NL8007011A

NL8007011A - 7alfa-methoxycefalosporine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en antibacteriele geneesmiddelen, die deze derivaten bevatten.

Info

Publication number: NL8007011A
Application number: NL8007011A
Authority: NL
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1980-03-04
Filing date: 1980-12-23
Publication date: 1981-10-01
Also published as: CA1165759A; FR2477548B1; ATA630780A; AU540042B2; US4344944A; AU6583080A; SU1095879A3; KR840002162B1; KR830004316A; SE8009049L; CH643850A5; PH17794A; AT373895B; ES8300773A1; DE3048657A1; IT8026965A0; SU1130569A1; ES508723A0; DK548380A; GB2070589A

Description

1 -L

^ 1 N.0. 29.753 7a-methoxycefalosporine-derivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en antibacteriële geneesmiddelen, die deze derivaten be-vatten.

: De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 7a“me~ thoxycefalosporine-derivaten voorgesteld door formule 1, waarin R1 alkanóyloxy met een klein aantal koolstofatomen, carboxyalkyl-thio of stikstof bevattend heterocyclisch thio, die een substi-5 tuent kan bevatten, voorstelt, Rg waterstof of hydroxy voorstelt, R^, R^, R^ en Rg elk een groep voorstellen gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy, alkyl, halogeen, aralkoxy, nitro, alkoxy-carbonyloxy en met chloor gesubstitueerd alkoxycarbonyloxy, farma-10 ceutisch aanvaardbare zouten ervan, een werkwijze voor de bereiding ervan, en anti-bacteriële geneesmiddelen, die deze derivaten bevatten.

Onder de substituenten R^, R^, R^ en Rg in formule 1 kan men alkanoyloxygroepen met een klein aantal koolstofatomen vermelden, 15 zoals acetoxy, propionyloxy en dergelijke, alkoxygroepen zoals methoxy, ethoxy, propoxy en dergelijke, alkylgroepen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl* n-butyl, tert.butyl en dergelijke, halogeenatomen zoals chloor, broom en dergelijke, aralkoxygroepen zoals benzyloxy, fenethyloxy en dergelijke, alkoxycarbonyloxygroe-20 pen zoals methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy en dergelijke en met chloor gesubstitueerde alkoxycarbonyloxygroepen zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy.

Onder de substituent R-j kan men carboxyalkylthiogroepen vermelden zoals carboxymethylthio, carboxyethylthio en dergelijke, 25 alsmede een alkanoyloxygroep met een klein aantal koolstofatomen zoals acetoxy, propionyloxy en dergelijke.

Onder verwijzing naar de uitdrukking "stikstof bevattend heterocyclisch thio, die een substituent kan bevatten", die wordt voorgesteld door R^ in formule 1, wordt een al of niet gesubsti-30 tueerde heterocyclische thiogroep verstaan, die een of meer stikstofatomen als heteroatoom bevat. De stikstof bevattende heterocyclische groep kan een mono- of polycyclische groep zijn. Deze stikstof bevattende heterocyclische groepen kunnen een of meer stikstofatomen alleen als heteroatomen of atomen bevatten, of zij 35 kunnen ook een ander heteroatoom of andere atomen bevatten zoals 80 0 70 1 1 i. ^ 2 t zwavel en zuurstof naast stikstof. Representatief voor dergelijke stikstof bevattende heterocyclische groepen zijn bijvoorbeeld pyrrolyl, pyridyl en het N-oxide ervan, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1H-1,2,4-triazolyl, lfH-1,2,4-triazolyl, 5 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetra- zolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, oxazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, morfolino, benzothiazolyl, benzoxazolyl en dergelijke· Deze groepen kunnen een of meer substituenten bevatten* Voorbeelden van der-10 gelijke substituenten zijn alkylgroepen zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl en dergelijke, dialkylaminoalkylgroepen zoals dime-thylaminoethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminoethyl, en dergelijke, alkoxycarbonylalkylgroepen zoals methoxycarbonylmethyl, ethoxy-carbonylmethyl en dergelijke en carboxyalkylgroepen zoals carboxy-15 methyl, carboxyethyl en dergelijke.

Als farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbinding met formule 1 kunnen vermeld worden alkalimetaalzouten zoals zouten van natrium, kalium en dergelijke, alsmede zouten van calcium, ammonium, triethylamine, dicyclohexylamine, procaine en dergelijke.

20 Representatief voor deze zouten zijn gewoonlijk carboxylaht, hoewel, wanneer R^ in formule 1 hydroxy is, men ook de zouten van dit hydroxy deel kan vermelden·

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen volgens de volgende methoden bereid worden: 25 Een verbinding met formule 2, waarin R^ en R^ dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, of een zout of hydraat daarvan, wordt omgezet met een verbinding met formule 3, waarin R^, R^, R^ en Rg dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, of een reactief derivaat daarvan, ter bereiding van de verbinding met formule 1 van de 30 uitvinding, en desgewenst voor het vormen van het zout ervan.

Deze reactie wordt, wanneer de gebruikte verbinding met formule 3 een carbonzuur is, bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een condensatiemiddel, bijvoorbeeld N,N’-dicyclohexylcarbodi-imide, N,Nr-diethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morfolinoethyl-35 carbodiimide, fosforzuur-ethylester, fosforoxychloride, oxalyl-chloride en dergelijke· Wanneer een reactief derivaat van de car-bonzuurgroep van. de verbinding met formule 3 wordt gebruikt, omvat dit reactieve derivaat zuurhalogeniden zoals zuurchloride, zuur-bromide en dergelijke, symmetrische zuuranhydriden, gemengde anhy-o driden afgeleid van chloorkoolzuuresters, trimethylazijnzuur, 8 0 0 7 0 1 1 * > 3 t difenylazijnzuur en dergelijke, actieve esters afgeleid van 2-mercaptopyridine, cyaanmethanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, pentachloorfenol en dergelijke en actieve zuuramiden afgeleid van N-acylsacharine» N-acylftaalimide en dergelijke.

5 De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij een temperatuur van -50°C tot 50°C» bij voorkeur van -20°C tot 30°C al of niet bij aanwezigheid van een basisch reagens of sily-1eringsmi ddel.

Voorbeelden van het inerte oplosmiddel zijn aceton, tetrahy-10 drofuran, dimethylaceetamide, dimethylformamide, dioxan, dichloor-methaan, chloroform, benzeen, tolueen, ethylacetaat of mengsels daarvan.

Voorbeelden van het basische reagens zijn bijvoorbeeld alka-limetaalhydroxiden zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en der-15 gelijke, alkalimetaalwaterstofcarbonaten zoals natriumwaterstof-carbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke, aminen zoals triethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylraorfoline en dergelijke.

Voorbeelden van silyleringsmiddelen zijn bijvoorbeeld 20 N,0-bis(trimethylsilyl)aceetamide1 hexamethyldisilazan, trimethyl-silylaceetamide en dergelijke.

De verbinding met formule 3* die een uitgangsprodukt is bij de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding, kan bereid worden door oxydatie van het overeenkomstige chromonaldehyde onder toe-25 passing van een oxydatiemiddel zoals natriumchloriet-sulfaminezuur, Jones reagens (zie "Reagents for Organic Synthesis" deel 1, biz.

142) en dergelijke. Wanneer een hjrydroxylgroep is opgenomen in de substituenten van de verbinding met formule 5» kan de verbinding bereid worden door oxydatie van het chromonaldehyde, dat een acyl-30 oxygroep op de plaats van de hydroxylgroep bevat, volgens de hiervoor beschreven methode, gevolgd door hydrolyse van het oxydatie-produkt. Het zuurhalogenide van de verbinding met formule 3 kan bereid worden door omzetting van de verbinding met formule 3 met een halogeneringsmiddel, zoals fosforpentachloride, thionylchlori-55 de en dergelijke.

Het chromonaldehyde kan bereid worden volgens, een gebruikelijke methode, zoals bijvoorbeeld de methode beschreven in "Tetrahedron" j$0f (197h) 3553 of dergelijke.

De verbinding met formule 2, die een ander uitgangsprodukt 40 is voor de werkwijze van de onderhavige uitvinding, kan bijvoor- 8 0 0 7 0 1 f \ 4 « * beeld bereid worden volgens methoden beschreven in de Japanse octrooischriften 931/72, 68193/77* enz..

Onder de verbindingen van de onderhavige uitvinding kan de verbinding met formule 1, waarin R^ carboxyalkylthio, stikstof be-5 vattend heterocyclisch thio, dat een substituent kan bevatten, is, als volgt bereid worden:

Een verbinding met formule kt waarin R2* en zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een zout of hydraat daarvan, wordt omgezet met een verbinding met formule 5*. waarin Ry carboxy-10 alkylthio of stikstof bevattend heterocyclisch thio, dat een substituent kan bevatten* voorstelt.

De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel zoals water, een bufferoplossing, bij een temperatuur van 50 - 70°C bij aanwezigheid van natriumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide en/of 15 dergelijke.

Voorts kan onder de verbindingen van de onderhavige uitvinding, de verbinding met formule 1* waarin R«j 5-tetrazolylthio, 2-(1,3*^-thiadiazolyl)thio of 2—(1,3,^-oxadiazolyl)thio, elk met carboxymethyl is, als volgt bereid worden: 20 Een verbinding met formule 6, waarin R2 zoals hiervoor gede finieerd is, R'^, R'^, R’^ en R*g waterstof of hydroxyl zijn, A een tetrazoolring, 1*3,4-thiadiazOolring of 1,3,4-oxadiazoolring voorstelt en Rg een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, of een zout daarvan* wordt gehydrolyseerd bij aanwezig-25 heid van een base voor het verkrijgen van een verbinding met formule 7» waarin R2» R'^» ^'3* R'g en A zoals hiervoor gede finieerd zijn.

Als base kunnen natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-carbonaat, natriumwaterstofcarbonaat en dergelijke vermeld worden. 30 Onder de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen, die hydroxylgroepen als substituent R^, R^, R^ of Rg aan het chromondeel bevatten, bereid worden volgens de hiervoor beschreven methode uit een uitgangsverbinding, die hydroxylgroepen bevat, of kunnen bereid worden door hydrolyse van de verbindingen 35 van de onderhavige uitvinding, die op de plaats van de hydroxylgroepen alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy-carbonyloxy of met chloor gesubstitueerd alkoxycarbonyloxy bevatten.

Representatieve verbindingen van de onderhavige uitvinding IfO zijn de volgende verbindingen en hun natrium zout en: 80 0 70 1 1 5 * * 7β- [D-2-( chromon-3-carboxami do ) -2-( 4-hy droxy f enyl) ac eet amido ] -7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbon-zuur, 7P-[D-2-(6,7-diacetoxychromon-3-carboxamide)-2-(4-hydroxyfenyl)-5 aceetamido]-7<x-methoxy-3-(1-methyl-5-.tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem- 4-carbonzuur, 7 β-[D-2-(6,7-diac et oxychromon-3-carb oxami do)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-[ (5“Oethyl-2-1,3,4-thiadiazolyl).]thiome-thyl-3-cefem-if-carbonzuur, 10 7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-( 4-hydroxyfenyl)- ,aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem- 4-carbonzuur, 73-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-7a-#ethoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbon-13 zuur, 7 β-[D-2-(6,7-di hydroxychromon-3-carb oxami do)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-[5”methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiome-thyl-3-cefem-4-carbonzuur* 73-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamidoj-20 7a-methoxy-3-[-(5-methyl-2-(1,3i4-thiadiazolyl)J thiomethyl-3-ce- fem-4-carbonzuur, 7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7*P*-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-25 7a-methoxy-3-aóetoxymethyl-3-cefea-4-carbonzuurt 7β-[ϋ-2-(6,7-diacetoxychromon-3-carboxaraido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3^acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7p-[D-2-(7,8-diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-30 4-carbonzuur, 7P-[D-2 -(7,8-diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7oc-methoxy-3-[2-(5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)thio-methyl]-3-cefem-4-carbonzuur, 7P-[D-2-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-35 aceetamido]-7cc-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-ce-fem-4-carbonzuur, 7P-[D-2-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-ac eet ami do ] -7oc-methoxy-3- [ (5-methyl-2- (1,3,4-t hiadiazolyl) ] t hio-methyl-3-cefem-4-carbonzuur.

40 7P-[D-2-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenyl-aceetamido]- 80 0 70 1 f 6 ·» 7<x-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7» 8-trihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-ac eetami do]-7a-methoxy-3-(1-oethyl-5-tetrazolyl)thioraethyl-3-c efem- 4-carbonzuur» 3 7P-[D-2-(6,7»8-trihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)- aceetamido]-7a”methoxy-3-[(5“methyl-2-(1»3*4-thiadiazolyl)]thio-methyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[ϋ-2-(6,7» 8-triacetoxychromon-3-carboxamido)-2-( 4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-ce-10 fem-4-carbonzuur, 7β-[Ώ-2-(6,7,8-triacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(5-fflethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiome-thyl-3-cef em-lf-carbonzuur » 7 β-[D-2-(5-methoxychromon-3-carboxami do)-2-(4-hydroxyfenyl)ac eet-15 amido]-7<*-methoxy-3-(1 -methyl-5-t etrazolyl )thiomethyl-3-cefem- 4-carbonzuur, 7β-[Β-2-(6-ηϊίΓθο1ΐΓθΐηοη-3-θΒ^οχΒΠ^ο)-2-Γβ^1ηοββΐηιηιάο]-7α-πιβ- thoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[D-2-(7-chlooΓchromon-3-carboxamido)-2-fθnylaceetamido]-7α-mβ-20 thoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7p-[D-2-(7-benzyloxy-8-methylchromon-3-carboxamido)-2-fenylaceet- amido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[ϋ-2-( 6,7-dihydroxychr omon-3-carboxamido) -2-( 4-hy droxyf enyl) -aceetamido]-7«-fflethoxy-3-(Ί-carboxymethylr^-tetrazolyl)thiomethyl-25 3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-ac eetamido]-7«-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cefem-Zf-carbonzuur, 7P-[D-2-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-30 aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cefem-Zf-carbonzuur, 7 β-[D-2-(7»8-dihydroxychromon-3-carboxami do)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methoxycarbonyl-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 35 7β-[D-2-(6,8-dihydroxychromon-3-carboxaraido)-2-(4-hydroχyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[D-2-[6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-(4-hydroxy f enyl) ac eetamido ]-7ot-methoxy-3-( 1-carboxymethyl-5-t etrazolyl )-40 thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur,

8 0 0 7 0 1 T

7 7p-[D-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-fenyl-ac eet ami do]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl- 3-cefem-4-carbonzuur, 7P-[D-2-(6»7**bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-(2f--hy-5 droxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbon-zuur , 7p-[D-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-fenyl-ac eet ami do ] -7a-methoxy-3-ac et oxymethy 1-3-c ef em-4-carbonzuur» 7P-[D-[617-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-(lf-hy-10 droxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3“(1-methyl-5-tetrazolyl)thio-methyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7P-[D-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-(4-hy-droxy f enyl) ac eetami do ] -7«-methoxy-3-[ 5-methyl-2- (1,3» 4-thiadiazo-• dyl)]thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 15 7β-[D-2-[ 6,7-bis( ethoxy carbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-(ij.-hy- droxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7 β-[D-2-[6,7-b is(ethoxycarb ony1oxy)chromon-3-carboxami do]-2-(4-hydroxy fenyl)ac eetamido]-7a-methoxy-3-[5-ckrboxymethyl-2-(1,3,4-oxa-20 diazolyl)Jthiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7 β-[D-2-[6 » 7-bi s(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-c arboxami do]-2-(4-hy-droxyfenyl)ac eet ami do]-7«-methoxy-3-(1-m et hoxycarb onylmethyl-5-t etrazolyl) thiomethyl^-3-c ef em-4-carb onzuur, 7β-[D-2-[6,7-bis(2,2,2-trichloorethσxycarbonyloxy)-chΓomon-3-carb-25 oxamido]-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxy-methyl-3-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[ϋ-2-[6,7^ΐ8(2,2 »2-trichloorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carb-oxamido]-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 30 7β-[ϋ-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxycarbonyl)-chromon-3-carbox- ami do]-2-fenylac eetamido]-7a-methoxy-3-ac etoxy methyl-3-c efem-4-carbonzuur, 7£-[D-2-[6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carb-oxamido]-2-2(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7«-methoxy-3-acetoxymethy1-35 3-cefem-4-carbonzuur, ^-[D-2-[6,7-bis(2,2.,2.-trichloorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carb-oxamido]-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(l-®ethyl-5rtetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7p-[D-2-[6,7“bis(2,212-trichloorethoxycarbonyloxy)-chromon-3-carb-40 oxamido]-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methoxy- 8007011 8 carbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, 7β-[ϋ-2-( 6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido) -2-( if-hydroxyf enyl) -ac e et ami do ] -7 oc-me t hoxy-3-[ 5-carb oxymethyl-2- (1,3* if-thiadiazolyl) ] -thiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, 5 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxami do)-2-fenylac eetamido]- 7ct-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3* if-thiadiazolyl) jthiomethyl- 3-cefem-if-carbonzuur, 7β-[D-2-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-( if-hydroxyfenyl)-ac eetamido]-7«-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3 * Λ-thiadiazolyl) ] -10 thiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, 7β-[D-2-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxami do)-2-fenylac eetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3 , if-thiadiazolyl) jthiomethyl- 3-cefem-if-carbonzuur, 7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-15 ac eetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3* if-oxadiazolyl )]-thiomethyl-3-c e fem-if-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-7“-nethoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1 ,3* if-oxadiazolyl) jthiomethyl- 3-cef em-if-carbonzuur, *20 7β-[D-2-(7»8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-( if-hydroxyfenyl)-ac eet ami do ] -7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2- (1,3, if-oxadiazolyl) ] -thiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, 7β-[D-2-(7,8-dihydroxychΓomon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl-25 3-oefem-if-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4“hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-carboxymethylthiomethyl-3-cefem-4-carbon-zuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydΓoxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-30 7a-methoxy-3-carboxymethylthiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, . 7β-[D-2-(6,7-dihydrochromon-3-carboxamido)-2-(2f-hydroxyfenyl)-ac eetami do ] -7oc-met hoxy-3- [ 1 - [2 - (N ,N-dimethylamino) ethyl ] -5-t etra-zolyl]thiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydΓOxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetamido]-35 7a-fflethoxy-3-[1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-tetrazolyl]thio-methyl-3-c ef em-if-carbonzuur, 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(ij.-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-ethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur, ifO 7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxami do)-2-( if-hydroxyf enyl)- 8007011 9 ac eetami do ]-7<x-met hoxy-3- [2-(1,3,4-thiadiazolyl) ] thiomethyl-3-cef em-lf-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(if-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-nethyl-2-(1»3»lf-oxadiazolyl)]thiome-5 thyl-3-c ef era-4-carb onzuur, 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceetaraido]-7u-methoxy-3-( 1 -carboxymethyl-5-,tetrazolyl)thiomethyl-3-cef em-lf-carbonzuur, 7 β_ [ D_2-(6,7-diac et oxychr omon-3-carb oxarai do ]-2-(if-hydr oxy f eny 1)-10 ac eetamido]-7a-methoxy-3“(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-c ef era-if-carbonzuur, 7P-[D-2-(6,7-diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(if-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-nethoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,lf-thoadiazolyl)]-thiomethyl-3-cef em-lf-carbonzuur 15 7P~[D-2-(6,7“diacetoxychromon-3~carboxamido)-2-(lf-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,lf-oxadiazolyl) ]-thiomethyl-3-cef em-lf-carbonzuur.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding laten een uit-• -stekende antibacteriêle activiteit zien en zijn werkzaam tegen de 20 gram-positieve bacterie!^ en de gram-negatieve bacteriën. In het bijzonder zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding werkzaam tegen bacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa, Serratia raarcescens en dergelijke, die moeilijk geneesbare infecties veroorzaken., alsmede de bacteriën, die β-lactamase voortbrengen.

25 De acute toxieiteitswaarden [LD^q (muis, oraal)] voor de vol gende verbindingen van de onderhavige uitvinding waren groter dan 5 'gtfkg: 7 β-[ D-2- (6,7-dihydroxy chromon-3-carboxami do) -2- (if-hydr oxy f enyl) -aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl]-3-ce-30 fem-if-carbonzuur, 7β- [D-2- (6,7-dihydr oxychr omon-3-carboxamido ) -2-(lf-hydroxy f enyl) -aceetamido]-7oc-methoxy-3-[5-niethyl-2-(1»3 ^-thiadiazolyl )]thio-methyl-3-cef em-if-carb onzuur, dinatriumzout van 7β-[Β-2-(6,7*^ί1^<1τοχ7θ1ΐΓθΐηοη-3-θ3Λοχηπιίάο)-35 2-(if-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-te-trazolyl) thiomethyl-3-cef em-lf-carbonzuur, 7β-[D-2-[6,7“bis(ethoxycaΓbonyloxy)chromon-3-carboxamido]-2-(if-hydroxyf enyl)ac eetamido]-7a-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl )thiomethyl-3-cef em-lf-carbonzuur,

IfO 7β-[D-2-[6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxy-carbonyloxy)chromon-3-carb- 8007011 10 oxamido]-2-( if-hydroxyf enyl)aceetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur, 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon)-3-carboxami do]-2-(4-hydroxyf enyl)-ac eetamido]-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3»^-thiadiazolyl)]thiomethyl-5 3-cef em-lf-carbonzuur.

De dosering van de verbindingen van de onderhavige uitvinding bij toepassing als antibacteriële geneesmiddelen kan in het algemeen variëren van 2 tot 300 mg/kg/dag, bij voorkeur van 10 tot 100 mg/kg/dag. Dit geneesmiddel kan oraal worden toegediend in de 10 vorm van een poeder* granule, tablet, capsule, siroop en dergelijke of parenteraal in de vorm van injecties, suppositoria en dergelijke.

Deze preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden verkregen worden. De preparaten in de vorm van poeders, granules, tabletten en capsules kunnen verschaft worden onder toepassing van ge-15 schikte versnijdingsmiddelen zoals lactose* zetmeel, witte suiker, glucose, gekristalliseerde cellulose en dergelijke, middelen voor het doen uiteenvallen zoals zetmeel, calciumzout van carboxymethyl-cellulose, calciumearbonaat, dextrine en dergelijke, bindmiddelen zoals polyvinylalcohol, ethylcellulose, arabische gom, tragacant, 20 hydroxypropylcellulose en glijmiddelen zoals calciumstearaat, magnesiumstearaat, talk en dergelijke.

De sirooppreparaten kunnen verkregen worden onder toepassing van geschikte zoetstoffen zoals witte suiker, sorbitol, glucose, fructose en dergelijke, dispergeermiddelen en verdikkingsmiddelen 25 zoals arabische gom, tragacant, het natriumzout van carboxymethyl-cellulose, methylcellulose, natriumarginaat en dergelijke· De inject ie-preparaten kunnen verkregen worden onder toepassing van isotone middelen zoals glucose, natriumchloride, sorbitol en dergelijke* en desgewenst suspendeermiddelen, oppervlakactieve midden 30 len, middelen voor het regelen van de pH en dergelijke. Ook kan het injectiepreparaat in de vorm zijn van een poeder, dat vóór de toe- « diening kan worden ópgelost.

Het suppositorium kan verschaft worden onder toepassing van een basis zoals cacaoboter, polyethyleenglycol, Witepsol (handels-35 naam van Dynamite-Nobel-AG) en dergelijke en desgewenst een oppervlak actief middel.

De volgende experimenten en voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar vormen daarvan geen beperking.

Experiment 1 ifO Bereiding van chromon-3-carbonzuren, die de tussenprodukten 80 0 70 1 1 11 van de verbinding van de* onderhavige uitvinding zijn·.

A) 6,7-diacetoxychromon-3-carbonzuur.

17»8 g 6,7-diacetoxychroman-3-carboxaldehyde werden in 1 liter aceton opgelost· Aan deze oplossing werden onder roeren druppelsge-5 wijze 32*8 ml Jones reagens toegevoegd, dat vooraf bereid was door oplossing van 133*6 g chroomzuur in 115 »1 geconcentreerd zwavelzuur met water tot een volume van 500 ml verdund.

Het reactiemengsel werd tot 100 ml geconcentreerd en in 900 ml water gegoten. De neerslagen (6,5 g) werden door filtratie verza-10 meld en herkristalliseerd uit ethylacetaat, waarbij de gewenste verbinding verkregen werd (5*9 g) · B) 6,7"dihydroxychromon-3-carbonzuur«

Aan 15*3 g 6,7-diacetoxychromon-3-carbonzuur, bereid bij A) werden 300 ml azijnzuur en 100 ml geconcentreerd zoutzuur toege-15 voegd en het mengsel werd 20 minuten bij ongeveer 70°C geroerd en vervolgens gekoeld. Het neerslag werd door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit dimethylformamide-water, waarbij de gewenste verbinding verkregen werd (8,9 g)« C) 6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-5-carbonzuur 20 1) 4*5-bis(ethoxycarbonyloxy)-2-hydroxyacetofenon.

3*36 g 2,4*5-trihydroxyacetofenon werden opgelost in 150 ml ethylacetaat en 3*24 nil pyridine werden onder roeren bij ongeveer -5°C toegevoegd. Vervolgens werd in 30 minuten druppelsgewijze 50 ml van een oplossing van 3*8 ml ethylchloorformiaat in ethyl-25 acetaat toegevoegd· Het mengsel werd 10 minuten bij dezelfde temperatuur geroerd. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en driemaal met 10 ml ethylacetaat gewassen. De wasvloeistoffen en het filtraat werden gecombineerd en het mengsel werd eenmaal met water en driemaal met een verzadigde oplossing van na-30 triumchloride in water gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd.

Het oplosmiddel werd gedestilleerd en het residu werd uit diethyl-ether-ethanol herkristalliseerd. De kristallen werden door filtratie verzameld en met ethanol en n-hexaan gewassen en gedroogd, waarbij het gewenste produkt verkregen werd (4*60 g)* 35 smeltpunt: 58 - 60°G.

, .. 2) 6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxaldehyde.

37*47 g van de voorafgaande verbinding 1) werden in 300 ml dimethylformamide opgelost. De oplossing werd tot ongeveer -5°C gekoeld en onder roeren werden in 40 minuten druppelsgewijs 120 ml 40 fosforoxychloride toegevoegd. Het mengsel werd 5*5 uren bij kamer- 800 70 1 1 κ· 12 temperatuur geroerd# Het reactiemengsel werd aan 3 liter ijswater toegevoegd en 20 minuten geroerd* Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld* met water gewassen en in ethylacetaat opgelost. De ethylacetaatoplossing werd driemaal met water gewassen en op 5 magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd gedestilleerd en ethanol werd aan het residu toegevoegd om dit vast te worden# Het gestolde produkt werd door filtratie verzameld, met ethanol en n-hexaan gewassen en vervolgens gedroogd, waarbij het gewenste produkt verkregen werd (28,5 g)« 10 Smeltpunt: 101 -· 102°C.

3) 6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonzuur.

1*05 g van de bij 2) verkregen verbinding werden in 31*5 ml dichloormethaan opgelost en een oplossing van 1,05 gfeulfaminezuur in 18,9 ml water werd bij 10°C onder roeren toegev<^egd. Vervolgens 15 werd een oplossing van 525*6 mg natriumchloriet in 1,2 ml water toegevoegd* De oplossing werd bij dezelfde temperatuur 1 uur geroerd en kreeg de gelegenheid zich af te scheiden· De dichloorrae-thaanlaag werd eenmaal met water en vervolgens tweemaal met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en op 20 magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd gedestilleerd en diethylether werd aan het residu toegevoegd om dit fijn te wrijven. Het fijngewreven produkt werd door filtratie verzameld en gedroogd, waarbij het gewenste produkt verkregen werd (950 mg).

Andere verbindingen werden bereid volgens de werkwijze vol-25 gens A) - C). De eigenschappen van de verkregen verbindingen zijn in de volgende tabel opgenomen.

800 70 1 f tH.HW J.lllllj Wil .11' ' ' , 1 ^ *· 13 • F t 1——— "1

CO CO 0\ CO CN O OC ΙΛ CN CO CO CO

«H<7> CN O p· CO CN CN Γ* m CD CO

>rj C f· *. f» * ·«, fv" ·> O Cf» ** co cn n|n cn cn po ro cn cn po ro i in cK-•H·—' CÖ Ό fi_______ +> φ ö ®- (3 .CO ’ ® Ό.

e (O Oj CD CN Η ΙΛ CD U") H O CD LO O CO

§ *3 2 > h CN Sen o o enen oco oo rij ί ,ï n enen <r *r n· «n< «ff po oo

Hcö fits y vovo m m min mm mm coco i z—»

® o H O

3 ^ * S r-i oo oo m en o co «ff o o co co o p· co p· m h

o S O CN OHO O H O CN O CN

CÖ co r—l COOH CO CO

B I BI B o ,Β I E_ I B l F i'

O-P O rr O CN Ν’ O H

+3 H Ho i—i co H HooHm HP·

gg U O 0SU/\Ü^Ü C0ÜH

ia < ,_____;_____;_

H

Φ · ,Ο CÖ - " ¢) ' .

^ Π O O o m

Q. O PO CO "d· CN

W-'' m p· p- p; P; .

o H CO Η Η Η H

« O H - _ 2 b' ο ο o o o m o ?”* C CN CO O CN CD Ρ· ΓΟ g vo 1" PO CO P· CN co

§ H .. H PO Η H PO H

a ij H » » »· *· * ' « J· ij n i m o o om © m · o o m ij Φ g in 00 CN P· PO 00 CN · 00 CN «ff 2 ZL ü r- ρ. CD PO CO p* CO · PO CO P·

HO}-'-0 Η HH Ρ0Η; HH;P0jH H

M H

H -------:--. 1 * co i i ,,

B B B B 0 E B

PO

__ ' _B________ tl

| - --:-:----:--- H

'i - · «p »' ê i ê è e - i =/=% - s" " tf. .; \ , H _;______: « )— ( Ή ·

o / \ co h ; L

_Λ E w. f' r VT ' f i - .

O i B BE ., ·, [ :

BE B ’ I

aP B · : B S B E 6‘ *T* ö

8 0 ( 7 0 1 f ê H CN.· I PO m CD

1ί* * in οο η1 η* in nr · cn o nr h mn , h in 35 I—I σι n η in a1 co co mo 0010 vn

A ·“ to K * M ft l\ It M « It AM

r~* CN rH N N 'inf CO CO CN CN CO CO «Hei •H a^

Hi T) CJ---------- - +j 4) (3 <U ---- 2 2 2 ü r»(co coo ^ °° id in co cn r- r" nr|o cjfflQ o o nr nr o =x r- o nr CN -Tin inn· I ϊ O ·> » V A *> *> A ·> A A AM AM.

® 2 £ £ iH ,H CO CO <J\ <3\ CN CN OO IN CN CO m rig in in in in ίσιο in m in in in in cn m PM (0 PQ vl5

H? CJ O U

*j ^ ΙΟ ο Η o 3 nr tn \o O cn O ON Of''

f ., ΛΟ «Η Ο «Η in N r) H rH O 10 VO

£ £ Q cn o* cn O cn o , r> O <H o? ·η 05 g Ο nr CN i ο o nf Cl

*h 3 m I in 1 i ιΗ ο οο iH 1 co I

p« 35W 35 33 cn 3; (N EC jtj 0+9 ο οο o nr co co ίο βι ο io r~ ο o

i-PH «Η Ο «Η «Η Η 1Ί iH«H «Η Λ «HO r| ID

ο φ U' cn ο cn U CN Ο Ο'^ΟΗ ο Η ?

' S S

6 (Q

Χ5 m ο ιη

Q| rH CN CN

_ y 0 ιο m · 0 ·π Η «Η _γΚ3 '· ιη η q a a a a 0¾ ooo o m o m o o

> „ _ nf fA ιΗ Ο σι Η n CN CN tA

Ή 6 fAin io cn loio ίο ιο com © 0 p iH HH Η O HH rH rH Η «Η > Jj Η I β · ,__t (0+)¾ aa a a a a a a a a noCr oo m ο οο o in oo -· >w w . - ο σι · in co com cn io co cn c ft com r· r* · r» io γα n- r*m

^ Η (Λ CN rH rH «Η iHiHrH rH rH rH

® ________!___ § ’ &

>o . . I Q

re -S3 -S3 n Q 1 δ Ho 8 “ a • 5 ____;__ èN , · . $ ?! in . ai V Q O X K* · «' ° Π °e> ® -¾. 8 g>

^6- aN «" I

O U O r

---------H

h 1 £ .- I

H , O 6 H . Q Q 0 ‘ > nf · ' cn 11 Q O +> . PS Q S3 S3 Ó Q 8 CN © ..2 0 . w g g : aT WCN co * _________u 5 . oT S3 · S3 S3 S3 S3 S3 S3 g η- oo σι ο .Η <N cn 15 *

Voorbeeld X

73-[D-2-(6,7-diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(lf-hydroxy-f ehyl)aceetamido]-7<*-methoxy-3-(1-methyl-5-t etrazolyl) thio-methyl-3-cefem-4-carbonzuur.

a) 6,7-diacetoxychromon-3-carbonylchloride.

5 Een mengsel van 6,7-diacetoxychromon-3-carbonzuur (19»4 g)» benzeen (450 ml), 8,6 g thionylchloride (8,6 g) en dimethylforma-mide (3 ml) werd 1 uur onder‘terugvloeiing verwarmd en vervolgens tot kamertemperatuur gekoeld. Aan het reactiemengsel werden 300 ml hexaan toegevoegd en het afgescheiden neerslag werd door filtratie 10 gewonnen. Aldus werd het gewenste produkt verkregen (17*6 g). Infrarood absorptie spectrum, (cm. , Nujol); 1780, 1755* 1660, 1625 b) 7P“[D-2-(6,7-diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-ac eetamido]-7«-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl]- 15 3-cefem-4-carbonzuur.

7P-[D-2-amino-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-me-thyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur trifluorazijn-zuur-zout (150 mg) werd in 7*5 ml ethylacetaat gesuspendeerd. Aan de suspensie werden onder roeren bij 0°C 417^ul N,0-bis(trimethyl-20 silyl)-aceetaraide toegevoegd en na 15 minuten roeren bij 0°C werden 78,2 mg van het zuurchloride, verkregen onder a) toegevoegd en het mengsel werd 1,5 uren bij 0°C geroerd. Aan de reactieoplos-sing werden 100 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd achtereenvolgens met telkens 20 ml 0,5 N zoutzuur, tweemaal met 25 gedestilleerd water en een verzadigde oplossing van natriumchlo-ride in water gewassen* De afgescheiden organische laag werd gewonnen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu werd in 15 ml aceton opgelost en een nacht bewaard. Het oplosmiddel werd door destillatie ver-30 wijderd en het residu werd samengewreven met diethylether. De aldus gevormde neerslagen werden door filtratie gewonnen voor het verkrijgen van een onzuiver produkt (150 mg). Het produkt werd gezuiverd door dunne laag silicagel-chromatografie, waarbij het gewenste produkt verkregen werd (79 mg), 35 Smeltpunt: 175 - 185°C (ontleding).

Elementair analyse: voor

C Η N

berekend (%) : 49,81 3,67 12,32 gevonden (%) : 48,25 3,58 11,20 8007011 v 16

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol); 1770-1790, 1715* 1670, 1620 NMR-spectrum, ( cf , DMSO - dg); 2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 5 3*40 (3H, s), 3,3b (1H, d, J=18 Hz), 3*66 (1H, di» J=18 Hz, 3*90 (3H, s), it,12 (1H, d, J=13 Hz, 3*06 (1H, s), 5*68 (1H, d, J= 8 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J» 8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 10 8,02 (1H, s), 9,03 (1H, s)

Voorbeeld II

7 β-[D-2-(7,8-diacet oxychromon-3-carboxyamino)-2-(4-hydroxyfehyl)-aceetamido ]-7<x-me thoxy-3-(1 -methyl-5-t etrazolyl) thiomethyl-3-cef em- 4-carbonzuur.

15 a) 7»8-diacetoxychromon-3-carbonylchloride.

Een mengsel van 7»8-diacetoxychromon-3-carbonzuur (9,5 g), thionylchloride (2,6 ml), dimethylformamide (0,1 ml) en benzeen (300 ml) werd 1,5 uren onder terugvloeiing verwarmd en daaraan werden voorts 2,6 ml thionylchloride en 0,1 ml dimethylformamide 20 toegevoegd· Het geheel werd nog één uur onder terugvloeiing verwarmd· Vervolgens werd het oplosmiddel daaruit door destillatie verwijderd en het residu werd met n-hexaan fijngewreven· Het aldus verkregen vaste produkt werd door filtratie verzameld. Aldus werd feet gewenste produkt verkregen (9,3 g)· 25 Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1780, 1770, 1670, 1620 b) 7β-[ΰ-2-(7,8-diacetoxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy- fenyl) aceetamido]-7a-metfeoxy-3-(1-me thyl-5-tetrazolyl)thio-methyl]-3-cefem-4-carbonzuur.

30 7P-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-aethoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur trifluor-azijnzuur (150 mg) werd in 7,5 ml ethylacetaat gesuspendeerd en onder roeren werden daaraan bij 0°C 417^ul N,0-bis(trimethylsilyl)-aceetamide toegevoegd· Aan het verkregen mengsel werden 78,2 mg 35 van het zuurchloride, verkregen bij a) toegevoegd en het geheel werd 3 uren bij 0°C geroerd· De reactie-oplossing werd, na toevoeging daaraan van 100 ml ethylacetaat, achtereenvolgens gewassen met telkens 20 ml 0,5 N zoutzuur, tweemaal met gedestilleerd water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water. De orga-40 nische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd. Het achterblijvende 80 0 70 1 1 17 * residu werd* nadat het oplosmiddel daaruit door destillatie was verwijderd, opgelost in 15 ml aceton en de oplossing werd één nacht bij kamertemperatuur bewaard*. Het oplosmiddel werd uit de oplossing gedestilleerd en het residu werd fijngewreven met diethyl- 5 ether*, waarbij 98 mg onzuiver produkt verkregen werd» dat met een mengsel van diethylether* aceton en methanol in de volumeverhouding 9 : 0,5 : 0,5 werd gewassen voor het verkrijgen van het gewenste produkt (69 mg).

Smeltpunt: 175 - 190°C.

10 Elementair analyse voor Ο,-Η,-Ν-Ο ,S0.

55 <^9 / 15 ί

C Η N

Berekend (%)i 49*81 3*87 12,32

Gevonden {%): 49,24 3*89 10,29

Ihfrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 15 1770-1790, 1715, 1670, 1615 NMR spectrum, ( ci ,DMS0-dg): 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3*89 (3H, s), 4,16 (1H, d, J=13 Hz), 20 4,36 (1Ξ, d, J=13 Hz), 5,06 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=8 Hz), 6,73 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 8,10 (1H, d, J=9 Hz), 8,99 (1H, s).

Voorbeeld III

25 7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-(4-hydroxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3“ce-fem-4-carbonzuur· a) 6,7-dihydroxychromon-3-carbonzuur.

6,7-dihydroxychromon-3-carbonzuur (888 mg) werd tezamen met 30 25 ml thionylchloride één uur onder terugvloeiing verwarmd. Eventueel niet-omgezet thionylchloride werd vervolgens uit het reactie-mengsel door destillatie verwijderd. Benzeen werd aan het residu toegevoegd en het mengsel werd aan een destillatie onderworpen.

Het residu werd met dichloormethaan fijngewreven voor het ver-35 krijgen van het gewenste produkt (719 mg).

„-I

Xnfrarood-absorptie-spectrum, (cm » Nujol): 1780, 1765, 16451 1625 b) 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy-fenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thio- 40 methyl-3~cefem-4-carbonzuur.

800 70 1 1 18

7P-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethy1-3-ce fem-4-carbonzuur trifluor-azijnzuur (150 mg) werd in 7,5 ml ethylacetaat gesuspendeerd en daaraan wer^i>nder roeren bij 0°C 417^ul N,0-bis(trimethylsilyl)-5 aceetamide toegevoegd· Aan het verkregen mengsel werden onder roeren bij 0°C 58 mg dihydroxychromon-3-carbonylchloride toegevóegd, dat verkregen was bij a)· Nogeens 417yul Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)-aceetamide werden toegevoegd en het geheel werd 3 uren bij 0°C geroerd!. Na toevoeging van 150 ml ethylacetaat aan de reactieoplos-10 sing werd het mengsel achtereenvolgens met telkens 30 ml 0,5 N

zoutzuur, tweemaal met gedestilleerd water en een verzadigde zoutoplossing gewassen· De daaruit gewonnen organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd gedestilleerd· Het aldus verkregen residu werd in 30 ml aceton opgelost en bij 15 kamertemperatuur een nacht bewaard· Na verwijdering door filtratie van een kleine hoeveelheid afgescheiden onoplosbaar produkt werd het oplosmiddel gedestilleerd· Diethylether werd aan het residu toegevoegd om fijnwrijving van het laatstgenoemde produkt mogelijk te maken· Aldus werd door filtratie het gewenste produkt verkre-20 gen (105 mg).

Smeltpunt; I60 - 185°C (ontleding)·

Elementair-analyse: voor C29H25N7°11S2*

C Η N

Berekend (#): 48,94 3t5k 13178 25 Gevonden (#): 46,42 3*38 10,38

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol); 1770-1780, 1710, 1665, 1615, NMR-spectrum, ( d' , DMSO-dg): 3,40 (3H, s), 3,89 (3H, s), 30 2f,11 (1H, d, J=13 Hz), ^,3½ (1H, d, 3=13 Hz), 5,04 (1H, s), ^,64 (1H, d, J=8 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, s), 7*29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7*39 (1H, s), 8,85 (1H, s).

35 Voorbeeld IV

7β-,[D-2-(7*8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfθnyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-ce-fem-4-carbonzuur a) 7 »8-dihydroxychromon-3-carbonylchloride.

40 7»8-dihydroxychromon-3-carbonzuur (6,6 g) tezamen met 25 ml 8007011 19 thionylchloride werden één uur onder terugvloeiing verwarmd. Eventueel niet-omgezet thionylchloride achtergebleven in het reactie-mengsel werd gedestilleerd en na toevoeging van benzeen aan het residu werd het mengsel opnieuw aan destillatie onderworpen. Aan 5 het residu werd n-hexaan toegevoegd om fijnwrijving van het residu teweeg te brengen. Het aldus gevormde vaste produkt werd door filtratie gewonnen. Aldus werd het gewenste ;.produkt verkregen (7*2 g).

—1

Infrarood-absorptie-spectrum (cm t Nujol): 1775* 1660* 1620.

10 b) 7β-[D-2-(7 »8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy- fenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thio-methyl-3-cefem-4-carbonzuur.

7P-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur trifluor-15 azijnzuur (150 mg) werd in 7*5 ml ethylacetaat gesuspendeerd. Aan de suspensie werden onder roeren en bij 0°C 417 ml N*0-bis(trime-thylsilyl)aceetamide toegevoegd en aan het verkregen mengsel werd onder roeren bij 0°C 58 mg 7*8-dihydroxychromon-3-carbonylchloride toegevoegd* dat verkregen was in de voorafgaande alinea a). Verder 20 werda|lf17^ul N*0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd en het geheel werd 3 uren bij 0°C geroerd. Aan het reactiemengsel werden 150 ml ethylacetaat toegevoegd· Het mengsel werd achtereenvolgens gewassen met telkens 30 ml 0,5 N zoutzuur» tweemaal met gedestilleerd water en een verzadigde zoutoplossing. De gewonnen organi-25 sche laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd vervolgens daaruit verwijderd door destillatie* Het residu werd in 30 ml aceton opgelost en de oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur bewaard. Een kleine hoeveelheid van het afgescheiden onoplosbare produkt werd door filtratie verwijderd en het op-3° losmiddel werd van het filtraat gedestilleerd. Het achtergebleven produkt werd met diethylether fijngewreven. Aldus werd het onzuivere produkt verkregen (88 mg). Laatstgenoemde werd opgelost in een mengsel van diethylether* aceton en methanol in de volumever-houding 1 : 1 : 1. Na verwijdering van het onoplosbare bestanddeel 35 door filtratie »<wd het filtraat geconcentreerd en werd het achtergebleven produkt met diethylether fjjigewreven. Het verkregen vaste produkt werd met een mengsel van diethylether» aceton en methanol in de volumeverhouding 8:1:1 gewassen. Aldus werd het gewenste produkt verkregen (21 mg).

40 Smeltpunt: 170 - 200°C (ontleding).

80 0 7 0 1 f 20

Elementair-analyse: voor ^29^25^7^11^2

’C Η N

Berekend (%); 48,94 3,54 13,78

Gevonden (56) s 43*08 3,26 9,03 5 Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1770-17δ0, 1710, 1665, 1613 NMR spectrum, ( , DMSO-dg); 3,40 (3H, s), 3,90 (3H. s), 4,13 (1H, d, J=13 Hz), 4,34 (1H, d, J=13 Hz), 10 5,05 (1H, s), 5,64 (1H, d, J=7 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=9 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 8,91 (1H, s).

Voorbeeld V

13 73-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3'7carboxamido)-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur en het natriumzout ervan, a) 7P-CD-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamidoj2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-if-carbonzuur.

20 7P-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl- 3-cefem-4-carbonzuur trfluorazi jnzuur (700 mg) werd in 33 ml ethylacetaat gesuspendeerd. Aan de suspensie werden onder roeren bij 0°C 2,20 ml N,0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd· Na 30 minuten werden 305,5 mg 6,7-dihydroxychromon-3-carbonylchloride, 25 verkregen volgens a) van voorbeeld III) toegevoegd· Het mengsel werd één uur bij 0°C en vervolgens 2 uren bij 15°C geroerd.

700 ml ethylacetaat werden aan het reactiemengsel toegevoegd en het geheel werd echtereenvolgens gewassen met telkens 14-0 ml 0,5 N zoutzuur, tweemaal met gedestilleerd water en een verzadigde 30 oplossing van natriumchloride in water, De afgescheiden organische laag werd gewonnen en op magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd vervolgens daaruit gedestilleerd en het residu werd in 70 ml aceton opgelost en de oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur bewaard. Het oplosmiddel werd uit de oplossing gedestilleerd en het 35 residu werd fijngewreven met diethylether, De vaste massa werd met een mengsel van diethylether, aceton en methanol in de volumever-houding 9 ï 0,5 : 0,5 gewassen. Aldus werd het gewenste produkt verkregen (181 mg).

Smeltpunt: 200 - 250°C (ontleding).

40 Blementair-analyse: voor C^H^Ny^S, 8007011 21 ..-σ η ν

Berekend (#): 54,46 3,94 6*57

Gevonden (#): 48,85 3*73 8,83 Λ

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol); 5 1780, 1730, 1710, 1665, 1635 NME spectrum., ( <ƒ ,DMS0-dg); 2,00 (3H,. s), 3,18 (1H, d, J=18 Hz), 3,41 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=18 Hz), 4,60 (1H, d, J= 13 Hz), 4,90 (1H, d, J=13 Hz), 10 5,11 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=7»5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,1-7,6 (5H, m), 7,40 (1H, s), 8,86 (1H, s).

b) Natriumzout van het in de voorafgaande alinea's onder a) verkregen carbonzuur* 15 30 mg van het carbonzuur verkregen onder a) werden in 1,2 ml tetrahydrofuran opgelost* Aan de oplossing werden onder roeren 9*yul van 0,5 molaire oplossing van natrium-2-ethylhexanoaat in tetrahydrofuran toegevoegd* Gevormd neerslag werd door filtratie gewonnen en met tetrahydrofuran gewassen* Aldus werd het gewenste 20 produkt verkregen (24 mg).

Smeltpunt: 200 - 230°C (ontleding).

Eleraentair-analyse: voor C—H-.N-NaO. jS

29 24 3 12

C Η N

Berekend (#): 52,65 3,68 6,35 25 Gevonden (#): 48,84 3,56 5,60

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm~ , Nujol);

1765, 1730, 1665, I6IO-I63O

NME spectrum ( <ƒ , DMS0-dg)ï 1*99 (3H, s), 2,96 (1H, d, J=17 Hz), 30 3*43 (3H, s), 3*50 (1H, d, J=17 Hz), 4,67 (1H, d, J=12 Hz), 4,86 (1H, d, J=12 Hz), 4,95 (1H, s), 5,86 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,1-7,7 (5H, m), 8,83 (1H, s).

35 c) Dinatriumzout van de onder a) verkregen verbinding, dat wil zeggen het natriumzout van 7P-[D-2-(6-hydroxy-7-natrium-oxy-chromon-3-carb oxamido)-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-ace to-xyme thyl-3-c ef em-4-carbonzuur· 30 mg van de onder a) gevormde verbinding werden opgelost in 40 0,6 ml dimethylformamide. Aan de aldus gevormde oplossing werden 800 70 1 1 22 onder roeren 282^ul van een 0,5 molaire oplossing van natrium- 2-ethylhexanoaat in dimethylformamide toegevoegd. De verkregen oplossing werd onder roeren druppelsgewijze toegevoegd aan 7 ml ethylacetaat. Het aldus gevormde neerslag werd door filtratie ge-5 wonnen en met ethylacetaat gewassen. Aldus werd het gewenste pro-dukt verkregen (20 mg).

Smeltpunt* 200 «* 230°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor G29H28N3Na2°12S

C Η N

10 Berekend (#): 50*95 3*39 6,15

Gevonden (#): 47,17 3,78 5,3½

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol); 1765» 1730, 1665, 1610-1630 NMR spectrum ( <£ , DMSO-dg): 15 1,98 (3H, s), 2,92 (1H, d, J=17 Hz), 3,38 (1H, d, Js*17 Hz), 3,½ (1H, s), 4,68 (1H, d, J=12 Hz), 4,82 (1H, d, J=12 Hz), 4,92 (1H, s), 5*84 (1H, d, J=8 Hz), 6,04 (1H, s), 6,94 (1H, s), 20 7,2-7,7 (5H, m), 8,54 (1H, s)

Voorbeeld VI

7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-[2-5-methyl-2-( 1,3,4-thiadiazolyl). ]thiomethyl-3-ce-fem-4-carbonzuur.

25 100 mg van de onder a) van voorbeeld V verkregen verbinding en 87 mg 2-mercapto-5-methyl-1,3*4-thiadiazool werden in 2,5 ml dimethylformamide opgelost. Aan de aldus verkregen oplossing werd onder roeren druppelsgewijs bij 65°C een mengsel toegevoegd van 83 mg natriumwaterstofcarbonaat, 2,5 ml gedestilleerd water en 5 ml 30 van een fosforzuurbufferoplossing. Het geheel werd nogeens 12 uren bij 65°C geroerd, met ijs gekoeld en gefiltreerd. Aan het filtraat werden 15 ml gedestilleerd water en 1,5 ml 1 N zoutzuur toegevoegd. Het afgescheiden neerslag werd door filtratie verzameld en achtereenvolgens met gedestilleerd water, isopropanol en ethanol gewas-35 sen voor het verkrijgen van het gewenste produkt.

Naast het voorafgaande werden de oplosmiddelen of de gewonnen verbruikte wasvloeistoffen, dat wil zeggen isopropanol en ethanol gedestilleerd* Het verzamelde residu werd fijngewreven met een mengsel van diethylether en ethanol in de volumeverhouding 4 : 1 en 40 met diethylether gewassen teneinde een additionele hoeveelheid van 8007011 23 het gewenste product te winnen.

Aldus werden in totaal 30,4 mg van het gecombineerde produkt verkregen.

Smeltpunt: 188 * 190°c (ontleding).

5 Elementair-analyse: voor Ο,λΗ,,,Ν.-Ο,, _S_, 30 23 3 10 3

C Η N

Berekend (#): 50,63 3,54 9,84

Gevonden (#): 49*12 3,88 8,31

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 10 1770, 1660, 1610, 1320.

MMS spectrum ( </ , DMSO-dg): 2,69 (3H, s), 3,23 (1H, d, J=18 Hz), 3.42 (3H, s), 3,61 (1H, d, J=13 Hz), 4,13 (1H, d, Ja13 Hz), 4,50 (1H, d, J=13 Hz), 15 5,09 (1H, s), 5,83 (1H, d, J=8 Hz), 6,99 (1Ή, s), 7,20-760 (5H, m), 7.42 (1H, s), 8,87 (1H, s).

De in de volgende voorbeelden VII - XIII beschreven verbindingen werden eveneens verkregen volgens werkwijzen, soortgelijk 20 aan die beschreven in voorbeelden I - VI.

Voorbeeld VII

7β-[θ-2-(7*8^ΐ1ΐ7χΐΓθΧ7θϊΐΓοηιοη-3-οα^αχ7ηιι^ο)-2-£βη7ΐηοββίηππ^ο]- 7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

Opbrengst: 18 % 25 Smeltpunt: 200 - 240°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor ^9^25^3^201

C . Η N

Berekend (#): 54*46 3,94 6,57

Gevonden (#): 53,75 4,01 6,23 30 Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620 NMH spectrum,. ( é, DMSO-dg): 2,00 (3H, s), 3,19 (1H, d, J=18 Hz), 3.42 (3H, s), 3,52 (1H, d, J*18 Hz), 35 4,61 (1H, d, J=13 Hz), 4,88 (1H, d, J=18 Hz), 5,11 (1H, s), 5,81 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,1-7,6 (6h, m), 8,93 (1H, s).

Voorbeeld VIII

40 7 β-[D-2-(5-methoxychromon-3-carb oxyamid o)-2-(4~hydroxyfenyl)- 8 0 0 7 0 t f aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-ce-f em-4-carbonzuur.

Opbrengst: 57 %

Smeltpunt: 170 - 195°C (Ontleding) 5 Elementair-analyse: voor ^(^271^°10S2

G Η N

Berekend (#): 50,77 3*83 13*82 gevonden (#): 48,78 3,96 1.1,13

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 10 1770, 1730, 1670, 1620 NMR spectrum, ( <é , DMSO-dg): 3*40 (35, s), 3,90 (6h, s), 4,10 (1H, d, J=13 Hz), 4*36 (1H, d, J=13 Hz), 5,07 1H, s), 5,64 (1H, d, J=7,5 Hz), 15 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 8,85 (1H, s).

Voorbeeld IX

Natriumzout van 7β-[D-2-(5-methoxychromon-3-carboxyamido)-2-(4-hy-20 droxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiome-thyl-3-cefem-4-carbonzuur.

Opbrengst: 88

Smeltpunt : 200 - 230°C (ontleding)

Elementair analyse: C^0H2gN,pNa010S2

25 C Η N

Berekend (%): 49,24 3,58 13,40

Gevonden (.%): 49*01 3*64 12,56 -1

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1760, 1670, 1610 30 NMR spectrum, ( cf , DMSO-dg): 3,41 (3H, s), 3,89 (3H, s) 3*91 (3H, s), 4,25 (2H, br.s), 4,88 (1H, s), 5*68 (1H, d, J=7 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 35 . 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7.77 (1H, t, J=8 Hz), 8,85 (1H, s)..

Voorbeeld X

7P“[D-2-(chromon-3-carboxamido)-2-(4-bydroxyfenyl)aceetamido]~ 7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-ce fem-4-carbon-40 zuur.

8007011 25

Opbrengst: 34 %·

Smeltpunt: 175 - 200°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor

C Η N

5 Berekend (#): 51*24 3,71 14*43

Gevonden (#): 49*12 3,90 11,62 «•1

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1770-1790, 1710, 1665, 1615 NMR spectrum» ( cf , DMSO-dg): 10 3*40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4*13 (1H, d, J«13 Hz), 4,36 (1H, d, J=13 Hz) 5*06 (1H, s), 5,68 (1H, d, J=7 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7»4-8,1 (3H, m), 8,18 (1H, br. d, J=8 Hz), 15 9»04 (1H, s).

Voorbeeld XI

73-[D-2-(6-nitrochromon-3-carboxamido )-2-f enylaceetamido ]-7a-me-thoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

Opbrengst: 56 % 20 Smeltpunt: 140 - 150°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor CLqH01 N, 0„JS

2o 34 4 12

C Η N

Berekend (%): 52,50 3,78 8,75

Gevonden (#): 52,01 3,92 8,62 25 Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1775» 1740, 1720, 1670, 1620 NMR spectrum ( cf » DMSO-dg): 2,00 (3H, s), 3,21 (1H, d, J=18 Hz), 3*43 (3H, s), 3,54 (1H, d, J= 18 Hz), 30 4*63 (1H, d, J=13 Hz), 4,92 (1H, d, J=13 Hz), 5,14 (1H, s), 5*86 (1H, d, J=7,5 Hz), 7»2-7»7 (5H, m), 8,05 (1H, d, J=9 Hz), 8,66 (1H, dd, J=9 Hz), 2,5 Hz), 8,87 (1H, d, J=2,5 Hz), 9.13 (1H, s).

35 Voorbeeld XII

7β-[ϋ-2-(7-cbloorcbromon-3-carboxyamido)-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

Opbrengst: 41 %

Smeltpunt: 150 165°C (ontleding)

40 Elementair analyse: voor 0-QH«,CIN^O.^S

29 24 3 10 £007011

2Q

C Η N

Berekend (¢): 54,25 3,77 6,55

Gevonden (¢): 53,63 3,73 6,53

Infrarood-absorptie-spectrum (cm” , Nujol): 5 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605 NMR spectrum, ( <S , DMSO-dg): 2,01 (3H, s), 3,21 (1H, d, J=l8 Hz), 3,44 (3H, s), 3,52 (1H, d, Jal8 Hz), 4,64 (1H, d, Ja13 Hz), 4,92 (1H, d, J=13 Hz), 10 5,13 (1H, s), 5,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,1-7,9 (6h, m), 8,02 (1H, d, J=»2 Hz), 8.20 (1H, d, J=8,5 Hz), 9,05 (1H, s).

Voorbeeld XIII

7P-[D-2-(7-benzyloxy-8-methylchromon-3-carboxamido)-2-fenylaceet-15 amido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefera-4-carbonzuur·

Opbrengst: 46 ¢.

Smeltpunt: 145 - 170°G (ontleding)

Elemenatir-analyse: voor C^^^O^S

C H N

20' Berekend (¢): 61,06 4,57 5,77

Gevonden (¢): 60,28 4,1|.8 5,70

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615 NMR spectrum, ( cf, DMSO-dg): 25 2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3.21 1H, d, J=18 Hz), 3,44 (3H, s), 3,54 (1H, d, J=18 Hz), 4,64 (1H, d, J=13 Hz), 4,92 (1H, d, J=13 Hz), 5,13 (1H, s), 5,36 (2H, s), 5,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 30 7,2-7,7 (11H, m), 9,03 (1H, s).

Voorbeeld XIV

7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-kydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur.

7β-[ϋ-2-3πάηο-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-me thoxy-3-ac e-35 toxymetixyl-3-cefem-4-carbonzuur trifluorazijnzuur (680 mg) werd in 25 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd* Aan de suspensie werden 1,33 ml N*0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd en het mengsel werd bij 0°C geroerd* Na 10 minuten werden 289 g 6,7-dihydroxy-chromon-3-carbonylchloride, zoals vermeld onder (a) aan de suspen-40 sie toegevoegd en deze werd nogeens 2 uren bij dezelfde temperatuur 8007011 27 geroerd· Het reactiemengsel werd tot ongeveer 10 ml geconcentreerd en het concentraat werd bij 0°C in 100 ml 0*5 N zoutzuur gegoten.

Het daarbij gevormde neerslag werd door filtratie verzameld en met water gewassen· Het werd in 100 ml tetrahydrofuran opgelost en de 5 oplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd. Nadat de oplossing tot ongeveer 10 ml was geconcentreerd werd deze in 100 ml diethylether gegoten· Het daarbij gevormde neerslag werd door filtratie verzameld en gedroogd» waarbij 294 mg van het gewenste produkt verkregen werden* Het oplosmiddel werd uit het filtraat door destillatie verwij-10 derd en tetrahydrofuran en diethylether (0*2 : 9,8) werden aan het residu toegevoegd om dit fijn te maken» waarbij 102 rag van het gewenste produkt werden verkregen» hetgeen een totaal van het gewenste produkt maakt van 396 mg·

Smeltpunt: ongeveer 250° C (ontleding)

15 Elementair-analyse: voor Ο-,-,Η.. _N,0. ,S

55 25 5 15

C Η N

Berekend {%) : 56*33 3»58 5*97

Gevonden ($>) : 51 »78 3*90 6,22 —1

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 20 1770» 1720» 1710* 1615 - 1650.

NMB spectrum ( eS , DMSO-dg): 2,01 (3H, s), 3,21 (1H, br. d. J=18 Hz), 3,42 (3H, s), 3»54 (1H, br. d. J=18 Hz), 4,62 (1H, d, J=13 Hz), 4,90 (1H, d, J=13 Hz), 25 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (1H, s), 8,96 (1H, s).

Voorbeeld XV

30 7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxaraido)-2-(4-bydroxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cefem-4-carbonzuur.

25Ο mg van de verbinding verkregen zoals beschreven in voorbeeld XIV en 85,3 mg 5-mercapto-1-carboxymethyltetrazool werden in 35 5 ml dimethylformamide opgelost. 149 mg natriumwaterstofcarbonaat werden in 10 ml van een kaliumfosfaatbuffer (0,1 molair, pH 6,4) opgelost en de verkregen oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan de hiervoor vermelde oplossing bij 70°C gedurende 45 minuten, terwijl geroerd werd. Het mengsel werd verder 4,5 uren bij dezelf-40 de temperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel tot ka- 8007011 20 mertemperatuur gekoeld en toegevoegd aan verdund zoutzuur (5 ml 1 N zoutzuur + 100 ml water ) bij 0°C» terwijl geroerd werd· Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en nadat het met diethylether was gewassen» werd het opgelost in 50 ml tetrahydrofu-5 ran en op magnesiumsulfaat gedroogd· Vervolgens werd de oplossing tot ongeveer 6 ml geconcentreerd en het concentraat werd aan 100 ml diethylether toegevoegd* terwijl geroerd werd. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, met diethylether gewassen en gedroogd, waarbij 12½ mg van het gewenste produkt verkregen werden. 10 Smeltpunt: 230°C - 250°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor C^H^N^O.^S_ 25 / 15 2

C Η N

Berekend (%) : 47*68 3*33 12,98

Gevonden (Jé) : 46,52 3,27 11,07 15 Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 1765-1775, 1730, 166Ο* 1610.

NMR spectrum ( cf ,DMS0-dg) 3,42 (3H, s), 3,6 (2H, br), 4*10 (1H, d, J*14 Hz), 4,50 (1H, d, J=14 Hz), 20 3*01 (1H, s), 5*29 (2H, br, s), 5,68 (1H, d, J=8 Hz), 6,74 (2H, d, J=8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,31 (2H, d, Js8 Hz), 7,40 (1H, s), 8,87 (1H, s)

Voorbeeld XVI

25 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cefem-4-carbonzuur dinatriumzout.

26,6 mg van de in voorbeeld XV verkregen verbinding werden in 0,6 ml methanol-tetrahydrofuran (1 : 1) opgelost en 70,2^ul van een 30 0,5 molaire oplossing van natrium 2-ethylhexanoaat in methanol wer den daaraan toegevoegd, terwijl geroerd werd. Vervolgens werden 6 ml ethylacetaat aan het reactiemengsel toegevoegd en het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld. Het neerslag werd met ethylacetaat en vervolgens met diethylether gewassen en gedroogd, 35 waarbij 19*0 mg Va» het gewenste produkt verkregen werden.

Smeltpunt: ongeveer 250°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor C,nHn-N_0,.,S-Na., 5U 25 ( T5 2 2

C Η N

Berekend {%) : 45*06 2,90 12,26 40 Gevonden (%) : 44*55 2,86 11,88 8007011 29 · · —1

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 1750-1775* 1660, 1600-1625 NMR spectrum ( cT »DMS0-dg): 3.41 C3H, s), 4,25 (2H, br), 5 4*66 (2H, br, s), 4»·91 (1H, s), 5*67 (1ïï, d, J=7,5 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 7*05 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7.42 (1H, s), 8,84 (1H, s).

Voorbeeld XVII

10 7P—[D-3-(7»8-dihyd roxycbromon-3-carb oxami do)-2-(4-byd roxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

7 β-[D-2-amino- (4-byd roxy f enyl) ace et ami d o ]-7a-metboxy-3-ace-toxymetbyl-3-cQfem-4-earbonzuur trfluorazijnzuur-zout (230 mg) werd in 7 mg tetrabydrofuran gesuspendeerd en 454/Ul N,0-bis(tri_ 13 metbylsilyDaceetamide werden bij 0 C aan de suspensie toegevoegd, terwijl geroerd werd* Na 10 minuten werden 9$ mg van bet zuurcblo-ride verkregen bij (a) van voorbeeld IV toegevoegd en de roerbeban-deling werd nog 2 uren bij dezelfde temperatuur voortgezet* Het reactiemengsel werd tot ongeveer 3 ml geconcentreerd en bet concen-

O

20 traat werd bij 0 C toegevoegd aan 30 ml o,5 N zoutzuur* Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd* Het aldus verkregen poeder werd met tetrahydrofuran-dietbyletber (0,2 : 9t8) en vervolgens met dietbyletber gewassen en gedroogd, waarbij 153 mg van bet gewenste produkt verkregen wer-25 den*

Smeltpunt: 220°C - 260°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor C,,H-eN,0„,S

33 23 3 '3

C Η N

Berekend (%) : 56,33 3,58 5,97 30 Gevonden 00 : 55,91 3,52 5,6?

Infrarood absorptie spectrum (cm”, nujol): 1770, 1725, 1710, 1660, 1615.

NMR spectrum ( c/ » DMSO-dg): 2,00 (3H, s), 3,42 (3H, s), 35 4,61 (1H, d, J=13 Hz), 4,90 (1H, d, J=13 Hz), 5,09 (1H, s), 3,66 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,73 C2H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,5 Hz).

8007011 ' *

Voorbeeld XVIII

73-[D-(7,8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-acee tamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl)-5-1etrazolyl)thiomethyl- 3-cefera-4-carbonzuur.

5 100 mg van de ia voorbeeld XVII verkregea verbiadiag ea 34 mg 5-mercapto-1-carboxymethyltetrazool werdea ia 2 ml dimethylforma-mide gesuspendeerd· Eea oplossiag verkregea door oplossiag van 60 mg aatriumwaterstofcarboaaat ia if ml vaa eea kaliumfosfaatbuf-feroplossiag (0,1 molair, pH, 6,if) werd druppelsgewijze bij 70°C 10 ia 30 miautea aaa de hiervoor vermelde oplossiag toegevoegd, terwijl geroerd werd* De roerbehandeling aogeeas 5 urea bij dezelfde temperatuur voortgezet· Het reactiemeagsel werd tot kamertemperatuur gekoeld ea bij 0°C toegevoegd aaa verduad zoutzuur (2 ml 1 N zoutzuur + ifO ml water), terwijl geroerd werd· Het verkregea aeerslag werd 15 door filtratie verzameld ea met water gewassea. Het aeerslag werd ia 20 ml tetrahydrofurah opgelost ea op magaesiumsulfaat gedroogd· Vervolgeas werd de oplossiag tot oageveer 3 nil gecoaceatreerd ea het coaceatraat werd aan 30 ml diethylether toegevoegd, terwijl geroerd werd· Hèt verkregen neerslag werd door filtratie verzameld 20 ea gedroogd, waarbij 1£ mg van het gewenste produkt verkregea- werden.

Smeltpunt: 220°C - 2if0°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor C^qH^N^O^S^

C Η N

25 Berekend (#) : 47,68 3,33 12,98

Gevonden (#) : 46,89 3,29 12,26

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 1770, 1725, 1710, 1660, 1610.

NMR spectrum ( <=f , DMSO-dg): 30 3,42 (3H, s), 5,01 (1H, s), 5,28. (2H, br, s), 5,68 (1H, d, «J=7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,04 (1H, d, «J=8,5 Hz), 7,30 (2H, d, «7=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, «7=8,5 Hz), 8,91 (1H, s)*

35 Voorbeeld XIX

7β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)-thioraethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

(a) 7P-[D-2-(tert.butoxycarboxamido)-2-[4“(2-tetrahydropyranyl)-40 oxyfenyl]aceetamido]-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)- 8007011 31 thiome thy l.-3-σ e fem-4-carbonzuur benzhydrylester.

Lithiummethanolaat (133 mg) word in 4 ml methanol on 14 ml tetrahydrofuran bij kamertemperatuur onder argon opgelost en de verkregen oplossing werd tot -74°C gekoeld# 7β-[D-2-(tert·butoxy-5 carboxamido)-2-[ V-(2-tetrahydropyranyl)oxyfenyl]aceetamide]-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur di-benzhydrylester (1*009 g) werd in 3*5 ml tetrahydrofuran opgelost en de verkregen oplossing werd aan de hiervoor vermelde lithium-methanolaatoplossing onder argon toegevoegd* terwijl geroerd werd. 10 Er werd 15 minuten gereageerd terwijl de temperatuur op -74°C werd gehouden* waarna 1 ml azijnzuur werd toegevoegd# Het reactiemeng-sel werd toegevoegd aan 200 ml chloroform en 50 ml van een 5-pro-cents oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en daarmee geroerd# De organische laag werd gewassen met een 5-procents oplos-15 sing van natriumwaterstofcarbonaat* gevolgd door water en daarna een verzadigde oplossing van natriumchloride in water# Er werd op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd# Het residu, werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van een elutie-oplosmiddel bestaan-20 de uit ethylacetaat en benzeen in een verhouding 15 : 85* waarbij 549 mg van het gewenste produkt verkregen werden# Infrarood-absorptie-spectrum (cm * nujol), 1780, 1750, 1660-1720 (b) 7β-[D-2-(tert.butoxycarboxamido)-2-[4-(2-tetrahydropyranyl)- 25 oxyfenyl]aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl- 5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur benzylhydryl-ester#

Lithiummethanolaat (239 mg) werd in 7 ml methanol en 14 ml tetrahydrofuran bij kamertemperatuur onder argon opgelast.

30 1*595 S van de onder (a) verkregen verbinding werden in 4*8 ml tetrahydrofuran opgelost en de oplossing werd in 1 minuut onder argon toegevoegd aan de hiervoor vermelde tot -75°C gekoelde li-thiummethanolaatoplossing» terwijl geroerd werd. Vervolgens werden 279^ul tert.butylhypochloriét druppelsgewijze aan de oplossing toe-35 gevoegd, terwijl geroerd werd. De roerbehandeling werd 15 minuten hij -75°C voortgezet, gevolgd door toevoeging van 1,5 ml azijnzuur. Het reactiemengsel werd aan 200 ml chloroform en 50 ml van een 5-procents oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd. De organische laag werd met een 5-procents oplossing van 40 natriumwaterstofcarbonaat in water, daarna met een verzadigd oplos- 8 0 0 7 0 1 t 32 sing van natriumchloride in water gewassen· Er werd op magnesium-sulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd* Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van een elutie-oplosmiddel bestaande 5 uit ethylacetaat en benzeen in de verhouding 20 : 80, waarbij 872 mg van het gewenste produkt verkregen werden. Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 1780, 1750* 1670-1720· (c) 7β-[D-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3- 10 (1-methoxyoarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem- 4-carbonzuur trfluorazijnzuur.

150 mg van de bij (b) verkregen verbinding werden toegevoegd aan een tot 0°C gekoeld mengsel van 2»5 ml trifluorazijnzuur en 1 ml anisool» terwijl geroerd werd» De roerbehandeling werd 4 uren 15 bij 0°C voortgezet en het reactiemengsel werd toegevoêgd aan 50 ml diethylether - n-hexaan (1 : 1) terwijl geroerd werd· Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld* met diethylether gewassen en gedroogd» waarbij 118 mg van het gewenste proHukt verkregen werden» —i 20 Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 1760, 1705» 1690* 1673» 1640, 1610.

(d) 7p-[D-2-(6»7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxy-fenyl)aceetamido]-7a-methyl-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

25 21 mg van de onder (c) verkregen verbinding werden in 1 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd en N*0-bis(trimethylsilyl)aceetamide werd aan de suspensie toegevoegd* terwijl geroerd werd. Na 10 minuten roeren werden 7*5 mg zuurchloride verkregen bij (a) van voorbeeld III toegevoegd en de roerbehandeling werd nogeens 2 uren 30 bij 0°C voortgezet. Daarna werd het reactiemengsel toegevoegd aan 10 ml 0*5 N zoutzuur bij 0°C. Het verkregen neerslag werd met water gewassen en gedroogd. Het verkregen poeder werd gewassen met een mengsel van tetrahydrofuran en diethylether (0,2 : 918) en daarna met diethylether en gedroogd, waarbij 20 mg van het gewenste pro-35 dukt verkregen werden·

Smeltpunt: 200°C - 230°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor C^H^N^O^Sg c £ ' n

Berekend (.%) : 48,37 3*54 1 2,74 40 Gevonden (#) : 48,42 3,48 1 2,56 8 0 0 7 0 1 1 33 ' —1

Infrarood-absortptie-spectrum (cm , nujol): 1765» 1720, 1703, 1660, 1615, 1605 NMR spectrum ( <£ , DMSO-dg): 3,40 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5 if,1if (1H, d, J=12 Hz), if,if2 (1H, d, J=12 Hz), 5,01 (1H, s), 5,Mf (2H, br. s), 5,65 (1H, d, J=8 Hz), 6,72 (2H, d, J=8 Hz), β,97 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,85 (1H. s).

10 Voorbeeld XX

7β-[θ-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido)-2-(l*-hy-droxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methoxycarbonylmethyl-5-tetra-zolyl) thiomethyl-3-cef em-lf-carb onzuur · (a) 6,7-bis(e thoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonylchlori de.

15 6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonzuur (1,1 g) werd in 20 ml benzeen opgelost en 2 ml thionylchloride werd bij kamertemperatuur onder roeren druppelsgewijs toegevoegd· Vervolgens werd het mengsel onder roeren ander terugvloeikoeling verwarmd· Het reactiemengsel werd geconcentreerd en n.hexaan werd aan het concen-20 traat toegevoegd om dit te kristalliseren. De verkregen kristallen werden door filtratie verzameld, met n.hexaan gewassen en gedroogd, waarbij 980 mg van het gewenste produkt verkregen werden.

Smeltpunt: 89 - 92°C

(b) 7β-[Η-2-(6,7-bis (ethoxycaronyloxy )chromon-3-carboxamido jj- 25 2- (if-hydroxy f enyl) ace e tamido ]-7a-methoxy-3- (1 -methoxy carbonyl- methyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefera-/f-carbonzuur.

34,0 mg van de onder (c) van Voorbeeld XIX verkregen verbinding werden in 1 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd en 56 >ul N,0-bis-(trimethylsilyl)aceetamide werden bij 0 C aan de suspensie toege-30 voegd, terwijl geroerd werd· Na 10 minuten roeren bij 0°C werden 19,2 mg van het bij (a) verkregen zuurchloride in 1 ml tetrahydrofuran opgelost en de roerbehandeling werd nogeens 2 uren bij 0°C voortgezet. Vervolgens werd het reactiemengsel tot 0,5 ml geconcentreerd en de geconcentreerde oplossing werd in 10 ml met ijs 33 gekoeld 0,5 N zoutzuur gegoten. Het verkregen neerslag werd door filtratie gewonnen en met water gewassen en gedroogd. Het verkregen produkt werd in 0,5 ml tetrahydrofuran opgelost. De oplossing werd toegevoegd aan 20 ml diethylether onder roeren. Het verkregen neerslag werd door filtratie gewonnen en gewassen met 2-# tetra-i*0 hydrofuran-diethylether en vervolgens met diethylether, gevolgd 8 0 0 7 0 t f 34 door droging voor het verkrijgen van 32 mg (opbrengst: 73 %) van het gewenste produkt.

Smeltpunt: HO - 170°C (ontleding).

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 3 1750 - 1790, 1665, 1610.

NMR spectrum (^, DMSO-dg): 1,34 (6H, t, J*7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,1-4,5 (6h, m), 5*00 (1H, s), 5,40 (2H, br. s), 10 5*66 (1H, d, J=6,5 Hz), 6,72 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz), 7*99 (1H, s), 8,14 (1H, s), 9*03 (1H, s).

Voorbeeld XXI

Natriumzout van 73-[D-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carb-15 oxy amid o)-2-(4-hyd roxyfenyl)ac e e tamid o]-7a-me thoxy-3-(1-me thoxy-carbonylmethyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur.

13 mg van de bij voorbeeld XX verkregen verbinding werden opgelost in 0«if ml van een mengsel van tetrahydrofuran en ethyl-acetaat in de volumeverhouding 1:1. Aan de oplossing werden 20 28^ul van een 0,5 molaire oplossing van natrium-2-ethylhexanoaat in tetrahydrofuran en vervolgens 2 ml diethylether’ toegevoegd. Het aldus afgescheiden neerslag werd door filtratie gewonnen en gewassen met een mengsel van ethylacetaat en diethylether in de volumeverhouding 1 : 1 en met diethylether. Na droging werden 12 mg van 25 het gewenste produkt verkregen.

Smeltpunt: I70 -210°c (ontleding).

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1730-1790, 1660, 1615.

NMR spectrum, ( <ƒ , DMSO-dg): 30 1,31 (6h, t, J=7Hz), 3*42 (3H, s), 3*71 (3H, s), 4,1-4,5 (6H, m), 4*84 (1H, s), 5*25 (2H, br. s), 5,68 (1H, d, J=7 Hz), 6,71 (2H, d, «7*8,5 Hz), 7.30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 33 8,14 (1H, s), 9,02 (1Η, s)

Voorbeeld XXII

7P-[D-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamido)-2-(4-hy- droxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-car- bonzuur.

40 7β-[ϋ-2-3Λίηο-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-

8 0 0 7 0 1 T

35 acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur tri fluor azijn zuur (226 mg) werd in 7 ml tetrahydrofurau gesuspendeerd· Aan de suspensie werden bij 0°C onder roeren 445 /Ul N*0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd· Na nogeens 10 minuten roeren bij 0 C werden aan het 5 mengsel 154 mg 6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-c arbonylchlo-ride opgelost in 4 ml tetrahydrofuran toegevoegd en het geheel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd* De reactieoplossing werd tot 3 ml geconcentreerd en de laatstgenoemde werd in 30 ml met ijs gekoeld 0,5 N zoutzuur gegoten* Het afgescheiden neerslag werd 10 door filtratie gewonnen, met water gewassen, gedroogd en achtereenvolgens met diethylether, een 2-procents oplossing van tetrahydrofuran in diethylether en opnieuw met diethylether gewassen en vervolgens gedroogd* Aldus werden 261 mg van het produkt verkregen (opbrengst 82 £)· 15 Smeltpunt: 220°C (ontleding) —1

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1760-1780, 166O-I68O en 1615.

NMR spectrum ( </, DMSO-dg): 1.30 (6tt, t, J=7 Hz), 2,00 (3H, s), 20 3*42 (3H, s), 4*31 (2Ξ, q, J=7 Hz), 4,32 (2H, q, J=7 Hz), 4,62 (1H, d, J=13 Hz), 4*90 (1H, d, J=13 Hz), 5,10 (1H, s), 5»70 (1H, d, J=7 Hz), 6,74 (2H, d, J=7,5 Hz), 7.31 (2H, d, J*7,5 HZ), 8,04 (1H, s), 25 8,17 (1H, s), 9*05 (1H, e).

Voorbeeld XXIII

7β-[D_2-(6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy ) chromon-3-car-boxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-methyl- 5-tetrazolyl)triomethyl-3-cefem-4-carbonzuur· 30 a) 6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonyl- chloride.

6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbonzuur (57,3 mg) werd in 10 ml benzeen opgelost· Aan de oplossing werd onder roeren bij kamertemperatuur 0,5 ml thionylchloride toe-35 gevoegd· Het mengsel werd 3 uren onder roeren onder terugvloeiing verwarmd en de reactieoplossing werd geconcentreerd. Aan het concentraat werden 5 ml n.hexaan toegevoegd om kristallisatie van het reactieprodukt te veroorzaken* Het verkregen produkt werd door filtratie gewonnen, met n-hexaan gewassen en gedroogd· Aldus wer-if.0 den 34,8 mg van het gewenste produkt verkregen (34,8 mg)· 8007011

Smeltpunt: HO - 142°C.

b) 7β-[ϋ-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxyearbonyloxy)chromon- 3-carboxamido ]-2- (lf-hydr oxyf eny 1) -ac ee tamid o ]-7a-methoxy-3_ (1 -me thy 1-3 -1 e t r azolyl) thi ome thyl-3-c e f em-1*- c ar b on zuur.

5 7P-[D-2-amino-2-(if-bydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(l- methyl-5-tetrazolyl)thiome thyl-3-cef em-i*-carbonzuur tifluorazijn-zuur (62 mg) werd in 2 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd· Aan de aldus verkregen suspensie werden onder roeren bij 0°C 111^ul N,0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd· Het mengsel werd 10 nogeens 10 minuten bij 0°C geroerd· Een oplossing van het zuurchloride (59»1 mg) verkregen bij de voorafgaande alinea onder (a) in 1 ml tetrahydrofuran werd aan het hiervoor genoemde mengsel toegevoegd en het geheel werd 2 uren bij 0°C geroerd. De reactieoplos-sing werd tot 1 ml geconcentreerd en in 20 ml met ijs gekoeld 15 0,5 N zoutzuur gegoten. Afgescheiden neerslag werd door filtratie gewonnen» met water gewassen en gedroogd· Het droge produkt werd met een 2-procents oplossing van tetrahydrofuran in diethylether en vervolgens met diethylether gewassen en opnieuw gedroogd. Verkregen werden 100 mg van het gewenste produkt (opbrengst %)* 20 Smeltpunt: 170 - 190°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor C^H^ClgN^O^Sg

C Η N

Berekend (#) : 39.56 2,56 9,23

Gevonden {%) : 39,35 2,50 8,24· 25 Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 17^0-1790, 1710, 1670, 166Ο, 1610.

NMR spectrum, ( <f , DMSO-dg): 3Π1 (3H, s), 3*89 (3H, s), 4·,12 (1H, d, J=12* Hz), ^,36 (1H, d, J=1l* Hz), 30 5*03 (1H, s), 5,07 (HH, s), 5,09 (2H, s), 5,67 (1H, d, J=7 Hz), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7*29 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,28 (1H, s), 9.05 (1H, s).

35 Voorbeeld XXIV

7β“[θ-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxy-carbonyloxy)chromon-2- carboxamido)-2-fenylaceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-ce- fem-lj-carbonzuur· 7P-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-i*0 3-cefem-l*-carbonzuur trifluorazijnzuur-zout (22 mg) werd in 1 ml 8007011 37 tetrahydrofuran gesuspendeerd# Aan de suspensie werden onder roeren bij 0°C 1*3/ui N,0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd»

/ Q

waarna nog 2 minuten bij 0 C werd geroerd* Aan het mengsel werden vervolgens 23,7 mg 6,7-bis-(2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy)-3 chromon-3-carbonylchloride opgelost in 0*5 ml tetrahydrofuran toegevoegd en het geheel werd nog 2 uren bij 0°C geroerd*

De reactieoplossing werd tot 0,5 ml geconcentreerd en in 10 ml met ijs gekoeld 0,5 N zoutzuur gegoten* Afgescheiden neerslag werd door filtratie gewonnen, met water gewassen en gedroogd* Het droge 10 neerslag werd met een 2-procents oplossing van tetrahydrofuran in diethylether gevolgd door diethylether gewassen en gedroogd* Aldus werden 7 mg van het gewenste produkt verkregen*

Smeltpunt: 160 - 2l*0°C (ontleding)

Infrarood-absorptie, (cm , Nujol): 15 1780, 1710 - 1740, 1660, 1610.

NMK spectrum ( cf , DMS0-dg): 2.00 (3H, s), 3»VI (3H, s), 1(.,62 (1ÏÏ* d, J=13 Hz), 4,90 (1H, d, J=13 Hz), 5,09 (5H, br. s), 5»84 (1H, d, J=7*5 Hz), 20 7,2-7,5 (5H, m), 8,15 (1H, s) 8,30 (1H, s), 9»06 (1H* s)

Verdere verbindingen, gegeven in de voorbeelden XXV - XXVII, werden eveneens verkregen volgens de werkwijzen soortgelijk aan die vermeld in de voorafgaande voorbeelden XX - XXIV.

25 Voorbeeld XXV

7β-[ΰ-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloorethoxycarbonyloxy)chromon-3-carbox-amido)-2-( if-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl- 3-ce fem-V-carbonzuur·

Smeltpunt: 210 - 230°C (ontleding).

30 Elementair-analyse: voor

C Η N

Berekend (#) : 1*1,77 2,70 1*,18

Gevonden (%) : 1*1,72 2,70 ί*,3β

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 35 1780, 1765, 1660-1680, 1615 NMR spectrum, ( é , DMS0-dg) 2.00 (3H, s), 3,1*1 (3H, s), Ι*,β2 (1H, d, J=13 Hz), i*,90 (1H, d, J=13 Hz) 5.1 (3H, br. s), 5,70 (1ïï, d, J=7 Hz), 1*0 6,73 (2H, d, j=8,5 Hz), 7,31 (2H, d, <1=8,5 Hz) 8007011

* * 'S

8,16 (1H| s), 8,30 (1H, s), 9*07 (1H* s).

Voorbeeld XXVI

7P-[D-2-(6,7-bis(2,2,2-trichloorettioxycarbonyloxy)cliroraon-3-carbox-3 amido)-2-(4~liydroxyfenyl)aceetamido3-7a-methoxy-3-(1-meth.oxycarbonyl-metbyl-5-tetrazolyl)tiiiomethyl-3-cefem-if-carbonzuur.

Smeltpunt: 135 - 180°C (ontleding)

Blementair-analyse: voor

0 Η N

10 Berekend (#) : 39,66 2,61 8,75

Gevonden {%) : 38,91 2,39 8,17 _Ί

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1780, 1765, 1750, 1660.

NMR spectrum, ( c( »DMS0-dg): 15 3,½ (3H, s), 3,72 (3H, s), if,15 (1H, d, J=14 Hz), 4,43 (1H, d, J=14 Hz), 5,00 (1H, s), 5,06 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,39 (2H, br. s), 5,67 (1H, d, J=7 Hz), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 20 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9,05 (1H, s).

Voorbeeld XXVII

7P“[D-2-(6,7-bis(ethoxycarbonyloxy)chromon-3-carboxamid o)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazo-25 lyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur·

Smeltpunt: 155 - 230°C (ontleding)

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1740 - 1790, 1665, 1610 NMR spectrum ( cT , DMSO-dg): 30 1,32 (6h, t, J=7 Hz), 3,½ (3H, s), 4,05-4,55 (6h, m), 3,00 (1H, s), 5.28 (2H, br· s), 5,67 (1H, d, J=6,5 Hz), 6,71 (2H, d, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,15 (1H, s), 35 9,03 (1H, s)

Voorbeeld XXVIII

7 P-[D-2-(6,7-dihydroxycbromon-3-carboxamido)-2-(4-bydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxyme thyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl) ]-thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur· 40 a) 6,7-diliydroxyc]iromon-3-carbonylchloride.

800 70 1 1 39 .

6,7-dihydroxychromon-3-carbonzuur (888 rag) en 25 ml thionyl-chloride werden een uur onder terugvloeiing verwarmd. Vervolgens werd het thionylchloride door destillatie verwijderd en nadat benzeen was toegevoegd, werd een verdere destillatie uitgevoerd.

5 Dichloormethaan werd aan het residu toegevoegd voor stollingsdoel-einden» waarbij het gewenste produkt (719 mg) verkregen werd. Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1780, 1765, 16^5t 1625 b ) 7β-[ΐ)-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfe- • 10 nyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-if-carbon- zuur.

7P-[D-2-amino-2-(^-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-ace-toxymethy1-3-ce fem-4-carbonzuur trifluorazijazuur zout (680 mg) werd in 25 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd· 1,33 ml N,0-bis(tri-15 methylsilyDaceetamide werden., aan de suspensie toegevoegd en het mengsel werd bij 0°C geroerd* Na 10 minuten werden 289 g 6,7-di-hydroxychromon-3-carbonylchloride, zoals vermeld onder (a) hiervoor, aan de suspensie toegevoegd en er werd gedurende nogeens 2 uren bij dezelfde temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd 20 tot ongeveer 10 ml geconcentreerd en het concentraat werd bij 0°C in 100 ml 0,5 N zoutzuur gegoten. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en met water gewassen. Het neerslag werd in 100 ml tetrahydrofuran opgelost en de oplossing werd op magnesium-sulfaat gedroogd. Nadat de oplossing tot ongeveer 10 ml was ge-25 concentreerd, werd deze in 100 ml diethylether gegoten. Het daarbij gevormde neerslag werd door filtratie verzameld en gedroogd, waarbij 29*t mg van het gewenste produkt verkregen werden. Het oplosmiddel werd uit het filtraat door destillatie verwijderd en tetrahydrofuran en diethylether (0,2 : 9*8) werden aan het residu 30 voor stollingsdoeleinden toegevoegd, waarbij 102 mg van het gewenste produkt werden verkregen, waardoor een totaal van 396 mg van het gewenste produkt verkregen werden.

Smeltpunt: ongeveer 250°C (ontleding)

Elementair-analyse: voor ^S

35 0 Η N

mm mm

Berekend ($0 : 56,33 3*58 5*97

Gevonden (#) : 51*78 3*90 6,22 —1

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1770, 1720, 1710, 1615 - 1650.

**0 NMR spectrum ( <ƒ , DMS0-dg): 8007011 40 2*01 (3H, s), 3*21 (1H| br. d, J=18 Hz), 3*42 (3H, s), 3*54 (TH, br. d, J= 18 Hz), 4,Ö2 (1H, d, J=13 Hz), 4*90 (1H, d, J=13 Hz), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7»5 Hz), 5 6,74 (2H, d, 9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,31 (2H, d, j=9 Hz), 7,40 (1H, s), 8,86 (1H, s).

c) 7β“[0-2-(6,7-dihydroxycbromon-3-carboxamido)-2-(4-bydroxy- fenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxyinethy 1-2-(1,3,4-10 thiadiazolyl)]tbiometbyl-3-cefera-4-carbonzuur.

$31 mg van de in alinea c) vermelde verbinding en 70,4 mg 2-mercapto-5-carboxymetbyl-1,3,4-tbiazool werden in 2,5 «1 dime-tbylfobmamide opgelost. Aan de oplossing werden 5 ml van een fos-faatbufferoplossing met een pH van 6,4 druppelsgewijze toegevoegd, 15 in welke oplossing 110 mg natriumwaterstofcarbonaat waren opgelost. Vervolgens werd de verkregen oplossing 5 uren bij 70°C geroerd. De reactieoplossing werd gekoeld en daarna met verdund zoutzuur aangezuurd· Het gekristalliseerde neerslag werd door filtratie gewonnen, waarbij 49 mg van bet gewenste produkt verkregen werden.

20 Smeltpunt ; 208 - 220°c (ontleding)

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1760, 1650, 1610 NMR spectrum ( cf, DMSO-dg): 3,42 (3H, s), 4,18 (2H, s), 25 5,03 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,71 (2H, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,30 (2H, d, J«8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,82 (1H, s).

Voorbeeld XXIX

30 7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carb oxamido)-2(4-bydroxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)]-thi ome tby1-3-ce fem-4-carb onzuur.

131 mg van de in alinea b) van voorbeeld I vermelde verbinding en 64 mg 2-mercapto-5-carboxymethyl-1,3,4-oxadiazool werden 35 in 2,5 ml dimetbylformamide opgelost. Aan de oplossing werden druppelsgewijze 5 ml van een fosfaatbufferoplossing met-een pH van 6,4» waarin 110 mg natriumwaterstofcarbonaat waren opgelost, toegevoegd. De oplossing werd 6 uren bij 70°C geroerd. De reactieoplossing werd gekoeld, waarna in verdund zoutzuur werd gegoten. Het af-40 gezette neerslag werd door filtratie gewonnen, waarbij 64 mg van 8007011 het gewenste produkt verkregen werden·

Smeltpunt: 192 - 195°C (ontleding).

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1760 » 1655» 1610.

5 NMH spectrum ( é , DMSO-dg): 3*41 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,07 (1Ξ, s), 5*67 (1H, d, J- 8 Hz), 6,72 (2H, d, J= 9 Hz), 6,98 (1H, s), 7,25 (2H, d, J= 9 Hz), 7,40 (1H, s), 10 8,85 (1H, s)

Voorbeeld XXX

7 β-[ d-2- (7 ,8-dihydroxychromon-3-carboxamido) ~2-feny3,aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4- thi ad i az o ly 1) jthiomethyl- 5-cefem-4-carbonzuur.

15 a) 7 »8-dihydroxychromon-3-carbonylchloride.

7,8-dihydroxychromon-3-carbonzuur (6,6 g) werd tezamen met 23 ml thionylchloride 1 uur onder terugvloeiing verwarmd. Eventueel niet-omgezet thionylchloride, achtergebleven in het reactie-mengsel, werd gedestilleerd en na toevoeging van benzeen aan het 20 residu werd het mengsel opnieuw aan destillatie onderworpen· Aan het residu werd n-hexaan toegevoegd om de stolling van het residu te veroorzaken· Het aldus gevormde vaste produkt werd door filtratie gewonnen· Aldus werden 7*2 g van het gewenste produkt verkregen, _Ί 23 Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1775, 1660, 1620.

b) 7P”[D“2-(7»8“dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-fenylaceet-amido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur· 7p-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-30 3-cefem-4-carbonzuur trifluorazijnzuur zout (700 mg) werd in 35 ml ' ethylacetaat gesuspendeerd· Aan de suspensie werden onder roeren bij 0°C 2,20 ml N,0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd· Na verloop van 10 minuten werden 305,5 mg 6,7-dihydroxychromon-3-car-bonylchloride, verkregen bij alinea a) toegevoegd· Het mengsel werd 33 1 uur bij 0°C en vervolgens 2 uren bij 15° C geroerd* 700 ml ethyl acetaat werden aan het reactiemengsel toegevoegd en het geheel werd achtereenvolgens met telkens 140 ml 0,5 N zoutzuur, tweemaal met gedestilleerd water en met een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water gewassen· De afgescheiden organische laag werd 40 gewonnen en op magnesiumsulfaat gedroogd· Het oplosmiddel werd ver- 9' 0 o 7 o f f

*<L

volgens daaruit gedestilleerd en het residu werd in 70 ml aceton opgelost en de oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur bewaard· Het oplosmiddel werd uit de oplossing gedestilleerd en het residu werd vast gemaakt door toevoeging van diethylether. De vaste 5 massa werd gewassen met een mengsel bestaande uit diethylether, aceton en methanol in de volumeverhouding 9 s 0*5 s 0*5· Aldus werden 175 mg van het gewenste produkt verkregen.

Smeltpunt: 200 - 240°C (ontleding).

Elementair-analyse : voor ¢^9^25^3^12^ *

10 C Η N

Berekend (.%) : 54»46 3*94 6*57

Gevonden (#) : 53*75 4*01 6,23

Infrarood-absorptie-spectrum (cm * Nujol): 1775» 1735. 1715, 1670, 1620.

15 NMR spectrum, ( cf ,DMS0-dg): 2.00 (3H, s), 3,19 (1H, d, J=18 Hz), 3.42 (3H, s), 3,52 (1H, d, Js18 Hz), 4,61 (1H, d, J/13 Hz), 4*88 (1H, d, J=18 Hz), 5,11 (1H, s), 20 5,81 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 7.1 - 7*6 (6h, m), 8,93 (1H, s) c) 7P-[D-2-(7»8-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-fenylaceet- amido]-7a-methoxy-3-[5-carboxymethyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-25 thiomethyl-4~cefem-4-carbonzuur.

Op dezelfde wijze als in voorbeeld I werden 128 mg van de verbinding van de voorafgaande alinea b) en 70,4 mg 2-mercapto- 5-carboxymethyl-1,3,4-thiadiazool met elkaar omgezet, waarbij 44 mg van het gewenste produkt verkregen werden.

30 Infrarood-absorptie-spectrum (cm , Nujol): 1760, 1650, 1610 NMB spectrum ( ef ,DMS0-dg): 3.42 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5*05 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 35 7,1 - 7,6 (6h, m), 8,91 (1Η, s)

Voorbeeld XXXI

7 β-[D-2-(6,7-d ihyd roxychromon-3-carb oxamid o)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-3-[l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-tetra-zoly1]thi omethy1-3-c efem-4-carb onzuur.

40 131,1 mg van de onder b) van voorbeeld I verkregen verbinding 8007011 43 en 52»0 mg 5-mercapto-1-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]tetrazool werden in 2»5 ml dimethylformamide opgelost.

Ben andere oplossing» die verkregen was door 58*8 mg natrium-waters tofcarbonaat op te lossen in 5 ml van een fosfaatbufferoplos-5 sing, werd onder roeren bij 70° C aan de hiervoor vermelde oplossing toegevoegd en het geheel werd 7 uren bij dezelfde temperatuur als hiervoor geroerd. De reactievloeistof werd gekoeld en in 50 ml 0,2 N zoutzuur gegoten. Het afgescheiden neerslag werd door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Aldus werden 55 mg 10 van het gewenste produkt verkregen.

Smeltpunt : 225° - 225°C (ontleding)j Infrarood-absorptie-spectrum (cra""^, Nujol): 1760, 1660, 1610, 1510.

NMR spectrum ( </ , DMS0-dg): 15 2,57 (6η, s), 3*28 (2H, t, J=6 Hz), 3,42 (3H, s), 4,55 (2H, t, J=6 Hz), 5,01 (1H, s), 6,72 (2H, t, Js8 Hz), 6,96 (1H, S), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,59 (1H, s), 8,84 (1H, s).

20 Voorbeelden XXXII - XXXV

Verdere verbindingen gegeven in de voorbeelden XXXII - XXXV werden eveneens verkregen volgens een werkwijze, soortgelijk aan die van de voorbeelden XXVIII - XXXI.

Voorbeeld XXXII

25 7β-[Β-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamid o)-2-(4-hydroxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-ethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem- 4-carbonzuur·

Smeltpunt : 205° - 207°C (ontleding).

Infrarood-absorptie-spectrum (cm , nujol): 50 176Ο, 1660, 1610, 1515.

NMR spectrum, ( cT, DMS0-dg): 1.38 (3H, t, J=8 Hz), 3,42 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=8 Hz), 5,02 (1H, s), 5,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,75 (2H, d, J=8 Hz), 35 6,96 (1H, s), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7.39 (1Ξ, s), 8,82 (1H, s)

Voorbeeld XXXIII

7 β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aeeetamido]-7-a-methoxy-3-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-ce-40 fem-4-carbonzuur.

8007011 44

Smeltpunt : 207° - 209°C (ontleding).

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm » Nujol): 1760, 1650, 1605, 1505; NMR spectrum» ( <é » DMSO-dg): 5 3,41 (3H, s), 4, 16 (1H, d, J=13 Hz), if,56 (1H, d, J=13 Hz), 5,05 (1H, s), 5,66 C1H, d, Js7 Hz), 6,72 (2H, d, J*8 Hz), 6,96 (1H, s), 7*29 (2H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,84 (1H, s), 10 9,31 (1H, s).

Voorbeeld XXXIV

7 β- [ D-2- (6,7-dihyd r oxy chr oraon-3-carb oxami d o) -2 - (4-hy droxy f enyl) - aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-methyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl) ]thiome- thyl-3-cefem-4“carbonzuur.

15 Smeltpunt : 215° - 218°C (ontleding).

-1

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 1770, 1660, 1610, 1520; NMR spectrum, (<ƒ , DMSO-dg): 2,45 (3H, s), 3,41 (3H, s), 20 4,07 (1H, d, j=13 Hz), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 5*04 (1H, s), 5,66 (1H, d, J =7 Hz), 6,73 (2Ξ, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, s), 8.84 (1H, s).

25 Voorbeeld XXXV

7 β- [D-2-(6,7-dihyd roxychromon-3-carboxami do)-2-(4-bydroxy fenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-carboxymethylthiomethyl-3-cefem-4-carbon- zuur.

Infrarood-absorptie-spectrum, (cm , Nujol): 30 1740 - 1780, 1660, 1610.

NMR spectrum, («ƒ, DMSO-dg): 3,2 - 3,85 (6H, ra), 3,41 (3H, s), 5,07 (1H, s), 5,67 (1H, d, J=7 Hz), 6,75 (2H, d, Js=8,5 Hz), 6,99 (1H, s), 35 7,30 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (1H, s), 8.85 (1H, s).

Voorbeeld XXXVI

7β—[D—2—(6,7-dihydroxychromon-3-carboxyamido)-2-(4-hydroxyfenyl)-aceetamido]-7a-methoxy-(1-etbyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-40 4-carbonzuur.

8 0 0 7 0 f t k5 7p-[D-2-amino-2-(l*-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a.-methoxy- 3-(1-ethyl-5-tetrazolyl)thiomethy1-3-cefem-1*- carbonzuur trifluor-azijnzuur-zout (127 mg) werd in 7 ml ethylacetaat gesuspendeerd. Aan de verkregen suspensie werden druppelsgewijze onder roeren bij 3 0°C 346^ul N»0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd en het roeren werd bij 0°C gedurende 20 minuten voortgezet. 1*8 mg van het carbonzuurchloride, dat verkregen is onder a) van voorbeeld I werden toegevoegd en het geheel werd 2 uren bij 0°C geroerd.

Aan de aldus verkregen reactievloeistof werden 150 ml ethyl-10 acetaat toegevoegd en de daaruit gewonnen organische laag werd achtereenvolgens met telkens 30 ml 0,5 N zoutzuur en driemaal met gedestilleerd water gewassen» op magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd daaruit door destillatie verwijderd. Het achtergebleven produkt werd in 30 ml aceton opgelost en de oplossing 15 werd 1 nacht bewaard. Het oplosmiddel werd daaruit gedestilleerd en het residu werd door toevoeging van diethylether vast gemaakt* Het verzamelde vaste produkt. werd met een mengsel bestaande uit diethylether» aceton en methanol in de verhouding 9 J 1 i 1 gewassen, Ha droging werden 1*1 mg van het gewenste produkt verkregen.

20 Het produkt liet hetzelfde smeltpunt, infrarood-absorptie- spectrum en NMB spectrum zien als die van het produkt verkregen bij voorbeeld XXXII.

Voorbeeld XXXVII

7β-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamid o)-2-(l*-hydroxy fenyl)-25 aceetamido ]-7<x-methoxy-3-( T-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thiomefhyl- 3-cefem-l*-carbonzuur, 7P-[D-2-amino-2-[l*-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-

3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-l*-carbonzuur trifluorazijnzuur-zout (301,2 mg) werd in 15 ml tetrahydrofuran 30 gesuspendeerd. Aan de suspensie werden onder roeren bij 0°C

503/Ul N,0-bis(trimethylsilyl)aceetamide toegevoegd. Het mengsel

* O

werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna tot 0 C werd gekoeld. Aan het mengsel werden vervolgens 109,1 mg van^het zuur-chloride verkregen bij a) van voorbeeld III toegevoegd en het ge-35 l?eel werd 2 uren bij 0°C geroerd. De reactieoplossing werd tot ongeveer 7 ml geconcentreerd en het concentraat werd in 50 ml 1 N zoutzuur en 100 ml met ijs gekoeld water gegoten. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, waarna met water werd gewassen. Het produkt werd in 100 ml tetrahydrofuran opgelost en de 1*0 oplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd tot 80 0 70 1 1 46 ongeveer 5 ml geconcentreerd. Het concentraat werd in 100 ml diethylether gegoten. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld* waarna gedroogd werd voor het verkrijgen van 203*6 mg van de gewenste verbinding. Ook werden 40*6 mg van de gewenste 3 verbinding uit het hiervoor vermelde filtraat gewonnen.

Het smeltpunt» het infrarood-absorptie-spectrum en het NMR spectrum van de verbinding stemden overeen met die van de verbinding verkregen bij voorbeeld XV.

Voorbeeld XXXVIII

10 7 β-[ϋ-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)- aceetamido]-7a-methoxy-3-(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thiomethyl- 3-cefem-4-carbonzuur.

35 mg van de bij voorbeeld XIX verkregen verbinding werden in 1 ml methanol opgelost* Aan de oplossing werden druppelsgewijze 15 1,37 ml van een water bevattende oplossing van 1 N natriumhydro xide toegevoegd· Na 20 minuten werden aan de voorafgaande oplossing nogeens 40yUl 0,T N natriumhydroxide toegevoegd· De pH van de reactieoplossing werd op ongeveer 7 ingesteld door toevoeging van 1 N zoutzuur. Het grootste deel van de methanol werd bij ka-20 mertemperatuur onder een verminderde druk gedestilleerd. De pH van de oplossing werd vervolgens op 2*5 ingesteld door toevoeging van 1N zoutzuur. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, met water en vervolgens diethylether gewassen, waarna gedroogd werd en 25 mg van het gewenste produkt verkregen werden.

25 Het smeltpunt, infrarood-absorptie-spectrum en het NMR spec trum van het produkt stemden overeen met die van de verbinding, die bij voorbeeld XV werd verkregen.

De bij deze voorbeelden verkregen verbindingen werden onderzocht op hun anti-bacteriele activiteiten in vitro.

30 Methode

De minimale remmingsconcentratie (MIC) werd bepaald volgens de standaard agar verdunningsmethode van de Japanse chemothera-peutische vereniging.

De verbindingen werden in geschikte oplosmiddelen opgelost 35 (gesteriliseerd water voor natriumzouten en aceton-water (1 : 1) voor vrije zuren) en tweevoudige verdunningsreeksen werden gemaakt. Het natriumzout van Cefazoline werd als controle-verbinding gekozen.

Hoeveelheden van 1 ml van elke verdunning werden gemengd met 40 9 ml Mueller Hinton agar in petri-schalen om agar-platen samen te 8007011 b7 stellen* die de verbinding bevatten bij verdunningsreeksconcent r a- ties. Nadat de agar is gekard werden de platen bij 37° C gedurende 1*5 - 2 uren in een incubator gebracht met de deksels enigszins open om de aceton van de platen te verdampen.

5 Proeforganismen werden gedurende 18 uren bij 37°C in een

Trypticase Soy vloeistof gekweekt en in zoutoplossing verdund tot c ongeveer 10° kolonie vormende eenheden per ml. Ben lepel van elke celsuspensie werd op de hiervoor vermelde agar-plaat aangebracht en de platen werden 18 uren bij 37°C geincubeerd voordat de MIC 10 werd bepaald*

De resultaten zijn in tabel B opgenomen, waarin de verbinding van voorbeeld V was gekozen en gebruikt in een vrije zuurvorm zoals toegelicht in voorbeeld V, a).

8007 Off * - ko * IQ 00 DU ·Η c*

3 Pt A A VO A VO

φ ctf I J (\J CO r” 00 00 OO 1A OJ -4· CO 1Λ CO

| S f! « «I · «» 0 I* ^ » Λ * * · OH H OVOOK\OOOOOr-VOOO*-0

Pi 3 A A

(¾ ml to

aJ o A

•HO IN A A

+>CQ ! T-00*"‘0OOJ*“AA*--d'*“,!“tVJ-cr<\J

CÖ<D CO

fnO pq OOOOOO0J0JAOAOOOO

P U r- r- <D 3

W S

m Λ a 3 to oj

Ο Ο EN

s C) r- AAA IA tA

Η Ο ·Η I -d" 00 CO 00 v- r- r- A r- CM CO -d* CO CO

6 fcG p[| «*··*«··►·*·» ·***··»·*

\ 3 3 |xj OOOOAAAAfUAVOOOOO

U Φ h OJ r-

3 BJ (D

Xpp a o

•H

H tQ <H -d*

=S ΰ r- A A VO vo IA tA

2 Φ 3 l r* v tA tAIA tA CM (M

•p 6C (¼ ** ** * . »» »» *

0 3 H AOAOAOJO .AvOJ Ο τ- VO A VO

140 tA tA nj f* O R| r- A <\l (¾ S ^-

cS Φ H 3 H H

Φ Pi VO A

pq η ο I <rr-r-r-v-r-C\JAv-r-cOr-T-r-r- CQ S x »..».·*«.»»«·»···«··

H jD 3 H OOOOOOOCVJAOOOOOO

Hi W 3

Eh

aJ

•H

43 o

•Η Η KN A A A A VO A A A

Pi K -3*Γ·-ί·ν-οθθθνΑν“{Μ A v OJ OJ

Φ IH *·«··»*>··*>·»····»· tt rn m m

ΛΗ S OAOAOOAOJAvOAv-AVOVD

OH ϊ- OJ

CQ 0 W O

Ó (—I · Pf

>: (Ο 01 I VO vo A A A A A A A A VO A

XJ 3 3 Ον ΑΑτ-τ-τ"*"0]-3·-3·0] t- OJ A τ- Q Q (J) O fl·*·»·»·'·'·'·*···· ·*·*·*··

aS o U OJ r*r-AAAAvOOOvoAAvor-A

•POP oj 03 O a Φ

•H

3 «Η Φ φ 4» oo hhh>>hhxh>hxxhh

3 <tf HHH > H H w Η Η X Η H

ά·° 3 h > . a a * as

I φ XX

3 Φ

«Η H rQ

Φ 42 tO Pi

O 3 3 O

p Φ τΙ O

Ά > <X3 > 8007011 n k9 .

t*· 01} *

£Q ·Η CO

® S CA rA vo IA A vo vo

+> u I τ-r-oooOIAr-r-AA

fn 3 pq fAIAOOe-rAfAr-c- O

8

IA

ca s ti o

•HO tA

"φ φ | oOOOAICVI-^CO-^AJCM

^ o O IN

_-l s ö r- VO 'O ^ go-H I A CO A CO 00 00 00 -d* -4* \TJ6C CU ···*·"*·*"* _

bO 3 3 (¾ r~0r*00 0 000 O

•H

H CO ·Η -Sf

3 ö IA IA

2Φ3Ι (M CM A IA

43&TQj «· « » ··

0 fj pa ΑίΑΜίνΟ ΛΙΑίΑίΜΑ O

(, 5 rvjcvi r (\| w r w O

^ 04 S

60 O cd Φ > Η δ ί4 Η ·Η , 0 O Φ S3 VQ Vx

> *HO I r-r-e-r-ve-r-r-v- IA

w COS tx{ ·>·*«··*·**·*·*** " 453 pq OOOOOOOOO c- {£) Φ Φ H 3

H W PI

Φ ni 3

Bt -H

S

.° *0 A IA IA IA IA ^O

3 tü AtArvjr-T-AIAt-W IA

JQ LJ ^ O

43 ·Η 5 c\l f\J VO JA IA CM Al IA VO H

OH r- r- v r* H

ra o ® H o -g cd o & 3

1 H

o -O H

H P< rQ O

>:t0 Μ I A ΓΑ AtAAtAsOVO .. ® « x! 3 3 G\ CMr-A^^Olr-AA ,cd O O Φ O „„..«.·.·»·····» *2v gj o h M VsO AAI fAfAvQ Ar~ r* O O Φ ^.0 3 t r- £ ° —......

^oed- 1 3 ^ 3 cd 04 >

„j Φ *P

£ ra 3 tH φ s °

to * § B

otd >>HHHMHHH *+»3 ** s ^ ^ ^ r« % $ ί * « öH&**ag2£ï CH ·η X X{ +> ca 3

φ 43 ÖO H

O f4 3 o *

Voorbeeld XXXIX

Formulering voor een tablet.

De verbinding van voorbeeld II . 250 mg

Gekristalliseerd cellulose 80 mg 5 Calciumzout van carboxymethylcellulose 38 mg

Calciumstearaat 2 mg één tablet 370 mg

De tabletten werden vervaardigd onder toepassing van de hiervoor vermelde formulering volgens gebruikelijke methoden. Voorbeeld XL

Formulering voor een tablet.

De verbinding van voorbeeld XV 250 mg

Gekristalliseerd cellulose 80 mg

Calciumzout van carboxymethylcellulose 38 mg 15

Calciumstearaat 2 mg èén tablet 370 mg

De tabletten werden vervaardigd onder toepassing van de hiervoor vermelde formulering volgens gebruikelijke methoden.

20 Voorbeeld XLI

Formulering voor een tablet.

De verbinding van voorbeeld XXVIII 250 mg

Gekristalliseerd cellulose 8θ mg

Calciumzout van carboxymethylcellulose 38 mg

Calciumstearaat 2 mg één tablet 370 mg

De tabletten werden vervaardigd onder toepassing van de voorafgaande formulering volgens gebruikelijke methoden.

80070 1 1

Claims

1. 7«-methoxycefalosporine-derivaat met formule 1* waarin R^ alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, carboxyalkyl-thio of stikstof bevattend heterocyclisch thio, dat substituenten 5 kan bevatten, voorstelt, waterstof of hydroxy voorstelt en R^, R^, R^ en Rg elk een groep voorstellen, gekozen uit de. groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy, alkyl, halogeen, aralkoxy, nitro, alkoxy-carbonyloxy en met chloor gesubstitueerd alkoxycarbonyloxy, en 10 farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan*

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat R-j een stikstof bevattende heterocyclische thiogroep is, die met alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyL of dialkyl-aminoalkyl gesubstitueerd kan zijn. 15

3* Verbinding volgens conclusie 2, met het ken merk, dat R.j (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio, [5-carboxy-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thio of [5-carboxymethyl-2-(1,3*4-oxadiazolyl)]thio is.

4· Verbinding volgens conclusie 3* met het ken- 20 merk, dat R-j (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thio, [5-carboxy-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thio of |j5-carboxymethyl-2-(1,3,4-oxadiazolyDjthio is en R^, R^, R^ en Rg waterstof, hydroxy, acetoxy of ethoxycarbonyloxy zijn.

5· Verbinding volgens conclusie 4* met het ken- 25 merk, dat R,j (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl)thio, [5-carboxyme-thyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thio of [5-carboxymethyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)]thio is en R^ en Rg waterstof en R^ en R^ hydroxy zijn.

6. Verbinding volgens conclusie 5* met het ken-30 merk, dat de verbinding 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carb- oxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7α-methoxy-3-(‘^-carboxyme-thyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur en het natrium-zout daarvan is.

7. Verbinding volgens conclusie 5* ® e t het ken- 35 merk, dat de verbinding 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carb- oxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)aceetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxy-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)]thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur en het natriumzout daarvan is.

8. Verbinding volgens conclusie 5* met het ken- 40 merk, dat de verbinding 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carb- 800 70 1 1 * oxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)ac eetamido]-7a-methoxy-3-[5-carboxy-methyl-2-(1,3,4-oxadiazolyl)]thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur en het natriumzout eryan is.

9· Verbinding volgens conclusie 1, met het k e n -5 merk, dat carboxymethylthio is.

10. Verbinding volgens conclusie 9« met het kenmerk, dat de verbinding 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carb-oxamido)-2-(4-hydroxyfeny1)aceetamido]-7a-methoxy-3-carboxymethy1-thiooethyl-3-cefem-lf-carbonzuur en het natriumzout daarvan is.

11. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat R^ acetoxy is.

12. Verbinding volgens conclusie 11, met het ken merk, dat de verbinding 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carbox-amido)-2-(4-hydroxyf enyl) ac eetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-15 3-cefem-4-carbonzuur en het natriumzout ervan is.

13· Verbinding volgens conclusie 11, met het ken merk, dat de verbinding 7P-[D-2-(6,7-dihydroxychromon-3-carbox-amido) -2-f enylac eetami do ] -7oc-met hoxy-3-ac et oxymethyl-3-c efem-4-carbonzuur en het natriumzout ervan is. 20

14· Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R^ alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, carb-oxyalkylthio of stikstof bevattend heterocyclisch thio, dat gesubstitueerd kan zijn, voorstelt, R2 waterstof of hydroxy voorstelt en R^» R^, R^ en Rg elke een groep voorstellen gekozen uit de 25 groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy, alkyl, halogeen, aralkoxy, nitro, alkoxycarbonyloxy en met chloor gesubstitueerd alkoxycarbonyloxy en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het k enm erk, dat men een verbinding met formule 2, waarin R^ en 30 R2 de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, een zout of hydraat daarvan omzet met een verbinding met formule 3» waarin R^, R^, R^ en Rg de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of een reactief derivaat daarvan.

15· Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 8, 35 waarin R2 waterstof of hydroxy voastelt, R^, R^, R^ en Rg elk een groep voorstellen gekozen uit een groep bestaande uit waterstof, hydroxy, alkanoyloxy met een klein aantal koolstofatomen, alkoxy, alkyl, halogeen, aralkoxy, nitro, alkoxycarbonyloxy en met chloor gesubstitueerd alkoxycarbonyloxy en R^ carboxyalkylthio of stik-40 stof bevattend heterocyclisch thio, dat eventueel gesubstitueerd 8007011 c' kan zijn, is, of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 4, waarin R„, R-z, R, * Rc en R- de hiervoor vermelde betekenissen be-2 5 4 5 6 zitten, of een zout of hydraat daarvan, omzet met een verbinding 5 met formule 5» waarin R^ de hiervoor vermelde betekenissen bezit.

, 16. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 7» waarin R2 waterstof of hydroxy voorstelt, R’^, R'^, R'^ en R'g elk waterstof of hydroxy voorstellen en A de tetrazoolring, 1,3,4-thia-diazoolring of 1,3,4-oxadiazoolring voorstelt of farmaceutisch 10 aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 6, waarin Rg alkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt en R2, R'^t R’^* R1^» R'g en A de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, of een zout daarvan, bij aanwezigheid van een base hydrolyseert. 15

17* Antibacterieel preparaat gekenmerkt door de aanwezigheid van een werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager. * * * * * * * 9 8007011