CH618175A5

CH618175A5 - Process for the preparation of penicillins

Info

Publication number: CH618175A5
Application number: CH1731174A
Authority: CH
Inventors: Hisao Tobiki; Hirotada Yamada; Iwao Nakatsuka; Kozo Shimago; Shigeru Okano; Takenari Nakagome; Toshiaki Komatsu; Akio Izawa; Hiroshi Noguchi; Yasuko Eda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-24
Publication date: 1980-07-15
Also published as: FR2255898B1; AU7702074A; GB1488173A; BE823881A; FR2255898A1; CA1036154A; DE2461526A1; SE7415913L; JPS5096594A; US3992371A; JPS587637B2; NL7416965A; SE416731B; DE2461526C2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren N-Acylderivate von Ampicillin erwähnt, welche eine Mindest-

zur Herstellung von neuen Penicillinen und deren nichttoxi- 40 hemmkonzentration von 125 bis 250 fixa/m\ gegen Pseudomo-

schen, pharmazeutisch zulässigen Salze, welche als antimikro- nas pyocinea A oder R 59 aufweisen, wenn sie nach der Stan-

bielle Mittel mit einem breiten antimikrobiellen Spektrum, dardtestmethode bestimmt werden. Diese Anti-Pseudomo-

einschliesslich gegen Pseudomonas, wirksam sind. nas-Wirkung der in den Arbeitsbeispielen geoffenbarten Ver-

Bekanntlich verhindern 6-(a-Aminoacylamido)-penicillan- bindungen ist aber nicht genügend hoch und die antimikro-

säurederivate, z. B. 6-(a-Amino-phenylacetamido)-penicillan- 45 bielle Wirkung gegen andere grampositive und gramnegative säure (Ampicillin), 6-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)- Bakterien ist beträchtlich niedrig. Man kann daher behaupten,

penicillansäure (Amoxycillin), 6-(a-Aminothienylacetami- dass die N-Acylderivate von Ampicillin aus praktischen Erwä-

do)-penicillansäure, 6-(l-Amino-cyclohexancarboxamido)-pe- gungen weniger wertvoll sind als Ampicillin selbst,

nicillansäure (Cyclacillin), 6-(a-Aminoisothiazolylacetami- Aufgrund von Studien zur Entwicklung von neuen Penicil-

do)-penicillansäure und 6-[a-Amino-2-(l,4-hexadienylacet- so linen mit breitem antimikrobiellem Spektrum und hoher Wirk-

amido)]-penicillansäure (Epicillin) das Wachstum von verschie- samkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien, ein-

denen, grampositiven und gramnegativen Bakterien. Insbeson- schliesslich Pseudomonas, wurde nun festgestellt, dass die Pe-

dere gilt Ampicillin als eines der hervorragendsten Chemo- nicilline der folgenden allgemeinen Formel sich durch eine be-

therapeutica. Diese Verbindungen üben aber keine merkliche achtenswerte, antimikrobielle Wirkung gegen Pseudomonas antimikrobielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas aus. In der 55 und durch ein breites antimikrobielles Spektrum auszeichnen,

amerikanischen Patentschrift Nr. 3 433 784 werden gewisse Diese Verbindungen besitzen die folgende Formel:

(I)

/" e ~A /ch-

a c—conh—ch—conh—ch—ch cc nt/

i r ii l^0h3

'«3 —n ch-c00h

/~Cs worin a ^ einen Benzolring oder einen als Heteroatom mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden, 5- oder ógliedri-gen heteroaromatischen Ring darstellt, welcher einen oder mehrere der Substituenten Ci-C8-Alkyl, Q-Q-Alkoxy, Cj-Cg-Alkylthio, Cj-Cg-Alkylsulfonyl, Halogen-(Ci~C8)-al-kyl, Halogen, Hydroxyl, Nitro, freies oder geschütztes Amino, Ci-Cg-Alky lamino, Di-(C1-C8-alkyl)-amino, Alkanoylamino mit bis zu 9 C-Atomen, Pyrrolidino und Morpholino aufweisen kann und zusammen mit einem Cycloalkylring mit bis zu 8 C-Atomen, einem C1-C3-AIkylendioxyring, einem Alkylen-oxyring mit bis zu 8 C-Atomen oder einem Thiazolring einen bicyclischen Ring bilden kann,

einen Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazin-

ring darstellt, X das Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y das Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonyl- oder Alkanoylgruppe je mit bis zu 9 C-Atomen darstellt und jedes der Symbole Ri, R2 und R3 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Nitro-gruppe, eine Ci-C8-Alkylaminogruppe, eine Di-(C1-Cs-al-kyl)-aminogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonyl-amino- oder Alkanoylaminogruppe je mit bis zu 9 C-Atomen, eine Amino-(Ci-C8)-alkylgruppe, eine Ci-C8-Alkylgruppe, eine Ca-C8-Alkoxygruppe, die Hydroxylgruppe, die Sulf-amoylgruppe, die Trifluormethylgruppe, eine Cx-Cg-Alkylthio-gruppe oder eine Q-Cs-Alkylsulfonylgruppe mit Ausschluss jener Fälle, in welchen sämtliche Symbole Rx, R2 und R3 Wasserstoffatome sind und Ri die Hydroxylgruppe und sowohl R2 als auch R3 jeweils das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, darstellt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von neuen Penicillinen der Formel I und von nichttoxischen Salzen davon, welche als antimikrobielle Mittel wertvoll sind.

Die Q-Q-Alkylgruppen enthalten vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome; es sind z. B. Methyl, Äthyl, Pro-pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl und Isoamyl. Die Alk-oxycarbonyl- und Alkanoylgruppen enthalten vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome. Als Halogenatome kommen Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome in Frage.

Geschützte Aminogruppen sind Aminogruppen, welche durch eine beliebige Schutzgruppe, wie sie üblicherweise für das Schützen der Aminogruppen Verwendung finden, geschützt sind. Beispiele von geschützten Aminogruppen sind o-Nitrophenylsulfenylamino, Acetoacetylamino und Benzyl-oxycarbonylamino.

Der 5- oder ógliedrige, heteroaromatische Ring, welcher mindestens 1, z. B. auch 2 Stickstoffatome enthält, kann beispielsweise ein Pyrazolring, ein Thiazolring, ein Pyridinring, ein Pyrazinring, ein Pyridazinring, ein Pyrimidinring usw. sein.

5 618175

Unter diesen Ringen werden der Pyrazolring, der Thiazolring, der Pyrazinring und der Pyrimidinring und insbesondere der Pyridinring bevorzugt.

Als nichttoxische, pharmazeutisch zulässige Salze von Peni-5 cillinen der Formel I kann man beispielsweise die Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, die Argininsalze, die substituierten und unsubstituierten Ammoniumsalze usw., nennen. Beispiele von substituierten Ammoniumsalzen sind io die Salze von Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Ben-zyl-/3-phenyläthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthy-lendiamin usw.

Eine der strukturellen Eigenschaften der Penicilline der 15 Formel I, wie sie erfindungsgemäss erhalten werden, besteht darin, dass der Rest

25

i y

20

cl b'

den Substituenten -X-Y trägt, welcher an einem zum Kohlenstoffatom, an welchem ein 6-(a-Carbamoyl-acylamido)-penicillansäureteil gebunden ist, benachbart ist. Die Verbindungen, in welchen der Rest o-\

keinen solchen Substituenten tragen, sind antimi-

krobiell viel weniger wirksam als jene Verbindungen, welche 30 diesen Substituenten tragen. Verbindungen, welche keinen solchen Substituenten tragen, besitzen lediglich die gleiche ungenügende antimikrobielle Wirkung gegen Pseudomonas und andere grampositive und gramnegative Bakterien wie jene Verbindungen, welche in der amerikanischen Patentschrift Nr. 35 3 433 784 geoffenbart worden sind.

Eine andere strukturelle Eigenschaft der Penicilline der Formel I ist die Anwesenheit der Substituenten Rlt R2 und R3 an der Phenylgruppe, wie dies oben zum Ausdruck gebracht wird. Die Serum- und Harnstoffkonzentrationen von Verbin-40 düngen, in welchen die Phenylgruppe die Substituenten Rt, R2 und R3 trägt, sind bei Mäusen und Ratten höher als bei Verbindungen, welche keine Substituenten tragen. Die ausgezeichnete antibakterielle Wirkung und die hohen Serum- und Harnstoffkonzentrationen von Penicillinen der Formel I, bei 45 welchen mindestens einer der Substituenten R1; R2 und R3 ein Amino, Amino-(Ci-C8)-alkyl, Q-Cg-Alkylamino, Di-(Ci-Cg)-alkylamino, Alkanoylamino mit bis zu 9 C-Atomen, Hydroxyl oder Q-Cg-AIkoxy ist, sind besonders bemerkenswert.

50 Unter den Penicillinen der Formel I stechen als eine der bevorzugten Klassen die Verbindungen der folgenden Formel hervor:

oh

• c-conh—ch-

&

R4

c?

• rrf Q~ü-z p1 \^CEl

11. cïï-c00h

•c0îîh—ch-

i n

e/"'

(I-a)

618 175

6

r\

c

N

und

1

)

jeweils den Pyridinring bedeuten, R4 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-Cs-Alkylgruppe, eine Ci-Cg-Alkoxygruppe, eine Q-Cg-Alkylthiogruppe, die Hydroxylgruppe, eine Di-(C1-C8)-alkyl-aminogruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit bis zu 9 C-Atome bedeutet und jeder der Reste Rs und R6 das Wasserstoffatom, einen Q-Cg-AIkylrest oder einen Alkanoylrest mit bis zu 9 C-Atomen bedeuten. Auch die entsprechenden nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen sind besonders wertvoll. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I-a, worin R4 das Wasserstoffatom, den oh

I

Methylrest, den Methoxyrest oder den Acetamidorest bedeutet, Rs das Wasserstoffatom darstellt, R6 das Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeutet und oh

1

H I 1

V_C~—N

einen 4-Hydroxy-1,5-naphthyridinring darstellt, ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften.

Eine andere bevorzugte Klasse von Penicillinen der Formel I sind die Verbindungen der folgenden Formel:

-n. - c-conh—ch-

R,

worin N

\

und c"c\

? Nc ' )

cjî7

-conh—ch—ch i i

A 0*

N

ch,

T^CH3

ch-cooh

( I-b)

jeweils den Pyridinring bedeuten, R4 die obige Bedeutung hat, R7 das Wasserstoffatom oder einen Cr-Q-Alkylrest, R8 einen Q-Cs-Alkylrest, die Aminogruppe, einen Alkanoylaminorest mit bis zu 9 C-Atomen, einen C1-C8-Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe und R9 das Wasserstoffatom, einen Ca-C8-Alkylrest, einen Ci-C8-Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-b sind jene, in welchen qjj

1

jy ' I « einen 4-Hydroxy-l,5-naphthyridinring, R4 VCJ

das Wasserstoffatom, den Methylrest, den Methoxyrest oder den Acetamidorest, R7 das Wasserstoff a tom oder den Methylrest, R8 den Methylrest, die Aminogruppe, den Acetamidorest, den Methoxyrest oder die Hydroxylgruppe und R9 das Wasserstoffatom, den Methylrest, den Methoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeuten.

Die Gegenwart der oben definierten Substituenten -N-R5, -OR7, R7 oder R9 in der Phenylgruppe liefert r6

Verbindungen von besonders ausgezeichneter antibiotischer Wirkung.

Erfindungsgemäss werden die Penicillinverbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man a) eine Aminocarbonsäure der Formel:

30

worin Rx, R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester der Carboxylgruppe derselben, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Triniederalkylsilylderi-vat der Aminogruppe derselben, oder ein Imidazolidinon-deri-vat der Formel:

40

ch-ch

c—n-

.CH,

l^CH3

ch-cooh

45

50

worin Rt, R2 und R3 die obigen Bedeutungen besitzen und R13 und rj4 jeweils einen niederen Alkylrest bedeuten, oder einen Ester des letztgenannten Derivats mit einer Carbonsäure der Formel: x—y a i c-c00h V_C_B/

pc c » X unc* ^ Jewe"s die obigen Be-

(III)

55 worin

\

h.h-oh—cohh-gh-

2 ' ,r3 i

Er •*) «/"

'ch,

h ch-cooh

60

(II)

deutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder b) eine Carbonsäure der Formel:

x-y a i c-conh— ch c00h

VcJ I j*

5

(VI)

7

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/—C

worin

C \ k c in R ' j C j , X, Y, Ri, R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Aminocarbonsäure der Formel:

h0f-ch-

2 i

/s\

•ch i

-N

'ch_ -ch?

c;

!

ch-cooh

(vii)

10

oder einem Ester derselben umsetzt und bei Verwendung eines Esters der Aminocarbonsäure oder der Carbonsäure den erhaltenen Ester in die Carbonsäure überführt.

Die Umsetzung zwischen der Aminocarbonsäure II oder einem der genannten Derivate derselben und der Carbonsäure III oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben bzw. zwischen der Carbonsäure VI oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben und der Aminocarbonsäure VII oder einem

Ester derselben erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol oder Di-methylformamid, oder in Gegenwart eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Petroläther oder n-Hexan, oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel. In gewissen Fällen kann es von Vorteil sein, in einem wässrigen Medium zu arbeiten. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, doch wird man üblicherweise bei Temperaturen von weniger als 50° C und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen —80 bis 50° C arbeiten.

Beispiele von Salzen der Carboxylgruppe der Aminocarbonsäure II sind Salze von Alkalimetallen, z. B. Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, z. B. von Calcium oder Barium, von organischen Basen, z. B. Trimethylamin oder Triäthyl-amin; Säureadditionssalze sind z. B. solche von organischen Sulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Tetrahydronaphthalinsulfonsäure. Beispiele der Ester, ferner die N-Triniederalkyl-silylderivate sind die folgenden:

worin Rio, Ru, Ri2> R« und Ri4 jeweils einen niederen Alkyl-rest bedeuten und die Reste Rt, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben,

Diese Ester können mit Vorteil für die Kupplungsreaktion verwendet werden, weil sie in den zu verwendenden, üblicherweise als Reaktionsmilieu zur Anwendung gelangenden Lösungsmitteln sehr gut löslich sind und mit den Verbindungen der Formel III bzw. VI leichter reagieren als die freien Carbonsäuren.

Weitere Beispiele von Estern der Verbindungen der For-60 mei II bzw. VII sind die folgenden: Toluolsulfonyläthylester, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, Diphenylme-thylester oder ein substituierter Diphenylmethylester, Trityl-ester, Benzoyloxymethylester, Niederalkanoyloxymethylester, Dimethylaminomethylester, p-Nitrophenylester, Methylsulfo-65 nylphenylester, Methylthiophenylester, tert.-Butylester, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester, Trichloräthylester usw. Diese Estereinheiten eignen sich als Schutzgruppen für den Carboxylsäurerest, wie dies aus der Literatur bekannt ist.

618 175

Die Ester, welche man aus Penicillin-G kommerziell erhal- Stellung solcher Ester finden sich im nachfolgenden Reaktions-ten kann, werden besonders bevorzugt. Beispiele für die Her- schema:

O

/"x /ch,

-CH-COKH —CH—CH cC 2 , , , \01ij

-n-

-ch-cook

0'

9

618 175

worin R,, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben und —COOE einen Esterteil bedeutet.

Der oben erwähnte Ester einer Verbindung der Formel II oder VII kann für die Kupplungsreaktion in Form eines Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure verwendet werden. Beispiele für den organischen oder anorganischen Säureteil in einem solchen Salz sind Toluolsulfonsäure, Naph-thalinsulfonsäure, Tetralinsulfonsäure, Salzsäure usw.

Nach Durchführung der Kupplungsreaktion mit der Verbindung der Formel III bzw. VI oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon werden diese Esterreste in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Reduktion oder durch Hydrolyse unter derart milden Bedingungen, dass der /3-Lactam-ring des Penicillinkernes nicht beeinträchtigt wird, eliminiert.

Die Verbindungen der Formel III oder VI können als solche, d. h. in freier Form oder in Salzform, oder als reaktionsfähige Derivate verwendet werden.

Beispiele von Salzen von Verbindungen der Formel III oder VI sind die Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak und organischen Basen, z. B. Trimethylamin, Tri-äthylamin oder Dicyclohexylamin.

Die an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der Formel III oder VI umfassen beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Azolide, Säureazide und reaktionsfähige Ester.

Unter den Säurehalogeniden wird man am liebsten ein Säurechlorid verwenden. Beispiele von Säureanhydriden sind Mischsäureanhydride und symmetrische Säureanhydride, welche durch Verwendung von Säuren, wie Toluolsulfonsäure, einer Alkylkohlensäure und einer aliphatischen Carbonsäure, z. B. Pivalinsäure, erhalten werden. Beispiele von Azoliden sind solche, welche man dadurch erhält, wenn Imidazol, Dime-thylpyrazol, Triazol, Tetrazol oder dergleichen verwendet wird. Beispiele von reaktionsfähigen Estern sind solche, welche man erhält, wenn p-Nitrophenol, Pentachlorphenol, p-Ni-trothiophenol, N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthali-mid verwendet wird.

Verwendet man Verbindungen der Formel III bzw. VI, in welchen Y das Wasserstoffatom darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, so kann man die Hydroxylgruppe und die Mercaptogruppe mit einer beliebigen Schutzgruppe, wie dies üblicherweise aus der Literatur bekannt ist, schützen.

Beispiele von reaktionsfähigen Derivaten von Verbindungen der Formel III sind z. B. gemischte Anhydride der folgenden Formel:

x-y1

' c-cooy1 A I i -c. b

(IV)

r worin

\ i

-B

J

und X die obigen Bedeutungen haben und Y' einen Acyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt. Diese Anhydride können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel III, worin Y das Wasserstoffatom darstellt, mit einem Acylhalogenid oder einem Halogenkoh-lensäurealkylester umsetzt. Die Reaktion von 1 Mol einer Verbindung der Formel III mit 2 Mol eines Acylhalogenids, z. B. Pivaloylchlorid, oder eines Halogenkohlensäurealkyl-esters, z. B. Chlorkohlensäureäthylester oder Chlorkohlensäu-reisopropylester, in Gegenwart, von 2 Mol einer basischen Substanz kann eine Verbindung der Formel IV in ausgezeichneter Ausbeute liefern.

Eine andere Art von reaktionsfähigen Derivaten sind Verbindungen der folgenden Formel:

0

II

r

"o

(V)

10

A !

n.

VC' I

0

\J3'

15

20

i P

worin j y die gleiche Bedeutung hat, wie sie im Zusam-

C—B' c menhang mit dem Rest I

c ■—b weiter oben definiert worden ist, und der Rest a

?

und X die obigen Bedeutungen haben. Diese Verbindungen können durch Umsetzung von 1 Mol einer Verbindung der 25 Formel III mit 1 Mol Phosgen in Gegenwart von 2 Mol einer basischen Substanz erhalten werden.

Beispiele von basischen Substanzen bei diesen Umsetzungen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyri-30 din, Dimethylanilin, Lutidin, N-Methylmorpholin oder N-Me-thylpiperidin.

Die so erhaltenen reaktionsfähigen Derivate können in Form eines Reaktionsgemisches bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II verwendet werden.

35 Verwendet man eine Verbindung der Formel III oder VI in Form einer freien Säure oder eines Salzes, so wird man mit Vorteil ein Kupplungsreagenz, z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Tri-phenylphosphin oder das innere Salz von 2-Äthyl-5-(m-sulfo-40 phenyl)-isoxazoliumhydroxyd, bei der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II bzw. VII verwenden. Verwendet man ein solches Kupplungsmittel, so erfolgt die Umsetzung häufig in aktiviertem Zustande der Carboxylgruppe in der Verbindung der Formel III bzw. VI oder in aktiviertem Zu-45 stände der Aminogruppe in der Verbindung der Formel II bzw. VII.

Bei den Verbindungen der Formel III oder VII kann der Substituent -X-Y entweder eine freie Hydroxyl- oder Sulfhy-drylgruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Sulfhydryl-50 gruppe sein. Verwendet man bei der Kupplungsreaktion eine Verbindung, bei welcher der Substituent —X-Y eine geschützte Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe bedeutet, so kann man häufig zufolge der gleichzeitigen Eliminierung der Schutzgruppe ein Penicillin der Formel I, worin Y das Wasserstoffatom be-55 deutet, erhalten. Wird die Schutzgruppe während der Kupplungsreaktion nicht eliminiert, so kann dieselbe in an sich bekannter Weise unter derart milden Bedingungen, dass ein Öffnen des Lactamringes im Penicillinkern nicht verursacht wird, beseitigt werden. Die Beseitigung der Schutzgruppe kann bei-60 spielsweise auch so bewirkt werden, dass man das Produkt bei der Kupplungsreaktion mit einer anorganischen oder organischen, basischen Substanz, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat, Natriumhydroxyd, wässriger Ammoniaklösung, Triäthylamin, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Morpholin, 65 Piperidin, Kaliumacetat, Natriumacetat, Kalium-2-äthylhexa-noat, behandelt. Bei einer solchen Behandlung kann man ein Penicillin der Formel I, worin Y das Wasserstoffatom darstellt, sogar unter sauren Bedingungen erhalten, doch wird die

618 175

10

Schutzgruppe durch Behandlung unter basischen Bedingungen leichter abgespalten.

Wird eine Verbindung der Formel III oder VI, worin Y das Wasserstoffatom darstellt, einer Kupplung unterworfen, so wird sie vorzugsweise beispielsweise in Form eines reaktionsfähigen Esters oder als Säurehalogenid an der Carboxylgruppe verwendet, wodurch ein Penicillin der Formel I als Endprodukt anfällt, in welchem Y das Wasserstoffatom darstellt.

Bei der Herstellung von Penicillinen der Formel I, bei welchen mindestens einer der Reste Ri, R2 oder R3, welche an der Phenylgruppe haften, Amino, Ci-Cs-AIkylamino oder Amino-CCi-CgJ-alkyl bedeutet, kann man die Kupplungsreaktion auch durchführen, wenn die Aminokomponente in einer solchen Gruppe mit einer üblicherweise auf diesem Gebiet, wie z. B. Penicillinen, Cephalosporinen oder Peptiden, zur Anwendung gelangenden Schutzgruppe geschützt ist. Ein solcher Schutz ist aber nicht immer erforderlich, weil die Aminogruppe in der a-Stellung der Verbindungen der Formel II zufolge ihrer höheren Reaktionsfähigkeit als die Reaktionsfähigkeit der an der Phenylgruppe substituierten Aminokomponente leichter acyliert wird.

Penicillinverbindungen der Formel I, worin der Rest

10

bei welcher eine Verbindung der Formel II in Form eines Säu-rehalogenids an der Carboxylgruppe verwendet wird, herstellen.

Findet sich im Produkt der Kupplungsreaktion eine Schutzgruppe vor, so kann sie in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Reduktion oder durch Hydrolyse, vorzugsweise unter milden Bedingungen, entfernt werden.

Die Verbindungen der Formel VI ihrerseits können leicht in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivats einer Verbindung der Formel III mit einer Aminosäure der folgenden Formel:

15

20

25

30

V eine Aminogruppe als Substituenten trägt, kön-nen aus den entsprechenden Penicillinen der Formel I,

r{

worin a q als Substituenten eine Nitrogruppe oder eine geschützte Aminogruppe aufweist, erhalten werden. So kann man beispielsweise die Reduktion von Penicillin der r\

Formel I, worin der Rest a v, eine Nitrogruppe oder eine

Benzyloxycarbonylaminogruppe trägt, unter solchen milden Bedingungen durchführen, dass der Lactamring im Penicillinkern nicht geöffnet wird, wobei man Penicillinverbindungen 40 der Formel I

r°

erhält, worin der Rest A. eine Aminogruppe

•-_-Q

trägt. Ferner führt beispielsweise die Hydrolyse von Penicillin- 45 Verbindungen der Formel I, worin der Rest eine geschützte Aminogruppe trägt, z. B. Enamin,

unter den oben erwähnten milden Bedingungen zur Beseitigung der Schutzgruppe, wobei man ein Penicillin der Formel I erhält, worin r*

V \ eine Aminogruppe trägt.

Anderseits kann man Penicillinverbindungen der Formel I, welche eine Aminogruppe im Rest r*

50

55

60

h2n—ch-

cooh

(viii)

a v, aufweisen, durch die besagte Kupplungsreaktion,

V V

worin Ra, R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder mit einem Ester davon in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Substanz erhalten werden.

Als Aminosäuren kann man beliebige Aminosäuren mit DL-, D- und L-Konfigurationen verwenden. Als Ester kommen beispielsweise Trialkylsilylester, Niederalkylester, p-Nitro-phenylester, Benzylester, Phenylthiophenylester, N-Hydroxy-succinimidester usw. in Frage. Diese Ester können sich von den entsprechenden Säurechloriden ableiten und in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein polares oder ein nichtpolares organisches Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Benzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, verwenden. Beispiele von basischen Substanzen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylanilin usw.

Verwendet man bei der obigen Reaktion einen Ester, so kann die Schutzgruppe im erhaltenen N-Acylaminosäureester in an sich bekannter Weise beseitigt werden, wobei man eine Verbindung der Formel VI erhält. Gewünschtenfalls kann man das erhaltene, reaktionsfähige Estersalz einer Verbindung der Formel VI bei der Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel VII verwenden, um dann zu einem Penicillin der Formel I zu gelangen.

Das so erhaltene Penicillin der Formel I kann hierauf gewünschtenfalls in ein nichttoxisches, pharmazeutisch zulässiges Salz davon in an sich bekannter Weise übergeführt werden.

Die Herstellung von Penicillin der Formel I lässt sich durch Dünnschichtchromatographie, Jodometrie, Infrarotabsorptionsspektrum usw. bestimmen. Die charakteristischen Infrarotabsorptionsbanden, welche dem Lactamring zuzuschreiben sind, liegen bei 1750 bis 1800 cm-1. Eine besonders wirksame Identifizierungsmethode ist die magnetische Kernresonanzanalyse, weil die dem Proton Ha der Amidbindung in der für Penicilline der Formel I nachstehend wiedergegebenen Struktur zugeteilten Signale bei einer sehr niedrigen Feldstärke erscheinen, was der Anwesenheit des Substituenten -X-Y zuzuschreiben ist. Die Strukturformel ist die folgende:

11

618 175

X-ï

s~ç

A

v_cj

C-CONHa-CH—COMHb —CH*

i

</

/S\

f

■CH,

N

3

CH-COOH

In Hexadeuterodimethylsulfoxyd bei 60 MHz unter Verwendung eines magnetischen Kernresonanz-Spektrometers gemessen, finden sich die Ha- und Hb-Signale in jenen Fällen, in denen Y einen niederen Alkanoylrest oder einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, bei 540 bis 570 Hz bzw. bei 630 bis 680 Hz. Sofern der Rest Y das Wasserstoffatom darstellt, erscheinen die Ha- und Hb-Signale bei 650 bis 690 Hz bzw. 540 bis 570 Hz. Die Ha- und Hb-Signale in jenem Falle, in denen Y das Wasserstoffatom darstellt, erscheinen bei einer niedrigeren Feldstärke als in jenen Fällen, in denen Y eine Niederalkanoylgruppe oder Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung des Natriumsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicilIin der Formel:

,-CONH—ÇH—CONH—CH-

o^-

•CH c:

i i

N CH-COONa

'CH, •CHÌ

NH,

a) Herstellung des 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin~3-carbon-säure-N-hydroxysuccinimidesters.

Ein Gemisch von 7,6 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-car- 35 bonsäure, 5,06 g N-Hydroxysuccinimid und 150 ml Dimethyl-formamid wird tropfenweise mit 5,72 g Thionylchlorid bei einer Temperatur von weniger als 10° C versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise 40 mit 8,23 g Pyridin bei einer Temperatur von weniger als 10° C versetzt und das Gemisch anschliessend während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und hierauf zuerst mit Dime-thylformamid und anschliessend mit Aceton gewaschen und 45 getrocknet. Auf diese Weise erhält man 11,2 g der gewünschten Verbindung vom Smp. 294 bis 295° C (Zersetzung).

b) Herstellung des Triäthylaminsalzes von D-a-(4-Hydr-oxy-1,5 -naphthyridin-3 -carboxamido) -m-aminobenzylpenicillin.

Zu einer Lösung von 4,63 g des Triäthylaminsalzes von 50 D-a-Amino-m-aminobenzylpenicillin in 14 ml Dimethylfor-mamid gibt man 2,58 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbon-säure-N-hydroxysuccinimidester und 0,9 g Triäthylester hinzu und rührt das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Nach dem Entfernen der unlöslichen Bestandteile aus dem ss

Reaktionsgemisch versetzt man mit 100 ml Dichlormethan und kühlt dann während 1 Stunde mit Eis. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 4,9 g der gewünschten Verbindung erhält. Der Reinheitsgrad, bestimmt durch Jodometrie, liegt bei 92 %.

c) Herstellung des Natriumsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin.

Zu 150 ml Dimethylformamid gibt man 3,3 g des Triäthylaminsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbox-amido)-m-aminobenzylpenicillin, wie es nach den obigen Angaben erhalten worden ist, und 0,93 g Natrium-2-äthylhexa-noat hinzu. Dann werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren beseitigt. Die Dimethylformamidschicht wird tropfenweise in 75 ml Aceton eingerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,7 g der gewünschten Verbindung erhält. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 90,5 %.

Beispiel 2

Herstellung des Natriumsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin der Formel:

,-CONH— CH—CONH— CH-

i

0^°~

;n

N ■

C'0H3

nCH3

CH-C00Na a) Zu einer Lösung von 4,73 g des Triäthylaminsalzes von mamid gibt man 2,7 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbon-D-ß-Amino-p-aminobenzylpenicillin in 14 ml Dimethylfor- säure-N-hydroxysuccinimidester und 1,0 g Triäthylamin hinzu

618 175

12

und rührt das Gemisch während 1V2 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dem Entfernen der unlöslichen Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren versetzt man mit 100 ml Dichloräthan und rührt während 2 Stunden. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Dichloräthan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das Triäthylaminsalz von D-a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin erhält. Hierauf werden 1,1g Natrium-2-äthylhexanoat in ein Gemisch von 4,0 g des so erhaltenen Triäthylaminsalzes und 12 ml Dimethylformamid eingerührt. Das erhaltene Gemisch wird tropfenweise unter Rühren zu 60 ml Aceton hingegeben. Die ausgefällten Kristalle werden dann durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 90,0%.

b) Ein Gemisch von 4,8 g D-a-Amino-p-aminobenzylpeni-cillin-phenacylester (erhalten in bekannter Weise aus 6-Ami-nopenicillansäure-phenacylester und D-2-p-Aminophenylgly-cin), 45 ml Dimethylformamid, 2,7 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyl-

10

15

ridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester und 1,0 g Tri-äthylamin wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in eine 1 %ige wässrige Na-triumbicarbonatlösung gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 4,7 g D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-din-3-carboxamido)-p-aminobenzylpenicillin-phenacylester erhält.

In ein Gemisch von 4,7 g dieses Phenylacylesters und 80 ml Dimethylformamid werden 2,24 g Natriumthiophenolat hinzugegeben und das Gemisch während 1 Stunde gerührt. Das erhaltene Gemisch wird dann in 320 ml Aceton gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 3,76 g der gewünschten Verbindung erhält.

Beispiel 3

Herstellung von D-a -(4-Äthoxycarbonyloxy-l ,5-naphthy-20 ridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin der Formel:

0-C00C2H5

CONH—GH—CONH—CH

OCH,

p

0*c-

/s\

■CH c:

-N-

CH, pCH-

CH-C003

Zu einem Gemisch von 1,9 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyri-din-3-carbonsäure, 50 ml Dichlormethan und 2,2 g Triäthyl-amin, welches auf 0 bis 5° C gekühlt ist, gibt man 2,18 g Chlorkohlensäureäthylester hinzu. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten stehengelassen, dann mit 4,8 g des Triäthylaminsalzes von D-p-Methoxybenzylpenicillin versetzt und das Gemisch während 5 Stunden bei 0 bis 5° C weiter gerührt. Das erhaltene Gemisch wird dann durch Zugabe einer ungefähr 10%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zu 60 ml Eiswasser gegeben und gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser ge-35 waschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle werden in Pulverform übergeführt und mit 60 ml Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 1 Stunde gerührt, worauf man die unlöslichen Kristalle durch Filtrieren sammelt und trocknet. Auf diese Weise erhält man 40 4,4 g der gewünschten Verbindung. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 85,5 %.

Beispiel 4

Herstellung des Natriumsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxybenzylpeniciIlin der 45 Formel:

^ \ -CH

CONH—CH—CONH—CH CH C^

| i ! ch3

. ^c N CH-COONa

OCH,

a) In eine getrocknete Lösung von 1,28 g D-a-Amino-p-methoxybenzylpenicillin in 12 ml Dimethylformamid und 1,31 g Triäthylamin werden 0,85 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyri-din-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester eingerührt. Nach beendeter Umsetzung versetzt man mit 200 ml Aceton. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton und hierauf mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,3 g des Triäthylaminsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-methoxy-

«o benzylpenicillin erhält. Dieses Triäthylaminsalz wird in der gleichen Weise wie in Beispiel lc behandelt, wobei man 0,05 g der gewünschten Verbindung erhält. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 89%.

b) 1,25 g D-a-(4-Äthoxycarbonyloxy-l,5-naphthyridin-3-65 carboxamido)-p-methoxybenzylpenicillin werden mit 5 ml Dimethylformamid und 0,43 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt, worauf man eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das erhaltene Gemisch wird zu 30 ml Ace-

13

618 175

ton hinzugegeben und dann während 30 Minuten gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit

Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 0,9 g der gewünschten Verbindung erhält. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 85 %. s

OH

-N- ^ COI'TH—CH—CONK—CH

Beispiel 5

Herstellung des Natriumsalzes von D-«-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dimethylaminobenzylpenicil-lin der Formel:

/S\

OH C^CH3

p Y^ceÌ

kj»

T

Cv

,c N-

CH-C00Na

X

a) Eine Lösung von 0,7 g des /3-NaphthaIinsulfonsäuresal-zes von D-a-Amino-p-dimethylaminobenzylpenicillin in Dimethylformamid wird mit 0,257 g Triäthylamin und 10 g Molekularsieb R-3A versetzt und während 1 Stunde weiter gerührt. Hierauf wird das Molekularsieb durch Filtrieren entfernt. Das erhaltene Gemisch wird mit 0,322 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester und 0,257 g Triäthylamin versetzt und dann während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 80 ml Aceton gegossen, worauf man die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Auf diese Weise erhält man 0,42 g des Triäthylaminsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dimethylaminobenzylpe-nicillin. Das so erhaltene Triäthylaminsalz wird zu 5 ml Dimethylformamid und 0,128 g Natrium-2-äthylhexanoat hinzugegeben und gerührt. Das entstandene Gemisch wird in 30 ml Aceton gegossen und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 0,32 g der gewünschten Verbindung erhält.

b) 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure wird zu einem Gemisch von 0,73 g Dimethylformamid und 1,56 g Thio-nylchlorid in Benzol eingerührt, und zwar während 3 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 85° C. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,37 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid-hy-20 drochlorid erhält. Reinheit (bestimmt durch magnetische Kernresonanzanalyse nach Veresterung) = 96,3 %.

Ein Gemisch des ß -Naphthalinsulfonsäuresalzes von 1,2 g D -a-Amino-p-dimethylaminobenzylpenicillin, 5 ml Dimethylformamid, 5 ml Dichlormethan und 0,81 g Triäthylamin wird 25 mit 0,44 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonylchlorid-hy-drochlorid versetzt und dann während 3 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Aceton versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und zuerst mit Aceton und dann mit Dichlormethan gewa-30 sehen, wobei man 0,81 g des Triäthylammoniumsalzes von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-dime-thylaminobenzylpenicillin erhält.

Das so erhaltene Triäthylammoniumsalz wird durch Behandeln mit Natrium-2-äthylhexanoat in der oben beschriebe-35 nen Weise in das entsprechende Natriumsalz übergeführt.

Beispiel 6

Herstellung von D-a-(4-Hydroxycinnolin-3-carboxami-do)-m-aminobenzylpenicillin der Formel:

CONH —CH — CONH — CH-

I

/S\

-CH

0^

C- CH3

l^0H3

CH-COOH

Ein Gemisch von 0,95 g 4-Hydroxycinnolin-3-carbonsäure und 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,89 g N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt und während 30 Minuten weiter gerührt. Nach der Zugabe von 2,3 g des Triäthylaminsalzes von D-a-Amino-m-aminobenzylpenicillin wird während weiteren 3 Stunden gerührt. Hierauf versetzt man mit 1,82 g einer 50%igen n-Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat und versetzt das so erhaltene Gemisch hierauf mit Aceton. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und

QC0Ö(CH5)5

in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von In Salzsäure unter Kühlen mit Eis auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird abgetrennt und über Phos-phorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man die ge-55 wünschte Verbindung erhält. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 89,5%.

Beispiel 7

Herstellung von D-a-(4-Pivaloyloxychinolin-3-carboxami-do)-m-acetylaminobenzylpenicillin der Formel:

CONH —CU—CONH— CH— CH

/s\

C

-CH,

CH^CONH'

— N-

13 3

CH-COOH

618 175

14

Zu einem Gemisch von 1,88 g 4-Hydroxychinolin-3-car-bonsäure, 50 ml Dichloräthan und 2,0 g Triäthylamin gibt man tropfenweise 2,4 g Pivaloylchlorid bei 0 bis 5° C hinzu und lässt dann das Gemisch während 1 Stunde stehen. Nach der Zugabe von 5,1 g des Triäthylaminsalzes von D-a-Amino-m-acetamidobenzylpenicillin wird die Umsetzung während 5 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben, worauf die nichtumgesetzten Bestandteile durch Schütteln mit Äthylacetat entfernt werden. Die wässrige Schicht wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, worauf die ausgefällten Kristalle

10

mit Äthylacetat extrahiert werden. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen. Dann versetzt man den Rückstand mit Äther, worauf man die gewünschte Verbindung erhält. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 89%.

Beispiel 8

Herstellung des Triäthylammoniumsalzes von D-a-(4-Hy-droxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitrobenzylpeniciI-lin der Formel:

conh'

com

NO,

CH,

CH-COO N(C2H5)3

Ein Gemisch von 4,95 g des Triäthylammoniumsalzes von D -a-Amino-m-nitrobenzylpenicillin, 20 ml Dimethylformamid, 2,2 g Triäthylamin und 2,87 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyri-din-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gewinnt und mit Di-

25

30

chlormethan wäscht. Auf diese Weise erhält man 5,7 g der ge- cillin der Formel:

wünschten Verbindung. Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) =87,5%.

Beispiel 9

Herstellung des Triäthylammoniumsalzes von D-a-(4-Hy-droxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-aminobenzylpeni-

10 g 5 %iges Palladium auf Calciumcarbonat werden einer Lösung von 2 g Triäthylammoniumsalz von D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-nitrobenzylpenicillin in 50 ml Wasser hinzugegeben und die Lösung unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Unmittelbar nach beendeter Wasserstoffabsorption werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und die Lösung gefriergetrocknet.

Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung. 45 Reinheit (bestimmt durch Jodometrie) = 82%.

Beispiele 10 bis 41 In gleicher Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, lassen sich die in der folgenden Tabelle 1 aufgezählten Penicil-50 linverbindungen der Formel I herstellen.

15

Tabelle 1

i —com—ch—cobh—gh -JEU '

618

/S\ /CH

-ch c^ptr i i 3

n gh-coom

2

Beispiel L

Ri R2 R3

M

Reinheit (%)

10

11

P-NHC2H5 H H Na

87,3

m-I H H Na 88,2

12

ocooc2h5

m-Cl H H H

85

13

P-CH3 H H Na

89

14

15

16

m-NH2 H H Na m-NH2 H H Na

90

88,5

m-NH2 H H Na 83,5

17

p-NH2 H H Na 90,1

618 175

16

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Beispie] L

R j R2 R3

M

Reinheit (%)

18

19

m-NH2 H H Na 90,5

m-NH2 H H Na 89,3

20

ch3O

m-NH2 H H Na 87,2

21

OU

CH- tT i

*00

p-NH2 H H Na 88,4

22

m-NH, H H

H

92,7

23

m-NH2 H H Na 87,4

24

p-NH2 H H Na 89,0

25

26

CH-CONH-i 3

m-NH, H H

H

82

m-NH2 H H Na 88,3

17

Tabelle 1 (Fortsetzung)

618

Beispiel L

R.

R2 R3

M

Reinheit (%)

27

oh

28 <^)-CH20C0KH-^N

m-NH, H H

H

78,3

N(C2Hs)3 92,1

m-NH2 H H

H

83

30

oh

-7r, F [•

a0-f m-NH2 H H Na 87,5

31

m-NH, H H Na 88

32

33

och,

J

oh yS

oh

E

p-NH2 H H Na 88,4

m-NH2 H H Na 85

34

h

ß

oh

ET

P-OCH3 H H

H

79

35

m-NH, H H Na 88

175

18

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Beispiel L

R,

r2 r3

M

Reinheit (%)

36

37

38

m-NH2 H H Na 85

m-NH2 H H Na 90,3

p-OCHs H H Na 89

39

naf

" J-x

/k IT1

m-NH2 H H Na 88,9

40

m-NH2 H H Na 86,5

41

oh

P-OCH3 H H Na 87,3

42

N-

m-NH2 H H

N(C2Hs)3 83

43

44

oh m-NH2 H H Na 87

P-OCH3 H H Na 89,6

19

Tabelle 1 (Fortsetzung)

618 175

Beispiel L Ri R2 R3 M Reinheit

(%)

45

OH

"'tDÓ"

p-N(ch3)2 h h Na 88

46

ch,

ocooc2h5

p-OCH3 H H Na 85,5

47

oh

1

-Wv m-F H H Na

3,5

48

.h f)h

W

m-F H H Na 87,3

49

oh

m-NH2 H H Na 85,7

50

51

m-NH2 H H Na 80,5

m-NH2 H H Na 89

52

oh

p-NH2 H H Na 83

53

m-NH2 H H Na 87,8

618 175

20

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Beispiel L

Ri R-2 R-3 M

Reinheit (%)

54

55

OH

^ I II J

p-NH2 H H Na 85,1

m-NH2 H H Na 80,5

56

m-NH2 H H Na 75

57

58

OH

CH,0, - «T . 3 ^

OCH,

3

OH

CH,

m-NH2 H H Na m-NH2 H H Na

83

87

59

60

61

p-NH2 H H K

p-OH m-CH3 H Na

88,1

83

p-OH m-OH H Na 85

21

Tabelle 1 (Fortsetzung)

618 175

Beispiel L

Ri

R2 R3

M

Reinheit (%)

62

p-OH m-N02 H Na 78

63

oh

I U A

p-OH m-NH2 H N(C2HS)3 75

64

p-OH m-OCH3 H Na 81

Bei der Bestimmung nach der Agar-Verdünnungsmethode 30 zentrationswerte gegen Testmikroorganismen, wie dies aus der zeigen die Penicilline der Formel I die minimalen Hemmkon- folgenden Tabelle 2 hervorgeht.

Tabelle 2

Beispiel Minimale inhibitorische Konzentration (ug/ml)

Nr. Staphylococcus Escherichia Proteus Proteus Klebsiella Pseudomonas aureus coli miravilis vulgaris pneumoniae aeruginosa

209P NIHJ GN2425 HV19 PCI602 104

1

1,56

0,78

0,025

6,25

1,56

2

1,56

0,78

1,56

0,025

12,5

1,56

3

1,56

3,13

6,25

0,1

12,5

3,13

4

1,56

3,13

12,5

0,1

12,5

3,13

5

1,56

3,13

6,25

0,1

6,25

1,56

6

1,56

6,25

12,5

0,78

12,5

6,25

7

0,78

3,13

6,25

0,2

6,25

10

1,56

0,78

0,05

12,5 .

1,56

11

1,56

0,05

12,5

3,13

12

1,56

0,05

12,5

3,13

13

1,56

0,78

1,56

0,05

6,25

1,56

14

0,78

3,13

12,5

0,78

12,5

0,78

15

0,78

3,13

0,2

6,25

3,13

16

0,78

6,25

3,13

0,39

-

3,13

17

0,78

3,13

0,2

6,25

3,13

18

1,56

0,025

6,25

1,56

19

1,56

0,78

0,025

6,25

0,78

20

0,78

3,13

0,1 6,25

6,25

3,13

21

1,56

0,78

1,56

0,025

3,13

0,78

22

1,56

0,78

0,025

3,13

0,78

23

1,56

0,78

1,56

0,05

6,25

1,56

24

1,56

0,78

0,025

6,25

1,56

25

0,78

3,13

0,2

12,5

3,13

26

1,56

0,78

0,025

6,25

0,78

27

0,78

3,13

0,39

12,5

3,13

28

1,56

0,05

6,25

1,56

29

1,56

0,78

0,025

6,25

0,78

30

1,56

0,78

1,56

0,05

6,25

1,56

618175 22

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Beispiel

Minimale inhibitorische Konzentration (/(g/ml)

Nr.

• Staphylococcus

Escherichia

Proteus

Klebsiella

Pseudomonas

aureus coli miravilis vulgaris pneumoniae aeruginosa

209P

NIHJ

GN2425

HV19

PCI602

104

31

0,78

3,13

0,39

12,5

3,13

32

1,56

3,13

0,05

12,5

3,13

33

1,56

0,78

0,025

6,25

0,78

34

0,78

3,13

6,25

0,1

12,5

3,13

35

1,56

0,78

1,56

0,025

6,25

1,56

36

0,78

6,25

0,39

12,5

3,13

37

1,56

0,05

12,5

0,78

38

0,78

6,25

0,39

12,5

3,13

39

0,78

0,025

6,25

0,78

40

1,56

0,025

6,25

1,56

41

1,56

3,13

12,5

0,39

12,5

3,13

42

1,56

3,13

1,56

0,05

12,5

3,13

43

1,56

3,13

1,56

0,05

12,5

3,13

44

1,56

3,13

6,25

0,05

12,5

3,13

45

1,56

3,13

6,25

0,1

6,25

1,56

46

1,56

3,13

12,5

0,1

12,5

3,13

47

1,56

0,05

12,5

1,56

48

0,78

3,13

12,5

0,2

12,5

1,56

49

0,78

3,13

0,2

6,25

3,13

50

0,78

3,13

12,5

0,39

12,5

3,13

51

0,78

3,13

0,2

6,25

3,13

52

1,56

0,78

1,56

0,05

6,25

1,56

53

1,56

3,13

0,025

6,25

3,13

54

1,56

3,13

0,05

6,25

3,13

55

1,56

0,78

0,025

6,25

1,56

56

1,56

3,13

0,05

6,25

3,13

57

1,56

0,78

1,56

0,025

6,25

1,56

58

1,56

3,13

0,05

12,5

3,13

59

0,78

3,13

6,25

0,1

12,5

1,56

60

0,78

1,56

0,05

6,25

1,56

61

0,78

1,56

0,025

12,5

1,56

62

1,56

3,13

0,05

12,5

1,56

63

0,78

1,56

0,025

6,25

1,56

64

1,56

3,13

0,05

12,5

1,56

Ampicillin

0,1

6,26

1,56

50

>500

Amoxycillin

0,2

12,5

3,13

12,5

>200

Carbenicillin

0,78

12,5

0,78

200

50-100

s

Claims

618 175

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinverbindungen der folgenden Formel:

X-Y

a i c—ccnh—ch—ccnh—ch—ck v_c | „ II

e

> <r worin a

-C
\ . 0

(I)

, einen Benzolring oder einen als Heteroatom mindestens ein Stickstoffatom enthaltenden, 5- oder ógliedri-gen heteroaromatischen Ring darstellt, welcher einen oder 20 mehrere der Substituenten Q-Q-Alkyl, Ci-C8-Alkoxy, Q-Cg-Alkylthio, Ci-C8-Alkylsulfonyl, Halogen-(C1-C8)-al-kyl, Halogen, Hydroxyl, Nitro, freies oder geschütztes Amino, Cj-Cg-Alkylamino, Di-(C1-Cs-alkyl)-amino, Alkanoylamino mit bis zu 9 C-Atomen, Pyrrolidino und Morpholino aufweisen 25 kann und zusammen mit einem Cycloalkylring mit bis zu 8 C-Atomen, einem Cr-Q-Alkylendioxyring, einem Alkylenoxy-ring mit bis zu 8 C-Atomen oder einem Thiazolring einen bicyclischen Ring bilden kann,

. 30

° C

der Rest j ; einen Pyridin-, Pyrazin- oder Pyridazinring

2 I m N—CH-CH ?<fnr

R, V I I I C[13 5 /\ ç-h-

P'13 EI4jj

,ch-

•ch-c00.h worin Rt, R2 und R3 die obigen Bedeutungen besitzen und Ri3 und R14 jeweils einen niederen Alkylrest bedeuten, oder einen Ester des letztgenannten Derivats mit einer Carbonsäure der Formel:

darstellt, X das Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y das Wasserstoffatom, eine Alkoxycarbonyl- oder Alkanoylgruppe je mit bis zu 9 C-Atomen darstellt und jedes der Symbole Rl5 R2 und R3 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Nitrogruppe,

eine Ci-C8-Alkylaminogruppe, eine Di^Cj-Cg-alkylJ-amino-gruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylamino- oder 40 worin a Alkanoylaminogruppe je mit bis zu 9 C-Atomen, eine Ami-no-(C1-C8)-aIkyIgruppe, eine Ci-C8-Alkylgruppe, eine Cj-Ca-Alkoxygruppe, die Hydroxylgruppe, die Sulfamoyl-gruppe, die Trifluormethylgruppe, eine Cr-Cs-Alkylthio-gruppe oder eine Q-Cg-Alkylsulfonylgruppe mit Ausschluss jener Fälle, in welchen sämtliche Symbole Ra, R2 und R3 Wasserstoffatome sind und Ra die Hydroxylgruppe und sowohl R2 als auch R3 jeweils das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, darstellt, sowie von nichttoxischen Salzen davon,

dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Aminocarbonsäure der Formel:

x-y

'~?7n a i c-cooh

(iii)

r\

c I
C. B

J , X und Y jeweils die obigen

45

h0n-ch—conh-ch-

2 1 -R, I

-ch g<^3 i i ^* 3 n ch-c00h

Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder b) eine Carbonsäure der Formel:

x-y a i 1 c-cqnh—ch c00h

(vi)

55

Ä ) c 9. X, Y, Rl5

60

•B

R2 und R3 jeweils die

>2

(ii)

obigen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben mit einer Aminocarbonsäure der Formel:

worin R,, R2 und R3 jeweils die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester der Carboxylgruppe derselben, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Triniederalkylsilylderi-vat der Aminogruppe derselben, oder ein Imidazolidinon-deri-vat der Formel:

h2ît-ch-

0

<*•

•ch cl i i

-n ck-c00h

'ch--ch:

(VII)

3

618 175

oder einem Ester derselben umsetzt und bei Verwendung eines Esters der Aminocarbonsäure oder der Carbonsäure den erhaltenen Ester in die Carbonsäure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungs- 5 mittels, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahy-drofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthylalkohol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Petroläther, n-Hexan, oder in Gegenwart eines Gemisches davon bei einer Temperatur von weniger als 50° C durchführt. io
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereiche zwischen -80 und 50° C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest

15

ein Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazol-, Thia-zol- oder Imidazolring ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest

0 jj/ der Pyridinring ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest

^°\

A^ g keinen Substituenten trägt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y das Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin der folgenden Formel:

oh

/-A

3j i c-corik— ch-

R,

n-rc I 5

R/r

■conh—-ch-

x

/S\

ch ch,

it f-ch '

ch-c00h

worin die Formeln N

.0

und

0

1

i c.

C !

w

Pyridinring, R4 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Cj-C8-Alkylrest, einen C!-C8-Alkoxyrest, einen Ci-Cg-Alkyl-thiorest, die Hydroxylgruppe, einen Di-(Ci-C8-alkyl)-amino-rest oder einen Alkanoylaminorest mit bis zu 9 C-Atomen und Rs und Rß jeweils Wasserstoffatome, Q-Q-Alkylreste oder Alkanoylreste mit bis zu 9 C-Atomen bedeuten, oder nichttoxische, pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 das Wasserstoffatom, den Methylrest, den Methoxy-

jeweils einen rest oder den Acetoamidorest bedeutet, die Formel oh I

40 V C

ii i y 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin darstellt und V_C J

R5 das Wasserstoffatom und R6 das Wasserstoffatom oder den 45 Acetylrest bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Penicillin der folgenden Formel herstellt:

worin die Formeln conh—ch-

/S\

ch jeweils einen

Pyridinring, R4 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C]-C8-Alkylrest, einen Ca-Cs-Alkoxyrest, einen Q-jC8-Alkyl-thiorest, die Hydroxylgruppe, einen Di^Ct-Cg-alky^-amino-rest oder Alkanoylaminorest mit bis zu 9 C-Atomen, R7 das

(/

1Î

P^-CH ch-c00h

Wasserstoffatom oder einen C1-C8-Alkylrest, R8 einen Cj-Cs-Alkylrest, die Aminogruppe, eine Alkanoylamino-gruppe mit bis zu 9 C-Atomen, die Hydroxylgruppe oder einen Q-Cs-Alkoxyrest und R9 das Wasserstoffatom, einen Cr-Q-Alkylrest, einen C!-C8-Alkoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeuten.

618 175
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest

oh I

_N'

■/

4-Hydroxy-l,5-naphthyridin, R4 das Wasser-

stoffatom, den Methylrest, den Methoxyrest oder den Aceta-midorest, R7 das Wasserstoffatom oder den Methylrest, Rs den Methylrest, den Methoxyrest, die Aminogruppe, den Acetami-dorest oder die Hydroxylgruppe und R9 das Wasserstoffatom, den Methylrest, den Methoxyrest oder die Hydroxylgruppe bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen, nämlich

D -a -(4 -Hy droxy-1,5 -naphthyridin-3 -carboxamido)-m-

aminobenzylpenicillin,

D -a - (4-Hydroxy-1,5 -naphthyridin-3 -carboxamido) -p-

aminobenzylpenicillin, D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-meth-

oxybenzylpenicillin, D-a-(4-Hydroxycinnolin-3-carboxamido)-m-aminobenzyl-penicillin,

D -a - (3 -Hydroxy chinoxalin-2-carboxamido) -m-aminoben-zylpenicillin,

D-a-(4-Hydroxychinolin-3-carboxamido)-m-aminobenzyl-penicillin,

D-a-(4-Hydroxy-7-methyl-l,8-naphthyridin-3-carbox-amido)-m-aminobenzylpenicillin,

10

D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-l,5-naphthyridin-3-carbox-

amido)-m-aminobenzylpenicillin, D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-l,5-naphthyridin-3-carb-

oxamido)-m-aminobenzylpenicillin, D-a-(4-Hydroxy-6-acetamido-l,5-naphthyridin-3-carbox-

amido)-m-aminobenzylpenicillin, D-a-(8-Hydroxypyrido-[3,2-d]-pyrimidin-7-carboxamido)-

m-aminobenzylpenicillin, D-a-(4-Mercapto-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-m-

aminobenzylpenicillin, D-a-(8-Hydroxy-3-methoxypyrido-[2,3-b]-pyrazin-7-carb-

oxamido)-m-aminobenzylpeniciIlin, D-a-(4-Hydroxythiazolo-[5,4-b]-pyridin-5-carboxamido)-m-aminobenzylpenicillin, 15 D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxy-m-methylbenzylpenicillin, D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p,m-di-

hydroxybenzylpenicillin,

D -a- (4-Hydroxy-1,5 -naphthyridin-3 -carboxamido) -p-

hydroxy-m-methoxybenzylpenicillin,

oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I,

worin der Rest A eine Nitrogruppe oder eine Benzyl-

oxycarbonylaminogruppe trägt, durch Reduktion in entsprechende Verbindungen der Formel I,

worin der Rest A f eine Aminogruppe trägt, überführt.

20

25

30