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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, eine gegebenenfalls substituierte, Stickstoff enthaltende heterocyclische Thiogruppe, R2 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R3', R'und R ;' je Wasserstoff oder Hydroxygruppen bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, sowie von deren Salzen.
Bekannt sind bereits Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff oder Acyloxy bedeutet, unter dem Namen"Cepharexin" (BE-PS Nr. 696026 [1967]) und"Cepharoglycin" (BE-PS Nr. 635137 [1964]) u. dgl.
Die genannte substituierte oder unsubstituierte, Stickstoff enthaltende, heterocyclische Thiogruppe, welche durch R, in der allgemeinen Formel (I) dargestellt ist, bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Thiogruppe, welche eines oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome enthält. Die genannte Stickstoff enthaltende, heterocyclische Gruppen kann eine monooder polycyclische Gruppe sein. Diese Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Gruppen können ein oder mehrere Stickstoffatome allein als Heteroatome enthalten oder sie können auch andere Heteroatome, wie Schwefel oder Sauerstoff, zusätzlich zu dem Stickstoff enthalten.
Beispiele solcher Stickstoff enthaltender, heterocyclischer Gruppen sind : Pyrrolyl, Pyridyl und seine N-Oxyde ; Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, lH-l, 2,4-Triazolyl, 4H-1, 2,4-
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Substituenten aufweisen. Beispiele für solche Substituenten sind Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl u. dgl. ; Aminogruppen ; Dialkylaminoalkylgruppen, wie Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminomethyl, Diäthylaminoäthyl u. dgl. ; und Carboxyalkylgruppen, wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl u. dgl.
Beispiele für Acyloxygruppen Ra, R, und Rs sind Acetoxy, Propionyloxy, Benzoyloxy u. dgl.
Beispiele für Salze der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Natrium-, Kalium, Calcium-, Ammoniumsalze ; Triäthylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, Procainsalze u. dgl.
Der Ausdruck "Salze" bezieht sich im allgemeinen auf die Salze der Carbonsäuren, doch wenn R, in der allgemeinen Formel (I) Hydroxy bedeutet, kann der Ausdruck "Salze" auch Carboxylate bedeuten, in denen R gegebenenfalls eine funktionelle Gruppe vom Phenolattyp ist, beispielsweise Natriumoxy-oder Kaliumoxy-.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, und Rz die vorher angeführte Bedeutung haben und Ra", R"und Rs"je Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass nicht alle gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, oder ein Salz einer solchen Verbindung hydrolysiert.
Die Ausgangsverbindungen 1-2 für das erfindungsgemässe Verfahren werden nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlag durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, und Rz die vorher angeführte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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phosphit, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid u. dgl., durchzuführen.
Wichtige Beispiele für reaktive Derivate der Verbindungen III"sind Säurehalogenide, wie Säurechloride, Säurebromide u. dgl. ; ein symmetrisches Säureanhydrid ; ein gemischtes Anhydrid, abgeleitet von einem Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure u. dgl. ; ein reaktiver Ester, abgeleitet von 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2, 4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol u. dgl. ; ein reaktives Säureamid, wie N-Acylsaccharin, N-Acylphthalimid u. dgl.
Die genannte N-Acylierungsreaktion kann in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von-50 bis +50 C, vorzugsweise von-20 bis +30 C, in Gegenwart oder Abwesenheit eines basischen Mittels oder eines Silylierungsmittels durchgeführt werden.
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Beispiele für solche inerte Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Äthylacetat und Gemische von solchen.
Beispiele für basisiche Mittel sind Alkalihydroxyde, wie Natrium-, Kaliumhydroxyd u. dgl. ; Alkalihydrogencarbonate, wie Kalium- und Natriumhydrogencarbonat u. dgl. ; Amine, wie Triäthyl-
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dgl.Jones Reagens (s. Reagents for Organic Synthesis, Vol. l, P. 142) hergestellt werden. Wenn die Substituenten der Verbindungen III"Hydroxy sind, können die Verbindungen III" auch durch Oxydieren von Chromonäldehyden hergestellt werden, welche an Stelle von Hydroxy Acyloxy aufweisen, u. zw. nach dem vorher beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Chromoncarbonsäuren, gefolgt von einer Hydrolyse der genannten Chromoncarbonsäuren.
Die Säurehalogenide der Verbindungen III" können durch Umsetzung der Verbindungen III" mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid u. dgl. hergestellt werden.
Die genannten Chromonaldehyde können nach einem herkömmlichen Verfahren, wie z. B. beschrieben in Tetrahedron, 30,3553 (1974), hergestellt werden.
Die Verbindungen II, welche ebenfalls Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren sind, können nach einem bekannten Verfahren, beschrieben in "The Journal of Antibiotics 29,65 (1976), hergestellt werden.
Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen bzw. deren Natriumsalze sind :
7 ss- [D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen hervorragende antibakterielle Wirkung und sind nicht nur gegen grampositive Bakterien, sondern auch gegen gramnegative Bakterien wirksam. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich besonders dadurch aus, dass sie gegen Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus morganii u. dgl. wirksam sind, welche schwer heilbare Infektionen verursachen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen beim Toxizitätstest nur geringe Toxizität. Die akuten Toxizitätswerte (LD 5 0'bei Mäusen, oral) betragen beispielsweise bei den folgenden Verbindungen mehr als 5 g/kg :
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Die Dosis einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung bei Verwendung in einem antibakteriellen Mittel kann im allgemeinen von 2 bis 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 10 bis 100 mg/kg/Tag, betragen. Ein solches Medikament kann oral in Form eines Pulvers, von Körnern, Tabletten, Kapseln, Sirup u. dgl. oder parenteral in Form von Injektionen, Suppositorien u. dgl. verabreicht werden.
Die Mittel bzw. Zubereitungen können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Die Bereitung von Pulvern, Körnern, Tabletten und Kapseln kann unter Verwendung von entsprechenden Excipienten, wie Lactose, Stärke, weisser Zucker, Glucose, kristallisierte Cellulose u. dgl. ; Verteilungsstoffen wie Stärke, Calciumsalz der Carboxymethylcellulose, Calciumcarbonat, Dextrin u. dgl. ; Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Äthylcellulose, Gummi arabicum, Traganth, Hydroxypropylcellulose ; und Gleitmitteln, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talkum u. dgl., durchgeführt werden.
Die Bereitung von Sirup kann unter Verwendung von entsprechenden Süssungsmitteln, wie weisser Zucker, Sorbit, Glucose, Fructose u. dgl. ; Dispergiermitteln und Verdickungsmitteln, wie Gummi arabicum, Traganth, Natriumsalz von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natrium-arginat u. dgl., durchgeführt werden.
Die Zubereitung für Injektionen können unter Verwendung von isotonischen Mitteln, wie Glucose, Natriumchlorid, Sorbit u. dgl., und erforderlichenfalls Suspendierungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Mitteln zur Einstellung des pH-Wertes u. dgl. hergestellt werden. Alternativ kann eine Zubereitung für Injektionen in Form eines Pulvers hergestellt werden, welches vor Verabreichung aufgelöst wird.
Die Suppositorien können unter Verwendung einer Basis, wie Kakaobutter, Polyäthylenglykol, Witepsol (Handelsmarke der Dynamit-Nobel-AG) u. dgl., und, falls erforderlich, eines oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die Erfindung, welche jedoch hierauf nicht beschränkt sein soll.
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:6, 7-Diacetoxychromon-3-carboxaldehyd (17, 8 g) wurde in 1 l Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren Jones Reagens (32, 8 ml) zugesetzt, welches vorher durch Auflösen von Chromsäure (133, 6 g) in konz. Schwefelsäure (115 ml), verdünnt mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml, hergestellt worden war.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml konzentriert und in Wasser (900 ml) gegossen. Der Niederschlag (6, 5 g) wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die gewünschte Verbindung (5, 9 g) erhielt.
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B) 6, 7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure
Zu 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure (15,3 g), hergestellt wie unter A) beschrieben, wurde Essigsäure (300 ml) und konz. Salzsäure (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 min lang bei etwa 70 C gerührt und hernach gekühlt.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, um die gesuchte Verbindung (8, 9 g) zu erhalten.
Andere Verbindungen, welche keine Hydroxygruppe enthielten, wurden wie unter A) beschrieben hergestellt, wogegen die Verbindungen, welche Hydroxy enthielten, wie unter B) beschrieben erhalten wurden. Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> (III) <SEP> IR-Absorptions- <SEP> Molekularformel <SEP> Elementaranalyse <SEP> (%)
<tb> R3 <SEP> R, <SEP> Rs <SEP> spektrum <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP>
<tb> (cm-l, <SEP> Nujol) <SEP> Gefunden <SEP> :
<SEP>
<tb> C <SEP> H
<tb> 1 <SEP> HO- <SEP> HO <SEP> H <SEP> 3370,3300, <SEP> 1730, <SEP> CicH606 <SEP> 54, <SEP> 06 <SEP> 2, <SEP> 72 <SEP>
<tb> 1635,1620 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> 54, <SEP> 05 <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP>
<tb> 2 <SEP> CHsCOO-CHaCOO-H <SEP> 1780,1760, <SEP> 1730 <SEP> C14H10O6 <SEP> 54,91 <SEP> 3,29
<tb> 1620 <SEP> 186-188 <SEP> 54, <SEP> 95 <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 3 <SEP> H <SEP> HO <SEP> HO- <SEP> 3380, <SEP> 3275,1725 <SEP> C10H6O6 <SEP> 54,06 <SEP> 2,72
<tb> 1620 <SEP> 265-270* <SEP> 53,65 <SEP> 2,53
<tb> 4 <SEP> H <SEP> CH3COO- <SEP> CH3COO- <SEP> 1780, <SEP> 1760,1740 <SEP> C14H10O8 <SEP> 54,91 <SEP> 3,29
<tb> 1625 <SEP> 178-179 <SEP> 54, <SEP> 90 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 5 <SEP> H <SEP> HO- <SEP> H <SEP> 1720,1625 <SEP> C10H6O5 <SEP> 58,26 <SEP> 2,93
<tb> 271-273* <SEP> 58, <SEP> 21 <SEP> 2,
<SEP> 80 <SEP>
<tb> 6 <SEP> CH3COO- <SEP> H <SEP> H <SEP> 1770,1760, <SEP> 1625 <SEP> C12H8O6 <SEP> 58,07 <SEP> 3,25
<tb> 169-170 <SEP> 57, <SEP> 95 <SEP> 3, <SEP> 20 <SEP>
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> (III) <SEP> IR-Absorptions- <SEP> Molekularformel <SEP> Elementaranalyse <SEP> (%)
<tb> R3 <SEP> R, <SEP> Rs <SEP> spektrum <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Berechnet <SEP> : <SEP>
<tb> (cm-l, <SEP> Nujol) <SEP> Gefunden <SEP> :
<SEP>
<tb> C <SEP> H
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1755,1620-1650 <SEP> CI0H604 <SEP> 63, <SEP> 16 <SEP> 3, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 200-201 <SEP> 63, <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 96 <SEP>
<tb> 8 <SEP> HO- <SEP> HO <SEP> HO- <SEP> 1720, <SEP> 1630 <SEP> C10H6O7 <SEP> 50,43 <SEP> 2,54
<tb> > 280 <SEP> 50, <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 61 <SEP>
<tb> 9 <SEP> CH3COO- <SEP> CH3COO- <SEP> CH3COO- <SEP> 1780, <SEP> 1690 <SEP> C16H12O10 <SEP> 52,76 <SEP> 3,32
<tb> 1650,1615 <SEP> 192-195 <SEP> 52, <SEP> 65 <SEP> 3, <SEP> 30 <SEP>
<tb>
* : Zersetzung
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:
7ss - [D-2- (6, 7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-phenylacetamido] -3- [ (I-methyl-Natriumhydrogencarbonat (1 m Lösung, 518 [il) wurde zu einem Gemisch aus dem Natriumsalz der 7 ss- [D-2- (6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)- -thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (200 mg, 0,259 mMol) in Wasser (15 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 43 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Diese Lösung wurde mit In Salzsäure auf PH = 2 eingestellt und mit Äthylacetat (200 ml) extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO,.). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Äthyläther verrieben, wobei man die gesuchte Ver-
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NMR-Spektrum (s, DMSO-d ) : 3, 52 (lH, d, J = 17 Hz), 3, 70 (IH, d, J = 17 Hz), 3, 94 (3H, s), 4, 20 (IH, d, J = 13 Hz), 4, 37 (1H, d, J = 13 Hz), 5, 02 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 74 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5, 84 (1H, d, J = 8 Hz), 7, 00 (IH, s), 7, 2-7, 6 (5H, m), 7, 44 (1H, s), 8, 87 (lH, s), 9, 52 (1H, d, J = 8 Hz), 10, 40 (IH, d, J = 8 Hz).
Herstellung der Ausgangsverbindung : Natriumsalz der 7ss-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carbox-
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Ein Gemisch aus 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure (18,4 g, 60 mMol), Benzol (450 ml), Thionylchlorid (8, 6 g, 72 mMol) und Dimethylformamid (3 ml) wurden 1 h lang zum Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt.
Nach Zusatz von n-Hexan (300 ml) wurde der erhaltene Niederschlag gesammelt und man erhielt die gesuchte Verbindung (17, 6 g)
IR-Absorptionsspektrum (cm-, Nujol) : 1780,1755, 1660,1625 b) 7ss-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-3-[(1-methyltetrazol-5- -yl) -thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
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(20 ml), 0, 5 n Salzsäure (20 ml x 2), Wasser (20 ml x 2) und gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml x 2) gewaschen, getrocknet (MgSO,.), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläther verrieben und man erhielt die gesuchte Verbindung (575 mg, 77%).
Fp. = etwa 200 bis 240 C (Zers.).
Elementaranalyse für C32H27N7O11S2
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NMR-Spektrum ( < , DMSO-d,) : 2,35 (3H, s), 2, 37 (3H, s),
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3, 53 (lH, d, J = 18 Hz), 3, 71 (IH, d, J = 18 Hz),
3, 94 (3H, s), 4, 22 (lH, d, J = 13 Hz), 4, 37 (1H, d, J = 13 Hz), 5, 03 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 77 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 5, 84 (1H, d, J = 8 Hz),
7, 2-7, 6 (5H, m), 7, 88 (1H, s),
8, 08 (IH, s), 9, 04 (1H, s), 9, 76 (1H, d, J = 8 Hz), 10, 13 (1H, d, J = 8 Hz).
c) Natriumsalz der Verbindung b)
Die unter b) beschriebene Verbindung (525 mg, 0,7 mMol) wurde in einem Gemisch aus Aceton (2 ml) und Dimethylformamid (1 ml), welchem 0, 5 ml Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat (0, 16 ml), gefolgt durch Äthylacetat/Äther (1 : 1, 10 ml) zugesetzt worden war, gelöst.
Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat/Äther (1 : 1) gewaschen
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: ;Ausbeute : 80%, Fp. = 196 bis 202 C (Zers. ) IR-Absorptionsspektrum (cm-l, Nujol) : 1770,1655, 1610 NMR-Spektrum (S, DMSO-d6): 3, 53 (1H, d, J = 17 Hz), 3, 67 (lH, d, J = 17 Hz), 3, 92 (3H, s), 4, 19 (IH, d, J = 14 Hz), 4, 37 (1H, d, J = 14 Hz), 5, 00 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 63 - 5,81 (2H, m), 6, 71 (2H, d, J = 10 Hz), 7, 03 (lH, s), 7, 25 (2H, d, J = 10 Hz), 8, 87 (1H, s), 9, 37 (1H, d, J = 10 Hz), 9, 42 (IH, s), 9,75 (1H, br.s), 9,90 (1H,br.s),10,15(1H,br.s), 10, 26 (lH, d, J = 8 Hz).
Beispiel 3 : 7ss-[D-2-(6,7,8-Trihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]- -3- [(1-carboxymethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure Ausbeute : 57%, Fp. = 212 bis 220 C (Zers. ) IR-Absorptionsspektrum (cm-', Nujol) : 1770,1660, 1610 NMR-Spektrum (S, DMSO-d6):
3, 42 - 3,48 (2H, m), 4, 18 (IH, d, J = 13 Hz), 4, 43 (1H, d, J = 13 Hz), 4, 97 (1H, d, J = 5 Hz), 5, 27 (2H, s), 5, 57-5, 80 (2H, m), 6, 74 (2H, d, J = 8 Hz), 7, 06 (1H, s), 7, 25 (2H, d, J = 8 Hz), 8, 85 (1H, s), 9, 47 (1H, d, J = 10 Hz), 10, 25 (1H, d, J = 8 Hz).
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:- carbonsäure In methanolische Natriumhydroxydlösung (3, 0 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten
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2 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthanol (30 ml) versetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde in Wasser (10 ml) gelöst, welchem Isopropylalkohol (5 ml) tropfenweise unter Rühren zugesetzt wurde.
Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und man erhielt die gesuchte Verbindung (0, 610 g, 80%). Fp. = 220 bis 250 C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (cm- 1, Nujol) : 1760,1655, 1605
NMR-Spektrum (ô, DMSO-d 6) :
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36 (1H,4, 17 (1H, d, J = 12 Hz), 4, 37 (IH, d, J = 12 Hz), 4, 66 (2H, br. s), 4, 91 (IH, d, J = 5Hz),
5, 5-5, 8 (2H, m), 6, 73 (2H, d, J = 8, 5 Hz),
6, 96 (IH, s), 7, 25 (2H, d, J = 8, 5 Hz), 7, 36 (1H, s), 8, 78 (1H, s).
Die bei diesen Beispielen erhaltenen Verbindungen wurden in vitro auf ihre antibakterielle Wirksamkeit getestet.
Verfahren :
Die Mindesthemmkonzentration [minimal inhibitory concentration (MIC)] wurde bestimmt durch die Standard-Agarverdünnungsmethode der Japan Society of Chemotherapy.
Die Verbindungen wurden in entsprechenden Lösungsmitteln aufgelöst (steriles Wasser für die Natriumsalze und Aceton/Wasser (l : l) für die freien Säuren) und Reihen 2facher Verdünnungen wurden angewendet. Als Vergleichsverbindung wurde das Natriumsalz von Cefazolin ausgewählt.
Aliquote Teile von je 1 ml einer jeden Verdünnung wurden mit je 9 ml Mueller-Hinton-Agar in Petrischalen gemischt, um Agarplatten herzustellen, welche die betreffende Verbindung in reihenmässig verdünnten Konzentrationen enthielten. Nach Erhärten des Agars wurden die Platten 1, 5
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Trypticase-Soyabrühe gezüchtet und in Salzlösung verdünnt bis auf annähernd 106 koloniebildende Einheiten je ml. Eine Öse (loopful) von jeder Zellsuspension wurden auf die erwähnten Agarplatten aufgebracht und die Platten wurden 18 h lang bei 37 C inkubiert, wonach die MIC bestimmt wurde.
Die MIC-Werte wurden in Form der freien Carbonsäuren bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 ersichtlich.
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Tabelle 2
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<tb>
<tb> MIC <SEP> ( g/ml)
<tb> Test- <SEP> Staphylococcus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia
<tb> bakterien <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> pneumoniae <SEP> morganii <SEP> aeruginosa <SEP> marcescens
<tb> 209-P <SEP> NIHJ <SEP> EK-6 <SEP> EP-14 <SEP> EP-172 <SEP> ES-75
<tb> Testverbindung
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> #0,1 <SEP> 50 <SEP> 0,4 <SEP> 0,8
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 12,5 <SEP> 0,8 <SEP> #0,1 <SEP> 50 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8
<tb> Vergleich <SEP> :
<tb> (Natriumsalz <SEP> von
<tb> Cefalozin) <SEP> 0,4 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100
<tb>