CH643850A5 - 7-alpha-methoxycephalosporinderivate, verfahren fuer die herstellung derselben und antibakteriell wirkende praeparate, welche diese verbindungen enthalten. - Google Patents

7-alpha-methoxycephalosporinderivate, verfahren fuer die herstellung derselben und antibakteriell wirkende praeparate, welche diese verbindungen enthalten. Download PDF

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CH643850A5
CH643850A5 CH959380A CH959380A CH643850A5 CH 643850 A5 CH643850 A5 CH 643850A5 CH 959380 A CH959380 A CH 959380A CH 959380 A CH959380 A CH 959380A CH 643850 A5 CH643850 A5 CH 643850A5
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carboxylic acid
methoxy
carboxamido
acetamido
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Yoshimasa Machida
Isao Saito
Seiichiro Nomoto
Shigeto Negi
Hironori Ikuta
Kyosuke Kitoh
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Eisai Co Ltd
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Description

Diese Erfindung betrifft neue 7a-Methoxycephalosporin-derivate der Formel (I)
r 0 och,
3 Ii ? 3
11 cohn-ch-conh. ? s,
J—^
0
r
FL
ch2-r1
(I)
cooh
25
30
35
In der Formel (I) stehen Rj für niederer Alkanoyloxy, Carboxyalkylthio oder eine gegebenenfalls substituierte N-haltige Heterocyclylthio-Gruppe; R2 für H oder Hydroxy; R3, R4, R5 und R6 für H, Hydroxy, niederer Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, Nitro, Alkoxycarbonyloxy und chlorsubstituierter Alkoxycarbonyloxy. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I).
Ebenso betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie antibakteriell wirkende Präparate, welche die genannten Verbindungen enthalten.
Unter den Substituenten R3, R4, R5 und R6 in der Formel (I) können die folgenden Gruppen aufgeführt werden:
Niedere Alkanoyloxygruppen wie Acetoxy, Propionyloxy und ähnliche; Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy, Pro-poxy und ähnliche; Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, n-Pro-pyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl und ähnliche; Halogene wie Chlor, Brom und ähnliche; Aralkyloxygruppen wie Benzyl-oxy, Phenäthyloxy und ähnliche; Alkoxycarbonyloxygrup-pen wie Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy und ähnliche; und chlorsubstituierte Alkoxycarbonyloxygruppen wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy.
Unter den Substituenten Rj können folgende Gruppen aufgeführt werden:
Carboxyalkylthiogruppen wie Carboxymethylthio, Carb-oxyäthylthio und ähnliche; wie auch niedere Alkanoyloxygruppen wie Acetoxy, Propionyloxy und ähnliche.
Unter der Bezeichnung «gegebenenfalls substituierte N-haltige, Heterocyclylthio-Gruppen» werden substituierte oder nicht substituierte heterocyclylthio-Gruppen verstanden, welche ein- oder mehrere Stickstoffatome als Heteroatome ent- so halten. Die genannten, N-haltigen heterocyclischen Gruppen können mono- oder polycyclische Gruppen sein. Diese N-hal-tigen heterocyclischen Gruppen können neben den Stickstoffatomen auch andere Heteroatome wie Schwefel und/oder Sauerstoff enthalten.
Repräsentativ für solche Stickstoff-haltigen, heterocyclischen Gruppen sind beispielsweise: Pyrrolyl, Pyridyl und seine N-Oxide, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, lH-l,2,4-Triazolyl, 4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl, lH-Tetrazolyl-2H-Tetrazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxa-diazolyl, Morpholino, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, und ähnliche. Diese Gruppen können substituiert sein oder nicht. Beispiele solcher Substituenten sind: Alkylgruppen wie Meth- 65 yl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und ähnliche; Dialkylaminoal-kylgruppen wie Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminometh-yl, Diäthylaminoäthyl, und ähnliche. Alkoxycarbonylalkyl-
Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl und ähnliche und Carboxyalkylgruppen wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl und ähnliche.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der obigen Verbindungen der Formel (I) können Alkalimetallsalze wie Natriumsalz, Kaliumsalz und ähnliche, wie auch Kalziumsalz, Ammoniumsalze, Triäthylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, Procainsalze und ähnliche erwähnt werden. Repräsentativ für diese Salze sind normalerweise die Carboxylate, wie auch, speziell wenn R5 in der Formel (I) Hydroxyd, Salze dieses genannten Hydroxylrestes.
Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Eine Verbindung der Formel (II)
och.
R?-/ Vch-coonh
NH„
(ii)
45
ch2-r1 cooh mit R[ und R2 wie oben definiert, oder ein Salz oder ein Hydrat davon, werden mit einer Verbindung der Formel cooh
(III)
60
mit R3, R4, R5 und R6 wie oben definiert - oder einem reaktiven Derivat der Verbindungen der Formel (III) - umgesetzt. Dadurch werden Verbindungen der Formel (I) gemäss dieser Erfindung erhalten. Diese können dann, bei Bedarf, in die Salzform übergeführt werden.
Falls in der obengenannten Umsetzung Verbindungen der Formel (III) in Form ihrer Carbonsäure (-COOH) eingesetzt werden, wird die Reaktion bevorzugterweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt. Beispiele solcher Mittel sind: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbo-diimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Phosphorsäure, Äthylester, Phosphoroxychlorid, Oxalyl-chlorid, und ähnliche.
643850
Wenn reaktive Derivate der Carbonsäure gemäss Formel (III) eingesetzt werden, umfassen solche Derivate Säurehalogenide wie das Säurechlorid, das Säurebromid und ähnliche, symmetrische Säureanhydride, gemischte Anhydride der Chlorcarbonsäureester, der Trimethylessigsäure, der Diphen-ylessigsäure und ähnlicher, aktive Ester von 2-Mercaptopyri-din, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol und ähnliche und aktive Säureamide von N-Acylsaccharin, N-Acylphthalimid und ähnliche.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen — 50 °C und 50 °C ausgeführt werden, vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen -20 °C und 30 °C in Anwesenheit oder Abwesenheit eines basischen Reagens oder eines silylierenden Agens.
Repräsentativ für inerte Lösungsmittel sind: Aceton, Te-trahydrofuran, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Di-oxan, Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Äthyl-acetat oder Mischungen davon.
Beispiele für die basischen Reagenzien sind: Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und ähnliche; Alkalihydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche; Amine wie Triäthyl-amin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und ähnliche.
Beispiele für die basischen Reagenzien sind: N,0-bis(Tri-methylsilyl)acetamid, Hexamethyldisilazan, Trimethylsilyl-acetamid und ähnliche.
Die Verbindungen der Formel (III), d.h. eines der Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen, kann durch Oxydation der entsprechenden Chromonaldehyde erhalten werden. Als Oxydationsmittel können eingesetzt werden Natriumchloritsulfaminsäure, Jones Reagens (siehe «Reagents für Organic Synthesis», V. 1, Seite 142) und ähnliche. Wenn die Substituenten der Verbindung der Formel (III) auch Hydroxyl umfassen, kann die 5 Verbindung durch Oxydation der entsprechenden Chromonaldehyde mit Acyloxygruppen anstelle der Hydroxylgruppen erhalten werden. Das dabei zu verwendende Verfahren ist dasselbe wie oben angegeben ist, jedoch folgt nach der Oxydation noch ein Hydrolyseschritt. Die Säurehalogenide der io Verbindungen der Formel (III) können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (III) mit halogenierenden Verbindungen, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und ähnlicher, erhalten werden.
Die Chromonaldehyde können mittels bekannter Metho-i5 den erhalten werden; siehe dazu beispielsweise das Verfahren von «Tetrahedron», V. 30, Seite 3553 (1974).
Auch andere Methoden sind möglich.
Die Verbindungen der Formel (II), d.h. einer anderen Ausgangsverbindung für die Synthese der erfmdungsgemäs-20 sen Verbindungen, können mittels Methoden hergestellt werden, wie sie beispielsweise in der japanischen Patentanmeldung, Auslegenummer 931/72, oder in der japanischen Patentanmeldung, Auslegenummer 68193/77, beschrieben sind. Auch andere Methoden sind möglich.
25 Unter den Verbindungen gemäss dieser Erfindung können solche Verbindungen der Formel (I), in denen Rj Carb-oxyalkylthio oder eine gegebenenfalls substituierte N-haltige, Heterocyclylthio-Gruppe ist, gemäss folgendem Verfahren erhalten werden:
30
Eine Verbindung der Formel (IV)
OCH.
/CONH-CH-CONH !
^ I v
CH20C0CH3
(IV)
COOH
mit R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben, oder ein Salz oder ein Hydrat dieser Verbindung, wird mit einer Verbindung der Formel (V)
werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 45 50° und 70 °C in Anwesenheit von Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd und ähnliche Stoffe, durchgeführt werden.
R7-H (V) Weiter können erfindungsgemässe Verbindungen der For mel (I), mit R, 5-Tetrazolylthio, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl)thio, mit R7 Carboxyalkylthio oder eine gegebenenfalls substi- 50 oder 2-(l,3,4-Oxadiazolyl)thio, mit je Carboxymethyl, wie tuierte N-haltige, Heterocyclylthio-Gruppe umgesetzt.
Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einer gepufferten Lösung, ausgeführt 1
folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel (VI)
R,
R. !"
5
i,
0
n
■0-
OCH.
-CONH-CH-COHN
i ^
~1
-N
(VI)
R,
I
COOH
'CH^-S-A-CH^COORg in der R2 wie oben und R'3, R'4, R'5 und R'6je Wasserstoff oder steht, sowie ein Salz der genannten Verbindung, in Anwesen-Hydroxyl bedeuten, A Tetrazolring, 1,3,4-Thiadiazolring s heit einer Base hydrolysiert wird, so dass Verbindungen der oder 1,3,4-Oxadiazolring bedeutet und R8 für niederes Alkyl Formel (VII) erhalten werden:
643850
V
R3 0
j s /conh-ch-conh
TT il
-0' '
och3
Rr
Ci „J—
(VII)
R/
i
R.
ch--s-a-choc00h
I 2 2
cooh
In der Formel (VII) sind R2, R'3, R'4, R'5, R'é und A wie oben definiert.
Als Base, die bei der obengenannten Reaktion eingesetzt werden kann, können genannt werden: Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat und ähnliche.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen können diejenigen, welche für R3, R4, R5 und R6 am Chromonrest Hydroxyl enthalten, gemäss der Methode, die oben beschrieben worden ist, erhalten werden. Ebenso können diese Verbindungen erhalten werden, indem Verbindungen der Formel (I), die anstelle der Hydroxylgruppen an der gleichen Stelle die folgenden Gruppen enthalten, hydrolysiert werden:
Niederer Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy oder chlorsubstituierter Alkoxycarbonyloxy.
Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden; sie stehen auch für die entsprechenden Natriumsalze:
7ß-[D -2- (Chromon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxy-phenyl)acetamido] -7a-methoxy -3- (l-methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- [(5-methyl -2-l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7a-methoxy -3- (1-methyl -5-tetrazolyl)-thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- [5-methyl -2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido]-7a-methoxy -3- [-(5-methyl -2- (1,3,4-thia-diazolyl)]thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-phenylacetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (6,7-Diacetoxychromon -3- carboxamido)-2 -(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (7,8-Diacetoxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- [2-(5-methyl -2- (l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl] -3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
20
7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- [(5-methyl -2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure 7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-15 phenylacetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3- cephem-
4-carbonsäure
7ß-[D-2-(6,7,8- Trihydroxychromon-3 -carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy -3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2-(6,7,8- Trihydroxychromon-3 -carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-[(5-methyl-
2-(l,3,4- thiadiazolyl)]thiomethyl -3-cephem-4-carbonsäure 7ß-[D-2- (6,7,8-Triacetoxychromon- 3-carboxamido)-2-
(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-(l- methyl-5-25 tetrazolyl)thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure
7ß-[D- 2-(6,7,8- Triacetoxychromon-3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3-(5- methyl--2-(l,3,4- thiadiazolyl)]thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure 7 ß-[D-2-(5-Methoxychromon- 3-carboxamido)-2-30 (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D- 2-(6-Nitrochromon- 3-carboxamido)-2- phenyl-acetamido]-7a-methoxy- 3-acetoxymethyl-3- cephem-4-car-bonsäure
35 7ß- [D-2- (7-Chlorchromon-3- carboxamido) -2-phenyl-acetamido] -7a- methoxy-3-acetoxymethyl- 3-cephem-4-car-bonsäure
7ß- [D-2-(7-Benzyloxy- 8-methylchromon-3- carboxami-do)-2-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-ce-40 phem- 4-carbonsäure
7ß-[D- 2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-
5-tetrazolyl)thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure
7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3-carboxamido)- 2-(4-45 hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3- (1-methoxycar-bonylmethyl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure
7ß-[D- 2-(7,8-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-(l -carboxymeth-50 yl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß- [D-2-(7,8-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methoxy-carbonylmethyl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem- 4-car-bonsäure
55 7ß-[D- 2-(6,8-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxy-methyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
7ß- [D-2-[6,7- bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3- carboxamido]- 2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-60 (1-carboxymethyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem- 4-car-bonsäure
7ß-[D- 2-[6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-carb-oxamido]-2- phenylacetamido]-7a-methoxy- 3-(l-carboxy-methyl -5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure 65 7ß- [D-2-[6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-carb-oxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-
3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[D-2- [6-7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3- carb-
643850
oxamido]-2-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymeth-yl- 3-cephem -4-carbonsäure
7ß- [D-2-[6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-carb-oxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 7ß- [D-2-[6,7-bis(thoxycarbonyIoxy)chromon- 3-carbox-amido]-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-[5-methyl-2- (l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3- cephem-4-car-bonsäure
7ß- [D-2-[6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-carb-oxamido]-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-[5-carboxymethyl- 2-(l,3,4-thiadiazolyl)]th iomethyl- 3-ce-phem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- [6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3- carb-oxamido]-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-[5-carboxymethyl- 2-(l,3,4- oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß- [D-2-[6,7- bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3-carb-oxamido]- 2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3-( 1 -methoxycarbonylmethyl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3-ce-phem- 4-carbonsäure
7ß-[D- 2-[6,7-bis(2,2,2- Trichloroäthoxycarbonyloxy)-chromon- 3-carboxamido]- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-(l- carboxymethyl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem- 4- carbonsäure
7ß- [D- 2- [6,7-bis(2,2,2- Trichloräthoxycarbonyloxy)-chromon- 3-carboxamido]- 2-phenylacetamido]- 7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
7ß- [D-2- [6,7-bis(2,2,2- Trichloräthoxycarbonyloxy)chro-mon-3- carboxamido]-2- phenylacetamido]-7a- methoxy-3-acetoxymethyl-3- cephem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- [6,7-bis(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)chro- . mon-3- carboxamido]-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure
7ß- [D-2-[6,7- bis(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)chro-mon-3- carboxamido]-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-(l-methyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
7ß-[D- 2-[6,7-bis(2,2,2- Trichloräthoxycarbonyloxy)chro-mon-3- carboxamido]-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-(l- methoxycarbonylmethyl-5- tetrazolyl)thio-methyl-3- cephem-4- carbonsäure
7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-[5- carboxy-methyl-2- (l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl- 3-cephem- 4-car-bonsäure
7ß- [D-2-(6,7- Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-phenylacetamido]-7a- methoxy-3- [5-carboxymethyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl- 3-cephem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- (7,8- Dihydroxychromon-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3- [5-carboxymeth-yl-2- (l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3- cephem-4-car-bonsäure
7ß- [D-2-(7,8- Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7a- methoxy-3-[5- carboxymeth-yl-2-(l,3,4- thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure
7ß-[D- 2-(6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-[5- carboxy-methyl-2-(l,3,4- oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem- 4-car-bonsäure
7ß-[D- 2-(6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7a-methoxy- 3-[5-carboxymethyl- 2-(l,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
7ß- [D-2-(7,8- Dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3- [5-carboxy-
methyl-2- (l,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- (7,8-Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-phenylacetamido]- 7a-methoxy-3- t5-carboxymethyl-2-5 (l,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure 7ß- [D-2- (6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-carboxymeth-ylthiomethyl- 3-cephem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-îophenylacetamido]- 7a-methoxy-3- carboxymethylthiomethyl-
3-cephem- 4-carbonsäure
7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3-carboxamido)- 2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3- [l-[2-(N,N- di-methylamino)ethyl]-5-tetrazolyl]thiomethyl- 3-cephem-4-« carbonsäure
7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-phenylacetamido]- 7a-methoxy-3- [l-[2-(N,N- dimethylami-no)ethyl]-5- tetrazolyl]thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure 7ß-[D- 2-(6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-2o (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-(l- ethyl-5-te-trazolyl)thiomethyl- 3-cephem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-[2-(l,3,4- thiadi-azolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 25 7ß-[D- 2-(6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-[5- meth-yl-2-(l,3,4- oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem- 4- carbonsäure
7ß- [D- 2- (6,7- Dihydroxychromon- 3- carboxamido)- 2-30 phenylacetamido]- 7a- methoxy- 3- (1- carboxymethyl- 5- te-trazolyl)thiomethyl- 3- cephem- 4- carbonsäure
7ß- [D- 2- (6,7- Diacetoxychromon- 3- carboxamido]- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]- 7a- methoxy- 3- (1- carboxymethyl- 5- tetrazolyl)thiomethyl- 3- cephem- 4- carbonsäure 35 7ß- [D- 2- (6,7- Diacetoxychromon- 3- carboxamido)- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]- la- methoxy- 3- [5- carboxymethyl* 2- (1,3,4- thiadiazolyl)]thiomethyl- 3- cephem- 4- carbonsäure
7ß- [D- 2- (6,7- Diacetoxychromon- 3- carboxamido)- 2-40 (4- hydroxyphenyl)acetamido]- la- methoxy- 3- [5- carboxy-methyl- 2- (1,3,4- oxadiazolyl)]thiomethyl- 3- cephem- 4- carbonsäure.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten und sind wirksam gegen 45 Grampositive wie auch gegen Gram-negative Bakterien. Speziell sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam gegen diejenigen Bakterien wie beispielsweise Pseudomanas aeruginosa, Serratia marcescens, sowie ähnlicher, die schwer heilbare Infektionen verursachen. Ebenso sind die erfin-50 dungsgemässen Verbindungen wirksam gegen Bakterien, welche ß-Lactamase produzieren.
Die Werte für akute Toxizität [LD50, gemessen an Mäusen, oral] der folgenden Verbindungen lagen über 5 g/kg: 7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-55 (4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-(l- methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl]- 3-cephem-4- carbonsäure
7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-[5- methyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl- 3-cephem- 4-carbonsäure 60 Dinatriumsalz von 7 ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3-carboxamido)- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3- (1-carboxymethyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cephem-
4-carbonsäure
7ß- [D-2- [6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-carb-65 oxamido]- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-ce-phem- 4-carbonsäure
643850
7ß- [D-2-[6,7- bis(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyloxy)-chromon- 3-carboxamido]-2- (4-hydroxyphenyl)acetami-do]-7a- methoxy-3- (1-methyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cephem- 4-carbonsäure und
7ß- [D-2- (6,7-Dihydroxychromon)- 3-carboxamido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-[5- carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen in antibakteriell wirkenden Präparaten kann zwischen 2 bis io 300 mg/kg/Tag variieren, vorteilhafterweise liegt sie jedoch zwischen 10 und 100 mg/kg und Tag. Das entsprechende Präparat kann oral in Form von Pulver, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Sirup und ähnlicher oder parenteral in Form von Injektionen, Suppositorien und ähnlicher verabreicht werden, is
Die genannten Präparate können mittels konventioneller Prozesse hergestellt werden. Die Präparate in Form von Pulvern, Granülen, Tabletten und Kapseln können als geeignete Excipientien die folgenden Stoffe enthalten: Laktose, Stärke, Saccharose, Glukose, kristallisierte Cellulose und ähnliche; 20 als Disintegranten können die Präparate enthalten: Stärke, Kalziumsalz der Carboxymethylcellulose, Kalziumkarbonat, Dextrin und ähnliche; als Binder können die Präparate enthalten: Polyvinylalkohol, Äthylcellulose, Gummi Arabicum, Tragacanth, Hydroxypropylcellulose und ähnliche; schliess- 25 lieh können die Präparate als Lubrifikatoren enthalten: Kal-ziumstearat, Magnesiumstearat, Talk und ähnliche.
Die Herstellungen in Form von Sirupen können enthalten als geeignete Süssstoffe: Saccharose, Sorbitol, Glukose, Fruktose und ähnliche, als Dispergiermittel und Verdickungsmit- 30 tel: Gummi Arabicum, Tragacanth, Natriumsalz der Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumarginat und ähnliche.
Präparate für Injektionen können als isotonische Mittel enthalten: Glukose, Natriumchlorid, Sorbitol, und ähnliche. 35 Falls benötigt, können die Injektionspräparate auch Suspen-dierungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, pH-Kontrolliermit-tel und ähnliche enthalten. Alternativ können die Präparate für Injektionen auch als Pulver vorliegen, welche erst kurz vor der Verabreichung aufgelöst werden.
Suppositorien können als Basis enthalten: Kakaobutter, Polyäthylenglykol, Witepsol® (Dynamit-Nobel AG) und ähnliche; eventuell auch oberflächenaktive Stoffe.
Die folgenden Experimente und Beispiele illustrieren diese Erfindung; sie beschränken sie jedoch nicht. 45
Experiment I
Herstellung von Chromon-3- carbonsäuren als Zwischenverbindung für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. 50
A)6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure.
17,8 g 6-7-Diacetoxychromon-3-carboxaldehyd wurden in einem Liter Aceton aufgelöst. Zur Lösung wurden tropfenweise und unter Rühren 32,8 ml Jones Reagens gegeben, welches vorgängig durch Auflösen von 133,6 g Chromsäure in 55 115 ml konzentrierter Schwefelsäure und durch Verdünnung derselben mit Wasser auf 500 ml erhalten worden war.
Die Reaktionsmischung wurde zu 100 ml konzentriert und in 900 ml Wasser gegeben. Es fielen 6,5 g Feststoffe aus, welche mittels Filtration abgetrennt wurden. Der Feststoff 60 wurde nun aus Äthylacetat rekristallisiert; man erhielt 5,9 g der gesuchten Verbindung.
B)6,7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure.
Zu 15,3 6,7-Diacetoxychromon-3-carbonsäure aus A) wurden zuerst 300 ml Essigsäure und dann 100 ml konzen- 65
40
trierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 20 Min. lang bei ungefähr 70 °C gerührt und dann abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylform-amid-Wasser rekristallisiert. Erhalten wurden so 8,9 g der gesuchten Verbindung.
C)6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonsäure.
1.4,5-bis(Äthoxycarbonyloxy)-2-hydroxyacetophenon 3,36 g 2-4,5-Trihydroxyacetophenon wurden in 150 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 3,24 ml Pyridin versetzt und bei ungefähr — 5 °C geführt. Zur ersten Lösung wurden dann 50 ml einer weiteren Lösung von 3,8 ml Äth-ylchloroformat in Äthylacetat gegeben. Die Zugabe geschah tropfenweise und dauerte etwa 30 min. Die neue Mischung wurde nun bei Raumtemperatur etwa 10 min. lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und dreimal mit Äthylacetat (je 10 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeiten sowie das Filtrat wurden kombiniert und mit Wasser (einmal) und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (dreimal) gewaschen. Dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Äthyläther-ethanol wegkristallisiert. Der kristalline Feststoff wurde nun mittels Filtration abgetrennt und mit Äthanol und n-Hexan gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 4,6 g der gesuchten Verbindung.
Schmelzpunkt: 58 bis 60 °C.
2) 6,7-bis (Äthoxycarbonyloxy) chromon-3-carbox-aldehyd
37,47 g der Verbindung aus C)l) wurden in 300 ml Di-methylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf — 5 °C abgekühlt und unter Rühren mit 120 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Die Zugabe geschah tropfenweise und dauerte 40 min. Die Mischung wurde nun bei Raumtemperatur 5,5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurden dann 3 1 Eiswasser gegeben und das ganze nochmals 20 min. lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde er in Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser dreimal gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zum Rückstand wurde Äthanol gegeben, um denselben zu verfestigen. Das Verfestigungsprodukt wurde mittels Filtration gewonnen, mit Äthanol und dann mit n-Hexan gewaschen und schliesslich getrocknet. Erhalten wurden so 28,5 g des gesuchten Produktes.
Schmelzpunkt: 101 bis 102 °C.
3)6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonsäure.
1,05 gder Verbindung ausC) 2) wurden in31,5 mlDi-
chlormethan gelöst. Zur Lösung wurden eine zweite Lösung von 1,05 g Sulfaminsäure in 18,9 ml Wasser gegeben. Die Zugabe geschah bei 10 °C und unter Rühren. Nun wurde eine Lösung von 525,6 mg Natriumchlorid in 1,2 ml Wasser zubereitet und zur ersten Reaktionslösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Dann liess man die Lösung stehen, wobei sie sich in zwei Phasen schied. Die Dichlormethanphase wurde mit Wasser (einmal) und dann mit einer wässrigen konzentrierten Lösung von Natriumchlorid (zweimal) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen. Nach Verrühren des Rückstandes im Äther wurde der Rückstand mittels Filtration abgetrennt und getrocknet. Erhalten wurden so 950 mg des gesuchten Produktes.
Andere Verbindungen wurden analog den Verfahren gemäss A) bis C) erhalten. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
9
643850
Tabelle 1
-1
r o
— cooh
(III)
M
ij
«5^
vo ^
Ver
Substituenten
IR-Absorption
Molekularformel
Elementaranalyse (%)
bindung
Spektrum
Schmelzpunkt ( °c)
Berechnet
No.
(cm 1 Nujol)
Gefunden
R3
R4
R5
R6
c h
1
h h
h h
1755,1620-1650
ci0h6o4
63,16
3,18
200-201
63,22
2,96
2
h
CH3COO-
CH3COO-
h
1780,1760,
c14h10o8
54,91
3,29
1730,1620
186-188
54,95
3,08
3
h ho-
ho h
3370,3300,
cioh606
54,06
2,72
-
1730,1635,
>300
54,05
2,60
1620
4
h h
CH3COO-
CH3COO-
1780,1760,
Q4H10O5
54,91
3,29
1740,1625
178-179
54,90
3,25
5
h h
ho-
ho-
3380,3275,
CioH606
54,06
2,72
1725,1620
265-270*
53,65
2,53
6
ch3o-
h h
h
1745,1630
chh805
60,00
3,66
217-218
60,03
3,66
7
h no2-
h h
2800,1740,1620
ci0h5no6
51,07
2,15
1590,1570,1525
208-212
51,08
1,98
8
h h
Cl h
1755,1610
ci0h5cio4
53,48
2,24
O-ch20-
214-215
53,40
2,14
9
h h
ch3-
1730,620
ci8hi405
69,67
4,55
223-226
69,48
4,44
10
h
CH3COO-
CH3COO-
CH3COO-
1780,1690,
CiôH^Ojo
52,76
3,32
1650,1615
192-195
52,65
3,30
11
h ho-
ho-
ho-
1720,1630
c,0h6o7
50,43
2,54
>280
50,22
2,61
12
h
QH5OCOO-
c2h5ocoo-
H
1765,1625
c16hi4o10
52,47
3,85
107-109 °c
52,57
3,63
13
H
Cl3CCH2OCOO- Cl3CCH2OCOO- H
1780,1620,
C16H8C16oio
33,54
1,41
1590,1570
166-167°c
33,46
1,35
*Zersetzung
Die folgenden Beispiele erläutern Herstellungsweise für die Produktion der erfindungsgemässen Verbindungen.
Beispiel 1
7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxychromon-3-carbox-amido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-5-tetra-zolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
a)6,7-Diacetoxychromon-3-carbonylchlorid
Eine Mischung aus 18,4 g 6-7-Diacetoxychromon-3-car-bonsäure, 450 ml Benzol, 8,6 g Thionylchlorid und 3 ml Di-methylformamid wurden eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Reaktionsmischung wurden 300 ml Hexan gegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Erhalten wurden so 17,6 g des gesuchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol):
1780,1755,1660,1625
b) 7ß- [D-2-(6,7-Diacetoxychromon -3- carbox-amido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy -3-(l-methyl-5-te-trazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
150 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D-2-Amino-(4- hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy -3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3-cephem-4- carbonsäure wurde in 7,5 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurden bei 0 °C und unter Rühren 417 nl N,0-bis(Trimethylsilyl)-acet-amid gegeben. Die Lösung wurde nun 15 min. lang bei 0 °C gerührt und dann mit 78,2 mg an Säurechlorid aus a) versetzt. Die Mischung wurde 1 ]jz Stunden lang bei 0 °C gerührt und dann mit 100 ml Äthylacetat versetzt.
40
Nun wurde die Mischung mit je 20 ml 0,5N Salzsäure, destilliertem Wasser (zweimal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 15 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Das Lösungs-45 mittel wurde dann mittels Destillation abgetrennt und der Rückstand in Äthyläther aufgeschlämmt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und man erhielt so 150 mg Rohprodukt. Das Produkt wurde mittels Dünnschichtsilica-gelchromatographie gereinigt; man erhielt schliesslich 79 mg reines Titelprodukt.
50
Schmelzintervall: 175-185 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C33H29N7013S2,
55
N
12.32 11.20
'; Nujol): 1770-1790,1715,
C H Berechnet (%): 49.81 3.67 Gefunden (%): 48.25 3.58
IR-Absorptionsspektrum (cm 1670,1620
NMR-Spektrum (5; DMSO-d6): 2.34(3H, s), 2.36(3H, s), 3.40(3H, s), 3.34(1H, d, J= 18Hz), 3.66(1H, d, J = 18Hz), 3.90(3H, s), 4.12(1H, d, J= 13Hz), 5.06(1H, s), 5.68(1H, d, J = 8 Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H, s), 8.02(1 H, s), 9.03(1H, s)
Beispiel 2
7ß-[D-2-(7,8-Diacetoxychromon-3-carboxy-amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetra-zolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
643 850
10
a)7,8-Diacetoxychromon-3-carbonylchlorid
Eine Mischung aus 9,5 g 7,8-Diacetoxychromon-3-car-bonsäure, 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1 ml Dimethylform-amid in 300 ml Benzol wurden V/i Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten und dann nochmals mit 2,6 ml Thionylchlorid und 0,1 ml Dimethylformamid versetzt. Das ganze wurde nochmals 1 lji Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nun wurde das Lösungsmittel durch Destillieren von der Mischung abgetrennt und der Rückstand wurde in n-Hexan aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde daraus abfiltriert. Erhal wurden so 9,3 g des gesuchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1780,1770, 1670,1620
b) 7ß- [D-2- (7,8-Diacetoxychromon- 3-carboxyamido)-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl]- 3-cephem- 4-carbonsäure
150 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß -[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7ct-methoxy -3- (1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure wurde in 7,5 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurden dann bei 0 °C und unter Rühren 417 (il N,0-bis(Trimeth-ylsilyl)-acetamid gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit 78,2 mg des Säurechlorids aus a) versetzt und das ganze 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschliessend mit 100 ml Äthylacetat versetzt und dann gewaschen mit je 20 ml 0,5N Salzsäure, destilliertem Wasser (zweimal) und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachher wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 15 ml Aceton aufgenommen. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Äthyläther aufgeschlämmt; man erhielt so 98 mg_Rohpro-dukt. Dieses wurde nun mit einer Mischung aus Äthyläther, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis 9:0,5:0,5 gewaschen, wodurch 69 mg gesuchtes, reines Produkt erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 175-190 °C.
Elementaranalyse für C33H29N7013S2.
C H N Berechnet (%): 49.81 3.67 12.32 Gefunden (%): 49.24 3.89 10.29
IR- Absorptionsspektrum (cm-1, Jujol): 1770-1790,1715, 1670,1615
NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 2.37(3H, s), 2.43(3H, s), 3.40(3H, s), 3.6(2H, br), 3.89(3H, s), 4.16(1H, d, J = 13Hz), 4.36(1H, d, J= 13Hz), 5.06(1H, s), 5.67(1H, d, J = 8Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.55(1H, d, J=9Hz), 8.10(1H, d, J=9Hz), 8.99(1H, s)
Beispiel 3
7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3- carboxyamido)-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure a) 6,7-Dihydroxychromon -3- carbonylchlorid
888 mg 6,7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure wurden zusammen mit 25 ml Thionylchlorid eine Stunde lang unter Rückflusstemperatur gehalten. Nicht reagiertes Thionylchlorid wurde anschliessend durch Abdestillieren aus der Reaktionsmischung entfernt. Zum Rückstand wurde Benzol gegeben und die Mischung einer Destillation unterzogen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgeschwämmt; man erhielt so 719 mg des gesuchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol) 1780,1765,1645, 1625
b) 7ß- [D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3- carbox-amido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido -7a-methoxy -3- (1-methyl -5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
150 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D-2-Amino -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy -3-(l-methyl-5-te-trazolyl)thiomethyl -3-cephem -4- carbonsäure wurde in 7,5 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wurde bei s 0 °C gerührt und mit 417 (il N,0-bis(trimethylsiIyl)acetamid versetzt. Zur resultierenden Mischung wurden bei 0 °C 58 mg Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid gegeben, das in a) erhalten worden war. Nun wurde die Lösung noch einmal mit 417 nl N,0 - bis(trimethylsilyl)acetamid versetzt und das io ganze 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Äthylacetat zur Reaktionslösung wurde dieselbe gewaschen, und zwar mit je 30 ml 0,5N Salzsäure, destilliertes Wasser (zweimal) und gesättigte Salzlösung. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrock-15 net. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abtrennen einer kleinen Menge unlöslichen Materials wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthyläther versetzt und darin auf-20 geschlämmt. So erhielt man durch Filtration 105 mg der gesuchten Verbindung.
Schmelzpunkt: 160-185 °C (Zersetzung). Elementaranalyse für Qg^NyO! ,S2, C H N 25 Berechnet (%): 48.94 3.54 13,78 Gefunden (%): 46.42 3.38 10.38
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol); 1770-1780, 1710,1665,1615 3o NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 3.40(3H, s), 3.89(3H, s), 4.11(1H, d, J= 13Hz), 4.34(1H, d, J= 13Hz), 5.04(1H, s), 5.64(1H, d, J=8Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 6.97(1H, s), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(1H, s), 8.85(1H, s),
35 Beispiel 4
7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon -3-carboxyamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy-3-(l- methyl-5-tetra-zolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure a)7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid 40 6,6 g 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonsäure wurden zusammen mit 25 ml Thionylchlorid eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nicht reagiertes Thionylchlorid wurde abdestilliert und die Lösung anschliessend mit Benzol versetzt. Die Mischung wurde nochmals einer Destillation 45 unterzogen. Der Rückstand wurde mit n-Hexan versetzt und darin aufgeschlämmt. Der derart erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt. Erhalten wurden so 7,2 g des gesuchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1775,1660,1620 50 b) 7ß- [D-2- (7,8-Dihydroxychromon- 3-carboxymido)-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a -methoxy- 3-(l- meth-yl-5- tetrazolyl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
150 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß- [D-2- Ami-no-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3- (1-meth-55 yi_ 5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure wurde in 7,5 mg Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurde bei 0 °C und unter Rühren 417 |il N,0-bis(trimethyl-silyl)acet-amid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 0 °C gerührt. 58 mg 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid aus a) wur-60 den nun zur Lösung gegeben. Weiter wurde dieselbe noch einmal mit 417 (il N,0-bis(trimethyl-silyl)acetamid versetzt und das ganze nun 3 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Zur Reaktionslösung wurden schliesslich 150 ml Äthylacetat gegeben. Nun wurde die Mischung gewaschen und zwar mit je 30 ml 65 0,5N Salzsäure, destilliertes Wasser (zweimal) und gesättigte Salzlösung. Die abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel daraus mittels Destillation abgetrennt. Der Rückstand wurde in
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30 ml Aceton aufgenommen und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Eine kleine Menge unlöslichen Materials wurde abfiltriert und das Lösungsmittel nochmals aus dem Filtrat mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgeschlämmt. So wurden 88 mg Rohprodukt erhalten. Dieses wurde in einer Mischung aus Äthyläther, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis 1:1:1 wieder aufgelöst. Nach Entfernen von unlöslichem Material wurde das Filtrat aufkonzentriert und der Rückstand nochmals in Äthyläther aufgeschlämmt. Der erhaltene Feststoff wurde mit einer Mischung aus Äthyläther, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis 8:1:1 gewaschen. Erhalten wurden schliesslich 21 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzpunkt: 170-200 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C29H25N7O] ] S2 C H N Berechnet (%): 48.94 3.54 13.78 Gefunden (%): 43.08 3.26 9.03
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1770-1780, 1710,1665,1615
NMR Spektrum, (5, DMSO-d6); 3.40(3H, s), 3.90(3H, s), 4.13(1H, d, J=13Hz), 4.34(1 H, d, J= 13Hz), 5.05(1H, s), 5.64(1H, d, J=7Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d, J=9Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5Hz), 7.51(1H, d, J=9Hz), 8.91(1H, s).
Beispiel 5
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phe-nylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure und Na-Salze a)7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
700 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-(D-2-Amido -2-phenylacetamido) -7ß-methoxy -3-acetoxymethyl -3-cephem-4-carbonsäure wurde in 35 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurden bei 0 °C und unter Rühren 2,20 ml N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben. Nach 10 minütiger Pause wurden 305,5 mg 6,7-Dihydroxychromon-3-carbon-ylchlorid aus Beispiel 3 a) gegeben. Die Mischung wurde nun eine Stunde lang bei 0 °C und dann 2 Stunden lang bei 15 °C gerührt.
Zur Reaktionslösung wurden anschliessend 700 ml Äthylacetat gegeben und das ganze gewaschen, und zwar mit je 140 ml 0,5N Salzsäure, destilliertes Wasser (zweimal) und gesättigte Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand in 70 ml Aceton aufgenommen und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand in Äthyläther aufgeschlämmt.per abgetrennte Feststoff wurde mit einer Mischung aus Äthyläther, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis 9:0,5:0,5 gewaschen. Erhalten wurden so 181 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzpunkt: 200-250 °C (Zersetzung) C H N Berechnet (%): 54,46 3.94 6.57 Gefunden (%): 48.85 3.73 6.83
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1730, 1710,1665,1635
NMR Spektrum, (8, DMSO-d6); 2.00(3H, s), 3.18(1H, d, J= 18Hz), 3.41(3H, s), 3.52(1H, d, J = 18Hz), 4.60(1H, d, J= 13Hz), 4.90(1H, d, J= 13Hz), 5.11(1H, s), 5.81(1H, d, J=7.5Hz), 6.98(1H, s), 7.1-7.6(5H, m), 7.40(1H, s), 8.86(1H, s),
b) Natriumsalz der Carbonsäure von a)
30 mg der in a) erhaltenen Carbonsäure wurden in 1,2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Der Lösung wurden unter Rühren
94 nl einer 0,5 M Lösung an Natrium 2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Erhalten wurden so 24 ml des gesuchten Produktes.
5 Schmelzpunkt: 200-230 °C (Zersetzung)
C H N Berechnet (%): 52.65 3.66 6.35 Gefunden (%): 48.84 3.56 5.60
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1765,1730, 101665,1610-1630
NMR Spektrum (5, DMSO-d6): 1.99(3H, s), 2.96(1H, d, J= 17Hz), 3.43(3H, s), 3.50(1H, d, J= 17Hz), 4.67(1H, d, J = 12Hz), 4.86(1H, d, J= 12Hz), 4.95(1H, s), 5.86(1H, d, J=7.5Hz), 6.97(1H, s), 7.37(1H, s), 7.1-7.7(5H, m), 8.83(1H,
15 s).
c) Dinatriumsalz der Carbonsäure aus a)
30 mg der Carbonsäure aus a) wurden in 0,6 ml Dimeth-ylformamid gelöst. Zur Lösung wurden unter Rühren 282 jal einer 0,5 M Lösung an Natrium-2-äthylhexanoat in Dimeth-20 ylformamid gegeben. Die resultierende Lösung wurde tropfenweise und unter Rühren in 7 ml Äthylacetat gegeben. Der dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Erhalten wurden so 20 mg des gesuchten Produktes.
25 Schmelzpunkt: 200-230 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C29H28N3Na2012S C H N Berechnet (%): 50.95 3.39 6.15 Gefunden (%): 47.17 3.78 5.34 30 IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1765,1730, 1665,1610-1630
NMR Spektrum (5, DMSO-d6): 1.98(3H, s), 2.92(1H, d, J= 17Hz), 3.38(1H, d, J= 17Hz), 3.42(1H, s), 4.68(1H, d, J= 12Hz), 4.82(1H, d, J= 12Hz), 4.92(1H, s), 5.84(1H, d, 35 J = 8Hz), 6.04(1H, s), 6.94(1H, s), 7.2-7.7(5H, m), 8.54(1H, s)
Beispiel 6
7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido-2-phenylacetamido]-7a -methoxy-3-[5-methyl -2-(l,3,4-40 thiadiazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
100 mg der Carbonsäure aus dem Beispiel 5 a) und 87 mg 2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol wurden in 2,5 ml Di-methylformamid gelöst. Zur Lösung wurden tropfenweise, bei 65 °C und unter Rühren eine Mischung von 83 mg Natri-45 umhydrogencarbonat, 2,5 ml destilliertem Wasser und 5 ml Phosphorsäurebufferlösung gegeben. Das ganze wurde 12 Stunden lang bei 65 °C weitergerührt. Dann wurde die Lösung mit Eis abgekühlt und der aufgefangene Feststoff abfiltriert. Zum Filtrat wurden 15 ml destilliertes Wasser und 50 1,5 ml einer 1 N Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt und gewaschen mit Wasser, mit Iso-propanol und mit Äthanol. Erhalten wurde das gesuchte Produkt.
Von den Waschflüssigkeiten wurden Isopropanol und 55 Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in eine Mischung aus Äthyläther und Äthanol im Volumenverhältnis 4:1 aufgenommen und mit Äthyläther gewaschen. Es konnte nochmals eine gewisse Menge an gesuchtem Produkt erhalten werden. Total erhielt man so 30,4 mg gesuchtes Produkt. 60 Schmelzpunkt: 188-190 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C30H23N5O10S3, C H N Berechnet (%): 50.63 3.54 9.84 Gefunden (%): 49.12 3.88 8.51 65 IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol); 1770,1660, 1610,1520
NMR Spektrum (S, DMSO-d6); 2.69(3H, s), 3.23(1H, d, J= 18Hz), 3.42(3H, s), 3.61(1H, d, J=13Hz), 4.13(1H, d,
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J= 13Hz), 4.50(1H, d, J= 13Hz), 5.09(1H, s), 5.83(1H, d, J = 8Hz), 6.99(1H, s), 7.20-7.60(5H, m), 7.42(1H, s), 8.87(1H, s).
Die in den folgenden Beispielen 7 bis 13 angegebenen Verbindungen wurden mittels Methoden erhalten, die ähnlich denjenigen sind, die in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben wurden:
Beispiel 7
7ß- [D-2- (7,8-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-phenylacetamido]- 7a-methoxy- 3- acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure Ausbeute: 18%
Schmelzpunkt: 200-240 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für CîçHks^O^S, C H N Berechnet (%): 54.46 3.94 6.57 Gefunden (%): 53.75 4.01 6.23
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1775,1735, 1715,1670,1620
NMR Spektrum, (5, DMSO-d6): 2.00(3H, s), 3.19(1H, d, J= 18Hz), 3.42(3H, s), 3.52(1H, d, J= 18Hz), 4.61(1H, d, J= 13Hz), 4.88(1H, d, J= 18Hz), 5.11(1H, s), 5.81(1H, d, J=7.5Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.1-7.6(6H, m), 8.93(1H,
s).
Beispiel 8
7ß-[D-2-(5-Methoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydr-oxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazol-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Ausbeute: 57%
Schmelzpunkt: 170-195 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C30H27N7OI0S2 C H N Berechnet (%): 50.77 3.83 13.82 Gefunden (%): 48.78 3.96 11.13
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1730, 1670,1620
NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 3.40(3H, s), 3.90(6H, s), 4.10(1H, d, J= 13Hz), 4.36(1H, d, J= 13Hz), 5.07(1H, s), 5.64(1H, J=7H2), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.20(1H, d, J=8H2), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(1H, t, J=8Hz), 8.85(1H, s).
Ausbeute: 34%
Schmelzpunkt: 175-200 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C29H25N709S2, C H N s Berechnet (%): 51.24 3.71 14.43 Gefunden (%): 49.12 3.90 11.62
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770-1790, 1710,1665,1615
NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 3.40(3H, s), 3.90(3H, s), io4.13(1H, d, J= 13Hz), 4.36(1H, d, J= 13Hz), 5.06(1H, s), 5.68(1H, d, J = 7Hz), 6.75(2H, d, J = 8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.4-8.1(3H, m), 8.18(1H, br. d, J=8Hz), 9.04(1H, s).
15 Beispiel 11
7ß-[D-2-(6-Nitrochromon -3-carboxamido) -2-phenyl-acetamido-7a-methoxy -3-acetoxymethyl -3-cephem-4-car-bonsäure
Ausbeute: 56%
2o Schmelzpunkt: 140-150 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C28H24N4012S, C H N Berechnet (%): 52.50 3.78 8.75 Gefunden (%): 52.01 3.92 8.62 25 IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol):
NMR Spektrum (8, DMSO-d6): 2.00(3H, s), 3.21(1H, d, J= 18Hz), 3.43(3H, s), 3.54(1H, d, J= 18Hz), 4.63(1H, d, J= 13Hz), 4.92(1H, d, J= 13Hz), 5.14(1H, s), 5.86(1H, d, J = 7.5Hz), 7.2-7.7(5H, m), 8.05(1H, d, J = 9Hz), 8.66(1H, dd, 30 J = 9Hz, 2.5Hz), 8.87(1H, d, J=2.5Hz), 9.13(1H, s).
Beispiel 9
Na-Salz der 7ß-[D-2- (5-methoxychromon -3-carboxami-do)-2- (4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a -methoxy-3-(l-meth-yl-5- tetrazolyl)thiomethyl -3-cephem-4-carbonsäure Ausbeute: 88%
Schmelzpunkt: 200-230 °C (Zersetzung) Elementaranalyse: C30H26N7NaO10S2 C H N Berechnet (%): 49.24 3.58 13.40 Gefunden (%): 49.01 3.64 12.56
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1760,1670,1610 NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 3.41(3H, s), 3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 4.25 (2H, br.s), 4.88(1H, s), 5.68(1H, d, J = 7Hz), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(1H, t, J=8Hz), 8.85(1H, s).
Beispiel 10
7ß- [D-2-(Chromon-3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphen-yl)acetamido]-7a -methoxy-3-(l-methyl -5- tetrazolyl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
Beispiel 12
7ß-[D-2- (7-Chlorochromon-3-carboxamido) -2-phenyl-acetamido]-7a -methoxy-3-acetoxymethyl -3-cephem-4-car-35 bonsäure
Ausbeute:41%
Schmelzpunkt: 150-165 °C(Zersetzung) Elementaranalyse für C29H24ClN3O10S C H N 40 Berechnet(%): 54.25 3.77 6.55 Gefunden (%): 53.63 3.73 6.53
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770-1790, 1730,1710,1700,1670,1605
NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 2.01(3H, s), 3.21(1H, d, J= 18Hz), 3.44(3H, s), 3.53(1H, d, J= 18Hz), 4.64(1H, d, J= 13Hz), 4.92(1H, d, J= 13Hz), 5.13(1H, s), 5.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.1-7.9(6H, m), 8.02(1H, d, J = 2Hz), 8.20(1H, d, J=8.5Hz), 9.05(1H, s)
45
50
Beispiel 13
7ß-[D-2- (7-Benzyloxy-8-methylchromon -3-carboxy-mido) -2-phenylacetamido] -7a-methoxy -3-acetoxymethyl-3-55 cephem -4-carbonsäure Ausbeute: 46%
Schmelzpunkt: 145-170 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C37H33N2Oi iS, C H N «o Berechnet (%): 61.06 4.57 5.77 Gefunden (%): 60.28 4.48 5.70
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1740, 1725,1705, 1665, 1615
NMR Spektrum, (8, DMSO-d6): 2.01(3H, s), 2.34(3H, s), «s 3.21(1H, d, J= 18Hz), 3.44(3H, s), 3.54(1H, d, J= 18Hz), 4.64(1H, d, J= 13Hz), 4.94(1H, d, J= 13Hz), 5.13(1H, s), 5.36(2H, s), 5.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.7(11H, m), 9.03(1H, s),
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Beispiel 14
7ß-[D-2- (6,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cephem -4-carbonsäure
680 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wurden 1,33 ml N,0-bis(tri-methylsilyl)acetamid gegeben und die Lösung bei 0 °C gerührt. 10 min. später wurde die Lösung mit 289 g 6,7-dihydr-oxychromon-3-carbonylchlorid aus a) im Beispiel 3 versetzt und die Reaktionslösung wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang weiter gerührt. Nun wurde die Reaktionslösung auf ungefähr 10 ml eingedampft und das Konzentrat in 100 ml 0,5N Salzsäure bei 0 °C gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde dann in 100 ml Tetra-hydrofuran aufgelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Wiederum wurde die Lösung auf ungefähr 10 ml konzentriert und dass in 100 ml Äthyläther gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten wurden so 294 mg des gesuchten Produktes. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand wurde eine Mischung aus Tetra-hydrofuran und Äthyläther im Volumenverhältnis 0,2:9,8 gegeben. Der Rückstand wurde darin aufgeschlämmt und man erhielt so nochmals 102 mg des gesuchten Produktes. Gesamthaft wurden also 396 mg gesuchtes Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: ca. 250 °C (Zersetzung) C H N Berechnet (%): 56.33 3.58 5.97 Gefunden (%): 51.78 3.90 6.22
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1720, 1710,1615-1650
NMR Spektrum (S, DMSO-d6): 2.01(3H, s), 3.21(1H, br. d, J= 18Hz), 3.42(3H, s), 3.54(1H, br. d, J= 18Hz), 4.62(1H, d, J= 13Hz), 4.90(1H, d, J= 13Hz), 5.10(1H, s), 5.67(1H, d, J = 7.5Hz), 6.74(2H, d, J = 9Hz), 6.98(1H, s), 7.31(2H, d, J = 9Hz), 7.40(1H, s), 8.86(1H, s)
Beispiel 15
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl(acetamido] -7a-methoxy -3- (1-carboxymeth-yl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
250 mg der Verbindung aus dem Beispiel 14 wurden zusammen mit 85,3 mg 5-Mercapto-l-carboxymethol-tetrazol in 5 ml Dimethylformamid gelöst. In 10 ml einer 0,1 M Kaliumphosphatpufferlösung wurden 149 mg Natriumhydrogen-carbonat gelöst, wodurch eine Lösung mit einem pH von 6,4 erhalten wurde. Diese wurde nun in die obige Lösung gegeben, wobei die Zugabe bei 70 °C geschah und 45 Minuten dauerte. Während der Zugabe wurde gerührt. Die Reaktionslösung wurde nun wiederum 4,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nun wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung aus 5 ml IN Salzsäure und 100 ml Wasser gegeben. Die Zugabe geschah bei 0 °C und unter Rühren. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Dann wurde er in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde nun auf ungefähr 6 ml eingedampft und das Konzentrat unter Rühren in 100 ml Äther gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden so 124 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzpunkt: 230 "C-250 °C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C3oH25N7013S2 C H N Berechnet (%): 47.68 3.33 12.98 Gefunden (%): 46.52 3.27 11.07 5 IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol): 1765-1775, 1730,1660,1610
NMR Spektrum (S, DMSO-d6), 3.42(3H, s), 3.6(2H, br), 4.10(1H, d, J= 14Hz), 4.50(1H, d, J= 14Hz), 5.01(1H, s), 5.29(2H, br, s), 5.68(1 H, d, J = 8Hz), 6.74(2H, d, J=8Hz), io 6.99(1H, s), 7.31(2H, d, J = 8Hz), 7.40(1H, s), 8.87(1H, s)
Beispiel 16
Di-Na-Salz der
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido)-2-(4-i5 hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3- 1-carboxy-meth-yl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure_
26,6 mg der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 0,6 ml Methanol-tetrahydrofuran im Volumenverhältnis 1:1 gelöst. Zur Lösung wurden 70,2 jil einer 0,0M Methanollösung an 20 Natrium 2-Äthylhexanoat gegeben, wobei die Zugabe unter Rühren geschah. Nun wurden 6 ml Äthylacetat zur Reaktionslösung gegeben und der dabei ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde gewaschen mit Methylacetat und dann mit Äthyläther und schliesslich getrocknet. So er-25 hielt man 19,0 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzpunkt: ca. 250 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C3oH23N7013S2Na2 C H N Berechnet (%): 45.06 2.90 12.26
IR-Absorptionsspektrum (cm ', Nujol): 1750-1775, 1660,1600-1625
NMR Spektrum (§, DMSO-d6): 3.41 (3H, s), 4.25(2H, br), 4.66(2H, br, s), 4.91(1H, s), 5.67(1H, d, J=7.5Hz), 35 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.Q3(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(1H, s), 8.84(1H, s)
Beispiel 17
7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon -3- carboxamido)-2-(4-40 hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3-cephem-4-carbonsäure
230 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D"2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymeth-yl-3-cephem-4-carbonsäure wurde in 7 mg Tetrahydrofuran 45 suspendiert. Dazu wurden 454 jxl N,0-bis(trimethylsilyl)acet-amid bei 0 °C unter Rühren gegeben. 10 Min. später wurden 98 mg des Säurechlorids aus Beispiel 4 a) zugegeben. Das Rühren wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde nun auf ungefähr 50 3 ml eingedampft und das Konzentrat in 30 ml 0,5N Salzsäure bei 0 °C gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das so erhaltene Pulver wurde mit Tetrahydrofuran-äthyläther im Volumenverhältnis 0,2:9,8 gewaschen. Der Feststoff wurde 55 anschliessend nochmals mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. So wurden 153 mg des gesuchten Produktes erhalten.
Schmelzpunkt: 220 °C -260 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C33H25N3013S 60 C H N
Berechnet (%): 56.33 3.58 5.97 Gefunden (%): 55.91 3.52 5.67
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1725, 1710,1660,1615 65 NMR Spektrum (ô, DMSO-d6): 2.00(3H, s), 3.42(3H, s), 4.61(1H, d, J= 13Hz), 4.90(1H, d, J= 13Hz), 5.09(1H, s), 5.66(1H, d, J = 7.5Hz), 6.73(2H, d, J = 8.5Hz), 7.04(1H, d, J = 8.5Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5Hz), 7.51(1H, d, J = 8.5Hz)
643 850
14
Beispiel 18
7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
100 mg der Verbindung aus Beispiel 17 und 34 mg 5-Mer-capto-l-carboxymethyltetrazol wurden in 2 ml Dimethyl-formamid suspendiert. Dann wurde eine Lösung hergestellt, indem man 60 mg Natriumhydrogencarbonat in 4 ml einer Kaliumphosphatbufferlösung (0,1M, pH 6,4) auflöste. Die zweite Lösung wurde tropfenweise zur ersten gegeben, wobei die Temperatur 70 °C betrug und die Zugabe unter Rühren 30 Min. dauerte. Die Lösung wurde weiter 5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine verdünnte Salzsäurelösung gegeben (2 ml IN Salzsäure und 40 ml Wasser). Die Zugabe geschah bei 0 °C und unter Rühren. Der ausgefallene Feststoff wurde in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung auf ungefähr 3 ml eingedampft und das Konzentrat unter Rühren zu 30 ml Äthyläther gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Erhalten wurden 16 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzpunkt: 220 "C-240 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C30H25N7O13S2 C H N Berechnet (%): 47.68 3.33 12.98 Gefunden (%): 46.89 3.29 12.26
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1770,1725, 1710,1660 1610
NMR Spektrum (8, DMSO-d6): 3.42(3H, s), 5.01(1H, d, J=7.5Hz), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d, J = 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, d, J = 8.5Hz), 8.91(1H, s)
Beispiel 19
7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy-3- (1-methoxycar-bonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3-cephem-4- carbonsäure a) 7ß-[D-2- (6-Butoxycarboxamido]-3- (1-methoxycar-bonylmethyl-5- tetrazolyl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbon-säure (Benzhydrylester der)
133 mg Lithiummethoxid wurden in 4 ml Methanol und 14 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und unter Argon gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf — 74 °C abgekühlt. Nun wurden 1,009 gDibenzhydrylester und 7ß- [D-2-(t-Butoxycarboxamid)-2-[4-(2-tetrahydropyranyl)oxyphen-yljacetamid] -3-(l-carboxymethyl -5-tetrazolyl)thiomethyl -3-cephem-4- carbonsäure in 3,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zur Lithiommethoxidlösung unter Argonatmosphäre und unter Rühren gegeben. Die Reaktionslösung wurde 15 Min. lang bei - 74 °C gerührt und dann mit einem Milliliter Essigsäure versetzt. Zur Reaktionslösung wurden schliesslich 200 ml Chloroform und 50 ml einer 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat - immer unter Rühren - gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und gewaschen mit 5%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und schliesslich gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Die Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel daraus abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagelkolon-nenchromatographie gereinigt, wobei als Eluationslösung eine Mischung aus Äthylacetat und Benzol im Verhältnis von 15:85 verwendet wurde. Erhalten wurden so 549 mg des gesuchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1750, 1660-1720
b) Benzhydrylester der 7ß-[D-2-(t-Butoxycarboxami-do)-2[4-(2- tetrahydropyranyl)oxyphenyl]acetamido]- 7a-
methoxy-3-(l-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thio-methyl -3-cephem-4-carbonester
239 mg Lithiummethoxid wurden in 7 ml Methanol und 14 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperaturen und unter Ar-5 gonatmosphäre aufgelöst.
1,595 g der in a) erhaltenen Verbindung wurde in 4,8 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und innerhalb einer Minute zur obigen Lösung unter Argonatmosphäre gegeben. Nun wurde die Reaktionslösung auf — 75 °C abgekühlt und gerührt. Sie io wurde anschliessend mit 279 jj.1 t-Butylhypochlorid tropfenweise versetzt, wobei sie immer gerührt wurde. Rühren wurde nun fortgesetzt und zwar 15 Min. lang bei — 75 °C. Wiederum wurde die Lösung mit 1,5 ml Essigsäure versetzt. Nun wurden zur Lösung 200 ml Chloroform und 50 ml einer 5%igen i5 wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben. Die abgetrennte organische Phase wurde gewaschen und zwar mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid. Die Phase wurde dann über Magnesi-20 umsulfat getrocknet und das Lösungsmittel daraus abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelkolonnenchroma-tographie gereinigt, wobei als Eluationslösungsmittel eine Mischung aus Äthylacetat und Benzol im Verhältnis von 20:80 verwendet wurde. Erhalten wurden so 872 mg des ge-25 suchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1780,1750, 1670-1720.
c) Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-( 1 -methoxycar-
30 bonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure
150 mg der Verbindung aus b) wurde zu einer Mischung aus 2,5 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol bei 0 °C gegeben. Die Zugabe geschah unter Rühren. Nun wurde 4 Stun-35 den lang bei 0 °C weitergerührt und die Reaktionslösung anschliessend in 50 ml Äthyläther-n-hexan im Verhältnis von 1:1 gegeben. Die Zugabe geschah unter Rühren. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und dann getrocknet. Erhalten wurden so 118 mg des 40 gesuchten Produktes.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1760,1705,1690, 1675,1640,1610
d) 7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methoxycar-
45 bonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3-cephem-4-carbon-säure
21 mg der Verbindung aus c) wurden in 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit N,0-bis-(trimethylsilyl)acetamid unter Rühren versetzt. Die Lösung wurde 10 Min. lang ge-50 rührt und dann mit 7,5 mg des Säurechlorids aus Beispiel 3 a) versetzt. Nun wurde die Reaktionslösung 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt und dann mit 10 ml einer 0,5N Salzsäure bei 0 °C versetzt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das resultie-55 rende Pulver wurde mit einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Äthyläther im Verhältnis 0,2:9,8 und dann mit reinem Äthyläther gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 20 mg des gesuchten Produktes.
6° Schmelzpunkt: 200 "C-230 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C31H27N7013S2 C H N Berechnet (%): 48.37 3.54 12.74 Gefunden (%): 48.42 3.48 12.56
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1765,1720, 1705,1660,1615,1605
NMR Spektrum (8, DMSO-d6): 3.40(3H, s), 3.71(3H, s), 4.14(1H, d, J= 12Hz), 4.42(1H, d, J= 12Hz), 5.01(1H, s),
65
5.44(2H, br. s), 5.65(1H, d, J=8Hz), 6.72(2H, d, J = 8Hz), 6.97(1H, s), 7.28(2H, d, J = 8Hz), 7.39(1H, s), 8.85(1H, s)
Beispiel 20
7ß- [D-2- (6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-car-boxamido)- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy -3-(1-methoxycarbonylmethyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl -3-ce-phem-4-carbonsäure a) 6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon -3-carbonylchlo-rid 1,1 g 6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon-3-carbon-säure wurden in 20 ml Benzol gelöst und tropfenweise mit
2 ml Thionylchlorid bei Raumtemperatur und unter Rühren versetzt. Nun wurde die Mischung unter Rühren auf Rückflusstemperatur gebracht. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, und zum Konzentrat wurde n-Hexan gegeben, um die Kristallisation herbeizuführen. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 980 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzintervall: 89-92 °C
b) 7ß-[D-2-(6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-( 1 -methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3-ce-phem-4-carbonsäure
34,0 mg der Verbindung aus Beispiel 19 c) wurden in 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0 °C und unter Rühren mit 56 [il N,0-bis(Trimethylsilyl)acetamid versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann mit 19,2 mg des Säurechlorids aus a) in 1 ml Tetrahydrofuran versetzt.Die Reaktionslösung wurde nun zwei Stunden lang bei 0 °C gerührt. Dann wurde sie auf etwa 0,5 ml eingedampft und in 10 ml 0,5N eisgekühlter Salzsäure gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Material wurde in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in 20 ml Äthyläther gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen mit 2%igem Tetrahydrofuran-äthyl-äther und dann reinem Äthyläther. Der Feststoff wurde dann getrocknet. Man erhielt so 32 mg des gesuchten Produktes, was einer Ausbeute von 73% entspricht.
Schmelzintervall: 140-170 °C (Zersetzung)
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1750-1790, 1665,1610
NMR-Spektrum (S; DMSO-d6): 1.34(6H, t, J = 7Hz), 3.42(3H, s), 3.72(3H, s), 4.1-4.5(6H, m), 5.00(1H, s), 5.40(2H, br. s), 5.66(1H, d, J = 6.5Hz), 6.72(2H, d, J = 8Hz), 7.29(2H, d, J = 8Hz), 7.99(1H, s), 8.14(1H, s), 9.03(1H, s)
Beispiel 21
Na-Salz der 7ß-[D -2- (6,7-bis (Äthoxycarbonyloxy) chro-mon -3- carboxyamido) -2- (4-hydroxyphenyl) -acetamido]-7a-methoxy -3- (l-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
13 mg der Verbindung aus Beispiel 20 wurden in 0,4 ml Tetrahydrofuran und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 gelöst. Zur Lösung wurden 28 jxl einer 0,5 m Lösung von Na-2-äthylhexanoat in Tetrahydrofuran und dann 2 ml Äthyläther gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und gewaschen mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äthyläther im Volumenverhältnis 1:1 und dann mit reinem Äthyläther. Der Feststoff wurde anschliessend getrocknet. Erhalten wurden so 12 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzintervall: 170-210 °C (Zersetzung)
IR-Absorptionsspektrum (cm- ', Nujol): 1730-1790, 1660,1615
NMR-Spektrum (6; DMSO-d6): 1.31 (6H, t, J=7Hz), 3.42(3H, s), 3.71(3H, s), 4.1-4.5(6H, m), 4.84(1H, s), 5.35(2H,
15 643850
br. s), 5.68(1H, d, J = 7Hz), 6.71(2H, d, J = 8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(1H, s), 8.14(1H, s), 9.02(1H, s)
Beispiel 22
5 7ß- [D -2- (6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon- 3-carboxamido)- 2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy -3-acetoxymethyl -3- cephem-4-carbonsäure
226 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- acetoxy-iomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wurden unter Rühren und bei 0 °C 445 jj.1 N,0-bis(Trimethylsilyl)acetamid gegeben. Nachher wurde 10 Minuten lang bei 0 °C weitergerührt. Nun wurde die Lösung mit 154 mg 6,7-bis(Äthoxycarbonyloxy)-i5 chromon -3- carbonylchlorid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Ganze wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nun auf 3 ml konzentriert und der Rückstand in 30 ml 0,5N eisgekühlter Salzsäure gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfil-2otriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dann wurde er nochmals gewaschen und zwar mit Äthyläther, einer 2%igen Tetrahydrofuranlösung in Äthyläther und nochmals mit Äthyläther. Dann wurde der Stoff nochmals getrocknet. Erhalten wurden so 261 mg des gesuchten Produktes, was ei-25 ner Ausbeute von 82% entspricht.
Schmelzintervall: 220 °C (Zersetzung) IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1760-1780, 1660-1680 und 1615
NMR-Spektrum (8; DMSO-d6): 1.30(6H, t, J=7Hz), 30 2.00(3H, s), 3.42(3H, s), 4.31(2H, q, J = 7Hz), 4.32(2H, q, J = 7Hz), 4.62(1H, d, J= 13Hz), 4.90(1H, d, J= 13Hz), 5.10(1H, s), 5.70(1H, d, J=7Hz), 6.74(2H, d, J=7.5Hz), . 7.31(2H, d, J = 7.5 Hz), 8.04(1H, s), 8.17(1H, s), 9.05(1H, s)
35 Beispiel23
7ß-[D -2- (6,7-bis(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)chro-mon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)-acetamido]-7a-methoxy -3- (l-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
40 a) 6,7- bis(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonylchlorid
57,3 mg 6,7- bis(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)chro-mon- 3-carbonsäure wurden in 10 ml Benzol aufgelöst. Zur Lösung wurden unter Rühren und bei Raumtemperatur 45 0,5 ml Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wurde drei Stunden lang unter Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten und die Reaktionslösung anschliessend aufkonzentriert. Zum Konzentrat wurden dann 5 ml n-Hexan gegeben, um die Kristallisation herbeizuführen. Das resultierende Produkt 50 wurde abfiltriert, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 34,8 mg des gesuchten Produktes. Schmelzintervall: 140-142 °C
b) 7ß-[D -2- (6,7- bis(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-chromon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-55 7a-methoxy- 3-(l- methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-ce-phem-4- carbonsäure
62 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D- 2-Amino -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-(l- methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure wurde in 60 2 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wurden bei 0 °C und unter Rühren 111 (al N,0-bis(Trimethylsilyl)-acetamid gegeben. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Dann wurde sie auf ungefähr 1 ml eingedampft und in 20 ml eisgekühlter 0,5N Salzsäure gegeben. 65 Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockene Substanz wurde gewaschen mit einer 2%igen Lösung von Tetrahydrofuran in Äthyläther, dann mit Äthyläther und schliesslich getrocknet.
643 850
16
Erhalten wurden so 100 mg des gesuchten Produktes, was einer Ausbeute von 94% entspricht.
Schmelzpunkt: 170-190 °C (Zersetzung) Elementaranalyse: für C35H27Cl6N7Oi5S2 C H N Berechnet (%): 39.56 2.56 9.23 Gefunden (%): 39.35 2.50 8.24
IR-Absorptionsspektrum (cm-Nujol): 1740-1790, 1710,1670,1660,1610
NMR-Spektrum (§; DMSO-d6): 3.41(3H, s), 3.89(3H, s), 4.12(1H, d, J= 14Hz), 4.36(1H, d, J= 14Hz), 5.03(1H, s), 5.07(2H, s), 5.09(2H, s), 5.67(1H, d, J = 7Hz), 6.72(2H, d, J = 8.5Hz), 7.29(2H, d, J = 8.5Hz), 8.13(1H, s), 8.28(1H, s), 9.05(1H, s),
Beispiel 24
7ß-[D -2- (6,7-bis(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyloxy)-chromon -3- carboxamido)2-phenylacetamido]-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3- cephem-4-carbonsäure
22 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-(D -2- amino -2-phenylacetamido)-7a-methoxy -3- acetoxymethyl -3- cephem-4-carbonsäure wurde in 1 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wurden bei 0 °C und unter Rühren 43 (il N,0-bis(Trimethylsilyl)acetamid gegeben. Die Lösung wurde 2 Minuten bei 0 °C weitergerührt und dann 23,7 mg 6,7-bis-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)chromon -3- carbonyl-chlorid in 0,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Ganze wurde weitere zwei Stunden lang bei 0 °C gerührt.
Die Reaktionslösung wurde dann auf ungefähr 0,5 ml eingedampft und in 10 ml einer 0,5N eisgekühlter Salzsäure gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde gewaschen mit einer 2%igen Lösung von Tetrahydro- . furan in Äthyläther und dann mit reinem Äthyläther. Dann wurde der Feststoff getrocknet. Erhalten wurden so 7 mg des gesuchten Produktes.
Schmelzintervall: 160-240 °C (Zersetzung) IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1780, 1710-1740,1660,1610
NMR-Spektrum (8, DMSO-d6): 2.00(3H, s), 3.41(3H, s), 4.62(1H, d, J= 13Hz), 4.90(1H, d, J= 13Hz), 5.09(5H, br. s), 5.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.5(5H, m), 8.15(1H, s), 8.30(1H, s), 9.06(1H, s)
Die in den folgenden Beispielen 25-27 beschriebenen Verbindungen wurden mit Methoden erhalten, die denjenigen der Beispiele 20-24 ähnlich sind.
Beispiel 25
7ß- [D -2- (6,7-bis(2,2,2- Trichloräthoxycarbonyloxy)-chromon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-acetoxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure Schmelzintervall: 210-230 °C (Zersetzung) Elementaranalyse: für C35H27CI6N3O17S C H N Berechnet (%): 41.77 2.70 4.18 Gefunden (%): 41.72 2.70 4.36
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1780,1765, 1660-1680,1615
NMR-Spektrum (§; DMSO-d6): 2.00(3H, s), 3.41(3H, s), 4.62(1H, d, J= 13Hz), 4.90(1H, d, J= 13Hz), 5.1(5H, br. s), 5.70(IH, d, J=7Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz, 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 8.16(1H, s), 8.30(1H, s), 9.07(1H, s)
Beispiel 26
7ß- [D -2- (6,7-bis(2,2,2- Trichloräthoxycarbonyloxy)-chromon -3- carboxamido) -2- (4- hydroxyphenyl)acetami-do]-7a- methoxy -3- (1-methoxycarbonylmethyl- 5-tetrazol-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzintervall: 155-180 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse: für C37H29CI6N7O17S2 C H N Berechnet (%): 39.66 2.61 8.75 5 Gefunden (%): 38.91 2.39 8.17
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1780,1765, 1750,1660
NMR-Spektrum (6; DMSO-d6): 3.42(3H, s), 3.72(3H, s), 4.15(1H, d, J= 14Hz), 4.43(1H, d, J= 14Hz), 5.00(1H, s), 10 5.06(2H, s), 5.08(2H, s), 5.39(2H, br. s), 5.67(1H, d, J = 7Hz), 6.72(2H, d, J = 8.5Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5Hz), 8.12(1H, s), 8.27(lH,s),9.05(lH,s)
Beispiel 27
15 7ß-[D- 2-(6,7- bis(Äthoxycarbonyloxy)chromon -3- carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy-3-(l- carboxymethyl-5- tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure
Schmelzintervall: 155-230 °C (Zersetzung) 20 IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1740-1790, 1665,1610
NMR-Spektrum (§; DMSO-d6): 1.32(6H, t, J = 7Hz), 3.42(3H, s), 4.05-4.55(6H, m), 5.00(1H, s), 5.28(2H, br. s), 5.67(1H, d, J=6.5Hz), 6.71(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, 25 J = 8Hz), 7.99(1H, s), 8.15(1H, s), 9.03(1H, s)
Beispiel 28
7ß- [D -2- (6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy- 3-[5-carboxy-30 methyl- 2-(l,3,4- thiadiazolyl)]thiomethyl -3- cephem-4- carbonsäure a) 6,7-Dihydroxychromon- 3-carbonylchlorid
888 mg 6,7-Dihydroxychromon -3- carboxylsäure und 25 ml Thionylchlorid wurde eine Stunde lang auf Rückfluss-35 temperato gehalten. Dann wurde das nicht reagierte Thionylchlorid abdestilliert. Zum Rückstand wurde Benzol gegeben und das Ganze noch einmal destilliert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan versetzt, worauf ein Feststoff ausfiel. So wurden 719 mg des gesuchten Produktes erhalten. 40 IR-Absorptionsspektrum (cm" '; Nujol): 1780,1765, 1645,1625.
b) 7ß- [D -2- (6,7-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy -3- acetoxymethyl- 3- cephem-4- carbonsäure
45 680 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D- 2-Amino-2-(4- hydroxyphenyl)acetamido]-7a- methoxy -3- acetoxymethyl -3- cephem-4-carboxylsäure wurde in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Lösung wurden dann unter Rühren und bei 0 °C 1,33 ml N,0-bis(Trimethylsilyl)acetamid ge-50 geben. Nach 10 Minuten wurden 289 mg 6,7-Dihydroxychro-mon -3- carbonylchlorid aus a) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde nun zwei Stunden lang bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann wurde sie auf ungefähr 10 ml eingedampft und das Konzentrat bei 0 °C in 100 ml 0,5N Salzsäure 55 gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dann wurde er in 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachher wurde sie wiederum auf ungefähr 10 ml eingedampft und in 100 ml 60 Äthyläther gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. So wurden 294 mg des gesuchten Produktes erhalten. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran und Äthyläther im Verhältnis 0,2:9,8 aufgenommen. Es 65 erfolgte der Ausfall des Festkörpers, der abgetrennt werden konnte. So wurden nochmals 102 mg des gesuchten Produktes erhalten. Gesamthaft wurden also 396 mg an gesuchtem Produkt erhalten.
17
643 850
Schmelzpunkt: ca. 250 °C (zersetzt)
Elementaranalyse: für C33H25N3O13S C H N Berechnet (%): 56.33 3.58 5.97 Gefunden (%): 51.78 3.90 6.22
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1770,1720, 1710,1615-1650.
NMR-Spektrum (§; DMSO-d6): 2.01(3H, s), 3.21(1H, br. d, J= 18Hz), 3.42(3H, s), 3.54(1H, br. d, J= 18Hz), 4.62(1H, d, J= 13Hz), 4,90(1H, d, J = 13Hz), 5.10(1H, s), 5.67(1H, d, J=7.5Hz), 6.74(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, s), 7.31(2H, d, 3=9Hz), 7.40(1H, s), 8.86(1H, s).
c) 7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-[5- carboxy-methyl- 2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl- 3-cephem-4-car-bonsäure
131 mg der Verbindung aus b) und 70,4 mg 2-Mercapto-5-carboxymethoyl-l,3,4-thiazol wurden in 2,5 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden tropfenweise 5 ml einer Phosphatbufferlösung von pH 6,4 gegeben, die 110 mg Natriumhydrogencarbonat gelöst enthielt. Die erhaltene Lösung wurde fünf Stunden lang bei 70 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt und mittels verdünnter Salzsäure angesäuert. Erhalten wurden so 49 mg der gesuchten Verbindung.
Schmelzintervall: 208-220 °C (zersetzt) IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1760,1650,1610 NMR-Spektrum (S; DMSO-d6): 3.42(3H, s), 4.18(2H, s), 5.03(1H, s), 5.66(1H, d, J = 8Hz), 6.71(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, s), 7.30(2H, d, J = 8Hz), 7.39(1H, s), 8.82(1H, s).
Beispiel 29
7ß-[D- 2-(6,7- Dihydroxychromon-3- carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]- 7a-methoxy- 3-[5- carboxy-methyl-2- (l,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl- 3- cephem-4-car-bonsäure.
131 mg der Verbindung vom Beispiel 28 b) wurden zusammen mit 64 mg 2-Mercapto-5-carboxymethyl-l,3,4-oxa-diazol in 2,5 ml Dimethylformamid gelöst. Zur Lösung wurden anschliessend 5 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH 6,4 gegeben, die 110 mg Na-Hydrogencarbonat gelöst enthielt. Die Zugabe geschah tropfenweise. Die Lösung wurde nun 6 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abgekühlt und in verdünnte Salzsäurelösung gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und man erhielt so 64 mg des gesuchten Produkts. Schmelzintervall: 192-195 °C (Zersetzung) IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1760,1655,1610 NMR-Spektrum (8; DMSO-d6): 3,41(3H, s), 4.01(2H, s), 5.07(1H, s), 5,67(1H, d, J = 8Hz), 6,72(2H, d, J = 9Hz), 6,98(1H, s), 7,25(2H, d, J=9Hz), 7,40(1H, s), 8,85(1H, s)
Beispiel 30
7ß- [D-2- (7,8-Dihydroxychromon- 3-carboxamido)-2-phenylacetamido]- 7a-methoxy- 3-[5- carboxymethyl-2-(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl- 3- cephem-4-carbonsäure. a) 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid 6,6 g 7,7-Dihydroxychromon-3-carbonsäure wurden zusammen mit 25 ml Thionylchlorid 1 Stunde lang auf Rück-flusstemperatur gehalten. Anschliessend wurde nicht reagiertes Thionylchlorid aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Zum Rückstand wurde Benzol gegeben und diese Mischung noch einmal destilliert. Zum Rückstand wurde nun n-Hexan gegeben um Verfestigung herbeizuführen. Der Feststoff wurde abfiltriert. So wurden 7,2 g des gesuchten Produktes erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1775,1660,1620
b) 7ß-[D-2-(7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
700 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-(D-2-Amino-2-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-5 carboxylsäure wurde in 35 ml Äthylacetat suspendiert. Zur Suspension wurden bei 0 °C und unter Rühren 2,20 ml N,0-bis-Trimethylsilylacetamid gegeben. Nach 10 Minuten wurden 305,5 mg 7,8-Dihydroxychromon-3-carbonylchlorid aus a) zugegeben. Die Mischung wurde nun 1 Stunde lang bei 10 0 °C und 2 Stunden lang bei 15 °C gerührt. Dann wurde sie mit 700 ml Äthylacetat versetzt und das ganze gewaschen und zwar mit je 140 ml 0,5N Salzsäure, destilliertes Wasser (zweimal) und gesättigte Natriumchloridlösung. Die organische Phase wurde nun abgetrennt und über Magnesiumsulfat ge-is trocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in 70 ml Aceton aufgenommen. Diese Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nun wurde auch daraus das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Äthyläther verfestigt _Der 20 Feststoff wurde gewaschen mit einer Mischung aus Äthyläther, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis 9:0,5:0,5. Erhalten wurden so 175 mg des gesuchten Produktes. Schmelzintervall: 200-240 °C (Zersetzung) Elementaranalyse für C29H25N3O12S: 25 C H N
Berechnet (%): 54,46 3,94 6,57 Gefunden (%) 53,75 4,01 6.23
IR-Absorptionsspektrum (cm"1; Nujol): 1775,1735, 1715,1670,1620 30 NMR-Spektrum (8; DMSO-d6): 2.00(3H, s), 3,19(1H, d, J= 18Hz), 3.42(3H, s), 3.52(1H, d, J= 18Hz), 4.61(1H, d, J= 13Hz), 4.88(1H, d, J= 18Hz), 5.11(1H, s), 5,81(1H, d, J=7,5Hz), 7,03(1H, d, J = 8,5), 7.1-7.6(6H, m), 8,93(1H, s)
c) 7ß-[D -2- (7,8-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-35 phenylacetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl -2-
(l,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 28 wurden 128 mg der Verbindung aus b) und 70,4 mg 2-Mercapto-5-carboxy-methyl-l,3,4-thiadiazol miteinander umgesetzt. Erhalten 40 wurden so 44 mg des gesuchten Produkts.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1, Nujol): 1760,1650,1610 NMR-Spektrum (8, DMSO-d6): 3,42(3H, s), 4.18(2H, s), 5.05(1H, s), 7.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.1-7.6(6H, m), 8.91(1H,
s)
45
Beispiel 31
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-[l-[2-(N,N-di-methylamino)äthyl]-5- tetrazolyl]thiomethyl-3- cephem-4-50 carbonsäure.
131,1 mg der Verbindung aus dem Beispiel 28 b) und 52,0 mg 5-Mercapto-l-[2-(N,N-dimethylaminoäthyl]tetrazol wurden in 2,5 Dimethylformamid gelöst.
Daneben wurde eine zweite Lösung hergestellt indem 55 58,8 mg Natriunihydroger-arbonat in 5 ml einer Phosphatpufferlösung gelöst wurde. Diese zweite Lösung wurde nun unter Rühren und bei 70 °C zur ersten gegeben und die Reaktionslösung anschliessend 7 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde dann abgekühlt 6Cund in 50 ml 0,2N Salzsäure gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Erhalten wurden so 35 mg des gesuchten Produkts. Schmelzintervall: 223°-225 °C (Zersetzung) IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1760,1660, 651610,1510;
NMR-Spektrum (8, DMSO-d6): 2,57(6H, s), 3,28(2H, t, J = 6Hz), 3.42(3H, s), 4.55(2H, t, J=6Hz), 5.01(1H, s),
643 850
18
6.72(2H, t, J = 8 Hz), 6.96(1H, s), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, s), 8,84(1H, s)
Beispiele 32-35
In den folgenden Beispielen 32-35 wurden entsprechende Verbindungen erhalten, indem die Methoden der Beispiele 28-31 angewendet wurden.
Beispiel 32
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-(l-äthyl-5-tetra-zolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzintervall: 205°-207 °C (Zersetzung)
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1760,1660, 1610,1515
NMR-Spektrum (5, DMSO-d6): 1,38(3H, t, J=8Hz), 3.42(3H, s), 4.27(2H, q, J=8Hz), 5.02(1H, s), 5.66(1H, d, J=8Hz), 6.75(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, s), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, s), 8.82(1H, s)
Beispiel 33
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-[2-(l,3,4-thia-diazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Schmelzintervall: 207°-209 °C (Zersetzung)
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1760,1650, 1605,1505
NMR-Spektrum (6, DMSO-d6): 3.41(3H, s), 4.16(1H, d, J =f 13Hz), 4.56(1H, d, J= 13Hz), 5.05(1H, s). 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.72(2H, d, J= 8Hz), 6.96(1H, s), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, s), 8.84(1H, s), 9.51(1H, s)
Beispiel 34
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- [5-methyl -2-(l,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure.
Schmelzintervall: 215°-218 °C (Zersetzung)
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1770,1660, 1610,1520
NMR-Spektrum (5, DMSO-d6): 2.45(3H, s), 3.41(3H, s), 4.07(1H, d, J= 13Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 5.04(1H, s), 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.73(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, s), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, s), 8.84(1H, s)
Beispiel 35
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- carboxymeth-ylthiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure.
IR-Absorptionsspektrum (cm-1; Nujol): 1740,1780, 1660,1610
NMR-Spektrum (8, DMSO-d6): 3.2-3.85(6H, m), 3.41(3H, s), 5.07(1H, s), 5.67(1H, d,J=7Hz), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 6.99(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(1H, s), 8.85(1H, s)
Beispiel 36
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-methoxy- (1-äthyl -5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure.
127 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D -2- Amino -2- (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (l-äthyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carboxylsäure wurde in 7 ml Äthylacetat suspendiert. Zur erhaltenen Suspension wurden nun tropfenweise, unter Rühren und bei 0 °C 346 (J.1 N,0-bis Trimethylsilylacetamid gegeben. Es wurden nun 20 Minuten lang bei 0 °C weitergerührt. Dann wurden 48 mg des Säurechlorids aus dem Beispiel 28 a) zugegeben und die Reaktionslösung wurde 2 weitere Stunden lang bei 0 °C gerührt.
Nun wurden zur Reaktionsmischung 150 ml Äthylacetat gegeben und die anschliessend abgetrennte organische Phase gewaschen und zwar mit je 30 ml 0,5N Salzsäure und destilliertem Wasser (dreimal). Die Phase wurde anschliessend über s Magnesiumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel daraus mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton aufgenommen und die Lösung über Nacht stehengelassen. Anschliessend wurde auch hier das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Äthyläther io verfestigt. Der Feststoff wurde gewonnen und mit einer Mischung aus Äthyläther, Aceton und Methanol im Volumenverhältnis 9:1:1 gewaschen. Nach dem Trocknen lagen 41 mg des gesuchten Produktes vor.
Das Produkt zeigte die gleichen physikalischen Eigen-15 schaffen, d.h. Schmelzpunkt, IR-Absorptionsspektrum und NMR-Spektrum, wie das Produkt aus dem Beispiel 32.
Beispiel 37
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-20 (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (1-carboxy-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure.
301,2 mg Salz der Trifluoressigsäure mit 7ß-[D -2- Ami-no-2-[4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (1-carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure 25 wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zur Suspension wurden bei 0 °C und unter Rühren 503 |il N,0-bis Trimethylsilylacetamid gegeben. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt und anschliessend auf 0 °C abgekühlt. Zur Mischung wurden dann 109,1 mg des 30 Säurechlorides aus Beispiel 3 a) gegeben und das ganze 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösimg auf ungefähr 7 ml eingedampft und das Konzentrat in 150 ml einer Mischung aus IN Salzsäure (50 ml) und Eiswasser (100 ml) gegeben. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde nun in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung über Magnesiumsulphat getrocknet. Wiederum wurde die Lösung auf etwa 5 ml eingedampft und dann in 100 ml Äthyläther gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und ge-40 trocknet. Erhalten wurden daraus 203,6 mg der gesuchten Verbindung. Aus den obigen Filtraten konnten nochmals 40,6 mg der Verbindung gewonnen werden.
Die erhaltene Verbindung wies die gleichen chemischphysikalischen Eigenschaften, d.h. Schmelzpunkt, IR-Ab-45 sorptionsspektrum und NMR-Spektrum, auf wie das Produkt aus dem Beispiel 5.
Beispiel 38
7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon -3- carboxamido) -2-50 (4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy -3- (1-oxymeth-yl-5-tetrazolyl)thiomethyl -3- cephem-4-carbonsäure.
35 mg der Verbindung aus Beispiel 19 wurden in 1 ml Methanol gelöst. Zur Lösung wurden tropfenweise 1,37 ml einer IN Natriumhydroxidlösung gegeben. 20 Minuten spä-55 ter wurden nochmals 40 |il einer 0,1N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde durch Zugabe von IN Salzsäure auf ungefähr 7 eingestellt. Der grösste Teil des Methanols wurde nun bei Raumtemperatur und unter reduziertem Druck abdestilliert. Nun wurde der bu pH-Wert der Lösung durch Zugabe von IN Salzsäure auf ungefähr 2,5 eingestellt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde filtriert und gewaschen und zwar zuerst mit Wasser und dann mit Äthyläther. Dann wurde der Feststoff getrocknet. Erhalten wurden so 25 mg des gesuchten Produktes.
Die erhaltene Verbindung wies die gleichen chemischphysikalischen Eigenschaften, d.h. Schmelzpunkt, IR-Ab-sorptionsspektrum, NMR-Spektrum auf, wie das Produkt aus dem Beispiel 15. Die in den oben beschriebenen Beispielen
65
19
643 850
erhaltenen Verbindungen wurden in vitro auf ihre antibakteriellen Aktivitäten untersucht.
Die Methode für diese Untersuchung ist die folgende: die minimale inhibitorische Konzentration (MIC) wurde gemäss der Standardagarverdünnungsmethode der Japan Society of Chemotherapy festgestellt.
Die Verbindungen wurden in geeigneten Lösungsmitteln gelöst (sterilisiertes Wasser für Natriumsalze und Aceton-Wasser im Verhältnis 1:1 für freie Carbonsäuren) und zweifach serielle Verbindungen wurden hergestellt. Als Vergleichsverbindung wurde das Natriumsalz von Cefazolin gewählt.
Je 1 ml als aliquote Teile der Lösungen wurden mit 9 ml Mueller Hinton Agar gemischt. Die Mischungen wurden dann in Petrischalen gegeben, um Agarplatten zu erhalten, welche die zu untersuchenden Verbindungen in seriellen VerTabelle II
MIC (ng/ml)
Test- Staphylo-
dünnungsreihen enthielten. Nach Aushärten des Agars wurden die Platten 1,5 bis 2 Stunden lang in einen Incubator bei 37 °C gegeben. Der Incubator wies dabei eine Vorrichtung auf, um verdampfendes Aceton austreten zu lassen.
? Daneben wurden die Organismen für die Untersuchungen in Trypticase-Soy-Brühe gezüchtet. Kultiviert wurde 18 Stunden lang bei 37 °C. Die Organismen wurden dann in Salzlösungen verdünnt, um Lösungen zu erhalten, die auf 1 ml eine Kolonie von ungefähr 106 Einheiten enthielten. Je eine gleiche io Menge dieser Zellsuspension wurde nun auf die Agarplatten gegeben und die Platten wurden weiter 18 Stunden lang bei 37 °C incubiert. Anschliessend wurde der MIC-Wert bestimmt.
Die Resultate sind in der folgenden Tabelle II zusammen-15 gestellt. Die Verbindung aus Beispiel 5 wurde in Form der freien Carbonsäure eingesetzt (Beispiel 5 a).
bakterien coccus
Escherichia.
Klebsiella.
Proteus.
Pseudomonas. Serratia.
Proteus.
Test aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens
Bulgaris verbindungen
209-P
NIHJ
EK-6
EP-14
EP-172
ES-75
E-l
Beispiel 1
1,56
0,4
<0,1
3,13
0,4
<0,1
0,4
Beispiel 2
1,56
3,13
<0,1
50
0,8
0,8
6,25
Beispiel 3
3,13
0,4
<0,1
3,13
0,8
<0,1
0,8
Beispiel 4
3,13
3,13
<0,1
50
0,8
0,8
3,13
Beispiel 5
3,13
0,8
<0,1
25
3,13
0,2
0,8
Beispiel 6
3,13
0,8
<0,1
12,5
3,13
<0,1
0,8
Beispiel 7
6,25
3,13
0,2
100
3,13
12,5
50
Beispiel 10
0,4
12,5
12,5
25
25
12,5
50
Beispiel 13
0,4
3,13
3,13
1,56
12,5
3,13
0,8
Beispiel 15
6,25
6,25
<0,1
12,5
3,13
0,4
1,56
Beispiel 18
25
25
0,8
50
6,25
3,13
6,25
Beispiel 19
3,13
1,56
<0,1
1,56
0,8
<0,1
0,4
Tabelle II (Fortsetzung) MIC (ng/ml)
Test- Staphylo-
bakterien coccus.
Escherichia.
Klebsiella.
Proteus.
Pseudomonas.
Serratia.
Proteus.
Test aureus coli pneumoniae morganii aeruginosa marcescens
Bulgaris verbindungen
209-P
NIHJ
EK-6
EP-14
EP-172
ES-75
E-18
Beispiel 20
6,25
3,13
<0,1
6,25
0,4
0,2
0,8
Beispiel 22
1,56
6,25
<0,1
25
0,8
0,4
1,56
Beispiel 23
3,13
6,25
<0,1
6,25
0,8
1,2
0,8
Beispiel 24
6,25
12,5
<0,1
25
1,56
0,8
3,13
Beispiel 25
3,13
12,5
<0,1
25
0,8
0,8
3,13
Beispiel 26
12,5
6,25
<0,1
6,25
1,56
0,2
9,0
Beispiel 27
3,13
3,13
<0,1
6,25
0,8
0,2
0,8
Beispiel 28
3,13
3,13
<0,1
12,5
0,8
0,4
1,56
Beispiel 29
6,25
12,5
<0,1
25
0,8
0,8
3,13
Beispiel 31
3,13
12,5
<0,1
25
0,8
0,4
3,13
Beispiel 32
1,56
3,13
<0,1
12,5
0,4
0,2
1,56
Beispiel 33
1,56
6,25
<0,1
25
0,4
0,2
1,56
Vergleich**
0,4
1,56
1,56
>100
>100
>100
>3200
* ß-Lactamase-produzierendes Bakterium **Natriumsalz von Cephazoline
Beispiel 39 Formulierung von Tabletten Verbindung aus Beispiel 2 Kristallisierte Cellulose
250 mg 80 mg
Calciumsalz von Carboxymethyl-
cellulose
Calciumstearat
38 mg 2 mg eine Tablette 370 mg
643 850
20
Die Tabletten der obigen Formulierung wurden mittels ei- Die Tabletten der obigen Formulierung wurden mittels eines konventionellen Prozesses erhalten. nes konventionellen Prozesses erhalten.
Beispiel 40 Formulierung einer Tablette Verbindung aus Beispiel 15 Kristallisierte Cellulose Calciumsalz von Carboxymethyl-cellulose Calciumstearat
250 mg 80 mg
38 mg 2 mg eine Tablette 370 mg
Beispiel 41 s Formulierung einer Tablette Verbindung aus Beispiel 28 Kristallisierte Cellulose Calciumsalz von Carboxymethyl-cellulose io Calciumstearat
250 mg 80 mg
38 mg 2 mg eine Tablette 370 mg
Die Tabletten der obigen Formulierung wurden mittels eines konventionellen Prozesses erhalten.
C

Claims (19)

  1. 643 850
    PATENTANSPRÜCHE 1.7a-Methoxycephalosporinderivate der Formel (I)
    OCH.
    COHN-CH-CONH
    I ,N
    CH2-R1
    (I)
    COOH
    30
    mit R] niederer Alkanoyloxy, Carboxyalkylthio oder eine gegebenenfalls substituierte N-haltige Meterocyclylthio-Gruppe, mit R2 H oder Hydroxy; und mit R3, R4, R5 und R6 je H, Hydroxy, niederer Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, Nitro, Alkoxycarbonyloxy oder chlorsubstituierter Alkoxycarbonyloxy, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  2. 2. Verbindung gemäss Patentanspruch 1, mit R! N-haltige Heterocyclylthio-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Dialkylami-noalkyl. .
  3. 3. Verbindung gemäss Patentanspruch 2, mit R] (1-Carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)thio, [5-Carboxymethyl-2-(l,3,4-thia-diazolyl)]thio oder [5-Carboxymethyl-2-(l,3,4-oxadiazo-'lyl)]thio.
  4. 4. Verbindung gemäss Patentanspruch 3, mit R] (1-Carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)thio, [5-Carboxymethyl-2-(l,3,4-thia-diazolyl)]thio oder [5-Carboxymethyl-2-(l,3,4-oxadia-zolyl)Jthio und mit R3, R4, R5 und R6 je H, Hydroxy, Acetoxy oder Äthoxycarbonyloxy.
  5. 5. Verbindung gemäss Patentanspruch 4, mit R, (1-Carb-oxymethyl-5-tetrazolyl)thio, [5-Carboxymethyl-2-(l ,3,4-thia-diazolyl)]thio oder [5-Carboxymethyl-2-(l,3,4-oxadiazolyl)]-thio mit R-3 und R6 je H und mit R4 und R5 je Hydroxy.
    6.7ß-[D -2- (6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-m thoxy-3-(l-carboxy-methyl -5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und das Natriumsalz davon, als Verbindung gemäss Patentanspruch 5.
    COHN-CH-CONH,
    20
    7.7ß -[D-2-(6,7-Dihydroxychromon -3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido] -7a-m thoxy-3-[5-carboxy-methyl-2-(l,3,4-tMadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure und das Natriumsalz davon als Verbindung gemäss Patentanspruch 5.
    8.7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-mthoxy-3-[5-carboxy-methyl-2-(l,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cephem-4-carbon-25 säure und das Natriumsalz davon als Verbindung gemäss Patentanspruch 5.
  6. 9. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 mit R, Carboxy-methylthio.
  7. 10.7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-carboxymethyl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und das Natriumsalz davon, als Verbindung gemäss Patentanspruch 9.
  8. 11. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 mit Rj Acetoxy.
  9. 12. 7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und das Natriumsalz davon, als Verbindung gemäss Patentanspruch 11.
  10. 13.7ß-[D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und das Natriumsalz davon, als Verbindung gemäss Patentanspruch 11.
  11. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel®
    35
    40
    OCH.
    r
    0
  12. vN.
    ch2-ri
    (I)
    COOH
    mit R], R2, R3, R4, R5 und R6 wie im Patentanspruch 1, sowie mit R! und R2 wie oben, ein Salz oder ein Hydrat davon, mit deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, dadurch gekenn- einer Verbindung der Formel zeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    OCH.
    60
    // v> -CH-C00NH^J NHp
    7-T^
  13. N.
    65
    CH2-R1
    C00H
    C00H
    3
    643850
    mit R3, R4, R5 und R6 wie oben oder einem reaktiven Derivat 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For-
    davon, umgesetzt wird. mei
    OCH.
    CONH-CH-CONH
    i
    N
    ■ch2-R7
    i
  14. R.
    COOH
    mit R2 H oder Hydroxy; mit R3, R4, R5 und R6 H, Hydroxy, falls substituierte N-haltige Heterocyclylthio-Gruppe, oder niederer Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkyl, Halogen, Aralkyloxy, pharmazeutisch akzeptable Salze davon, dadurch gekenn-
    Nitro, Alkoxycarbonyloxy oder chlorsubstituierter Alkoxy- zeichnet, dass eine Verbindung der Formel carbonyloxy; und mit R7 Carboxyalkylthio oder gegebenen- 20
    R, 0
    ! i!
    r
    R/
    OCH.
    -CONH-CH-CONH
    t
  15. R.
    mit R2, R3, R4, R5 und R6 wie oben, oder ein Salz oder Hydrat davon, mit einer Verbindung der Formel 35
    0
    T
  16. -N.
    \
    COOH
    ch2ococh3
    Rr-H
    mit R7 wie oben, umgesetzt wird.
  17. 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
    40
    R
    R, 0
    OCH.
    .CONH-CH-CONH
    ■»5 Ì.
    5 r6
    K
    0^
    v
    -r3-
  18. -N.
    CH2-S-A-CH2C00H
    00H
    R,
    mit R2 H oder Hydroxy; mit R'3, R'4, R'5 und R'6 H oder davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der
    Hydroxy; und mit A Tetrazolring, 1,3,4-Thiadiazolring, oder 55 Formel 1,3,4-Oxadiazolring oder pharmazeutisch akzeptable Salze
    R,
    R, 0 OCH-
    -5 \) ? 3
    I ^CONH-CH-COHN
    R
    5
    I,
    R/
    0
    -N
    ~CÎ^-S-A-CH2C00Rg
    /OOH
    R-
    643 850
    mit R8 Niederalkyl, und mit R2, R'3, R'5, R'6 gleich wie oben, oder Salze davon, in Anwesenheit einer Base hydrolysiert wird.
  19. 17. Antibakterielles Präparat enthaltend eine wirksame Menge an mindestens einer Verbindung gemäss Patentanspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern.
CH959380A 1980-03-04 1980-12-24 7-alpha-methoxycephalosporinderivate, verfahren fuer die herstellung derselben und antibakteriell wirkende praeparate, welche diese verbindungen enthalten. CH643850A5 (de)

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