SU1095879A3

SU1095879A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1095879A3
Application number: SU813226153A
Authority: SU
Inventors: Матида Есимаса; Саито Исао; Номото Сеиитиро; Неги Сигето; Икута Хиронори; Кито Киосуке
Original assignee: Эйсаи Ко., Лтд (Фирма)
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1981-01-07
Publication date: 1984-05-30
Also published as: CA1165759A; FR2477548B1; ATA630780A; AU540042B2; US4344944A; AU6583080A; KR840002162B1; KR830004316A; SE8009049L; CH643850A5; PH17794A; AT373895B; NL8007011A; ES8300773A1; DE3048657A1; IT8026965A0; SU1130569A1; ES508723A0; DK548380A; GB2070589A

Abstract

Способ получени производных цефалоспорина формулы I Rj О Я,...СОНЯ-СН-С(ЖН OCHj в.лЛоЛ |Л 1 R}ОООК где R - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа , -замещенна в положении I метилом, этилом, карбоксимети лом или метоксикарбонш1метилом$ RJ - водород или оксигруппа RJ - R - независимо друг от друга водород или хлор, метил, окси-, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, нитро-, этоксикарбонилокси- или трихлорэтоксикарбонилоксигруппа , причем по крайней мере два заместители из Кз - водород, или их фармацевтически приемлемых солей , о тличающийс тем, что соединение формулы II где RJ - RcИмeют указанные значени , СП ( ИЛИ с его реакционноспособным производным и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Приоритет по признакам 04.03.80 при RI - ацетоксигруппа или со сд тетразол-5-илтиогруппа, замещенна в положении I метилом, с Rj - водород, N RJ - Rg - независимо друг от дру Ь га, водород или хлор, метил, ацетокси- , метокси-, бензилокси-, или нитрогруппа , причем по Крайней мере два заместител из R, - Rg воДОРод. 08.07.80 при R, - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа, замещенна в положении I карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом{ RJ - водород или оксигруппа; RJj R, RJ и R - независимо друг от друге водород или оксигруппа,причем по крайней мере два заместител из R - R - водород.

Description

Изобретение относитс к получени новых производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей которые обладают антимикробной активностью и могут найти применение в качестве лекарственных средств в медицине. Известен способ получени биологически активных производных цефало спорина формулы А СОНН J оЬгл снгв-1Ч ° соо где R - 1-метилтетразол-5-ил, 1-карбоксиметилтетразал-5-ил или 5-метил-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил RJ - атом водорода или оксигрупп Rj , R и RJ - каждый, атом водо рода или окси- или ацетоксигруппа, или их солей, который заключаетс в том, что соединение общей формулы В СН -СОШ :Г ТШг ( %5в которой Н и R имеют указанные з |чени , или его соль, подвергают взаимодейс вию с соединением общей формулы В В которой RJ , R и, Rg имеют Указанные выше значени , или с его реакционноспособным произ водным, и процесс ведут в инертном растворителе при температуре от -50 до 50 С, с последующим выделе нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли ij . Процесс предпочтительно ведут в присутствии основного или силилирую щего агента. Цель изобретени - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм. Цель достигаетс основанным на известной реакции способом получени цефалоспоринов- общей формулы I сош-сн-сога ocHj . S JLi CHi-Rt соон где R - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа , замещенна в положении 1 метилом, этштом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом Rj - водород или оксигруппа, Rj независимо друг от друга водород или хлор, метил, окси-, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, нитро-, этоксикарбонилокси- или трихлорэтоксикарбонилоксигруппа , причем по крайней мере два заместител из ЕЗ - RU - водород, или их фармацевтически приемлемых солей, который заключаетс в том, что соединение формулы II - СН-С01Ш ОСНз Ъа ,-i где R. и RJ имеют указанные значени . или его соль или гидрат подвергают взаимодействию с соединением формулы III. где RJ - R имеют указанные значени , или с его реакционноспособным производным и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемор соли. Реакцию провод т в инертном рйстворителе при температуре от -50 до

50 С, предпочтительно от -20 -до 30 С в присутствии или в отсутствие основного реагента или силилирующего агента.

HHeptHbiMH растворител ми могут быть ацетон, тетрагидрофуран, диметилацетамид , диметилформамид, диоксан , дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, этилацетат или их смеси.

Основными реагентами могут быть, например, щелочные гидроокиси, такие как гидроокись натри или кали , бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натри или кали , амины, такие как триэтиламин, пиридин , диметиланилин или N-метилморфолин .

Силидирующими агентами могут быть например, N,0-бис(триметилсилил)ацетамид , гексаметилдисилазан или триметилсилилацетамид .

7 j (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо ) -2-фенилацетамидо { -7а-метокси-З- (1-карбоксиметил-5-тетразоил )тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

(6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7а-метокси-3- ( 1-карбоксиметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

(6, 7-Диацетоксихромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамдо -7а-метокси-3- 5-карбоксиметил-2- (.1,3,4-тиадиазолил) -тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

(6,7-Диацетоксихромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифеннл)ацетамдо}-7а-метокси-3- 5-карбоксиметил-2- (1,3,4-оксадиазолил) тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

Соединени формулы X, полученные по предложенному способу, про вл ют высокую противомикробную активность и вл ютс эффективными против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Особенно эффективны эти соединени против таких бактерий, как Pseudomonos aeruginosa, Serratia marcescens и т.п., которые вызывают т жело протекающие заболевани , а также против бактерий, продуцирующих р-лактамазу.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Величина острой токсичности (доза , вызывающа 50% смертности при пероральном введении мьш1ам) вьше

5 г/кг дл следующих соединений, полученных по изобретению:

7A- ;D-2-(6, 7-Диоксйхромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)-ацетамидо | -7о6-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

(6,7-Диоксихромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7(Х-метокси-3- 5-метил-2-(1,3,4-тиадиазолил ) тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

Динатриева соль (6, 7-диоксихромон-3-карбоксиамидо )-2- (4-оксифенил)ацетамидо -7о6-метокси-3- (1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

,7-Бис(этоксикарбонилокси )хромон-3-карбоксамидо -2-(4-оксифенил ) ацетамидо - 7()-метокси-3- (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

7р-(,7-Бис(2,2,2-трихлорзтокси-карбонилокси )хромон-З-карбоксиамидо}-2- (4-оксифенил)ацетамидо -7с|С-метокси-3-( 1-метил-5-тетразолил )тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

,7-Диоксихромон)-3-карбоксамидо -2- (4-оксифенил)ацетамидо -З- 5-карбоксиметил-2-(1,3,4-тиадиазолил ) тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

Пример 1. (6,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2- (4-оксифенил) ацетамидо -7о(,-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

А. 6,7-Диацетоксихромон-З-карбонова кислота, хлорангидрид.

Смесь 18,4 г 6,7-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 450 мл бензола, 8,6 г хлористого тионила и 3 мл диметилформамида кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры . К реакционной смеси добавл ют 300 мл гексана и выделившийс осадок вьщел ют фильтрацией. Таким образом получают 17,6 г целевого продукта.

ИК- спектр поглощени (, нуджол ): 1780, 1755, 1660, 1625.

Б. (6,7-Диацетоксихромон ,-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)аце тамидр -7(-меток си-3- (1-метил-5-тетразолил )тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. Соль 7Я- о-2-амино-/4-оксифенилацетамидо -7о(,-метокси-3-( 1 -метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксуснрй кислоты (150 мг) суспендируют в этилацетате .(7,5 мл). К суспензии, добавл ют при 0°С и перемешивании К,0-бис(триметилсилил)ацетамид (417 мкл) и после перемешивани в т чение 15 мин при 05 С добавл ют 78,2 мг указанного хлорангидрида кислоты (А) и смесь перемешивают пр О С в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добавл ют 100 мл этнлацетата и смесь последовательно йромываю порци ми :по 20 мл 0,5 н. сол ной кислоты, дважды дистиллированной во дой и насыценным водным раствором хлористого натри . Вьщелившийс орг нический слой отдел ет и высушивают над сульфатом магни . Растворитель удал ют перегонкой, остаток раствор ют в ацетоне (15 мл) и оставл ют вы держиватьс в течение ночи. Растворитель удал ют перегонкой, остаток растирают в порошок с этиловым эфиром . Образовавшийс таким образом осадок вьщел ют фильтрацией, получа 150 мг неочищенного продукта, который очищают тонкослойной хроматогра фией насиликагеле, получа 79 мг Т.пл. 175-185 С целевого продукта ( разложение). Т Элементный анализ дл С С Н . Вычислено,%: 49,81 3,67 Найдено, %: 48,25 3,58 11,2 ИК-спектр поглощени , (см ,нуджол ): 1770-1790, 1715, 1670, 1620. ЯЙР-спектр, (млн.доли, диметилсульфоксид - d): 2,34 (ЗН, синглет 2,36 (ЗН, с); 3,40 (ЗН,5), 3,34(1Н ( 3, 3 18Н), 3,66 (1Н, d , 3 18Hz.); 3,90 (ЗН,5), 4,12 ( , 3 13Н7)-, 5,06 (1Н,5 ), 5,68 (1Н, (3,3 8Н2:); 6,73 (2Н, d , Л 8,)1 7,30 (2Н, d , а 8,5Hz) j7,86 (1Н,5), 8,02 (1Н,3), 9,03 (1Н 5); 9,03 (1Н,5 ). Пример 2. 7р- В-(7,8-Диаце токсихромон-3-карбоксиамино)-2-(4-оксифенил ) ацетамидо -7о6-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)-тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота. А. 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид . Смесь 9,5 г 7,8-диацетоксихромон-3-карбоновой кислоты, 2,6 мл хлористого тионила, 0,1 МП диметилформамида и 300 мл бензола кип т т 1,5 ч с обратным холодильником, затем дополнительно добавл ют 2,6 мл хлористого тионила и 0,1 мл диметилформамида . Весь объем кип т т с обратным холодильником дополнительно в течение 1 ч. После этого растворитель отгон ют при перегонке, остаток растирают в порошок с н-гексаном. Полученный твердый порошок вьщел ют фильтрацией. Таким образом получают 9,3 г целевого продукта. ИК-спектр поглощени ( ,нуджол ): 1780, 1770, 1670, 1620. Б. (7,8-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7с -метокси-3- (1-метил-5-тётразолш1 )тиометил -3-цефем-4-карбонова кислота. Соль 7| - п-2-амино-2-(4-оксифенил )ацетамидо-7дС-метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) суспендируют в 7,5 мл этилацётата, к ней добавл ют N,0-бис(триметилсилил)ацетамид (417 мкл) при и перемешивании. К полученной смеси добавл ют хлорангидрид кислоты (78,2 мг), который был получен (А), и весь объем перемешивают при С в течение 3 ч. Реакционный раствор после добавлени к.нему 100 мл этилацётата последовательно промьшают порци ми по 20 мл 0,5 н. сол ной кислоты, дважды дистиллированной водой и насьвценным водным раствором хлористого натри . Оставшийс осадок после удалени из него растворител при перегонке раствор ют в 15 мл ацетона и оставл ют раствор в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгон ют из раствора, остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа 98 мг неочищенного продукта, который промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5, получа 69 мг целевого продукта. Т.пл. 175-190° С. Элементный анализ дл Cj, H/j, NjO, S2 Вычислено,%: 49,81 Найдено,%: 49,24

ИК-спектр поглощени Хсм, нуджол ): 1770-1970, 1715, 1670, 1615..

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -(,). 2,37 (3H,5)i 2,43 (ЗН,5 ); 3,40 (ЗН . 5), 3,6 (2Н, Ь); 3,89 (3H,S )i 4,16 (1Н,а , : 13Нг:), 4,36 (1Н, d,a 13Н2 )i 5,06 (1Н,5 ); 5,67 (1Н, D ВН-г ), 6,73 (2Н,3 ,3 8,5Н4 ); 7,30 (2Н, d ,3 8,5Нг ), 7,55 (1Н, а ,3 9Н2); 8,10 (1Н, },а 9Йг), 8,99 (1Н, 5 ).

Пример 3. 7| - 0-2-{6,7-№оксихромон-3-карбоксиамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидо2 -7о,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

А. 6,7- Диоксихромон-3-карбонш1хлорид .

В течение 1 ч кип т т с обратным холодильником смесь 888 мг 6,7-диоксихромон-3-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила. Затем из реакционной смеси удал ют перегонкой весь непрореагировавпшй хлористый тиснил. К остатку добавл ют бензол и смесь подвергают перегонке. Остаток растирают в порошок с дихлорметаном , получа 719 мг целевого пррдукта .

ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1780, 1765, 1645, 1625.

Б. 7((6,7-ДиоксихромонтЗ-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ -7оС-метокси-3-( 1 -метил-5-тетразолил )тиометип)-З-цефем-4-карбонова кислота.

Соль 7р- В-2-амино-2-(4-оксифенил )ацетамидо -7о1,-метокси-3-( 1-метил-5-тетразолш1 )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата и добавл ют в суспензию при О С и перемешивании 41) мкл Ы,0-бис(триметилсилил )ацетамида. К образовавшейс смеси добавл ют при О С и перемешивании полученный (А) хлорангидрид диоксихромон-3-карбоновой кислоты (58 мг). Еще раз добавл ют 417 мкл N,0-биc(тpимeтштcилил)aцeтaмидa и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. После добавлени 150 мл этилацетата к реакционному раствору смесь последовательно промывают порци ми по 30 мл 0,5 н.сол ной кислоты, дважды дистиллированной водой и насьш1енным раствором соли. Из смеси выдел ют органический слой.

высушивают над сульфатом магни и отгон ют растворитель. Полу сенный таким образом остаток раствор ют в ацетоне (30 мл) и оставл ют в течение ночи при комнатной температуре. После удалени фильтрацией небольшого количества нерастворимого вещества растворитель отгон ют. К остатку добавл ют этиловый эфир, чтобы провести растирание в порошок остатка. Таким образом после фильтрации получают целевоевеществои( 105 мг). Т.пл. 160-185 С (.разложение). Элементный анализ дл

.Вычислено,%: 48,94 3,54 13,78 Найдено,%46,42 3,38 10,38

ИК-сцектр (см, нуджол): 17701780 , 1710,.1665, 1615,

ЯМР-спектр (млн.доли, даСО - d ): 3,40 (ЗН,5); 3,89 (ЗН,5)-, 4,11 (1Н, с}, О 13HZ ), 4,34 (1Н, d ,J 13Нг )J 5,04 (1Н, 5 ); 5,64 (1Н, d, Q SH-i ); 6,73 (2Н, d , Д 8,5 Иг), 6.97 (1Н,)), 7,29 (2Н,

а, 3 8,5нг); 7,39 (1H,S);

8,95 (1H,S ).

П р и м е р 4. 7((7,8-даоксихромон-3-карбоксиамидо )-2-(4-оксифенил )-ацетамидо -7с/1 -метокси-3,-( 1-метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

А. 7,8-Диоксихромон-З-карбонилхлорид .

7,8-Диоксихромон-З-карбоновую кислоту (6,6 г) кип т т в смеси с 25 мп хлористого тионила в течение 1ч. Оставшийс в реакционной смеси непрореагировавший хлористый тионил отгон ют и после добавлени к остатку бензола смесь снова подвергают перегонке . К остатку добавл ют н-гексан, чтобы провести растирание остатка в

порошок. После фильтрации получают 7,2 г целевого продукта. . ИК-спектр поглощени (, нуджол ) : 1775, 1660, 1620.

Б. 7/3- D- ( 7,8-Диоксихромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ -7о (,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометш1-3-цефем-4-карбонова кислота.

Соль 7 -Со-2-амино-2-(4-оксифенип )ацетамидоЗ-7Л-метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата. К этой суспензии при О С добавл ют при перемешивании 417 мкл Н,0-бис(трметш1сш1ил )ацетамида и к полученной смеси добавл ют при О ° С и перемешивании 58 мг полученного (А) 7,8-диоксихромон-3-карбонилхлорида . Ввод т дополнительно 417 мкл N,0-биc(тpиметилсилил )ацетамида и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавл ют 150 мл этилацетата. Смесь последовательно промывают порци ми по 30 мл 0,5 и. сол ной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насьпценного солевого раствора. Выделенный органический слой высушивают над сульфатом магни , а затем отгон ют из него растворитель при перегонке. Остаток раствор ют в 30 мл ацетона и оставл ют раствор при комнатной температуре в течение нqчи. Небольшое количество выделившегос нерастворимого вещества удал ют при фильтрации и растворитель отгон ют из фильт рата. Оставшеес вещество растирают в порошок с этиловым эфиром и получают 88 мг неочищенного продукта. Последний раствор ют в смеси этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 1:1:1 по объему. После удалени нерастворенного вещества фильтрацией фильтрат концентрируют и оставшеес вещество растирают в по рошок с этиловым эфиром. Полученное твердое вещество промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в объемном соотношении 8: 1:1 . Получ ают 21 мг целевого продукта. Т.пл. 170-200° С (разложение).

Элементный анализ дл

CjgHijN O Si

С Н N

Вычислено,%: 48,94 3,54 13,78 Найдено,%: 43,08 3,26 9,03 ИК-спектр поглощени (, нуджол ): 1770-1780, 1710, 1665, 1615

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО - f-): 3,40 (ЗН,5); 3,90 (ЗН,5); 4,13 (2Н, d, J 13Н7: ), 4,34 (1Н, d ,3 13Н2 ); 5,05 (1Н,5 ); 5,64 (1Н,( , 3 7Hz); 6,73 (2Н, d , а 8,5Hz ), 7,04 (1Н, d , 1 9Hz ); 7,30 (2Н, а,1 8,5Нг; ); 7,51 (1Н,с , Г)

9Н7: )i 8,91 (1H,S ).

Пример 5. 7((6,7-Диоксихромон-3-карбоксимидо )-2-фенилацетамидоЗ -7о -метокси-3-ацетоксимети -З-цефем-4-карбонова кислота и ее натриева соль.

А. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо -7о ,-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбонова кислота.

Соль 7р-(В-2-амино-2-фенилацетамидо )-7з6-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и три торуксусной кислоты (700 мг) суспендируют в этилацетате (35 мл). К этой суспензии добавл ют при О С и перемешивании 2,2 мл М,0-бис(триметилсилил )ацетамид (2,2 мл). Через 10 мин добавл ют 305,5 мг полученного (А) 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида . Смесь перемешивают в течение 1 ч при О С и затем в течение 2 ч при 15 °С.

К реакционной смеси добавл ют 700 мл .этилацетата и все количество последовательно промывают порци ми по 140 мл 0,5 и. сол ной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насьш1енного водного раствора хлористого натри . Отделившийс органический слой вьщел ют и высушивают над сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют из смеси и остаток раствор ют в ацетоне (70 мл), а раствор оставл ют при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгон ют , из раствора, остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Твердую массу промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5 по объему. Получают 181 мг целевого продукта. Т.пл. 200250 С (разложение).

Элементный, анализ дл

C HjjN-jO jS

С Н N

Вычислено,%: 54,46 3,94 6,57 Найдено,%: 48,85 3,73 6,83 ИК-спектр поглощени (см ,нуджол ): 1780, 1730, 1710, 1665, 1635. ЯМР-спектр (мли.доли, 7IMCO - d ) :

2,00 (ЗН,5 ); 3,18 (1H,d , 3 18Hz )

3,41 (ЗН,5 ); 3,52 (1Н, d , J

18Н2 ); 4,60 (1Н, d , 3 13Н );

4,90 (1Н, d , J 13Н2; ); 5,11 (1Н,

3); 5,81 (1Н, d ,а 7,5 Н- ),

6,98 (1Н, 5 ); 7,1-7,6 (5Н,1п);

7,40 (1Н, 5)-, 8,86 (1Н, 5 ).

Б. Натриева соль полученной (А)

карбонЪвой кислоты. 11.10 Полученную (А) карбоновую кислоту (30 мг) раствор ют в 1,2 мл тетрагидрофурана . К раствору при перемешивании добавл ют 94 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагидрофуране. Образовавшийс осадок отдел ют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном. Таким образом получают 24 мг целевого продукта . Т.пл, 200-230° С (разложение). Элементный анализ дл C2,H24N NaO.S С Н N Вычислено,%: 52,65 3,66 6,35 Найдено,%: 48,84 3,56 5,60 ИК-спектр поглощени (см , нуджол ): 1765, 1730, 1665, 1610,1630. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -d,) 1,99 (ЗН,5 ), 2,96 (1Н, d ,J 17Н7;),- 3,43 (ЗН, 5 ); 3,50 (1Н, d 3 17Нх); 4,67 (1Н, d ,: 12Н7 ) 4,86 (1Н, d ,J 12Н2); 4,95 (1Н, 5); 5,86 (1Н, d ,D 7,5Н2); 6,97 (1Н, 5 ), 7,37 (1Н, S ), 7,1-7,7 5Н,гп); 8,83 (1Н, 5 ). В. Динатриева соль полученного (А) соединени , т.е. натриева соль 7р)(6-окси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо -7 (i-меток си-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученное (А) соединение (30мг) раствор ют в 0,6 мл диметилформами-i да. К полученному раствору при пере мешивании добавл ют 282 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгекса новой кислоты в диметилформамиде. Полученный-раствор по Капл м ввод т при перемешивании в 7 мл этилацетат Образовавшийс осадок вьщел ют фильтрацией и промывают этилацетатом Получают 20 мг целевого продукта. Т.пл. 200-230° С (разложение). Элементный анализ дл C2qH28N Na20 2S СНN. Вычислено,%: 50,95 3,39 6,15 Найдено, %: 47,17 3,78 5,34 ИК-спёктр поглощени (см , нуджол ): 1765, 1730, 1665, 1610-1630. ЯМР-спектр (млн.доли, ДГ-1СО -д): 1,98 (ЗН, 5 ); 2,92 (1Н, d,, О 17Н); 3,38 (1Н, d ,:i 17Н2;); 3,42 (IH, 5 )-, ,68 (IH, d .3 12H2:); 4,82 (1H, d , :) 12H)V 4,92 (IH, 5 )-, 5,84 (IH, d ,3 8Hz); 6,04 (IH, S ); 6,94 (1H.5) 7,2-7,7 (5H, Wo), 8,54 (1H,6 ), 9 Соединени по примерам 6-12 получены аналогично примерам 1-5. Пример 6. (7,8-Диоксихромон-3-карбоксиамидо )-2-фенил-ацетамидо - метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота. Вькод 18%, т. пл. 200-240° С (разложение ) . Элементный анализ дл C2C) С Н Вычислено, %: 54,46 3,96 6,57 Найдено, %: 52,75 4,01 6,23 ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620. уЧМР-спектр (мин.доли, ДМСО -dj,): 2,00 (ЗН, 5 ), 3,19 (1Н, d , J 18Ht); 3,42 (ЗН, 5 ); 3,52 (1Н, d,: 18а2); 4,6i (IH, d , :$ 13Н2;); 4,88 (IH, d ,:) i8fl); 5,11 (IH, 5 ); 5,81 (IH, d , 3 7,5H2); 7,03 (IH, d , 3 B,5.Ez} 7,1-7,6 (6H, m ); 8,93 (1H, 5 ). Пример 7. (5-MeTOKсихромон-3-карбоксиамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидо - 7а|,-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота. Выход 57%, Т.пл. 170-195 С (разложение ) . Элементный анализ дл сН Вычислено,%: 50,77 Найдено, %: 48,78 ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1770, 1730, 1670, 1620. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -dg ): 3,40 (3H,5)J ,3,90 (6Н, 5 ), 4,10 (1Н, j ,11 13Н), 4,36 (1Н, d, 3 13Hz); 5,07 (1H, 5 ), 5,64 (IH, (3 Л 7,5H)-, 6,75 (2H, d, 3 8,5 Нг); 7,08 (IH, d ,3 8H2), 7,20 (IH, d ,3 8H)-, 7,30 (2H, d , J 8,5H2)i- 7,76 (IH, 1,0 8H2), 8,85 (IH, S ). Пример 8. Натриева соль 7A- в-2-(5-метоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7Ы метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты . Выход 88%, Т.пл. 200-230° С (разложение ) . Элементный анализ СНN Вычислено, %: 49,24 3,58 13,40 Найдено, %: 49,01 3,64 12,56 ИК-спектр поглощени (, нуджол ): 1760, 1670, 1610. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -сЗ) 3,41 (ЗН,б), 3,89 (ЗН, 6 ), (ЗН,S); 4,25 (2н,Ъг. ,6 ); 4,88 (1Н, 5 ); 5,68 (1Н, d ,3 7H2)v 6,75 (2Н, d ,Л 8,5Нг), 7,, d ,d ), 7,21 (1H,d :} ), 7,30 (2H,d ,j 2,5Нг); 7,77 (1Н, t , :j 8Hg),85 (1H,S П p и м e p 9. (XpoMOH-3-карбоксамйдо )-2-(4-оксифенил)аце тамидо -7о -метокси-3-(1-метил-5-тетраэолил )тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 34%, т. пл. 175-200 С (ра ложение). Элементный анализ дл CjgHj ,S, . . СНN Вычислено, %: 51,24 3,71 14,73 Найдено,%: 49,J2 3,90 11,62 ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1770-1790, 1710, 1665, 1615. 51МР-спектр (млн. доли, ДЖ10-) 3,40 (3H,S ); 3,90 (ЗН, 5 ); 4,13 (1Н, d ,3 13Нг),- 4,36 (1Н, ci, а 13Н2), 5,06 (1Н,5 ), 5,68 (1Н, d , Л 7Hz),- 6,75 (2Н, d, Л 8,5 HZ); 7,31 (2H,d , J 8,5Н2 ); 7,4-8,1 (3H,m ), 7,18 (1Н, kti , d , SHj), 9,04 (1H, S ). .Пример 10. (6-Нитр хромон-3-карбоксамидо;)-2-фенш1ацета ДЧ1 « ®° 3 ЗЦ ° ™ -цефем-4-карбонова кислота. С (раз Выход 56%, т.пл. 140-150 ложение). Элементный анализ дл C2uHj N O Вычислено,%: 52,50 Найдено, %: 52,01 ИК-спектр поглощени жол): 1775, 1740, 1720, 1670, 1620. ЯМР-спектр (млн.доли, даСО -d) 2,00 (ЗН, 5 ); 3,21 (1Н, d ,3 18Н2), 3,43 (3H,S ), 3,54 (Ш, d,3 18Hz); 4,63 (IH, d ,3 13Нг), 4,92 (IH, d ,; ГЗНд), 5,14 (IH, S ), 5,86 (IH, d , Л 7,5H ); 7,2-7,7 (5H,Yn ), 8,05 (IH, d ,3 - 9H2)-, 8,66 (IH, a., Л 9Нг,. 2,5 Нз); 8,87- (1H,jj , :i 2,5H),- 9,13 (IH, 5 ). Пример 11. (7-Хлор хромон-3-карбоксиамидо)-2-фенилацетoaмидoJ -7о(,-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 41%, т.пл. 150-165 С (разложение ) . Элементный анализ дл Cj H24C1N30,oS Вычислено, %: 54,25 Найдено,%: 53,63 ИК-спектр поглощени жол): 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -.d): 2,01 (ЗН, S ); 3,21 (1Н, d , 3 18Н2); 3,44 (ЗН, 5.)-, 3,53 (1Н, d , 3 18Н2); 4,64 (in, d ,3 1знк); 4,92 (1H,d ,3 13Нц); 5,13 (1Н,5 ), 5,84 (1Н, d ,3 7,5Н2); 7,1 - 7,9 (6Н, m );8,2(lH, d , 3 2Hz) i 8.20(IH, d ,a 8,5 H); 9,05 (IH, 5). Пример 12. (7-Бензш1окси-8-метилхромон-3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо)-7о(.-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота. Выход 46%, т. пл. 145-170 С (разложение ) . Элементный анализ дл CjTH NjOllS СНN Вычислено, %: 61,06 4,575,77 Найдено, %: 60,28 4,485,70 ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1780, 1740, 1725, 1705,1665, ЯМР-спектр (млн.доли, ,ТМСО-d): 2,01 (ЗН, 5 ); 2,34 (ЗН, 5 )i 3.21(1Н, d г 3 18Н2); 3,44(ЗН,5), 3,54 (1Н, d , : 18Н2), 4,6Д(1Н, d, J ПН,;), 4,92 (1Н, (3,3 13Hz)i 5,13 (1Н,5 ); 5,36 (2Н,5), 5,84 (1Н, d ,3 7,5 HZ); 7,2 7 ,7 (11H,m), 9,03 (IH, S ): Пример 13. 7((6,7-Диоксшсромон-3-карбоксамидо-2- (4-оксифенш1 )-ацетамидо -7о6-метокси-3-ацеток симетил-3-цефем-4-карбонова кислота . Соль 7й- П-2-амино-2-(4-оксифе-. нил)ацетамидо -7о(,-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В эту суспензию добавл ют 1,33 мл Н,0-бис(триметилсилил}ацетамида и смесь перемешивают при О- С. Спуст 10 мин в суспензию добавл ют 1,51095 289 мк 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида , как в примере 3 (А) и суспензию дополнительно перемешивают в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют , s приблизительно до объема 10 мл и концентрат выпивают в 100 мп 0,5 н. сол ной кислоты при О С. Образовавшийс осадок собирают фильтрацией и промывают водой, раствор ют в 100 мл 10 тетрагидрофурана и раствор высушивают над сульфатом магни . Затем концентрируют приблизительно до 10 мл и выливают в 100 мл этилового эфира. Образовавшийс осадок собирают фильт-|5 рацией и высушивают, получа 294 мг целевого продукта. Из фильтрата перегонкой удал ют растворитель и добавл ют к остатку смесь тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2 : 9,8) 20 дл растирани в порошок, получают 102 мг целевого продукта. Всего получают 396 мг целевого продукта. Т.пл. 250® С (разложение). Элементный анализ дл C,,H25NjO, С Н N Вычислено, %: 56,33 3,58 5,97 Найдено, %: 51,78 3,90 6,22 ИК-спектр поглощени ( нуД- 30 1жол): 1770,1720, 1710, 1615-1650. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО- б): 2,01 (ЗН, 5 ); 3,21 (1Н, Ъг- ,а ,3 18Н2); 3,42 (ЗН,5 ); 3,54 (1Н,, «i,3 l8Hz), 4,62 (1Н, d ,Л 13Н2г),35 4,90 (1Н, d , 3 13Нг); 5,10 (1Н,5) ;5,67 (1Н, d , 3 7,5Hz:); 6,74 (2Н, 3, 3 9Hz)., 6,98 (1Н, 5 )i 7,31 (2Н, (3. 3 9Нг); 7,40 (ш, s )-, 3,86 (1Н, S).40 Пример 14. (7,8-Диоксихромон-3-карбоксайидб )-2-(4-оксифенил ) ацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметш1-3-цефем-4-карбонова кислота .45 Соль 7й- в-2-амино-2-(4-оксифенил )ацетамидо -7о1,-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (230 мг) суспендируют в 7 мг тетрагидрофурана 50 и к этой суспензии добавл ют 454 мкл Н,0-бис(тримвтилсилнл)ацета№ада при О Си перемешивании. Спуст 10 мин добавл ют 98 мг хлорангидрида кислоты , полученного в примере 4 (А), и 55 перемешивание продолжают дополнительно в течение 2 ч при той же температуре . Реакционную смесь концентриру916 ют приблизительно до 3 мл и концентрат добавл ют к 0,5 н. сол ной кислоте (30 мл) при О с. Образовавшийс осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Полученный таким образом порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8), затем этиловым эфиром и высушивают, получа 153 мг , целевого продукта. Т.пл. 220-260 С (разложение). Элементный анализ дл С,Н„КзО,зЗ с н N Вычислено, %: 56,33 3,58 5,97 Найдено, %: 55,91 3,52 5,67 ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1770, 1725, 1710, 1660, 1615. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО - dg ) 2,00 (ЗН,6 ); 3,42 (ЗН, 5 ); 4,61 (1Н, d , 3 13Нг), 4,9С (1H,d , 3 ПН); 5,09 (1Н, 5 ), 5,66 (1Н, d, О 7,5Нг); 6,73 (2Н, d ,3 8,5Нг); 7,04(1Н, d , 3 8,5К5;);. 7,30 (2Н, d , D 8,5Н2;); 7,51 (1Н, а, 3 8,5 Н). Пример 15. (6,7-Диоксихромсн-3-карбоксам 1до ) -2- (4-окси-« фенил)ацетамидб -7о6 -метокси-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолш1 )-тиометнл-З-цефем-4-карбонова кисло А. (тpeт-БyтoкcикapбoкcaмиДо )(2-тетрагидропиранил)оксифенил aцeтaмидo -3-(1-мeтoкcикapбoнилметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота, бензгидрильный эфир. Метилат лити (133 мг) раствор ют в 4 мл метанола и 14 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона и полученный раствор охла сдают до -74° С. 7|3- в-2-трет-Бутоксикарбоксамидо- .- 4- (2-тетрагидропираннл )оксифенил ацетамид -3- (1-карбоксиметнл-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, дибензгидрильный эфир (1,009 г) раствор ют в 3,5 мл тетрагидрофурана и полученный раствор добавл ют к указанному раствору метилата лити под аргоном при перемешивании. Компоненты реагируют в течение 15 мин, в это врем температура поддерживаетс при -74 С, затем добавл ют 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавл ют к 200 мл хлороформа и 50 мл 5%-иого водного раствора бикарбоната натри и перемешивают. Органи11еский слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри , затем водой и насьщенным водным раствором хлорис того натри . Этот слой высушивают на сульфатом магни , растворитель удал ют перегонкой. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикаге лем, использу элюирующий раствори тель, включающий этилацетат и бензол в отношении 15:85, получают 549 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощени (, нуд ,жол): , 1750, 1680, 172П. Б. Бензгидрильный эфир 7R- D-2- (трет-бутоксикарбоксамидо)-2-34-(2-тетрагидропиранил )оксифенил ац тамидо -7о (,-метокси-3-( 1 -метоксикарбонил-5-тетразолил )тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор ют в 7 мл метанола и 14 тетрагидрофурана, 239 мг метилата лити при комнатной температуре в атмосфере аргона. В 4,8 мл тетрагидрофурана раствор ют 1,595 г полученного соединени (А) и раствор добавл ют в течение 1 мин под аргоном в полученный раствор метилата лити , охлажденный до -75 С, при перемешивании. Затем по капл м при перемешивании в раствор добавл ют 279 мкл трет-бутилгипохлорида . Продолжают перемешивание в течение 15 мин при -75 с, затем добавл ют t ,5 мл уксуснои кислоты.Реакционную смесь добавл ют к 200 мл хлороформа и 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . Органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри и затем насыщенным водным раствором хлористо го натри . Этот слой высушивают над сульфатом магни и удал ют растворитель при перегонке. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем , использу элюирующий раствор , включающий этилацетат и бензол в соотношении 20:80. Получают 872 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1780, 1750, 1670-1720. В. Соль 7А- в-2-амино-2-(4-оксифенш1 )ацетамидо -7оС-метокси-3-( 1-мeтoкcикapбoнилмeтил-5-тeтpaзoлил )тиометил-3-цефем-4карбонов6й кислоты и трифторуксусной кислоты. , 150 мг полученного соединени (Б) Добавл ют к смеси 2,5 мл трифторук1 918 сусной кислоты и .1 мл анизола, охлажденной до С при перемешивании. Продолжают перемешивание при О С в течение 4 ч и реакционную смесь добавл ют к 50 мл смеси этилового эфира и н-гексана (1:1) при перемешивании . Образовавшийс осадок собирают фильтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают, получа 118 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощени (см , нуджол ): 1760, 1705, 1690, 1675, 1640, 1610. Г. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)-ацета .мидoJ-7о -метокси-3-( 1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )-тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота. Полученное (В) соединение (21 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана |И к суспензии добавл ют при перемешивании К,0-бис(триметилсилил)ацетамид. осле 10 мин перемешивани добавл ют ;7,5 мг хлорангидрида кислоты, полу .ченного в примере 3 (А), и перемешивание продолжают еще в течение 2 ч nprf 0 С. Затем реакционную смесь добавл ют к 10 мл 0,5 н. сол ной кислоты при ОС. Образовавшийс осадок промывают водой и высушивают. Образовавпшйс порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловым эфиром и высушивают, получа 20 мг целевого Т.пл. 200-230 0 (разложепродукта , ние) . Элементный анализ дл С Н Вьгчислено, %: 48,37 3,54 Найдено, %: 48,42 3,48 ИК-спектр поглощени (см жол): 1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1609. ЯМР-спектр (млн.доли, ЛМСО-с,): 3,40 (ЗН, 5 ); 3,71 (ЗН,5 ); 4,14 (1Н, d ,Л 12Н2); 4,42 (1Н, ,CI 12Н), 5,С1 (1Н, 5 ); 5,44 (2Н, Ъг , 5 ), 5,65 (1Н, 3 ,3 8H,j); 6,72 (2Н, d , J 8Hz); 6,97 (1Н, S ); 7,28 (2Н, d , 3 Н) 7,39 (1Н, 5 )} 3,85 (1Н, 6 Пример 16. (6,7Бис (этоксикарбонилокси)хромон-3-кароксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо)7оС-метокси-3- (1-метоксикарбонилметил5-тетразолил )тиометнл-3-цефем-4- карбонова кислота.

A.6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбонилхлорид .,

6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоновую кислоту (1,1 г) раствор ют в 20 мл бензола и добавл ют 2 мл хлористого тионила по капл м при комнатной температуре и перемешивании . Затем смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют и н-гексан добавл ют к концентрату дл того, чтобы вызвать его кристаллизацию . Образовавшиес кристаллы собирают фильтрацией, пройывают н-гексаном и высушивают, получа 980 мг целевого продукта. Т.пл. 89-92 С.

B.7(,7-Бис(этоксикарбонилокси )хромон-3-карбоксдмидоЗ-2-(4-оксифенил ) ацетамидоТ(-7(1-метокси- - (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота.

Полученное в примере 15 (В) соединение (34 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана и к этой суспензии добавл ют 56 мкл К,0-бис(триметилсилил )ацетамида при О °С и перемешивании . После 10 мин перемешивани при О ° С 19,2 мг полученного (А) хлорангидрида кислоты раствор ют в 1 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивание еще в течение 2 ч при О С Затем реакционную смесь концентрирую до-О,5 мл и концентрирюванный раствор выливают в охлажденную льдом 0,5 н. сол ную кислоту (10 мл). Образовавшийс осадок выдел ют фильтрацией , промывают водой и высушивают. Образовавшийс материал раствор ют в тетрагидрофуране (0,5 мл). Этот раствор добавл ют к 20 мл этилового .эфира при перемешивании. Образовавшийс осадок отдел ют фильтрацией и промывают смесью (2%) тетра:гидррфуран - этиловый эфир и затем этиловым эфиром с последующей сушкойj получа 32 мг (выход 73%) целевого про дукта. Т.пл. 140-170° С (разложение )..

ИК-спектр поглощени (см , нуджол ): 1750-1790, 1665, 1610.

5ГМР-спектр (млн.доли, ДМСО - d): 1,34 (6Н, . , 3 THj); 3,42 (3H,S ) 3,72 (ЗН,5 ), ,1-.5 (6Н, W );

5,00 (1Н,8); 5,40 (2Н, Ьг , S ; 5,66 (1Н, d , :J 6,5Нг), 6,72 (2Н, (3,3 ВН)-, 7,29 (2Н, а ,3 8Н.г);

7,99 (1Н,5 ); 8,14 (1Н, 5 )$ 9,03 (1Н,б ).

Пример 17. Натриева соль (6,7-бис(этоксикарбонилокси )хромон-3-карбоксиамидо)-2-(4-оксифенил ) -ацетамидоЗ -7о6-метокси-3-( 1 -метоксикарбонилметил-5-тетразолил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты .

Соединение (13 мг), полученное в примере 16, раствор ют в смеси (0,4 мл) тетрагидрофурана и этилацетата в объемном соотношении 1:1. К этому раствору добавл ют 28 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрафидрофуране и затем 2 мл этилового эфира. Образовавшийс осадок выдел ют фильт7 рацией и промывают смесью этйлацетата и этилового эфира в соотношении 1:1 по объему и этиловым эфиром. После высушивани получают 12 мг ue- левого продукта. Т.пл. 170-210° С (разложение).

ИК-спектр поглощени (см , нуджол ): 1730-1790, 1660, 1615.

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -J): 1,31 (6H,i ,3 7Н2); 3,42 (311,6); 3,71 (ЗН, 5 ), 4,1-4,5 (6H, ); 4,84 (1Н,5 ), 5,35 (.Н, Ъг , 5 ), 5,68 (1Н, d ,Э 7Hz); G,71 (2H,d , 3- 8,5 HZ), 7,30 (2Н, d ,3 8,5Hz), 7,97 (1H,5); 8,14 (1H, 5 ); 9,02 (1H 5).

Пример 18. (6,7-Бис (этоксикарбонилокси)сромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7оС-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбонова кислота.

Соль 7/i-| D- 2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7о6.-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (226 мг) суспендируют в 7 мл тетрагидрофурана. К суспензии при перемешивании добавл ют при 0 С 445 мкл Ы,0-бис(триметш1силил )ацетамида. После перемешивани в течение дополнительньк 10 мин при О С к смеси добавл ют 154 мг 6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбомилхлорида , растворенного в 4 мл тетрагидрофурана, и весь объем перемешивают в течение 2 ч при ком- . натной температуре. Реакционный раствор концентрируют до 3 мл и концентрат выливают в 30 мл 0,5 н. раствора охлажденной льдом сол ной кислоты. Выделившийс осадок отдел ют фильтрацией , промывают водой, высушивают и промывают последовательно этиловым эфиром, 2%-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире и снова эфиром с последующей сзтпкой. Получают 261 мг продукта (выход 82%). Т.пл. 220 С (разложение). ИК-спектр поглощени (см ,. нуджол ): 1760-1780, 1660-1680 и 1615. ЯМР-спектр (мри.доли, ДМСО -dfiOs f,30 (6Н, i , 3 7Hg)i 2,00 (ЗН,5) 3,42 (ЗН, 9 ),4,31 (2Н, g-.a « ЩГ, 4,32 (2Н, d ,3 7H:i), 4,62 (1Н, d ,- ISH,;); 4,90 (1Н, ,3 13Нг:), 5,10 (1Н, 5 ); 5,70 (I d, 3 7Н2;), 6,74 (2Н J ,3 7,5Н2), 7,31 (2Н, d , Л 7,5Н), 8,04 (1Н, 5)} 8,17 (1Н, 5 ), .9,05 (1Н, S ). П р и м е р 19. (6,7-бис (2,2,2-трихлорэтоксикар6онилокси )хромон-3-карбоксаюадо)-2-(4-оксифенил ) аце тaмидoJ - 7 i6-Me ток си-3 - (1 -метип-5-тетразолил )тиометил-3-цефем -4 карбонова кислота. А. 6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикар боиипокси)-хромон-3-карбонилхлорид. 57,3 мг 6, 7-бис(2,2,2 трихлорэток сикарбонилокси)-хромон-3-карбоновой кислоты раствор ют в tO мл бензола. К этому раствору добйвл ют при комнатной температуре и перемешивании 0,5 мл хлористого тионила. Смесь кии т т 6 обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч и концентрируют реакционный раствор. К концентрату добавл ют 5 мл н-гексана дл того, чтобы вызвать кристаллизацию продукта реакции. Образовавшийс продукт вьщел ют фильтрацией и промывают н-гексаном, затем высзшивают. ,Таким образом Получают 34,8 мг целевого продукта. Т.пл. 140-142 С. Б. (6,7-Вис(2,2,2-трихлор этоксикарбоншюкси)хромон-3-карбоксашадо )-2-(4-оксифенш1)ацетамидоЗ. -метокси-3-(1-метил-5-тетразолш1)тио мет.ил-З-цефем-4-карбонова кислота. Соль 7В-Гв-2-амино-2-(4-оксифенил ) адётамидо -7с -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4гкарбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (62 мг) суспендируют в 2 мл тетрагидрофурана. К полученной таким образом суспензии добавл ют при О ® С и перемешивании 111 мкл Н,0-бис{триметилси.пш1)ацетамида. (Смесь перемешивают при 0° С еще 10 мин. К указанной смеси добавл ют 1 922 полученньй (А) раствор хлоргидрида кислоты (59,1 мг) в 1 мл тетрагидрофурана и все количество перемешивают при О С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют до 1 мл и выливают в 20 мл охлажденной льдом 0,5 н. сол ной кислоты. Вьтавший осадок вьщел ют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухое вещество промывают 2%-ньгм раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым эфиром и снова высушивают . Получают 100 мг целевого продукта (выход 94%). Т.пл. 170 190 с (разложение). Элементный анализ дл C,,5S2 С Н Вычислено, %: 39,56 2,56 Найдено, %: 39,35 2,5П ИК-спектр поглощени (см , нуджол ): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610. ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО ): з,41 (ЗН, S )} 3,89 (ЗН, 5 ), 4,12 (1Н, J- , 3 14Н7); 4,36 (1Н. 5, 3 14Н2); 5,03 (1Н, § ); . (2Н, Sfc); 5,09 (2н, 5 ); 5,67 (1н, j ,3 , 6,72 (2Н, d , Л 8,5Н); , 7,29 (2Н, d , 3 8,5Н2), 8,13 (1Н, S), 8,28 (1Н, 5 ); 9,05 (1Н, 5 ). Пример 20. 7| -fD-2- 6,7- Бис(2,2,2-трихлорэтоксйкарбонилокси)хромо н-3-карбоксамидс)/-2-фен1шацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефём 4-карбонова кислота. Соль 7Й-(П-2-амино-2-фенилацетамиДо )-7о1-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифтор уксусной кислоты (22 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии при О С добавл ют 43 мкл Ы,0-бис(триметилсш1ил)ацетамида при перемешивании, которое продолжают еще в течение 2 мин. К этой смеси добавл ют 23,7 мг 6,7-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонштокси )хромон-3-карбонилхлорида , растворенного в 0,5 мл тетрагидрофурана, н все количество дополнительно перемешивают 2 ч при О С. Реакционный раствор концентрируют до 0,5 мл и выпивают в 10 мл охлажденной льдом 0,5 н. сол ной кислоты . Вьтавший осадок вьщел ют фильтрацией , промывают водой и высушивают . Сухой осадок промывают 2%-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловыу. эфиром и

высушивают. Получают 7 мг целевого продукта. Т.пл. 160-240 0 (разложение ) .

ИК-спектр (см, нуджол): 1780, 1710,. 1740, 1660, 1610.5

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -d): 2,00 (ЗН, 5 ), 3,41 (ЗН, 6 У-, 4,62 (1Н, А ,Т HHjr), 4,90 (1Н, d, 3 13Нг), 5,09 (5Н, Ъ , 5 ), 5,84 (1Н, d , :) 7,5Hz); 7,2-7,5 °

(5н, m ); 8,15 (1Н, S ); 8,зо (1H,S)

9.06(1Н, 5 ).

Дополнительные соединени по примерам 21-23 получены аналогично примерам 16-20.5

Пример 21. (6,7-Бис (2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси )хромон73-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил ) ацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова кислота . Т. пл. 210-230°С (разложение).

Элементный анализ дл

,с1еНзО,,8

Вычислено, %: 41,77 2,70 4,18 Найдено, %: 41,72 2,70 4,36

ИК-спектр поглощени (см,нуджол ) : 1780, 1765, 1660-1680, 1615.

ЯМР-спектр (мпн. доли, ДМСО-с}): 0

2,00 (ЗН, 5 ); 3,41 (зн, ); 4,62 (1н,з , :j - гзнг); 4,90 (1Н,

(1,3 13Нг), 5,1 (5Н, Ьг , 5 ); 5,70 (1Н, CJ ,3 7Hz)v 6,73 (2H,d . 3 г 8,5Н2)-, 7,31 (2Н, d ,3 8,5Н2), 35 8,16 (1Н,5 ); 8,30 (1Н, 5 )i

9.07(1Н,5).

Пример 22. (6,7-Бис (2,2,2-трихлорэтоксикарбоннпокси )хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-окси- 40 фенип)ацетамидо -7оЬ-метокси-3-( 1-метоксикарбонилметил-5-тетразолш1 )тиометш1-3-цефем-4-карбонова кислота. Т.пл. 155-180 с (разложение).

.. - . 45

Элементный анализ дл

..

СНN

Вычислено, %: 39,86 2,61 8,75 Найдено, %: 38,91 8,17 у ИК-спектр поглощени (см , нуджол ) : 1780, 1765, 1750, 1660.

ЯМР-спектр (млн. доли, ДМСО -Jg) 3,42 (ЗН, S.); 3,72 (ЗН, 5 ), 4,15 (1Н, d ,3 1447.); 4,43 (1Н, а. 3 14Н); 5,00 (1Н, 5 У; 5,06 (2Н, S )-, 5,08 (2H,S); 5,39 (2Н, Ъг, S ); 5,67 (1Н, i , 3 7Н ); 6,72 (2Н, d , 3 8,5Н2); 7,30 (2Н,

с), 3 8,5Н2), 8,12 (1Н,5 ),

8.27(1Н, 6 ),- 9,05 (1Н, 5 ). Пример 23. (6,7-Бис (этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидоЗ-7 -метокси-3-(1-карбоксиме- « тил-5-тетразолнп)тиометил-З-цефем-4-карбонова кислота. Т.пл. 155 230 С (разложение).

ИК-спектр поглощени (см , нуджол ): 1740-1790, 1665, 1610.

ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО -3); 1,32 (6Н, i ,:i 7H)i 3,42 (ЗН,5); 4,05-4,55 (6H,m )} 5,00 (1Н, 5 );

5.28(2Н, ЬР , 5 ); 5,67 (lH,d ,

: 6,5Hx)i 6,71 (2Н, d. ,3 « 8Нг),

7.29(2Н, d , -J - 8Н); 7,99 (1Н,6)8 ,15 (1Н, 5 ), 9,03 (1Н. 5 ).

Пример 24. 7|5-уО-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидо -7о1-метокси-( 1-этил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова кислота.

Соль 7| - В-2-а ино72-(4-оксифенилацетамидоЗ-7о (,-метокси-3-( 1-этил-5-тетразолил )тио етш1-3-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (127 мг) суспендируют в 7 ьт этилацетата. К образовавшейс суспензии по капл м добавл ют {1,0-бис(триметилсилил )ацетамид (346 мкл) при 0 С и перемешивании, которое продолжают в течение 20 мин при . Добавл ют 48 мг 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида и всю смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при О С. В полученную реак1и онную жидкость добавл ют 150 мл этилацетата и органический слой, выделившийс из жидкости, последовательно промывают порци ми по 30 мл 0,5 и. сол ной кислоты и дистиллированной воды (3 раза), высу1швают над сульфатом магни и растворитель удал ют из органического сло перегонкой. Оставшеес вещество раствор ют в 30 мл ац тона и раствор оставл ют в течение ночи. Отгон ют из него растврритель и остаток отверждают добавлением этилового эфира. Твердое вещество собирают , промывают смесью, содержащей этиловый , ацетон и метанол (9:1:1). При высушивании получают 41 мг целевого продукта. Т.пл. 205207 С (разложение).

ИК-спектр поглощени (см, нуджол ): 1760, 1660, 1610, 1515. ЯМР-спектр (мпн.доли, ДМСО - dg ): 1,38 (ЗН, i ,:) SHj;); 3,42 (ЗН, S ) 4,27 (2Н, О ,: 8Н2); 5,02 (1Н, 5) 5,66 (1H,d ,1 8Hz); 6,75 (2H,d , - 8Hj); 6,96 (1Н, 5 )J 7,32 (2Н, cj, 3 - BHg); 7,39 (1Н, 6 ); 8,82 (1Н S). Пример 25. (6,7-flHоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-окси фенил)ацетамидс -7оС-метокси-3-(1-карбоксиметил-5 -тетразолил)тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. Соль 7А- В-2-амино-2-(4-оксифенил )ацетамидо -7оС-метокси-3-(1-карбоксиметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (301,2 мг) суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавл ют 503 мкл N,0-Биc(тpимeтилcилил)aцeтa шдa при О С и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до О С. К этой смеси затем добавл ют 109,1 мг хлорангидрида кис- лоты полученного в примере 3 (А), Hj3ce количество перемешивают при и течение 2 ч. Реакционный раст вор концентрируют приблизительно до 7 мл и концентрат выпивают в 50 мл 1 н. сол ной кислоты в смеси со 100 мл охлажденной льдом воды. Образовавшийс осаДок выдел ют фипьтрацией , за которой следует промывка водой. Продукт раствор ют в 100 мл тетрагидрофурана и раствор высушивают над сульфатом магни . Раствор концентрируют приблизительно до 5 мл. Концентрат выливают в 100 мл этилового эфира. Образовавшийс осадок выдел ют фильтрацией, за которой следует сушка, чтобы получить 203,6 мг целевого продукта. Кроме того, 40,6 мг целевого продукта выдел ют из указанного фильтрата. Температура плавлени , ИК-спектр поглощени и ЯМР-спектр соединени согласовались с показател ми дл соединени по примеру 15. I Полученные в примерах соединени испытаны на противомикробную активность in vitro. Результаты приведены в таблице (соединение примера 5 выбрано и использовано в виде свободной карбоновой кислоты, как в примере 5 А) .

1,56

0,4 3,13

1,56 0,4

3,13

3,13 3,13

3,13 0,8

6,25 3,13

0,4 12,5

0,4 3,13

3,13 1,56

0,4

6,25

0,8

3,13

0,8

50

50 0,8 0,4

27

28

1095879 Продолжение таблицы

Claims

Способ получения производных цефалоспорина формулы I

Rj 0 Rj -CH-CORH OCHj $ ф _otj^LcH_rRi R_t COOK где Rj - ацетоксигруппа или тетразол-

-5-илтиогруппа, -замещенная в положении t метилом, этилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом}

R₂ - водород или оксигруппа', R₃ - R_& - независимо друг от друга водород или хлор, метил, окси-, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, нитро-, этоксикарбонилокси- или трихлорэ токсикарбонилоксигруппа, причем по крайней мере два заместителе из Rj - R_fe- водород, или их фармацевтически приемлемых со-, лей, о тличающийся тем, что соединение формулы II где R_tH R₂ имеют указанные значения, или его соль иЛи гидрат подвергают * взаимодействию с соединением формулы ΠΙ , где R, - И₆имеют указанные значения, /или с его реакционноспособным производным и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам

04.03.80 при R_t - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении I метилом,·

R_x - водород,

R₃ - R_e - независимо друг от друга, водород или хлор, метил, ацетокси-, метокси-, бензилокси-, или нитрогруппа, причем по крайней мере два заместителя из R₃ - R₆ - водород. 08.07.80 при R, - ацетоксигруппа или тетразол-5-илтиогруппа, замещенная в положении I карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом;

Rj - водород или оксигруппа;

R₃, R^, Rj и Rg - независимо друг от друг? водород или оксигруппа,причем по крайней мере два заместителя •из R, - - водород.