AT375376B - Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 schwer heilbare Infektionen verursachen. 



   Kürzlich wurden Cephalosporinverbindungen beschrieben, die gegenüber dem gramnegativen Bakterium wirksam sind, das beispielsweise in der FR-PS   Nr. 2. 332. 758   beschrieben ist. Im Vergleich zu diesen Verbindungen zeigen jedoch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine beachtliche antibakterielle Aktivität gegenüber gramnegativen Bakterien wie insbesondere Pseudomonas aeruginosa. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin R2, R3, R4, R5 und R, die vorher angeführte Bedeutung haben, oder ein Salz oder Hydrat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   R-H (iil)    worin R, die vorher angeführte Bedeutung hat, umsetzt, wonach man die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt. 



   Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder in einer Pufferlösung, bei einer Temperatur von 50 bis   70 C,   in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd und bzw. od. dgl. durchgeführt werden. 



   Die Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren, nämlich die Verbindung der allgemeinen Formel   (II),   kann nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin R2 die vorher angeführte Bedeutung hat, oder ein Salz oder Hydrat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin R,,   R, R,   und   Re   die vorher angeführte Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Derivat davon, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel   (11)   zu erhalten. 



   Wenn die eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel (V) eine Carbonsäure (-COOH) ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid,   N, N'-Diäthylcarbodiimid, N-CyclohexyI-N'-morpholinoäthylcarbodiimid,   Äthylester der phosphorigen Säure, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid u. dgl., durchgeführt.

   Wenn ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (V) eingesetzt wird, kann dieses ein Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid, ein Säurebromid   u. dgl. ;   ein symmetrisches Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, abgeleitet von Chlorkohlensäureester, Trimethylessigsäure, Diphenylessigsäure u. dgl., ein aktiver Ester, abgeleitet von 2-Mercaptopyridin, Cyanmethanol, p-Nitrophenol,   2, 4-Dinitrophenol,   Pentachlorphenol u. dgl. ; oder ein aktives Säureamid, abgeleitet von N-Acylsaccharin, N-Acylphthalimid u. dgl. ; sein. 



   Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -50 bis   50 C,   vorzugsweise bei -20 bis   30 C,   in Gegenwart oder in Abwesenheit eines basischen Mittels oder eines Silylierungsmittels durchgeführt werden. 



   Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind : Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Äthylacetat und Gemische davon. 



   Beispiele für das basische Mittel können sein : Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd   u. dgl. ; Alkalihydrogencarbonate,   wie Natriumhydrogencarbonat,   Kaliumhydrogenearbo-   nat u. dgl. ; Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin   u. dgl.   



   Beispiele für das Silylierungsmittel können sein   : N, 0-bis- (Trimethylsilyl)-acetamid,   Hexamethyldisilazan, Trimethylsilylacetamid u. dgl. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann durch Oxydation des entsprechenden Chromonaldehyds unter Verwendung eines Oxydationsmittels wie Natriumchloritsulfaminsäure, Jones Reagens   (vgl."Reagents   for Organic Synthesis" Band 1, Seite 142) u. dgl. gewonnen werden. Wenn unter den Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) eine Hydroxylgruppe vorliegt, kann die Verbindung durch Oxydation des Chromonaldehyds, welcher eine Acyloxygruppe an der Stelle der Hydroxylgruppe enthält, nach dem vorher beschriebenen Verfahren, gefolgt durch Hydrolyse des Oxydationsproduktes, gewonnen werden. Das Säurehalogenid der Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid u. dgl., gewonnen werden. 



   Der Chromonaldehyd kann nach einer herkömmlichen Methode, beispielsweise nach dem in "Tetrahedron", Band 30, Seite 3553 (1974), beschriebenen Verfahren od. dgl. hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen hervorragende antibiotische Aktivität und sind gegen grampositive und gramnegative Bakterien wirksam. Insbesondere sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegen Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens   u. dgl.   wirksam, welche schwer heilbare Infektionen hervorrufen, und gegen ss-Lactamase erzeugende Bakterien. 



   Die Werte für akute Toxizität   (LDso   bei Mäusen, oral) für die folgenden erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen betrugen mehr als 5 g/kg : 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
Die Dosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wenn dieselben als antibakterielle Mittel verwendet werden, kann im allgemeinen im Bereich von 2 bis 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise bei 10 bis 100 mg/kg/Tag, liegen. Ein solches Medikament kann oral in Form von Puder, Granulen, Tabletten, Kapseln, Sirupen   u. dgl.   oder parenteral in Form von Injektionen, Suppositorien u. dgl. verabreicht werden. 



   Diese Zubereitungen können nach herkömmlichen Verfahren vorgesehen werden. Die Bereitung von Pulvern, Granulen, Tabletten und Kapseln kann vorgesehen werden unter Verwendung von entsprechenden Excipienten, wie Lactose, Stärke, weisser Zucker, Glucose, kristallisierte Cellulose   u. dgl. ;   Desintegrationsmitteln, wie Stärke, Calciumsalz der Carboxymethylcellulose, Calciumcarbonat, Dextrin   u. dgl. ;   Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Äthylcellulose, Gummiarabicum, Tragant, Hydroxypropylcellulose ; und Gleitmitteln, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Talk u. dgl. 



   Die Bereitung von Sirup kann vorgesehen werden unter Verwendung von entsprechenden Süssstoffen, wie weisser Zucker, Sorbit, Glucose, Fructose   u. dgl. ;   Dispergiermitteln und Verdickungmitteln, wie Gummiarabicum, Tragant, Natriumsalz der Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumarginat   u. dgl.   



   Die Zubereitung zur Injektion können vorgesehen werden unter Verwendung von isotonischen Mitteln, wie Glucose, Natriumchlorid, Sorbit u. dgl. und erforderlichenfalls Suspendierungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, PH-steuernden Mitteln u. dgl. Alternativ kann eine Zubereitung zur Injektion in Form eines Pulvers vorliegen, welches vor der Verabreichung aufgelöst wird. 



   Suppositorien können vorgesehen werden unter Verwendung einer Basis wie Kakaobutter, Polyäthylenglykol, modifizierte Triglyceride gesättigter Pflanzenfettsäuren (Witepsol der Dynamite-   - Nobel-AG) u. dgl.   und gewünschtenfalls unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels. 



   Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die Erfindung, doch soll dieselbe nicht darauf beschränkt sein. 



   Versuch I : Herstellung von Chromon-3-carbonsäuren, welche Zwischenverbindungen für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind. 



   A) 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure   6, 7-Diacetoxychromon-3-carboxaldehyd (17, 8   g) wurden in Aceton   (1     l)   gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter Rühren Jones Reagens (32, 8 ml) zugesetzt, welches vorher durch Auflösen von Chromsäuren (133, 6 g) in konzentrierter Schwefelsäure (115 ml), verdünnt mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml, bereitet worden war. 



   Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml konzentriert und in Wasser (900 ml) gegossen. Die Niederschläge (6, 5 g) wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung (5, 9 g) zu erhalten. 



     B)   6, 7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure
Zu 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure (15,3 g), hergestellt unter A), wurde Essigsäure (300 ml) und konzentrierte Salzsäure (100 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 20 min lang bei etwa   70 C   gerührt und hernach gekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung (8, 9 g) zu erhalten. 



     C)   6, 7-Bis-   (äthoxycarbonyloxy) -chromon-3-carbonsäure  
1. 4,   5-Bis- (äthoxycarbonyloxy) -2-hydroxyacetophenon     2, 4, 5-Trihydroxyacetophenon (3, 36   g) wurde in Äthylacetat (150 ml) gelöst und Pyridin (3, 24 ml) wurde bei   etwa -5OC   unter Rühren zugesetzt. Dann wurde eine Lösung (50 ml) von Chlorameisensäureäthylester (3, 8 ml) in Äthylacetat tropfenweise während 30 min zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min lang bei derselben Temperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Tabelle I 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Infrarotspektrum <SEP> Molekularformel <SEP> Elementaranalyse
<tb> (cm-1 <SEP> Nujol) <SEP> Schmp. <SEP> ( C)
<tb> Ra <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Berechnet
<tb> Gefunden
<tb> C <SEP> H <SEP> 
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1755, <SEP> 1620-1650 <SEP> C10H5O4 <SEP> 63,16 <SEP> 3,18
<tb> 200-201 <SEP> 63, <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> H <SEP> CH3COO- <SEP> CH3COO¯ <SEP> H <SEP> 1780,1760, <SEP> 1730, <SEP> C14H16O8 <SEP> 54,91 <SEP> 3,29
<tb> 1620 <SEP> 186-188 <SEP> 54, <SEP> 95 <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> H <SEP> HO-HO-H <SEP> 3370,3300, <SEP> 1730 <SEP> CHeOe <SEP> 54, <SEP> 06 <SEP> 2, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> 1635,1620 <SEP> > <SEP> 300 <SEP> 54, <SEP> 05 <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> COO- <SEP> CH3COO- <SEP> 1780, <SEP> 1760,

   <SEP> 1740 <SEP> C14H10O5 <SEP> 54,91 <SEP> 3,29
<tb> 1625 <SEP> 178-179 <SEP> 54, <SEP> 90 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> HO-HO-3380, <SEP> 3275,1725 <SEP> C10H6O6 <SEP> 54,06 <SEP> 2,72
<tb> 1620 <SEP> 265-270* <SEP> 53, <SEP> 65 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle I (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Nujol)Tabelle I (Fortsetzung) 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Infrarotspektrum <SEP> Molekularformel <SEP> Elementaranalyse <SEP> (%) <SEP> 
<tb> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> (cm-1 <SEP> Nujol) <SEP> Schmp.

   <SEP> ( C)
<tb> Berechnet
<tb> Gefunden
<tb> C <SEP> H
<tb> 10 <SEP> H <SEP> CH3COO- <SEP> CH3COO¯ <SEP> CH3COO- <SEP> 1780, <SEP> 1690, <SEP> C16H12O10 <SEP> 52,76 <SEP> 3,32
<tb> 1650, <SEP> 1615 <SEP> 192-195 <SEP> 52, <SEP> 65 <SEP> 3, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> H <SEP> HO- <SEP> HO- <SEP> HO- <SEP> 1720, <SEP> 1630 <SEP> C10H6O7 <SEP> 50,43 <SEP> 2,54
<tb> > 280 <SEP> 50, <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 61 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> H <SEP> C2H5OCOO- <SEP> C2H5OCOO- <SEP> H <SEP> 1765, <SEP> 1625 <SEP> C16H14O10 <SEP> 52,47 <SEP> 3,85
<tb> 107-109 <SEP> 52, <SEP> 57 <SEP> 3, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> H <SEP> C#3OCH2OCOO- <SEP> C#3OC2OCOO- <SEP> H <SEP> 1780, <SEP> 1620, <SEP> C16H6C#6O10 <SEP> 33,54 <SEP> 1,41
<tb> 1590,1570 <SEP> 166-167 <SEP> 33,46 <SEP> 1,35
<tb> * <SEP> unter <SEP> Zersetzung
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
Versuch II :

   Herstellung von 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid
6,7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure (888 mg) wurde zusammen mit Thionylchlorid (25 ml) 1 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nichtumgesetztes Thionylchlorid wurde dann durch Destillieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dem Rückstand wurde Benzol zugesetzt und das Gemisch wurde destilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrieben und man erhielt die gesuchte Verbindung (719 mg). 



   IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1780,1765, 1645,1625
Versuch   VII :   Herstellung von 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid   7, 8-Dihydroxychromon-3-carbonsäure (6, 6   g) wurde zusammen mit Thionylchlorid (25 ml) 1 h lang zum Rückfluss erwärmt. In dem Reaktionsgemisch verbliebenes, nichtumgesetztes Thionylchlorid wurde abdestilliert und nach Zusatz von Benzol zu dem Rückstand wurde das Gemisch neuerlich einer Destillation unterzogen. Zu dem Rückstand wurde n-Hexan zugegeben und der Rückstand wurde damit verrieben. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen. Man erhielt dabei die gewünschte Verbindung (7, 2 g). 



   IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1775,1660, 1620
Versuch IV : Herstellung von 7ss   [D-2- (6, 7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetami-   
 EMI9.1 
 such II, zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei   0 C   und hernach 2 h lang bei   15 C   gerührt. 



  Äthylacetat (700 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das gesamte Gemisch wurde aufeinanderfolgend mit je 140 ml 0, 5 n Salzsäure, destilliertem Wasser (zweimal) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand wurde in Aceton (70 ml) gelöst, wonach die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Dann wurde das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthyläther verrieben. Der Feststoff wurde mit einem Gemisch aus Äthyläther, Aceton und Methanol in einem Vol.-Verhältnis von   9 : 0, 5   : 0, 5 gewaschen. Man erhielt dabei die gesuchte Verbindung (181 mg). 



   Fp. = 200 bis   250 C   (Zers. ) 
 EMI9.2 
 IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1780,1730, 1710,1665, 1635 NMR Spektrum   (s,     DMSO-de)   : 2, 00 (3H, s), 3, 18 (lH, d, J   = 18   Hz),
3, 41 (3H, s), 3, 52 (lH, d, J   = 18   Hz),   4, 60 (1H,   d, J = 13 Hz),   4, 90 (lH,   d, J = 13 Hz),
5, 11 (lH, s),   5, 81 (1H,   d, J   = 7, 5   Hz),   6, 98 (1H,   s), 7, 1-7, 6 (5H, m),   7, 40 (1H,   s),   8, 86 (1H,   s). 



  Versuch V : Herstellung von 7ss-[D-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)- 
 EMI9.3 
 bei   OOC   gerührt. Nach 10 min wurde 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid (289 mg), wie im Versuch II erwähnt, zu der Suspension zugesetzt und diese wurde weitere 2 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10 ml konzentriert und das Konzentrat 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 wurde in 0, 5 n Salzsäure (100 ml) von   0 C   gegossen. Der dabei entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren der Lösung auf etwa 10 ml wurde dieselbe in Äthyläther (100 ml) gegossen.

   Der dabei entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt die gesuchte Verbindung (294 mg). Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Destillieren entfernt und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran und Äthyläther (0, 2 : 9, 8) verrieben, wobei man die gesuchte Verbindung (102 mg) erhielt und wobei die gesuchte Verbindung insgesamt 396 mg betrug. 



   Fp. = etwa   25 C   (Zers.) 
 EMI10.1 
 IR-Absorptionsspektrum   (cm"',   Nujol) : 1770,1720, 1710,1615-1650 NMR Spektrum   (S,     DMSO-d)   :   2, 01   (3H, s),   3, 21 (1H,   br. d, J = 18 Hz),
3, 42 (3H, s), 3, 54 (lH, br. d, J = 18 Hz),
4, 62 (lH, d, J = 13 Hz), 4, 90 (lH, d, J = 13 Hz),   5, 10 (IH,   s), 5, 67 (lH, J = 7, 5 Hz),   6, 47   (2H, d, J = 9 Hz), 6, 98 (lH, s),   7, 31   (2H, d, J = 9 Hz),   7, 40 (1H,   s),
8, 86 (lH, s). 
 EMI10.2 
 bonsäure-Trifluoressigsäuresalz (230 mg) wurde in Tetrahydrofuran (7 mg) suspendiert und N, 0-Bis-   -(thrimethylsilyl)-acetamid (454 #l)   wurde bei   0 C   unter Rühren der Suspension zugesetzt.

   Nach 10 min wurde das im Versuch III erhaltene Säurechlorid (98 mg) zugegeben und das Rühren wurde noch weitere 2 h lang bei gleicher Temperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 3 ml konzentriert und das Konzentrat wurde bei   0 C   zu einer 0, 5 n Salzsäure (30 ml) zugegeben. 



  Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das dabei erhaltene Pulver wurde mit Tetrahydrofuran/Äthyläther (0, 2 : 9, 8) und dann mit Äthyläther gewaschen und getrocknet und man erhielt die gesuchte Verbindung (153 mg). 



   Fp. = 220 bis 260 C (Zers. ) 
 EMI10.3 
 
IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1770,1725, 1710,1660, 1615
NMR Spektrum (6, DMSO-d6) :   2, 00   (3H, s),   3, 42   (3H, s),
4, 61 (lH, d, J = 13 Hz), 4, 90 (lH, d, J   = 13   Hz),
5, 09 (lH, s), 5, 66 (lH, d, J = 7, 5 Hz),   6, 73   (2H, d, J = 8, 5 Hz), 7, 04 (lH, d, J   = 8, 5   Hz),   7, 30   (2H, d, J = 8, 5 Hz), 7, 51 (lH, d, J   = 8, 5   Hz). 



   Beispiel 1 :   7ss-[D-2-(6,7-Dihysroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7&alpha;-methoxy-3-   - [2,5-metyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Die im Versuch IV erhaltene Verbindung (100 mg) und   2-Mercapto-5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol   (87 mg) wurden in 2, 5 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde tropfenweise unter Rühren bei   650C   ein Gemisch aus Natriumhydrogencarbonat (83 mg), destilliertem Wasser 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 (2, 5 ml) und einer Phosphorsäurepufferlösung (5 ml) zugesetzt. Das gesamte Gemisch wurde weitere 12 h lang bei 65 C gerührt, dann mit Eis gekühlt und filtriert. Zu dem Filtrat wurde destilliertes Wasser (15 ml) und 1, 5 1 n Salzsäure (1, 5 ml) zugesetzt.

   Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und aufeinanderfolgend mit destilliertem Wasser, Isopropanol und Äthanol gewaschen und man erhielt die gesuchte Verbindung. 



   Ausserdem wurden die Lösungsmittel bzw. die gesammelten Waschflüssigkeiten, d. h. Isopropanol und Äthanol, destilliert. Der gesammelte Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äthyläther und Äthanol im Vol.-Verhältnis von 4 : 1 verrieben und mit Äthyläther gewaschen, um eine zusätzliche Menge der gewünschten Verbindung zu erhalten. Man erhielt die Gesamtmenge der kombinierten Verbindung (30, 4 mg). 



   Fp. = 188 bis   190 C   (Zers.) 
 EMI11.1 
 NMR Spektrum (6,   DMSO-de)   : 2, 69 (3H, s), 3, 23 (lH, d, J = 18 Hz),   3, 42   (3H,   s),   3, 61 (lH, d, J = 13 Hz), 
 EMI11.2 
    13 (1H,6, 99 (1H,   s), 7, 20-7, 60 (5H, m),   7, 42 (1H,   s), 8, 87 (lH, s). 
 EMI11.3 
 methyltetrazol (85, 3 mg) wurden in Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Natriumhydrogencarbonat (149 mg) wurde in einer Kaliumphosphat-Pufferlösung (10 ml) (0, 1 M, PH = 6, 4) gelöst und die erhaltene Lösung wurde der obigen Lösung während 45 min bei 70 C tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde weiterhin 4, 5 h lang bei derselben Temperatur gerührt.

   Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und bei   0 C   unter Rühren einer verdünnten Salzsäure (5 ml 1 n Salzsäure + 100 ml Wasser) zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, nach Waschen mit Äthyläther in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung auf etwa 6 ml konzentriert und das Konzentrat wurde zu Äthyläther (100 ml) unter Rühren zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet und man erhielt die gesuchte Verbindung (124 mg). 



   Fp. = 230 bis   250 C   (Zers.) 
 EMI11.4 
 IR-Absorptionsspektrum   (cm-1,   Nujol) : 1765-1775,1730, 1660,1610 NMR Spektrum   (s,     DMSO-d6)   :   3,   42 (3H, s), 3, 6 (2H, br),
4, 10 (lH, d, J = 14 Hz), 4, 50 (lH, d, J   = 14   Hz),
5, 01 (lH, s),   5, 29   (2H, br, s),   5, 68 (1H,   d, J = 8 Hz), 6, 74 (2H, d, J   = 8   Hz),
6, 99 (lH, s),   7, 31   (2H, d, J = 8 Hz),
7, 40 (lH, s), 8, 87 (lH, s). 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
   : 7ss- [D-2- (6, 7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-- dinatriumsalz   
Die bei Beispiel 2 erhaltene Verbindung (26, 6 mg) wurde in 0, 6 ml Methanol/Tetrahydrofuran   (l :

   l) gelost   und   70,     2 IJ. 1   einer 0, 5 M Methanollösung von Natrium-2-äthylhexanoat wurden unter Rühren zugesetzt. Hernach wurde Äthylacetat (6 ml) dem Reaktionsgemisch zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Äthylacetat und dann mit Äthyläther gewaschen und getrocknet und man erhielt die gesuchte Verbindung (19, 0 mg). 



   Fp. = etwa   250 C   (Zers.) 
 EMI12.2 
 NMR Spektrum (6,   DMSO-dJ   : 3, 41 (3H, s),   4, 25   (2H, br),
4, 66 (2H, br, s),   4, 91 (1H,   s),   5, 67 (1H,   d, J = 7, 5 Hz),   6, 75   (2H, d, J = 8, 5 Hz),
7, 03 (lH, s), 7, 30 (2H, d, J = 8, 5 Hz),   7, 42 (1H,   s),   8, 84 (1H,   s). 
 EMI12.3 
 
Die im Versuch VI erhaltene Verbindung (110 mg) und 5-Mercapto-l-carboxymethyltetrazol (34 mg) wurden in Dimethylformamid (2 ml) suspendiert. Eine durch Auflösen von Natriumhydrogencarbonat (60 mg) in 4 ml einer Kaliumphosphatpufferlösung   (0, 1 M, PH   = 6, 4) erhaltene Lösung wurde tropfenweise unter Rühren bei 70 C 30 min der obigen Lösung zugesetzt.

   Das Rühren wurde bei derselben Temperatur noch weitere 5 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und bei 0 C unter Rühren einer verdünnten Salzsäure (2 ml 1 n Salzsäure + 40 ml Wasser) zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung auf etwa 3 ml konzentriert, und das Konzentrat wurde unter Rühren zu Äthyläther (30 ml) zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt die gesuchte Verbindung (16 mg). 



   Fp. 220 bis   240 C   (Zers.) 
 EMI12.4 
 IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1770,1725, 1710,1660, 1610 NMR Spektrum   (6, DMSO-d.) : 3, 42   (3H, s), 5, 01 (lH, s),
5, 28 (2H, br, s),   5, 68 (1H,   d, J = 7, 5 Hz),   6, 74   (2H, d, J = 8, 5 Hz),   7, 04 (1H,   d, J = 8, 5 Hz),
7, 30 (2H, d, J = 8, 5 Hz),   7, 52 (1H,   d, J = 8, 5 Hz),
8, 91 (lH, s). 



  Beispiel 5 : 7ss-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-   -7&alpha;-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4- - carbonsäure    a) 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid   6, 7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure   (888 mg) und 25 ml Thionylchlorid wurden 1 h lang 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 zum Rückfluss erwärmt. Dann wurde das Thionyl durch Destillation entfernt, Benzol wurde zugegeben und die Destillation wurde fortgesetzt. Dem Rückstand wurde zwecks Verfestigung Dichlormethan zugesetzt und man erhielt die gesuchte Verbindung (719 mg). 



   IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1780,1765, 1645,1625 
 EMI13.1 
 Beispiels 3 erwähnt, der Suspension zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 h lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10 ml konzentriert und das Konzentrat wurde in 0, 5 n Salzsäure (100 ml) von   o C   gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dann wurde er mit Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 10 ml konzentriert und in Äthyläther (100 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt die gesuchte Verbindung (294 mg).

   Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Destillieren entfernt und dem Rückstand wurden zur Verfestigung Tetrahydrofuran und Äthyläther (0, 2 : 9, 8) zugesetzt, wobei man die gesuchte Verbindung (102 mg) erhielt. Die Gesamtmenge der gesuchten Verbindung betrug hernach 396 mg. 



   Fp. = etwa   250 C   (Zers.)
Elementaranalyse für   es,     H2sN, 01' S :   
 EMI13.2 
 IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1770,1720, 1710,1615-1650 NMR Spektrum   (0, DMSO-d.) : 2, 01   (3H, s),   3, 21 (lH, br. d,   J   = 18   Hz),
3, 42 (3H, s), 3, 54 (1H, br. d, J = 18 Hz),
4, 62 (lH, d, J = 13 Hz),   4, 90 (1H,   d, J = 13 Hz),   5, 10 (1H,   s),   5, 67 (1H,   d, J = 7, 5 Hz),
6, 74 (2H, d, J = 9 Hz), 6, 98 (lH, s),
7, 31 (2H, d, J = 9 Hz), 7, 40 (lH, s),
8, 86 (lH, s). 
 EMI13.3 
 
Die vorher unter b) erhaltene Verbindung (131 mg) und 2-Mercapto-5-carboxymethyl-1, 3, 4- - thiazol (70, 4 mg) wurden in Dimethylformamid (2, 5 ml) gelöst.

   Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Phosphatpufferlösung (PH = 6, 4) (5 ml) zugesetzt, worin Natriumhydrogencarbonat (110 mg) gelöst waren. Die erhaltene Lösung wurde dann bei   70 C   6 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, hernach mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der auskristallisierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und man erhielt die gesuchte Verbindung (49 mg). 



   Fp. = 208 bis 2200C (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1760,1650, 1610
NMR Spektrum   (6, DMSO-d ) : 3, 42   (3H, s),   4, 18   (2H, s),   5, 03 (1H, s), 5, 66 (1H,   d, J = 8 Hz),   6, 71   (2H, d, J = 8 Hz), 6, 96 (lH, s),   7, 30   (2H, d, J = 8 Hz), 7, 39 (lH, s),
8, 82 (lH, s). 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
   -[ D-2- (6, 7-Dihydroxychromon-3-carboxamido-2- (4-hydroxyphenyl) -acetamido]-- carbonsäure   
Die in Stufe b) des Beispiels 5 beschriebene Verbindung (131 mg) und 2-Mercapto-5-carboxy-   methyl-1, 3, 4-oxadiazol   (64 mg) wurden in Dimethylformamid (2, 5 ml) gelöst.

   Zu der Lösung wurde tropfenweise Phosphatpufferlösung (PH = 6, 4) (5 ml), worin Natriumhydrogencarbonat (110 mg) gelöst war, zugesetzt. Die Lösung wurde bei   70 C   6 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und hernach in verdünnte Salzsäure gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und man erhielt die gesuchte Verbindung (64 mg). 



   Fp. 192 bis   195 C   (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1760,1655, 1610
NMR Spektrum   (ô, DMSO-d.) : 3, 41   (3H, s),   4, 01   (2H, s),   5, 07 (1H,   s), 5, 67 (lH, d, J = 8 Hz),
6, 72 (2H, d, J = 9 Hz),   6, 98 (1H,   s),
7, 25 (2H, d, J = 9 Hz),   7, 40 (1H,   s),
8, 85 (lH, s). 



   Beispiel 7 :   7ss-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7&alpha;-methoxy-3-   
 EMI14.2 
 - (1, 3, 4-thiadiazolyl) ] -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure1 h lang zum Rückfluss erwärmt. Nichtumgesetztes Thionylchlorid wurde abdestilliert und nach Zusatz von Benzol zu dem Rückstand wurde das Gemisch neuerlich destilliert. 



   Der Rückstand wurde mit n-Hexan versetzt, um Verfestigung des Rückstandes zu bewirken. 



  Der entstandene Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt. Man erhielt dabei die gesuchte Verbindung (7, 2 g). 



   IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1775,1660, 1620   b) 7ss-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7&alpha;-methoxy-3-acetoxymethy l-3-cephem-4-carbonsäure    
 EMI14.3 
 oressigsäuresalz (700 mg) wurde in Äthylacetat (35 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurde bei   0 C   unter Rühren   N, 0-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid (2, 20   ml) zugesetzt. Nach einer Verweilzeit von 10 min wurde das vorher unter a) erhaltene 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid (305, 5 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei   0 C   und hernach 2 h lang bei   15 C   gerührt.

   Dem Reaktionsgemisch wurde Äthylacetat (700 ml) zugesetzt und die gesamte Menge wurde aufeinanderfolgend mit je 140 ml (0, 5 n) Salzsäure, destilliertem Wasser (zweimal) und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde daraus abdestilliert, der Rückstand wurde in Aceton (70 ml) gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde hernach aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zusatz von Äthyläther verfestigt. Der Feststoff wurde mit einem Gemisch aus Äthyl- äther/Aceton und Methanol   (Vol.-Verhältnis   9 :   0, 5   :   0, 5)   gewaschen. Man erhielt dabei 175 mg der gesuchten Verbindung. 



   Fp. = 200 bis   240 C   (Zers.) 
 EMI14.4 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 NMR Spektrum   (ô, DMSO-d.) : 2, 00   (3H, s), 3, 19 (lH, d, J = 18 Hz),   3, 42   (3H, s), 3, 52 (lH, d, J = 18 Hz),
4, 61 (lH, d, J = 13 Hz),   4, 88 (1H,   d, J = 18 Hz), 5, 11 (lH, s),
5, 81 (lH, d, J = 7, 5 Hz),
7, 03 (lH, d, J = 8, 5 Hz),
7, 1-7, 6 (6H, m), 8, 93 (lH, s). 
 EMI15.1 
 dabei die gesuchte Verbindung (44 mg). 



   IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1760,1650, 1610
NMR Spektrum   (S,     DMSO-de)   : 3, 42 (3H, s), 4, 18 (2H, s),   5, 05 (1H,   s), 7, 04 (lH, d, J = 8, 5 Hz),
7, 1-7, 6 (6H, m), 8, 91 (lH, s). 



   Beispiel 8 :   7ss- [D-2- (6, 7-Dihydroxychromon-3-carboxamido-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-7a-   -methoxy-3- {1-[2-(n,N-dimethylamino-äthyl]-5-tetrazolyl}-thiomethyl-3-cephem-4-   - carbonsäure   
Die in Stufe b) des Beispiels 5 erhaltene Verbindung (131, 1 mg) und 5-Mercapto-1-[ [2- (N, N-di-   methylamino)-äthyl]-tetrazol (52, 0   mg) wurden in Dimethylformamid (2, 5 mg) gelöst. Eine andere Lösung, welche durch Auslösen von Natriumhydrogencarbonat (58, 8 mg) in einer Phosphatpufferlösung (5 ml) erhalten worden war, wurde der vorgenannten Lösung unter Rühren bei   70 C   zugesetzt und das gesamte Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur wie vorher 7 h lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde gekühlt und in 0, 2 n Salzsäure (50 ml) gegossen.

   Der entstandene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Man erhielt dabei die gesuchte Verbindung (35 mg). 



   Fp. = 223 bis   225 C   (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum (cm-', Nujol) : 1760,1660, 1610,1510
NMR Spektrum   (,     DMSO-d.) : 2, 57   (6H, s), 3, 28 (2H, t, J = 6 Hz),   3, 42   (3H, s), 4, 55 (2H, t, J = 6 Hz),   6, 01 (1H,   s), 6, 72 (2H, t, J = 8 Hz),
6, 96 (lH, s), 7, 30 (2H, d, J = 8 Hz),
7, 39 (lH, s), 8, 84 (lH, s). 



   Beispiele 9 bis 11 : Die weiters in den folgenden Beispielen 9 bis 11 angeführten Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren, wie in den vorherigen Beispielen 5 bis 8 beschrieben, erhalten. 



   Beispiel 9 : 7ss-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-   -7&alpha;-methoxy-3-(1-äthyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure  
Fp. = 205 bis   207 C   (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1760,1660, 1610,1515
NMR Spektrum   (,     DMSO-de)   : 1, 38 (3H, t, J   = 8   Hz),   3, 42   (3H, s),
4, 27 (2H, q, J   = 8   Hz), 5, 02 (lH, s),   5, 66 (1H,   d,   J =   8 Hz),   6, 75   (2H, d, J = 8 Hz),
6, 96 (lH, s),   7, 32   (2H, d, J = 8 Hz),   7, 39 (1H,   s), 8, 82 (lH, s). 



   Beispiel 10 : 7ss-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-   -7&alpha;-methoxy-3-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure  
Fp. = 207 bis   209 C   (Zers.)
IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1760,1650, 1605,1505 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
NMR Spektrum   (S,     DMSO-de)   : 3, 41 (3H, s),   4, 16 (1H,   d, J = 13 Hz),   4, 56 (1H,   d, J = 13 Hz), 5, 05 (lH, s),   5, 66 (1H,   d, J = 7 Hz),   6, 72   (2H, d, J = 8 Hz),
6, 96 (lH, s),   7, 29   (2H, d, J = 8 Hz),   7, 39 (1H,   s), 8, 84 (lH, s),   9, 51 (1H,   s). 



   Beispiel 11 :   76- [D-2- (6, 7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-     -7&alpha;-methoxy-3-[5-methyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)]-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-   säure
Fp. 215 bis   2180C   (Zers. )
IR-Absorptionsspektrum   (cm-',   Nujol) : 1770,1660, 1610,1520
NMR Spektrum (6, DMSO-d6) : 2, 45 (3H, s),   3, 41   (3H, s),   4, 07 (1H,   d, J = 13 Hz),   4, 36 (1H,   s, J = 13 Hz),
5, 04 (lH, s), 5, 66 (lH, d, J = 7 Hz),   6, 73   (2H, d, J = 8 Hz), 6, 96 (lH, s),
7, 27 (2H, d, J = 8 Hz),   7, 39 (1H,   s),   8, 84 (1H,   s). 



   Die in vorstehenden Beispielen erhaltenen Verbindungen wurden in vitro auf ihre antibakterielle Aktivität untersucht. 



   Methode :
Die minimale Hemmkonzentration   (MIC-Minimal   Inhibitory Concentration) wurde nach der Standard-Agar-Verdünnungs-Methode der Japan Society of Chemotherapy geprüft. 



   Die Verbindungen wurden in entsprechenden Lösungsmitteln (sterilisiertes Wasser für Natriumsalze und Aceton/Wasser   (l : l)   für freie Säuren) gelöst und zweifache Verdünnungsreihen wurden angelegt. Als Vergleichsverbindung wurde das Natriumsalz des Cefazolins gewählt. 



   Aliquote Teile von je 1 ml einer jeden Verdünnung wurden mit 9 ml Mueller Hinton Agar in Petrischalen gemischt, um Agarplatten zu erhalten, welche die betreffende Verbindung in reihenmässig verdünnten Konzentrationen enthielten. Nach Festwerden des Agars wurden die Platten 1, 5 bis 2 h lang in einen Brutschrank von   37 C   gegeben, wobei die Deckel leicht geöffnet waren, um Aceton aus den Platten verdunsten zu lassen. 



   Testorganismen wurden 18 h lang bei   37 C   in Trypticase-Sojabrühe gezüchtet und mit Salzwasser verdünnt, um annähernd 165 kolonienbildende Einheiten je ml zu erhalten. 



   Eine Drahtöse voll von jeder Zellensuspension wurde auf die Agarplatten aufgebracht und die Platten wurden 18 h lang bei   37 C   bebrütet, wonach die MIC bestimmt wurde. 



   Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Tabelle I I 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> MIC <SEP> (#g/ml)
<tb> Test- <SEP> Staphylococcus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsielln <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Proteus
<tb> bacterium <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> pneumoniae <SEP> morganli <SEP> aeruginosa <SEP> marocescens <SEP> Vulgaris
<tb> Test- <SEP> 209-P <SEP> MIHJ <SEP> EK-6 <SEP> EP-14 <SEP> EP-172 <SEP> ES-75 <SEP> E-18
<tb> verbindung
<tb> Besipiel <SEP> 1 <SEP> 8,13 <SEP> 0,8 <SEP> # <SEP> 0,1 <SEP> 12,5 <SEP> 3,13 <SEP> 0,1 <SEP> 0,8
<tb> Besipiel <SEP> 2 <SEP> 6,25 <SEP> 6,25 <SEP> # <SEP> 0,1 <SEP> 12,5 <SEP> 3,13 <SEP> 0,4 <SEP> 1,56
<tb> Besipiel <SEP> 4 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> # <SEP> 0,8 <SEP> 50 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> 6,25
<tb> Besipiel <SEP> 5 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> # <SEP> 0,1 <SEP> 12,5 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 1,56
<tb> Besipiel <SEP> 6 <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> # <SEP> 0,

  1 <SEP> 25 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 3,13
<tb> Besipiel <SEP> 8 <SEP> 3,13 <SEP> 12,5 <SEP> # <SEP> 0,1 <SEP> 25 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 3,13
<tb> Besipiel <SEP> 9 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> # <SEP> 0,1 <SEP> 12,5 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 1,56
<tb> Besipiel <SEP> 10 <SEP> 1,56 <SEP> 6,25 <SEP> # <SEP> 0,1 <SEP> 25 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 1,56
<tb> Vergleich** <SEP> 0,4 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> > 3100
<tb> 
 * ss-Lactamase-bildendes Bacterium ** Natriumsalz des Cephazolins

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7&alpha;-Methoxycephalosporinderivaten der allgemeinen Formel EMI18.1 worin R2 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, Rs, R 4, R s und Re jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, Nitro, Alkoxycarbonyloxy oder chlorsubstituiertes Alkoxycarbonyloxy bedeuten und RI eine stickstoffhaltige, gegebenenfalls substituierte, heterocyclische Thiogruppe darstellt, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.2 EMI18.3 ruz,R I -H, (11 I) worin R1 die vorher angeführte Bedeutung hat, umsetzt, wonach man die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI18.4 worin R2'R" R.. Rs und R6 jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, Nitro bedeuten, oder ein Salz oder Hydrat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 A J dir)umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI19.2 oder ein Salz oder Hydrat davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI19.3 worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, umsetzt.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003115A1 (de) * 1978-01-16 1979-07-25 Sandoz Ag Penicillinderivate, diese zur Verwendung als antibakterielle Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2332758B1 (de) * 1975-11-28 1981-11-27 Sumitomo Chemical Co

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2332758B1 (de) * 1975-11-28 1981-11-27 Sumitomo Chemical Co
EP0003115A1 (de) * 1978-01-16 1979-07-25 Sandoz Ag Penicillinderivate, diese zur Verwendung als antibakterielle Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung

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