DE2461526C2 - N-Acylderivate von α-Aminobenzylpenicillinen - Google Patents

N-Acylderivate von α-Aminobenzylpenicillinen

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DE2461526C2
DE2461526C2 DE2461526A DE2461526A DE2461526C2 DE 2461526 C2 DE2461526 C2 DE 2461526C2 DE 2461526 A DE2461526 A DE 2461526A DE 2461526 A DE2461526 A DE 2461526A DE 2461526 C2 DE2461526 C2 DE 2461526C2
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Yasuko Toyonaka Osaka Eda
Akio Kawanishi Hyogo Izawa
Toshiaki Takarazuka Hyogo Komatsu
Takenari Nishinomiya Hyogo Nakagome
Iwao Nishinomiya Hyogo Nakatsuka
Hiroshi Nishinomiya Hyogo Noguchi
Shigeru Kawanishi Hyogo Okano
Kozo Takarazuka Hyogo Shimago
Hisao Kobe Hyogo Tobiki
Hirotada Yamada
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder sein reaktionsfähiges Derivat mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
IS
OH
COOH
20
25
in der die Gruppierung
OH
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base in ein Salz überführt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
30
35
40
Bekanntlich sind o-ta-AminoacylamidoJ-penicillansäure-Derivate, wie 6-(ff-Aminophenylacetamido)-penicillansäure (Ampicillin),
o-iff-Amino-p-hydroxyphenylacetamidoJ-penicillansäure (Amoxycillin), 6-(ff-Aminothienylacetamido)-penicillansäure,
6-( 1 -Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure (Cyclacillin), o-Ca-AminoisothiazolylacetamidoVpenicillansäure und
o-Ia-Amino^KM-hexadienylacetamidoJl-penicillansäure (Epicillin)
wertvolle Antibiotika, die das Wachstum verschiedener gram-positiver und gram-negativer Bakterien hemmen Unter diesen Antibiotika ragt Ampicillin hervor. Diese Verbindung hat jedoch keine nennenswerte antibic* tische Aktivität gegenüber Pseudomonas. In der US-PS 34 33 784 sind verschiedene N-Acylderivate von Ampicillin beschrieben, die gegenüber Pseudomonas pyocyanea A oder R 59 eine minimale Hemmkonzentration, gemessen nach Standardmethoden, von 125 bis 250y/ml besitzen. Es wurde festgestellt, daß die in den Beispielen beschriebene Aktivität der Verbindungen gegenüber Pseudomonas nicht so hoch ist und die antibio tische Aktivität gegenüber anderen gram-positiven und gram-negativen Keimen sehr niedrig ist. Somit sind die N-Acylderivate des Ampicillins weniger wertvolle Antibiotika als Ampicillin.
In den nichtveröflentlichten DE-PS 23 62 279 und 24 16 449 sind bestimmte N-Acylderivate von e-Aminobenzylpenicilhnen vorgeschlagen, die im N-Acylrest z. B. eine Chinolin-, 1,5-Naphthyridin- oder 1 8-Naphthyridingruppe enthalten.
Aus der DE-OS 21 04 580 und 21 52 967 sind N-Acylderivate von σ-Aminobenzylpenicillinen bekannt die im N-Ayclrest eine Imidazolidin-2-on- oder Imidazolidin-2-thion-Gruppe enthalten.
Schließlich sind aus der DE-OS 21 65 462 N-Acylderivate von σ-Aminobenzylpenicillinen bekannt, die als N-Acylrest eine 4-Hydroxychinolin-, 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin- oder 4-Hydroxy-l,8-naphthyridin-3-carbonamido-Gruppe enthalten.
45
50
55
60
65
Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, neue N-Acylderivate von a-Aminobenzylpenicillinen zu schaffen, die sich durch ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum auszeichnen, gegenüber granvpocitiven und gramnegativen Bakterien, einschließlich Pseudomonas, eine hohe antibiotische Aktivität entfalten, hohe Serumspiegel und hohe Ausscheidungswerte im Urin ergeben.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze der Verbindunger; der allgemeinen Formel I können beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magenesiumsalze, Argininialze und substituierte und unsubstituierte Ammoniumsalze sein. Die substituierten Ammoniumsalze leiten sich beispielsweise von Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-^-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin und Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin ab.
Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Gegenwart der Substituenten Ri und R2 an der Phenylgruppe. Diejenigen Verbindungen, bei denen die Phenylgruppe durch die Substituenten Ri und R2 substituiert ist, zeigen höhere Serum- und Urinkonzentrationen bei Versuchen an Mäusen und Ratten als diejenigen Verbindungen, die keine derartigen Substituenten an der Phenylgruppe tragen. Besonders bemerkenswert ist die ausgezeichnete antbiotische Aktivität und die hohe Serum- und Urinkonzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe
eine 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Aminophenyl- oder 4-Aminophenylgruppe bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem polaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol oder Dimethylformamid, einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther oder η-Hexan oder ihrem Gemisch durchgeführt. In einigen Fällen kann die Umsetzung auch in wäßrigem Medium durchgerührt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei Temperaturen von unterhalb SO0C, vorzugsweise im Bereich von -80 bis SO0C durchgeführt.
Als Derivate der verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise Salze, Ester und N-substituierte Verbindungen verwendet werden. Beispiele für die Salze sind die Alkalimetallsalze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Bariumsalze, die Salze organischer Basen, beispielsweise von Trimethylamin oder Triäthylamin, und die Salze organischer Sulfonsäuren, wie Toluoisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäurc und Tetrahydronaphthalinsulfonsäure. Beispiele für die Ester und die N-substituierten Verbindungen sind nachstehend angegeben:
CH3
H2N- CH- CONH — CH- CH C-CH3 R10
III /
C N CH-COOSi-R11
y \
O R12
R10 \
CH3
\ /
Rn-SiNH-CH-CONH-CH-CH C-CH3 R10
/I III /
Ru /\ C N CH-COOSi-R11
y \
CH3
H2N-CH-CONH-CH-CH C-CH3 R10 C N CH-COOSn-R11
CH
-CO
S CH,
N —CH-CH C-CH3
-N-
CH-COOH
CH CO S CH,
NH N —CH-CH C-CH, R10
\ / I I I /
C C N CH-COOSi-R1,
u R-I4 O R12
R10, R| |, R)2, Ru und R14 bedeuten niedere Alkylreste und R1 und R2 haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Diese Ester können auf Grund ihrer besseren Löslichkeit in üblichen Lösungsmitteln und ihrer höheren
Reaktionsfähigkeit mit Vorteil fur die Kondensationsreaktion eingesetzt werden.
Weitere Beispiele fur die Ester der verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II
sind Toluolsulfonyläthylester, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, Trityiester, Benzoyloxymethylester, niedere Alkanoyloxymethylester, Dimethylmethylenaminoester, p-Nitrophenylester, Methylsulfonylester, Methylthiophenylester, tert.-Butylester, 3,5-Ditert.-butyl-4-hydroxybenzylester und Trichloräthylester. Diese Ester sind übliche Carboxylschutzgruppen in
der Penicillinchemie. Besonders bevorzugt sind die Ester, die sich technisch aus Penicillin G herstellen lassen.
Das nachstehende Reaktionsschema zeigt Beispiele für die Herstellung dieser Ester.
S CH,
/ \ / CH2CONH-CH-CH C-OH3
I I I
C N CH- COOK
X-E
CH3
/ \ / -CH2CONH-CH-CH C-CH3
C-
-N CH-COOE
PC I,/Base
S CH3
CH2-C = N-CH-CH C-CH3
Cl C
-N CH-COOE
R' — OH (R' = nieder-Alkyl)
CH3
/ \
-CHj-C = N-CH-CH C-CH3
OR' C- N CH-COOE
H4
S CH3
50 NH2-CH-CH C-CH3
C N CH-COOE
reaktionsfähiges Derivat von reaktionsfähiges
Derivat von
R.
CH-COOH
NH,
CH-COOH
NH3
S CHj
H2N-CH-CONH-CH-CH C-CH3
C N CH-COOE
Ri
(Ε-Ester der Verbindung U)
indung
Die Reste R| und R2 haben die in Anspruch I angegebene Bedeutung und die Gruppe - COOE bedeutet einen Esterrest.
Die vorstehend beschriebene Ε-Ester der Verbindung II kann zur Kondensationsreaktion in Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure eingesetzt werden. Beispiele für den organischen oder anorganischen Säureteil dieser Salze sind Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Tetralinsulfonsäure und Salz- s säure.
Nach der Kondensationsreaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel IH oder ihrem reaktionsfähigen Derivat kann der Esterrest in an sich bekannter Weise abgespalten werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder Hydrolyse unter so milden Bedingungen, daß derjtf-Lactamring nicht geöffnet wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 111 können als solche, daß heißt als freie Saure, oder als Salz oder als reaktionsfähiges Derivat eingesetzt werden. Beispiele für die Salze sind die Alkalimetall- Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, sowie die Salze mit organischen Basen, wie Trimethylamin, Triäthy lamin oder Dicyclohexylamin. Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III an der Carboxylgruppe sind beispielsweise die Säurehalogenide, Säureanhydride, Azolide, Säureazide und aktiven Ester. Von den Säureha'iOgeniden sind die Säureehloride besonders bevorzugt. Beispiele für die Säureanhydride sind die gemisch- is ten Säureanhydride und symmetrische Säureanhydride, die mit Säuren, wie Toluolsulfonsäure, Kohlensäurealkylestern oder aliphatischen Carbonsäuren, wie Pivalinsäure, hergestellt werden. Beispiele für die Azolide sind die Verbindungen, die beispielsweise unter Verwendung von Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazo! hergestellt werden. Beispiele für die reaktionsfähigen Ester sind die Verbindungen, die unter Verwendung von p-Nitrophenol, Pentachlorphenol, p-Nitrothiophenol, Ν,Ν'-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid hergestellt werden.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form der freien Säure oder eines Salzes eingesetzt wird, so wird vorzugsweise ein Kupplungsreagens, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Triphenylphosphin oder das innere Salz von 2-Äthyl-S-(m-sulfonyl)-isoxazoliumhydroxid zur Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il eingesetzt. Bei Verwendung derartiger Kupplungsreagentien verläuft die Umsetzung häufig über die aktivierte Stufe der Carboxylgruppe in der Verbindung det allgemeinen Formel III oder die aktivierte Stufe der Aminogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel II.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel IH kann die Hydroxylgruppe entweder eine freie oder eine geschützte Hydroxylgruppe sein. Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der die Hydroxylgruppe geschützt ist, wird häufig bei der Kondensationsreaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, weil gleichzeitig die Schutzgruppe abgespalten wird.
Wenn die Schutzgruppe bei der Kondensalionsreaktion nicht abgespalten wird, kann sie nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise unter so milden Bedingungen abgespalten werden, daß keine Öffnung desjS-Lactamrings erfolgt. Die Eliminierung der Schutzgruppe kann beispielsweise durch Behandlung des Produkts mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, wäßriger Ammoniaklösung, Triäthylamin, Methylamin, Dimehtylamin, Diäthylamin, Morpholin, Piperidin, Kaliumacetat, Natriumacetat oder Kalium-II-äthylhexanoat, erfolgen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R, oder R5 eine Aminogruppe bedeutet, kann die Kondensationsreaktion mit einer durch eine übliche Schutzgruppe geschützten Aminogruppe durchgeführt werden. Es kommen solche Aminoschutzgruppen in Frage, wie sie in der Penicillin-, Cephalosporin- oder Peptid-Chemie üblich sind. Der Schutz der Aminogruppe ist jedoch nicht immer erforderlich, weil die Aminogruppe in der »-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II aufgrund ihrer höheren Reaktionsfähigkeit bevorzugt acyliert wird gegenüber einer Aminogruppe am Benzolkern.
Die Verbindungen können auch aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, die einen üblichen Substituenten zur Bildung einer Aminogruppe tragen, wie eine Cyan-, Nitro-, Nitroso-, Oxim-, Schiff-Base- oder Azidgruppe, die durch Reduktion in eine Amino-, nieder-Alkylamino- oder Amino-nieder-alkylgruppe reduziert werden kann. Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeil können in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in pharmako- so logisch verirägiictie Saize verwandelt werden.
Die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie, Jodometrie oder IR-Absorptionspektroskopie verfolgt werden. Die charakteristische IR-Absorption des Lactamringes liegt bei 1750 bis 1800 cnf' .Besonders leistungsfähig ist die Identifizierung durch NMR-Analyse, da die Signale für das Proton Ha der Amidbindung in der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I für die Penicilline in einem sehr niedrigen Feld erscheinen, was auf der Gegenwart der Hydroxylgruppe beruht:
OH
S CH3
CONHa-^CH-CONHb-CH-CH C-CH3
C N CH-COOH
Bei der Bestimmung in Hexadeuterodimethylsulfoxid bei 60MHz in einem NMR-Spektrograph erscheinen die Ha und Hb-Signale, bei 650 bis 690 Hz und bei 540 bis 570 Hz. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
Herstellung von D-e-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin-Natriumsalz OH
CH3
CONH —CH — CONH —CH-CH C-CH3
-N-
-CH-COONa
NH2
(a) Herstellung von 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester
Ein Gemisch von 7,6 g 4-Hydroxy-1,5- naphthyridin-3-carbonsäure und 5,06 g N-Hydroxysuccinimid in 150 ml Dimethylformamid wird bei einer Temperatur unterhalb 10°C tropfenweise mit 5,72 g Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 10°C tropfenweise mit 8,23 g Pyridin versetzt und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Dimethylformamid und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,2 g der Titelverbindung vom F. 294 bis 2950C (Zers.).
(b) Herstellung von D-a-^-Hydroxy-l.S-naphthyridinO-carboxamidoVm-aminobenzylpenicillin-
Triäthylaminsalz
Eine Lösung von 4,63 g D-ar-Amino-m-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,58 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester und 0,9 g Triäthylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, das Fittrat mit 100 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrokknet. Ausbeute 4,9 g der Titelverbindung einer Reinheil von 92% (jodometrisch bestimmt).
(c) Herstellung von D-ff-H-Hydroxy-l.S-naphthyridinO-carboxamidoHn-aminobenzylpenicillin-
Natriumsalz
i50 ml Dimethylformamid werden mit 3,3 g der in (b) erhaltenen Verbindung und 0,93 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Sodann werden unlösliche Verbindungen abfiltriert. Die Dimethylformamidlösung wird unter Rühren in 75 ml Aceton eingetropft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 2,7 g der Titelverbindung einer Reinheit von 90,5 % Godometrisch bestimmt).
Beispiel 2
Herstellung von D-a-^-Hydroxy-l.S-naphthyridinO-carboxamidoJ-p-aminobenzylpenicillin-
NaifiülTlSäiZ
OH
S CH3
CONH —CH — CONH —CH — CH C-CH3
γ C N CH-COONa
NH,
(a) Eine Lösung von 4,63g D-a-Amino-p-aminobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in 14 ml Dimethylformamid wird mit 2,7 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester und 1,0 g Triäthylamin versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Verbindungen
aus dein Reaktionsgemisch abnitriert, das Ritrat wird mit 100 ml Dichloräthan versetzt und 2 Stunden gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Dichloräthan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird das D-fl^4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-arninobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz erhalten. Ein Gemisch von 4,0 g des lYiäthylaminsalzes und 12 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,1 g Natrium-2-äthylhexanoal versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren in 60 ml Aceton eingetropft. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wird die Titelverbindung in einer Reinheit von 90,0% (jodometrisch bestimmt) erhalten.
(b) Ein Gemisch von 4,8 g D-a-Amino-p-aminobenzylpenicillin-phenacylester (hergestellt aus 6-Aminopenicillansäure-phenacylester und D-2-p-Aminophenylglyciri nach üblicher Methode), 45 ml Dimethylformamid, 2,7 g 4-Hydroxy-!,5-naphthyridin-3-carbon$äure-N-hydroxysuccinimidcster und 1,0 g Triethylamin wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Danach wird das Gemisch in lprozentige wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,7 g D-o-(4-Hydroxy-I,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin-phenacyiester.
Ein Gemisch von 4,7 g des Phenacy !esters und 80 ml Dimethylformamid wird mit 2,24 g Natriumthiophenolat versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach wird das Gemisch in 320 ml Aceton gegossen. Die entstandenen KristaUe werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,76 g Titelverbindung.
Beispiel 3 Herstellung von D-e-(4-Hydroxy-1 ,S-naphthyridinO-carboxamidol-m-aminobenzylpenicillin- Triäthylaminsalz
?H S
CONH —CH-CONH-CH-CH
I I
C N —
CH1
C —CHj
CH-COO-N(C2H5)J
NH2
Eine Lösung von 2 g D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitrobenzylpenicillin-Triäthylaminsalz in 50 ml Wasser wird mit 10 g 5prozentjgem Palladium-auf-Calciumcarbonat als Katalysator versetzt und unter Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist, werden unlösliche Verbindungen abfiltriert, und die Lösung wird gefriergetrocknet. Es hinterbteibt die Titelverbindung in einer Reinheit von 82% (jodometrisch bestimmt).
Beispiele 4 bis 35
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die in Tabelle I aufgeführten Penicilline der allgemeinen Formet I hergestellt.
Tabelle I
S CHj
/ \ / L—CONH-CH-CONH-CH-CH C-CH3
C N CH-COOM
Beispiel L
Reinheit.
m-NH, H
Na
90
Fortsetzung
Beispiel L
ίο
45
11
13
OH
OH
CH3
CH3O
CH3
CH3
60 12 CH3
CH3O
24 61 526 H M Reinheit,
%
R. H Na 88,5
m-NHj H Na 83,5
m-NH2 H Na 90,1
P-NH2 H Na 90,5
m-NHj H Na 89,3
m-NHj H Na 87,2
m-NH2 H Na 88,4
P-NH2 H 92,7
m-NH2
m-NH, H
Na
87,4
10
Fortsetzung
Beispiel L
Reinheit.
OH
CH3S
P-NH2 H
Na
89,0 ίο
OH
NO3
m-NH, H
82
CH3CONH
m-NHj H
Na
88,3
OH
m-NHj H
78,3
OH
C H2O C 0 N H
OH
m-NH2 H
m-NH2 H
92,1
OH
HO
m-NH2 H
Na
87,5
OH
N 1I
OH
CH,
CH3
m-NH, H
m-NH2 H
Na
Na
11
Fortsetzung
Beispiel L
Ri R2 M Reinheit,
10
24
25
26
27
28
29
30
OH
CH3O
OH
NH2
OH
OH
OH
OH
C2H5NH
OH
CHjO
OCH,
m-NH, H Na
88,9
m-NH2 H N(C2Hj)3
ITi-NH2 H Na
P-NH2 H Na
ITi-NH2 H Na
P-NH2 H Na
m-NH, H Na
87
83
87,8
85,1
80,5
m-NHj H Na
Fortsetzung
Beispiel L
Reinheit,
CH3
OH
m-NHj H
Na
87
OH
p-OH m-OH Na
85
Verbindung A (Beispiel 1 der DE-OS 2104580) O
HN N — CONH — CH —CONH
S CHj
COONa
Versuchsbericht
Die antibiotische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird mit Azlocillin (Verbindung A; vgl. Beispiel 1 der DE-OS 2104580) und mit einer Verbindung gemäß DE-OS 2165462 (Verbindung B) verglichen. Für die Vergleichsverbindungen sind nachstehend die Strukturformeln angegeben:
CH3
Verbindung B (DE-OS 21 65462)
OH
ΓίΝγ\— CONH — CH- CONH
Zum Vergleich der biologischen Aktivitäten werden folgende Tests angewendet:
1. Minimale Hemmkonzentration (MIC)
Für die in nachstehender Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) unter Anwendung der üblichen Zweifach-Reihenverdünnungen ermittelt. Hierzu wird eine 18 Stunden bei 37°C in Trvptosoya-Brühe (Nissui Seiyaku Co.) gezüchtete Kultur von Pseudomonas aeniginosa 104 durch Überimpfen auf Herzinfusionsagar (Nissui Seiyaku Co.) auf das 10 2 fache verdünnt Die M IC-Werte nach 18- bis 20stündiger Inkubation bei 37°C ermittelt. Unter dem MIC-Wert ist die niedrigste Konzentration, die zur Hemmung des makroskopischen Bakterienwachstums erforderlich ist, zu verstehen.
2. Antibiotische Serumkonzentration
Die zu untersuchende Verbindung wird subkutan an 3 männliche Mäuse vom ICR-SLC-Stamm (Körpergewicht jeweils 20 bis 22 g) in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht Das aus dem Blut der getöteten Tiere gewonnene Serum wird vereinigt und einer biologischen Bestimmung nach dem Papierscheibenveifahren mit Bacillus subtilis unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle U zusammengestellt.
13
3. Ausscheidung mit dem Urin
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer Dosis von 50 mg/kg intramuskulär an 3 männlichen Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Körpergewicht jeweils 200 bis 230 g) verabreicht. Der 24-Stundenurin der 5 getrennt gehaltenen Tiere wird vereinigt. Die Urinkonzentrationen werden nach dem Papierscheibenverfahren unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC 6633 bestimmt. Die Urinausscheidung wird aus dem Urinvolumen und der Urinkonzentration berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.
4. Antibakterielle in vivo-Wirkung
Die antibakterielle in vivo-Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen wird an Mäusen mit experimentellen systemischen Infektionen ermittelt. Für jede Dosis werden 8 männliche Mäuse vom ICR-Stamm (Körpergewicht 18 bis 22 g) verwendet. Den Mäusen werden intraperitoneal in 5 % Mucin suspendierte Mikroorganismen in einer Menge, die zur Tötung sämtlicher nicht behandelten Mäuse innerhalb von 48 Stunden ausreicht, ver-IS abreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 1 bzw. 3 Stunden nach der Verabreichung der Mikroorganismen auf subkutanem Wege verabfoigi. Nach '. Woche wird die Gesamtzahl der überlebenden Mäuse ermittelt. Die Gesamtdosis, die 50 Prozent der infizierten Mäuse (ED50 mg/kg) schützt, wird nach dem Probit-Verfahren ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle Il MIC gegen Pseudomonas aeruginosa
MlC (Hg/ml)
Pseudomonas ucruginosa
Verbindung
A 12,5
B 1,56
Beispiel
1 1,56
2 1.56
4 0.78
6 3,13
7 3,13
8 1,56
9 0.78
10 3,13
Il 0,78
12 0,78
13 1,56
14 1.56
15 3,13
16 0,78
17 3,13
18 1,56
19 0,78
20 1,56
21 0,78
22 1,56
23 0,78
24 3,13
25 3,13
26 1,56
27 3,13
28 3,13
29 1,56
30 1,56
31 3.13
32 1,56
14
Tabelle Maximale Sorumkonzentration bei Mausen
maximale Scrumkon/.cntralion
([ig/ml)
Verbindung
B 20
Beispiel
1 39
2 37
32 35
Tabelle IV
Urinausscheidung bei Ratten
Urinausscheidung (%)
Verbindung
B 8
Beispiel
1 37
2 31
32 29
10
20 25 30
Tabelle V Schutzwirkung gegen mit Pseudomonas aeruginosa T infi/.iertc Mäuse
MIC (ijg/ml) gegen Pseudomonas KIX11
acruginosa T (mg/kg)
Verbindung A B
Beispiel 1 2 32
25 ,13
3 ,13
3 ,13
3 ,13
3 Schlußfolgerungen
1. Aus Tabelle II ergibt sich, daß die Verbindungen der Erfindung etwa die gleiche Wirksamkeit wie die Verbindung B aufweisen und im Vergleich zu Verbindung A etwa um den Faktor 4 bis 16 wirksamer sind.
2. In Anbetracht der vorstehend erwähnten Ergebnisse wurden die Verbindung B und die beim in vitro-Test genau so gut wirkenden Verbindungen der Beispiele I, 2 und 35 für in vivo-Versuche herangezogen. Die Strukturen der miteinander verglichenen Verbindungen ergeben sich aus folgender Gegenüberstellung.
35
40
45
50
55
60
65
15
OH
CONH CH-CONH
COONu
Verbindung B Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 35
NH2 OH
NH2 H
OH
3. Im Vergleich zur Verbindung B führen die Verbindungen der Erfindung zu höheren Serumkonzentrationen; vgl. Tabelle II. Unter Berücksichtigung der vorstehend wiedergegebenen strukturellen Unterschiede gelangt man zu dem Schluß, daU die restgestellte höhere Serumkonzentrution auf die Substituenten am Phenylring zurückzuführen ist. Die Erreichung hoher Serumkonzentrationen ist zur Erzielung einer maximalen chemotherapeutischen Wirkung von Vorteil.
4. Im Vergleich zur Verbindung B wird ein wesentlich höherer Anteil der beanspruchten Verbindung im 24-Stundenurin wiedergefunden; vgl. Tabelle IV. Diese höhere Ausscheidung mit dem Urin dürfte auf die Substituenten am Phenylring zurückzuführen sein. Vom therapeutischen Standpunkt ist die erhöhte Urinausscheidung wünschenswert.
5. Aus Tabelle V gehl hervor, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu den Verbindungen A und B eine höhere Schutzwirkung bcsii/.en.
Somit sind die Verbindungen der Erfindung den Vcrgleichsverbindungen A und B als antibakterielle Wirkstoffe überlegen.
16

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    einen Benzolring oder einen gewünschtenfalls jeweils durch eine Methyl-, Dimethylamine)-, Methoxy-, Methylthio-, Acetamido-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Hydroxyl-, Methylamino-, Äthylamino-, Pyrrolidino-, oder Morpholinogruppe substituierten Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring bedeutet und die Gruppe
    eine 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3-Aminophenyl- oder 4-Aminophenylgruppe bedeutet, oder D-e-(4-Hydroxy-7-methylchinolin-3-carboxamido)-m-aminoben/.ylpenicillin, D-a-(4-Hydroxy-7-chlorchinolin-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin, D-e-H-Hydroxy^-niethoxychinolin-i-carboxamidcO-m-arninobenzy !penicillin, D-e-(4-Hydroxy-7-nitrochinolin-3-carboxamido)-m-aminobcnzylpenicillin, D-a-^-Hydroxy^-aminochinolin-S-carboxarnidoJ-rn-aminobenzy !penicillin, D-ff-(8-Hydroxy-2,4-dimcthylpyrido[3,2-d|-pyrimidin-7-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin und D-a-fe-Hydroxy^^-dimethoxypyridolS^-dlpyrimidin^-carboxamidoVm-aminobenzylpenicillin, und ihre Salze mit Basen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein a-Aminobenzyipenicillin der allgemeinen Formel II
    H2N-CH-CONH-CH-CH
    CH3
    CH3 CH-COOH
    OD
    10
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