
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Zu einer MischungLösung von Phenacyl-6-aminopenicillanat (1,54 g) in Dichlormethan (40 ml), auf -300C gekühlt, zugegeben und die resultierende Mischung bei -20 bis -250C 4 h lang gerührt, wonach die innere Temperatur in einer Zeitdauer von etwa 12 h auf 5 C angehoben wurde.
Die Reaktionsmischung wurde mit 2% wässeriger Natrium- bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, was 6-[D-2- (3-Äthoxycarbonyloxypyridazin-4-car- bonamido)- 2- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]penicillansäurephenacylester (1,7 g) ergab, welcher durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und mit einer zweifach molaren Menge von Natriumthiophenoxyd in Dimethylformamid behandelt wurde, was das Natriumsalzvon 6- [D-2- (3-Hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2- (p-hy-
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Beispiel 2 : Zu einer Lösung von D-2- (3-Hydroxypyridazin-4-carbonamido)-2- (p-hydroxyphenyl)- - essigsäure (2, 89 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) wurde N, NI-Carbonyldiimidazol (1, 78 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Nach 30 min wurde das Triäthylaminsalz von 6-Aminopeni- cillansäure (3,17 g) dazugegeben, und das Rühren wurde 10 h lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu Aceton zugegeben (1, 5 1). Das ausgefällte Material wurde durch Filtration gesammelt, in Wasser (100 ml) aufgelöst und auf einen pH-Wert von 2 mit 3N Salzsäure unter Rühren und Eiskuhlung eingestellt.
Die ausgefällte Substanz wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und
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Vakuumamido]-penicillansäure nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet bei in vitro-und in vivo-Untersuchungen gegen mehrere Mikroorganismen wird mit der von 6- [D-2-(4-Hydroxypyridin-3-carbonamido)-2- (p-hydroxy- phenyl)-acetamido]-penicillansäure [nachstehend als Verbindung (A) bezeichnet der Formel
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die in JP-OS 92391/1973 beschrieben ist, und mit der von 6- [D-2- (3-Hydroxypyridin-4-carbonamido)-2-phe-
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nylacetamido]-penicillansäure nachstehend als Verbindung (B) bezeichnet der Formel
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verglichen.
Die Mittelwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK), die mit den Verbindungen (I) und (A) gegen 170 von stationär behandelten Patienten erhaltene Bakterienisolate von 8 Bakteriengattungen bestimmtwurden, sind in Tabelle I zusammengefasst. Hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität ist die Verbindung (I) der Verbindung (A) überlegen, insbesondere gegen Mikroorganismen, wie Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Enterobacter aerogenes und Serratia.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Mittlere <SEP> minimale <SEP> HemmIsolate <SEP> konzentration <SEP> (MHK)
<tb> (jug/ml)
<tb> Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> (1) <SEP> (A)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 37 <SEP> 13 <SEP> 21
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 23 <SEP> 12 <SEP> 14
<tb> Klebsielle <SEP> pneumoniae <SEP> 26 <SEP> 21 <SEP> 73
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 7 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 115
<tb> Proteus <SEP> morgana <SEP> 14 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 50
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb> Serratia <SEP> 6 <SEP> 31 <SEP> > 200
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 49 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Anmerkung :
Die Verbindungen (I) und (A) wurden in Form der Natriumsalze verwendet.
Die minimale Hemmkonzentration wurde nach der Agarplatten-Verdünnungs- methode bestimmt, die von der Japan Society of Chemotherapy empfohlen wird.
Die relativen Aktivitäten der Verbindungen (I), (A) und (B) gegen verschiedene intraperitoneale Infektionen an Mäusen, die an Hand der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) und der mittleren Schutzdosen
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ist ersichtlich, dass die Verbindung (I) hinsichtlich ihrer ED50 -Werte den Verbindungen (A) und (B), insbesondere gegen Mikroorganismen der Gattung Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa deutlich überlegen ist.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Stamm <SEP> MHK <SEP> (J. <SEP> tg/ml) <SEP> ED50 <SEP> (mg/mi) <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
Verbin- <SEP> Verbin- <SEP> Verbin- <SEP> Verbin- <SEP> Verbin- <SEP> Verbindung <SEP> dung <SEP> dung <SEP> dung <SEP> dung <SEP> dung
<tb> (I) <SEP> (A) <SEP> (B) <SEP> (I) <SEP> (A) <SEP> (B)
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 37 <SEP> 12,5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12,5 <SEP> 31-57
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 3,2 <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae <SEP> 20 <SEP> 12,5 <SEP> 100 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 31 <SEP> > 150 <SEP> 71
<tb> Klebsiella
<tb> pneumoniae <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 36 <SEP> 120 <SEP> 50
<tb> Klebaiella
<tb> pneumoniae <SEP> 1 <SEP> 6,25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 100
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> T <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 35 <SEP> 51 <SEP> 160
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> NC-5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6,25 <SEP> 12,
5 <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> 180
<tb>
Anmerkung : Die Verbindungen (I), (A) und (B) wurden in Form der Natriumsalze verwendet. Für jeden Test wurden 8 männliche Mäuse vom Stamm ICR-SLC für jeden Dosisspiegel verwendet. Die minimale Hemmkonzentration wurde nach der Nährbrüheverdünnungsmethode bestimmt. Zur Bestimmung der ED50 -Werte wurde eine subkutane Behandlung zweimal, d. h. 1 und 4 h nach der Infizierung durchgeführt.
Die antibakteriellen Eigenschaften bei in vitro-und in vivo-Untersuchungen an einigen Mikroorganismen
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ist [Verbindung (C)], der Formel
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verglichen.
Es werden die in Tabelle III zusammengefassten minimalen Hemmkonzentrationen mit den Verbindungen (1) und (C) gegen folgende Mikroorganismen von 6 Gattungen erhalten :
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Stamm <SEP> MHK <SEP> ( g/ml)
<tb> Nr.
<tb>
Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> (I) <SEP> (C)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> 0,39 <SEP> 0,78
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> 6,25 <SEP> 1,56
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> GN2425 <SEP> 6,25 <SEP> 1,56
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> HX <SEP> 9 <SEP> 0,025 <SEP> 0,025
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> PCI602 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 104 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56
<tb>
Anmerkung :
Die Verbindungen (1) und (C) wurden in Form der Natriumsalze verwendet.
Aus der Tabelle III ist ersichtlich, dass die Verbindung (I) der Verbindung (C) hinsichtlich ihrer bakteriellen Aktivität gegenüber Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, überlegen, aber gegen Mikroorganismen, wie Escherichia coli und Proteus mirabilis, unterlegen ist.
Die mittleren Minimum-Hemmkonzentrationen, die mit den Verbindungen (I) und (C) gegenüber 60 von stationär behandelten Patienten erhaltenen Bakterienisolaten von zwei Stämmen bestimmt wurden, sind in Tabelle IV zusammengefasst. Danach ist die Verbindung (1) der Verbindung (C) hinsichtlich ihrer antibak- teriellenAktivität gegenüber Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus und Streptococcus faecalis, überlegen.
Tabelle IV
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> MHK <SEP> (jug/ml)
<tb> Isolate
<tb> Verbindung <SEP> Verbindung
<tb> (I) <SEP> (C)
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 37 <SEP> 15 <SEP> 60
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 23 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
Anmerkung :
Die Verbindungen (1) und (C) wurden in Form der Natriumsalze verwendet.
Die mittlere Hemmkonzentration wurde nach der Agar-Plattenverdünnungs- methode bestimmt.
Die relativen Aktivitäten der Verbindungen (I) und (C) gegen verschiedene intraperitoneale Infektionen an Mäusen, die anHand der minimalenHemmkonzentration (MHK) und der mittleren Schutzdosen (ED5Q) bei subkutaner Verabreichung ausgewertet wurden, sind in Tabelle V zusammengefasst.
Tabelle V
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<tb>
<tb> Mikroorganismus <SEP> Stamm <SEP> MHK <SEP> (g/ml) <SEP> EDso <SEP> (mg/kg)
<tb> Nr.
<tb>
Verbin- <SEP> Verb <SEP> in- <SEP> Verbin- <SEP> Verbin- <SEP>
<tb> dung <SEP> dung <SEP> dung <SEP> dung
<tb> (I) <SEP> (C) <SEP> (1) <SEP> (C) <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> A24 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1,56 <SEP> 2,0 <SEP> 32
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> FI0 <SEP> 1,56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 6
<tb> Klehsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 1 <SEP> 6,25 <SEP> 6,25 <SEP> 16 <SEP> 18
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> TS <SEP> 6,25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 22 <SEP> 15
<tb>
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Anmerkung : (zur vorhergehenden Tabelle)
Die Verbindungen (I) und (C) wurden in Form der Natriumsalze verwendet. Für jeden Test wurden
5 männliche Mäuse vom Stamm ICR-SLC für jeden Dosisspiegel verwendet.
Die minimale Hemm- konzentration wurde nach der Nährbrühenverdünnungsmethode bestimmt. Zur Bestimmung der
ED50-Werte wurde eine subkutane Behandlung dreimal, d. h. 1,3 und 5 h nach der Infizierung durchgeführt.
Nach den in der Tabelle V gezeigten ED50-Werten ist die Verbindung (I) der Verbindung (C) gegenüber
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gleich gegen Klebsielle pneumoniae, gegenüber Pseudomonas aeruginosa aber unterlegen.
Die folgenden Ergebnisse beziehen sich auf die pharmakokinetischen Profile der Verbindung (I) gegen- über der Verbindung (C).
Die Proteinbindungsverhältnisse an Serum von Menschen der Verbindungen (I) und (C) sind in Tabelle VI zusammengefasst. Danach hat die Verbindung (I) ein niedrigeres Proteinbindungsverhältnis als die Verbin- dung (C). Die Verbindung g) wird ausserdem weniger im Serum inaktiviert.
Tabelle VI
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Bindungsverhältnis <SEP> an <SEP> Serum <SEP> vom <SEP> Menschen <SEP> %
<tb> Ultrafiltrations-Ultra <SEP> zentrifugations- <SEP>
<tb> methode <SEP> methode
<tb> (I) <SEP> 58 <SEP> 60
<tb> (C) <SEP> 90 <SEP> 92
<tb>
Anmerkung : Die Verbindungen (1) und (C) wurden in Form der Natriumsalze verwendet.
EMI8.3
kutaner Verabfolgung von 50 mg/kg sind in Tabelle VII zusammengefasst.
Tabelle VII
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Serumspiegel <SEP> (g/ml)
<tb> 1/4 <SEP> h <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP>
<tb> (I) <SEP> 69 <SEP> 35 <SEP> 14 <SEP> 3
<tb> (C) <SEP> 44 <SEP> 32 <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Anmerkung :
Die Verbindungen (1) und (C) wurden in Form der Natrium- salze verwendet. Für den Test wurden 3 männliche Mäuse vom Stamm ICR-SLC verwendet. Die biologische Bestim- mung wurde nach der Disc-Methode mit Bacillus subtilis durchgeführt.
DieAusscheidungsraten der Verbindungen (I) und (C) nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg an männlichen Ratten vom Stamm Wistar-HLA sind in Tabelle VIII zusammengefasst.
Tabelle VIII
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Ausscheidungsrate <SEP> aus <SEP> Urin <SEP> (%)
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 6-24h <SEP> 0- <SEP> 24h <SEP>
<tb> (1) <SEP> 54 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 55
<tb> (C) <SEP> 19,5 <SEP> 0,5 <SEP> 20
<tb>
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Anmerkung : (zur vorhergehenden Tabelle)
Die Verbindungen (I) und (C) wurden in Form der Na- triumsalze verwendet.
Die akute Toxizität der Verbindungen (1) und (C) an Mäusen vom Stamm ICR bei intraperitonealer Verabreichung in in Tabelle IX zusammengefasst.
Tabelle IX
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> (mg/kg)
<tb> (1) <SEP> 7100
<tb> (C) <SEP> 3100
<tb>
Anmerkung :
Die Verbindungen (I) und (C) wurden in Form der Natriumsalze verwendet.
Nach den gezeigten Ergebnissen weist die Verbindung (I) hervorragende Eigenschaften als Chemothera- peutikum auf. Der höhere Serumspiegel und die höhere Wiedergewinnungsrate der Verbindung (I) als Urin ge-
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