KR840002162B1 - 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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세이 이찌로오 노모도
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히로노리 이구다
교오스께 기또
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에이자이 가부시기가이샤
나이또오 유우지
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내용 없음.

Description

7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 식(I)로 표시되는 새로운 7α-메톡시세팔로스 포린유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R1은 저급알카노일옥시. 카복시알킬티오 또는 치환체를 가질 수 있는 질소함유 헤테로시클릭-티오 ; R2는 수소 혹은 수산기 R3, R4, R5, R6는 각각 수소, 수산기, 저급 알카노일옥시, 알콕시, 알킬, 할로겐, 아랄킬옥시, 질소, 알콕시카보닐옥시, 그리고 염소 치환된 알콕시카보닐옥시로 구성된 군에서 선택된다.
식(I)의 치환제 R3, R4, R5, R6중, 저급알카노일 옥시는 아세톡시, 프로피오닐옥시 등 ; 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등 ; 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 등 ; 할로겐원자는 염소, 브롬등 ; 아랄킬옥시기는 벤질옥시, 펜에틸옥시 등 ; 알콕시카르보닐옥시기는 메톡시 카보닐옥시, 에톡시카보닐윽시 등 ; 그리고 염소치환된 알콕시카보닐옥시기는 2,2,3-트리클로로에톡시-카보닐옥시 등으로 불 수 있다.
치환제 R1중, 알카노일옥시기는 아세톡시, 프로피오닐옥시 등이며 카복시알킬티오기는 카복시메틸티오, 카복시에틸티오 등이다.
식(I)에 R1으로 표시된 "치환체를 가질 수 있는 질소함유 헤테로 시클릭티오"란 하나 혹은 그 이상의 질소원자를 헤테로 원자로서 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 니시클릭-티오기를 의미한다. 상기 질소함유 헤테로시클릭기는 모노-혹은 폴리시클릭기이다. 이러한 질소함유 헤테로시클릭기는 하나 혹은 그 이상의 질소 원자를 단일 헤테로원자 또는 원자로서 가질 수 있거나 또는 질소에 추가하여 황이나 산소등의 다른 원자 또는 헤테로원자를 가질 수 있다.
그러한 질소함유 헤테로시클릭기의 대표적인 것은 예를들어 피롤릴피리딜과 그것의 N-산화물, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3,-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 모르폴리노, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 등이다.
이러한 그룹들은 하나 혹은 그 이상의 치환체를 가질 수 있다.
그러한 치환체의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 알킬기 ; 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등의 디알킬아미노알킬기;
메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸 등의 알콕시카보닐알킬기;카복시메틸, 카복시에틸 등의 카복시알킬기 등이다.
식(I)의 화합물에 대한 약학적으로 허용 가능한 염에는 칼슘, 암모늄, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 프로카인의 염뿐 아니라 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염 등이 있다.
식(I)의 R5가 히드록시일때는 이러한 히드록시의 염일수도 있기는 하치만 대표적인 이들의 염은 카복실레이트이다.
본 발명의 화합물은 다음 공정으로 제조된다.
다음 식의 화합물 또는 염 또는 수화물을,
Figure kpo00002
(R1, R2는 상술된 것과 동일) 하기식(III)의 화합물 또는 반응성 유도체와 반응시켜 식(I)의 화합물을 제조하는데,
Figure kpo00003
여기에서 R3, R4, R5, R6는 앞에 정의한 바와같다. 본 반응에 있어서, 식(III)의 화합물이 카복실산(-COOH)일때, 반응은 N,N′-디시클로헥실카보디이미드, N,N1-디에틸카보디이미드, N-시클로헥실 N1-모르폴리노에틸카보디이미드, 아린산에틸에스테르, 포스포러스옥시클로라이드, 옥살릴클로라이드등의 축합제 존재하에 더욱 양호하게 일어난다. 식(III)의 화합물의 카복실기의 반응성 유도체가 사용되었을때, 반응성유도체는 산염화물, 산브롬화물의 산할로겐화물 : 대칭적인산 무수물 ; 염화카보닉에스테르, 트리메틸아세트산, 디페닐아세트산 등에서 유도된 혼합무수물 : 2-메르캅토피리딘, 시아노메탄올 P-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 펜타클로로페놀 등에서 유도된 활성에스테르; 그리고 N-아실사카린, N-아실프틸리미트등에서 유도된 활성산아미드 등을 포함한다.
반응은 온도 -50℃∼50℃(-20°∼30℃가 더욱 좋다)인 불활성용매내에서 진행되는데 염기성시약 혹은 실릴화제는 존재 혹은 존재없이 수행된다. 대표적인 불활성용매는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디옥산디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트 혹은 그들의 혼합물 등이 있다.
대표적인 염기성 시약은 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리수산화물:탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소알칼리(알칼리수소탄산염):트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린등의 아민을 들 수 있다.
대표적인 실릴화제는 예를들어, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 헥사메틸디실라잔, 트리메틸실릴아세트아미드 등을 들 수 있다.
식(Ⅲ)의 화합물은 본 발명에 따른 합성과정의 개시물질인데 나트륨아염소설파믹산, 존스시약("유기합성시약", 권, 페이지 142참고)등의 산화제를 사용하여 대응되는 크로몬알데히드의 산화에 의하여 제조된다.
식(Ⅲ)의 화합물이 히드록시기를 함유할때, 화합물을 수산기 위치에 아실옥시기를 함유하는 크로몬알데히드를 상술된 방법에 따라 산화한 뒤 산화물을 가수분해하여 얻을 수 있다.
식(Ⅲ)화합물의 산할로겐화물은 식(Ⅲ)화합물을 5염화아인산, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응시켜 제조된다.
크로몬알데히드는 예를들어 "테트라헤드론"권 30, 페이지 3553(A74)등에 기술된 공지의 방법 등으로 제조된다.
본 발명의 합성방법의 또다른 개시물질인 식(Ⅱ)의 화합물은 예를들어 일본 특허공보 제 931/72호, 일본특허공보 제 68193/77호 등의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물중, R1이 카복시알킬티오, 치환체를 가질 수 있는 질소함유 헤테로시클릭-티오인식(I)의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다.
식(Ⅳ)화합물 또는 염 또는 무수물을
Figure kpo00004
(R2, R3, R4, R5, R6는 상술된 것과 동일)
하기식(V)의 화합물과 반응시켜 제조된다.
R7-H (V )
(R7은 카복시알킬티오 혹은 치환체를 갖는 질소함유 헤테로시클릭-질소 이종환식-티오).
본 반응은 물과 같은 완층용액 인용매내에서 50℃-70℃온도로 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등의 존재하에 진행될 수 있다. 더우기, 본 발명의 화합물중, R1이 5-테트라졸릴티오, 2-(1,3,4-티아디아졸릴)티오, 혹은 2-(1,3,4-옥사디아졸릴)티오이며, 각각이 카복시메틸을 갖는 식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
식(Ⅵ)의 화합물 또는 염을
Figure kpo00005
(R2는 상기된 것과 동일하고, R3', R4', R5', R6'는 수소 혹은 수산기, A는 테트라졸환, 1,3,4-티아디아졸환 혹은 1,3,4-옥사디아졸환을 표시하고, R8은 저급알킬)염기존재하에 가수분해하여 식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00006
(R2, R3', R4', R5', R6'와 A는 전기한 바와같다.)
염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물중, 크로몬부의 R3, R4, R5또는 R6치환체가 수산기인 화합물은 상술한 방법에 따라 수산기를 함유하는 개시물질로부터 제조되거나 혹은 수산기 위치에 저급알카노일옥시, 알콕시카보닐옥시 혹은 염소치환카보닐옥시를 함유하는 본 발명의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음의 화합물과 그들의 나트륨염이다.
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7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시카보닐-메틸-5-테트라플릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-6,7-비스(2,2,2,-트리클로로에톡시 카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2-트리클로로 에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-2-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)] 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-7,-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸릴] 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸릴)] 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복시아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-카복시메틸옥사디아졸릴티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-카복시메틸2-(1,3,4-옥사디아졸릴)] 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-카복시메틸티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도] -7α-메톡시-3-카복시메틸티오메틸-3-세펨 -4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-테트라졸릴] 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-테트라졸릴]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-에틸-5-테트라졸릴) 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[ D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록 시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디아세톡시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디아세톡시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
β-[D-2-(6,7-디아세톡시크로몬-3-카몬스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도)-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-옥시-디아졸릴)]-티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
본 발명의 화합물은 탁월한 항균성을 나타내며 그람-양성과 그람-음성박테리아에 대해 효과적이다. 특히, 본 발명의 화합물은 β-락타마아제를 생성하는 박테리아 뿐아니라 슈도마나스 에루기노사, 세라티아마르세센스(적변세균)등 치유가 어려운 전염병은 유발하는 박테리아에 대해서도 효과적이다.
본 발명의 다음화합물에 대한 급성독성값[LD50(쥐, 구강)은 5g/kg이 넘었다.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-도하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[ D -2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐) 아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산의 2나트륨염 ;
7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시카복시메틸-5-테트란졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복실산.
7β-[D-2-[6,7-비스(2,2,2,-트리클로로에톡시-카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트란졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-[6,7-디하이드록크로몬)-3-카복스아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
본 발명의 화합물은 항균제로 사용할때 일회복용량은 일반적으로 2내지 300mg/kg/day의 범위내에서 다양한데 10내지 100mg/kg/day가 양호하다. 본약은 입자, 분말, 정제, 캡슐, 캡슐, 시럽등의 형태로 경구투여되거나 주사액, 좌약등의 형태로 비경구적으로 투여된다.
이들제제는 공지된 방법에 의해 제조된다. 분말, 입자, 정제, 캡슐제제는 락토스, 녹말, 백설탕, 글루코오스, 결정성 셀룰로우스 등의 부형제와, 녹말, 카복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 탄산칼슘, 덱스트린 등의 분해제 : 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로오스, 아라비아검, 트란가칸시, 하이드록시 프로필셀룰로오스 등의 결합제 : 그리고 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 활석등의 윤활제를 적당히 사용하여 제조 가능하다.
시립제제는 백설탕, 소르비톨, 글루코오스, 프룩토오스등의 감미료 : 아라비아검, 트란가칸스, 카복시메틸셀룰로오스의 나트륨염, 메틸셀룰로오스, 아르긴산나트륨 등의 분산제와 농화제를 적당히 사용하여 제조할 수 있다.
주사용제제는 글루코오스, 염화나트륨, 소르비톨 등의 등장성화제와 필요에 따라, 현탁제, 계면활성제, PH조절제 등을 사용하여 제조 가능하다. 주사용제제는 투여전에 용해시킬 수 있는 분말형으로 제조할 수도 있다.
죄약은 카카오버터, 폴리에틸렌글리콜, 비템솔(상표, 다이나마이트-노벨-에이지)등과 필요할경우 계면활성제 등의 주성분을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 중간물질인 크로몬-3-카복시산의 제조방법.
A) 6,7-디아세톡시크로몬-3-카복시산
6,7-디아세톡시크로몬-3-카복스알데히드(17.8g)를 아세톤(1ℓ)에 용해시켰다. 이용액에 크롬산(133.6g)을 진한 황산(115㎖)에 용해시키고 물로 500㎖의 부피로 희석시켜 제조한 존스시약(32.8㎖)을 적가하였다.
반응혼합물은 100㎖로 농축시키고 물(900㎖)에 부었다. 침전(6.5g)을 여과채집하고, 아세트산에틸로부터 재결정시켜 필요한 화합물(5.9g)을 산출하였다.
B) 6,7-디하이드록시크로몬-3-카복시산
A에서 제조된 6,7-디아세톡시크로몬-3-카복시산(15.3g)을 아세트산(300㎖)과 진한염산(100㎖)에 첨가하고 70℃에서 20분간 교반한뒤 냉각시켰다. 침전을 여과채집한후 디메틸 포름아미드-물에서 재결정시켜 유하는 화합물(8.9g)을 얻었다.
C) 6.7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복시산
1) 4,5-비스(에톡시카보닐옥시)-2-하이드록시아세토페논 2,4,5-트리하이드록시아세토페논(3.36g)을 아세트산에틸(150㎖)에 용해시키고 약 -5℃에서 교반하면서 피리딘(3.24㎖)을 첨가하였다. 그후 에틸클로로포르메이트(3.8㎖)가 있는 아세트산에틸용액(50㎖)을 30분 이상에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 생성된 침전을 여과채집하고 아세트산에틸(10㎖)로 세번 세척한다. 세액과 여액은 합하고 이 혼합물을 물(한번), 염화나트륨의 포화수용액(세번)으로 세척후 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매는 증류해내고, 잔사를 에틸에테르-에탄올에서 재결정하었다. 결정은 여과채집하고 에탄올과 n-헥산으로 세착한후 건조시켜 유하는 생성물(4.60g)을 얻었다.
융점 : 58-60℃
2) 6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스알데히드
상기 화합물 1) (37.47g)을 디메틸포름아미드(300㎖)에 용해시켰다. 용액을 저어주며 -5℃로 냉각시키고 교반하면서 포스포러스 옥스클로란이드(120㎖)을 40분 이상동안 적가한다. 혼합물을 5.5시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물(3ℓ)에 첨가하고 20분간 교반하였다. 생성된 침전은 여과채집하고, 수세후, 아세트산에틸에 용해하였다. 아세트산 에틸용액은 물로 세번 세척후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매는 증류해내고 잔사에 에탄올을 고화시켰다. 고화된 생성물은 여과채집, 에탄올과 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 필요한 생성물(28.5g)을 얻었다.
융점 : 101-102℃
3) 6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복시산
2)에서 제조된 화합물(1.05g)을 이염화메탄(31.5㎖)에 용해시키고 1.05g의 설펌산이 있는 수용액(18.9㎖)을 10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 그후 염화나트륨(525.6mg)이 있는 수용액(1.2㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 같은 온도로 한시간동안 교반한후 분리되도록 놓아두었다.
디클로로메탄층을 물(한번), 그후에 염화나트륨 포화수용액으로(두번) 세척한후 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매는 증류해내고 잔사에 에틸에테르를 첨가하여 연화시킨다. 연화된 생성물을 여과채집, 건조하여 필요한 생성물(950mg)을 얻었다.
다른 화합물들은 A)-C)의 방법에 따라 제조되었다. 생성된 화합물의 성질은 다음표에 나타내었다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
[실시예 1]
7β-[D-2-(6,7-디아세톡시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트란졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 6,7-디아세톡시크로몬-3-카보닐클로란이드
6,7-디아세톡시크로몬-3-카복시산(18.4g),, 벤젠(450㎖), 염화티오닐(8.6g)과 디메틸포름아미드(3㎖)의 혼합물을 한시간동안 환류시킨후, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응혼합물이 헥산(300㎖)을 첨가하고 분리된 침전물은 여과에 의해 회수하였다. 이렇게 하여 필요한 생성물(17.6g)이 얻어졌다.
적외선 흡스 스팩트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1755, 1660, 1625
b) 7β-[D-2-(6,7-디아세톡시크로몬-3-카복스-아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트란졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-(4하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트란졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산트리플루오로아세트산염(150mg)을 아세트산에틸(7.5㎖)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 0℃에서 N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드(417㎖)을 교반하면서 첨가하고 0℃에서 15분간 교반한 후, 이 상기 a)에서 얻어진 산염화물을 (78.2mg)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 반동안 교반하였다. 이 반응용액에 아세트산에틸(100㎖)를 첨가한뒤 혼합물을 연속적으로 각 20㎖, 0.5N 염화수소산, 증류수(2번), 그리고 염화나트륨포화수용액으로 세척하였다. 분리된 유기물층은 회수하여 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 용매는 증류하고, 잔사를 아세톤(15㎖)에 용해시키고 하룻밤 정치하였다.
용매를 회수하고 잔사를 에틸에테르로 연화시켰다. 이렇게하여 생성된 침전을 여과채집하여 조생성물(150mg)을 얻었다. 이 생성물을 박층실리카겔크로마토그라피로 정제시켜 바라는 생성물(79mg)을 얻었다.
융점 : 175-185℃(분해)
원소분석 : C33H29N7O13S2
Figure kpo00010
측정치(%) : 48.25, 3.58, 11.20
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770-1790, 1715, 1670, 1620
NMR 스펙트럼, (δ,DMSO-d6) : 2.34(3H,S), 2.36(3H,S), 3.40(3H,S), 3.34(1H, d, J=18Hz), 3.66(1H,d, J=18Hz), 3.90(3H, S), 4.12(1H, d, J=13Hz), 5.06(1H, S), 5.68(1H, d, J=8Hz), 6.73(2H,d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(1H, S), 8.02(1H, S), 9.03(1H, S).
[실시예 2]
7β-[D-2-(7,8-디아세톡시크로몬-3-카복시-아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 7,8-디아세톡시크로몬-3-카보닐클로라이드
7,8-디아세톡시크로몬-3-카복시산(9.5g), 염화티오닐(2.6㎖), 디메틸포름아미드(0.1㎖)와 벤젠(300㎖) 혼합물을 1시간반동안 환류시키고 염화티오닐(2.6㎖)와 디메틸포름아미드(0.1㎖)를 더 첨가하였다.
그후 1시간 더 환류시켰다. 그후 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔사를 n-헥산으로 연화시켰다. 이렇게하여 얻어진 고체물질을 여과채집하여 필요한 생성물(9.3g)을 얻었다.
적외선 흡수스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1770, 1670, 1620
b) 7β-[D-2-(7,8-디아세톡시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸]-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로 아세트산염(150㎎)을 아세트산에틸(7.5㎖)에 현탁시키고, 거기에 N,O-비스(트리메틸실릴)-아세트아미드(417㎕)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고 생성혼합물에 상기 a)에서 얻어진 산염화물(78.2mg)을 첨가하고 전제를 0℃에서 3시간동안 교반하였다.
이 반응용액에 아세트산에틸(100㎖)을 첨가한후, 계속적으로 각각 20㎖의 0.5N 염산, 증류수(두번), 그리고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 원기물층을 황산마그네슘위에서 건조시켰다. 증류에 의해 용매를 제거한후 남아있는 물질을 아세톤(15㎖)에 용해시킨후 용액을 실온에서 하룻밤 정치하였다. 용액을 증류하여 용매를 제거하고 잔사를 에틸에테르로 연화되어 조생성물(98mg)을 얻은뒤 에틸에테르, 아세톤과 메타놀의 부피비를 9 : 0.5 : 0.5로한 혼합물로 세척하여 원하는 생성물(69mg)을 얻었다.
융점 : 175-190℃
원소분석 : C33H29N7O13S2
Figure kpo00011
측정치(%) : 49.24 3.84 10.29
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770-1790, 1715, 1670, 1615
NMR 스펙트럼, (δ,DMSO-d6) : 2.37(3H,S), 2.43(3H,S), 3.40(3H,S), 3.6(2H, br), 3.89(3H, S), 4.16(1H, d, J=13Hz), 4.36(1H, d, J=8Hz), 5.06(1H, S), 5.67(1H, d, J=8Hz), 6.73(2H,d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.55(1H, d, J=9Hz), 8.10(1H,d,J=9Hz), 8.99(1H, S).
[실시예 3]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 6,7-디하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드
6,7-디하이드록시크로몬-3-카복시산(888mg)과 염화티오닐(25㎖)을 함께 1시간동안 환류시켰다. 이때까지 반응하지 않은 염화티오닐을 증류에 의해 반응혼합물에서 제거하였다. 잔사에 벤젠을 첨가하고 그 혼합물을 증류하였다. 그 잔사를 디클로로메탄으로 연화시켜 원하는 생성물(719mg)을 얻었다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1765, 1645, 1625
b) 7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴) 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로아세트산염(150mg)을 아세트산에틸(7.5㎖)에 현탁시키고 0℃에서 N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(417㎕)를 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물에 0℃에서 상기 a)에서 얻어진 디하이드록시크로몬-3-카보닐염화물(58mg)을 교반하면서 첨가하였다.
거기에 다시한번 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(417㎕)를 첨가하고 전체를 3시간동안 0℃에서 교반하였다. 본반응용액에 아세트산에틸(150㎖)을 첨가한후, 그 혼합물을 연속적으로 각각 30㎖의 0.5N염산, 증류수(두번)와 포화염수로 세척한다. 거기서 회수된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매는 증류한다. 이렇게하여 얻어진 잔사를 아세톤(30㎖)에 용해시키고 실온으로 하룻밤 정치한다.
분리되어나온 소량의 불용성물질을 여과하여 제거한후 용매는 증류한다. 그 잔사에 에틸에테르를 첨가하여 연화시킨뒤 여과하여 원하는 물질(105mg)을 얻는다.
융점 : 160-185℃(분해)
원소분석 : C29H25N7O11S2
Figure kpo00012
측정치(%) : 46.42 3.38 10.78
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770-1780, 1710, 1665, 1615
NMR 스펙트럼, (δ,DMSO-d6) : 3.40(3H,S), 3.89(3H, S), 4.11(1H, d, J=13Hz), 4.34(1H, d, J=13Hz), 5.04(1H, S), 5.64(1H, d, J=8Hz), 6.73(2H,d, J=8.5Hz), 6.97(1H, S), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(1H, S), 8.85(1H, S).
[실시예 4]
7β -[D-2-(7,8-디하이드시크로몬-3-카복시아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴) 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 7,8-디하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드
7,8-디하이드록시크로몬-3-카복시산(6.6g)과 염화티오닐(25㎖)을 한시간동안 환류시킨다. 본 반응혼합물에 남아있는 반응되지 않는 염화티오닐은 증류하고, 나머지에 벤젠을 첨가한후, 혼합물을 다시 증류시킨다. 그 잔사에 n-헥산을 첨가하여 잔사를 연화한다. 생성된 고체물질은 여과하여 원하는 생성물(7.2g)을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1775, 1660, 1620
b) 7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴) 티오메틸-3-세펨 -4-카복시산 .
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로 아세트산염(150mg)을 아세트산에틸(7.5㎖)에 현탁시킨다.
이 현탁액 0℃에서 N,O-비스(트리메틸-실릴)아세트아미드(417㎕)를 교반하면서 첨가시키고 생성된 혼합물 0℃에서 상기 a)에서 얻어진 7,8-디하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드(58mg)을 교반하면서 첨가한다. 거기에 N,O-비스(트리메틸-실릴)아세트아미드(417㎕)를 다시 첨가하고, 전체를 0℃에서 3시간동안 교반한다. 이 반응용액에 아세트산에틸(150㎖)을 첨가한다. 이 혼합물을 연속적으로 각각 30㎖의 0.5N염산, 증류수(두번), 포화염수로 세척한다. 회수된 유기물층은 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증류에 의해 제거한다.
잔사를 아세톤(30㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 하룻밤 정치한다.
분리된 소량의 반응하지 않은 물질을 여과하고 여액을 증류하여 용매를 제거한다. 잔사를 에틸에테르로 연화하여 조생성물(88mg)이 얻는다. 이것을 에틸에테르, 아세톤, 메탄올의 부피가 1 : 1 : 1로인 혼합물에 용해시킨다. 여과하여 불용성물질을 제거한후, 여액을 농축하고 잔사를 에텔에테르 로연화시킨다.
그결과 생성된 고체물질을 에틸에테르, 아세톤, 에탄올의 부피비가 8 : 1 : 1인 혼합물로 세척하여 원하는 생성물(21mg)을 얻는다.
융점 : 160-185℃(분해)
원소분석 : C29H25N7O11S2
Figure kpo00013
측정치(%) : 43.08 3.26 9.03
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770-1780, 1710, 1665, 1615
NMR 스펙트럼(δ,DMSO-d6) : 3.40(3H,S), 3.90(3H, S), 4.13(1H, d, J=13Hz), 4.34(1H, d, J=13Hz), 5.05(1H, S), 5.64(1H, d, J=7Hz), 6.73(2H,d, J=8.5Hz), 7.04(1H,d,J=9Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H,d,J=9Hz), 8.91(1H, S).
[실시예 5]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산과 그것의 나트륨염.
a) 7β-[D-2-(6,7-디하이드륵시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨 -4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-페닐아세트 아미도)7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산트리플루오로아세트산염(700mg)을 아세트산에틸(35㎖)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.20㎖)를 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 10분경과되었을때에, 실시예 3)의 a)에서 얻어진 6,7-디하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드(305.5mg)를 첨가한다. 본 혼합물을 0℃에서 1시간, 그후에 15℃에서 2시간 교반하였다.
아세트산에틸(700㎖)를 이반응혼합물에 첨가하고, 전체를 계속하여 각각 140㎖의 0.5N염산, 증류수(2번)과 포화염수로 세척한다. 분리되어나온 유기층을 회수하여 황산마기네슘상위에서 건조시킨다.
그후 용매는 증류하고 그 잔사를 아세톤(70㎖)에 용해시키고 용액을 실온에서 하룻밤 정치한다. 용액을 하여 용매를 제거하고, 잔사는 에틸에테르로 연화시킨다. 이 고제물질을 에틸에테르, 아세톤메탄올이 부피비로 9 : 0.5 : 0.5인 혼합물로 세척하여 원하는 생성물을 얻는다(181mg).
융점 : 200-250℃(분해)
원소분석 : C29H25N3O15S
Figure kpo00014
측정치(%) : 48.85, 3.73, 6.83
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1730, 1710, 1665, 1635
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H, S), 3.18(1H, d, J=18Hz), 3.4(3H,S), 3.52(1H, d, J=18Hz), 4.60(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.11(1H, S), 5.81(1H,d, J=7.5Hz), 6.98(1H, S), 7.1-7.6(5H, m), 7.40(1H, S), 8.86(1H, S).
b) a)에서 얻어진 상기 카복시산의 나트륨염
a)에서 얻어진 상기 카복시산(30mg)을 테트라하이드로푸란(1.2㎖)에 용해시킨다. 이용액에 0.5M의 2-에틸헥사노에이트나트륨(94㎕)이 있는 테트라하이드로푸란용액을 교반하면서 첨가한다. 생성된 침전물을 여과채집하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하여 원하는 생 물(24mg)을 얻는다.
융점 : 200-230℃(분해)
원소분석 : C29H43N3O12S
Figure kpo00015
측정치(%) : 48.84 3.56 5.60
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1765, 1730, 1665, 1610-1630
NMR 스펙트럼, (δ,DMSO-d6) : 1.99(3H,S), 2.96(1H,d, J=17Hz), 3.43(3H,S), 3.50(13H,d, J=17Hz), 4.67(1H, d, J=12Hz), 4.86(1H,d, J=12Hz), 4.95(1H, S), 5.86(1H, d, J=7.5Hz), 6.97(1H, S), 7.37(1H, S), 7.1-7.7(5H, m), 8.83(1H, S).
c) a)항에서 얻어진 화합물의 이나트륨염, 나트륨염. 즉 7β-[D-2-(6-하이드록시-7-나트륨-옥시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산의 나트륨염.
상기 a)에서 형성된 화합물(30mg)을 디메틸포름아미드(0.6㎖)에 용해시킨다. 이렇게하여 형성된 용액에 0.5M나트륨 2-헥사노에이트(282,㎕)이 있는 디메틸포름아미드용액을 교반하면서 첨가한다. 그 결과 생성된 용액에 아세트산에틸 7㎖를 교반, 적가한다. 침전물을 여과채집하고 아세트산에틸로 세척하여 바라는 생성물(20mg)을 얻는다.
융점 : 200-230℃(분해)
원소분석 : C29H28N3Na2O12S
Figure kpo00016
측정치(%) : 47.17 3.78 5.34
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1765, 1730, 1665, 1610-1630
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 1.98(3H,S), 2.92(1H, d, J=17Hz), 3.38(1H, d, J=17Hz), 3.42(1H, S), 4.68(1H, d, J=12Hz), 4.82(1H, d, J=12Hz), 4.92(1H, S), 5.84(1H, d, J=8Hz), 6.04(1H, S), 6.94(1H, S), 7.2-7.7(5H, m), 8.54(1H, S).
[실시예 6]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복시아미도)-2페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[2-5-메틸-2-(1,3,4-티아졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
실시예 5의 a)항에서 얻어진 화합물(100mg)과 1-메캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(87mg)을 2.5㎖의 디메틸포름아미드(2.5㎖)에 용해시킨다. 이용액에 60℃에서 탄산수소나트륨(83mg), 증류수(2.5㎖) 인산완충액(5㎖)의 혼합물을 교반, 적가한다. 전체를 65℃에서 12시간동안 고반하고, 얼음을 사용 냉각시킨후 여과한다. 이 여액에 증류수(15㎖)와 1N 염산(1.5㎖)를 첨가한다. 분리되어 나온 침전물을 여과채집하고 증류수, 이소프로판올, 에탄올로 계속하여 세척하여 원하는 생성물을 얻는다.
위와는 별도로 용매 혹은 회수된 세척액, 즉 이소프로판올과 에탄올을 증류해낸다. 채집된 잔사, 에틸에테르와 에탄올의 부피비가 4 : 1인 혼합물로 연화하고 에틸에테르로 세척하여 원하는 생성물을 첨가적으로 더 회수한다. 이렇게하여 합쳐진 총생성물(30.4mg)를 얻는다.
융점 : 188-190℃(분해)
원소분석 : C30H23N5O10S3
Figure kpo00017
측정치(%) : 49.12 3.88 8.51
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770, 1660, 1610, 1520
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.69(3H,S), 3.23(1H, d, J=18Hz), 3.42(3H, S), 3.61(1H, d, J=13Hz), 4.13(1H, d, J=13Hz), 4.50(1H, d, J=13Hz), 5.09(1H, S), 5.83(1H, d, J=8Hz), 6.99(1H, S), 7.20-7.60(5H, m), 7.42(1H, S), 8.87(1H, S).
다음의 실시예 7-13에 기술하는 화합물도 상기의 실시예 1-6에 서술된 방법과 같은 방법에 따라 얻어진다.
[실시예 7]
7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복시아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
수율 : 18%
융점 : 200-240℃(분해)
원소분석 : C29H25N3O12S
Figure kpo00018
측정치(%) : 53.75 4.01 6.23
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1775, 1735, 1715, 1670, 1620
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H,S), 3.19(1H, d, J=18Hz), 3.42(3H, S), 3.52(1H, d, J=18Hz), 4.61(1H, d, J=13Hz), 4.88(1H, d, J=18Hz), 5.11(1H, S), 5.81(1H, d, J=7.5Hz), 7.03(1H,d, J=8.5Hz), 7.1-7.6(6H, m), 8.93(1H, S).
[실시예 8]
7β-[D-2-(5-메톡시크로몬-3-카복시아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
수율 : 57%
융점 : 170-195℃(분해)
원소분석 : C30H27N7O10S2
Figure kpo00019
측정치(%) : 48.78 3.96 11.13
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770, 1730, 1670, 1620
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.40(3H,S), 3.90(6H, S), 4.10(1H, d, J=13Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 5.07(1H, S), 5.64(1H, d, J=7.5Hz), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(1H, t, J=8Hz), 8.85(1H, S).
[실시예 9]
7β-[D-2-(5-메톡시크로몬-3-카복시아미도)-2-(4-하이드록시페놀) 아세톡아미도]-7α- 메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴) 티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
수율 : 88%
융점 : 200-230℃(분해)
원소분석 : C20H26NaO10S2
Figure kpo00020
측정치(%) : 49.01 3.64 12.56
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1670, 1610
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.41(3H, S), 3.89(3H, S), 3.91(3H, S), 4.25(2H, brs), 4.88(1H, S), 5.68(1H, d, J=7Hz), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.21(1H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(1H, t, J=8Hz), 8.85(1H, S)
[실시예 10]
7β-[D-2-(크로몬-3-카복스이미도)-2-(4-히드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
수율 : 34%
융점 : 175-200℃(분해)
원소분석 : C29H25N7OaS2
Figure kpo00021
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770-1790, 1710, 1605, 1615
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.40(3H, S), 3.90(3H, S), 4.13(1H, d, J=13Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 5.06(1H, S), 5.68(1H, d, J=7Hz), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.4-8.1(3H, m), 8.18(1H, brd, J=8Hz), 9.04(1H, S)
[실시예 11]
7β-[D-2-(6-나이트로크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
수율 : 56%
융점 : 140-150℃(분해)
원소분석 : C28H24N4O12S
Figure kpo00022
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1775, 1740, 1720, 1670, 1620
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H, S), 3.21(1H, d, J=18Hz), 3.43(3H, S), 3.54(1H, d, J=18Hz), 4.63(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, d, J=13Hz), 5.14(1H, S), 5.86(1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.7(5H, m), 8.05(1H, d, J=9Hz), 8.66(1H, dd, J=9Hz,2.5Hz), 8.87(1H, d, J=2.5Hz), 9.13(1H, S)
[실시예 12]
7β-[D-2-(7-클로로크로몬-3-카복시아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
수율 : 41%
융점 : 150-165℃
원소분석 : C29H24ClN3O10S
Figure kpo00023
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.01(3H, S), 3.21(1H, d, J=18Hz), 3.44(3H, S), 3.53(1H, d, J=18Hz), 4.64(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, d, J=13Hz), 5.13(1H, S), 5.84(1H, d, J=87.5Hz), 7.1-7.9(6H, m), 8.02(1H, d, J=2Hz), 8.20(1H, d, J=8.5Hz), 9.05(1H, S)
[실시예 13]
7β-[D-2-(7-벤질옥시-8-메틸크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산.
수율 : 46%
융점 : 145-170℃(분해)
원소분석 : C37H33O11N2S
Figure kpo00024
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.01(3H, S), 2.34(3H, S), 3.21(1H, d, J=18Hz), 3.44(3H, S), 3.54(1H, d, J=18Hz), 4.64(1H, d, J=13Hz), 4.92(1H, d, J=13Hz), 5.13(1H, S), 5.36(2H, S), 5.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.7(11H, m), 9.03(1H, S).
[실시예 14]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐) 아세트 아미도] -7α-메톡시-3-아세톡시-메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로아세트산염(680mg)을 테트라하이드로푸란(25㎖)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드(1.33㎖)를 첨가하고 이 혼합물을 6℃에서 교반한다. 10분후(실시예 3의a)의 6,7-디하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드(289g)을 현탁액에 첨가하고 동일한 온도에서 2시간 더 교반한다. 본 반응화합물을 10㎖ 정도로 농축시키고 0℃에서 0.5N 염산(100㎖)에 붓는다. 형성된 침전물은 여과채집하고, 건조시켜 원하는 생성물(294mg)을 만든다. 증류에 의해 여액를 증류하여 용매를 제거하고 잔사에 테트라하이드로푸란과 에틸에테르(0.2 : 9.8)을 첨가하여 연화시켜 원하는 생성물(102mg)이 얻는데 이로써 총 생성물을 얻는다 (396mg).
융점 : 약 250℃(분해)
원소분석 : C33H25N3O13S
Figure kpo00025
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770, 1720, 1710, 1615-1650
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.01(3H, S), 3.21(1H, brd, J=18Hz), 3.42(3H, S), 3.54(1H, br.d, J=18Hz), 4.62(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.10(1H, S), 5.67(1H, d, J=7.5Hz), 6.74(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, S), 7.31(2H, d, J=9Hz), 7.40(1H, S), 8.86(1H, S)
[실시예 15]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-데트라졸릴)티오메틸-3-세펨-카복시산.
실시예 14에 기술된대로 얻어진 화합물(250mg)과 5-메캅토-1-카복시메틸-테트라졸(85.3mg)을 디메틸포름아미드(5㎖)에 용해시킨다. 탄산수소나트륨(149mg)을 인산칼슘완충용액(10㎖)(0.1M,PH6.4)에 용해시켜 생성된 수용액은 75℃의 상기의 용액에 45분 이상동안 교반 적가한 것이다. 동일한 온도에서 혼합물을 4.5시간더 교반한다. 계속하여, 반응혼합물은 실온까지 냉각시키고 교반하면서 0℃의 묽은 염산(1N염산 ㎖+물 100㎖)에 넣어준다. 생성된 침전물을 여과채집하고, 에틸에테르로 세척한후, 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그후 용액을 6㎖정도로 농축하고, 이 농축액을 교반하면서 에틸에테르(100㎖)에 첨가한다. 생성된 침전물은 여과 채집하고 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물을 산출한다(124mg).
융점 : 230-250℃(분해)
원소분석 : C30H25N7O13S2
Figure kpo00026
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1765-1775, 1730, 1660, 1610
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.42(3H, S), 3.6(2H, br), 4.10(1H, d, J=14Hz), 4.50(1H, d, J=14Hz), 5.01(1H, S), 5.29(2H, br.s), 5.68(1H, d, J=8Hz), 6.74(2H, d, J=8Hz), 6.99(1H, S), 7.31(2H, d, J=8Hz), 7.40(1H, S), 8.87(1H, S).
[실시예 16]
7β-[D -2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-1-카복시-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세팸-4-카복시산디나트륨염.
실시예 15에서 얻어진 화합물(26.6Nmg)을 메탄올-테트라하이드로푸란(1:1)0.6㎖에 용해시키고, 교반하면서 나트륨2-에틸-헥사노에이트의 70.2㎕의 0.5M메탄올용액을 첨가한다. 계속하여 아세트산에틸(6㎖)을 이 반응혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과 채집한다. 이 침전물을 아세트산에틸로 세척하고, 계속하여 에틸에테르로 세척한후 건조시켜 원하는 생성물(19.0mg)을 얻는다.
융점 : 250℃(분해)
원소분석 : C30H23N7O13S2Na2
Figure kpo00027
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1750-1775, 1660, 1600-1625
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.41(3H, S), 4.25(2H, br), 4.66(2H, br.s), 4.91(1H, S), 5.67(1H, d, J=7.5Hz), 6.75(2H, d, I=8.5Hz), 7.03(1H, S), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(1H, S), 8.84(1H, S)
[실시예 17]
7β-[D -2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐) 아세트 아미도] -7α-메톡시-3 -아세톡시-메틸-3 -세펨 -4 -카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산트리플루오로 아세트산염(230mg)을 테트라하이드로푸란(7mg)에 현탁시킨후, N,0-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(454㎕)를 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 10분후, 실시예 4의(a)에서 얻어진 산염화물(98mg)을 첨가하고, 같은 온도로 2시간 계속 더 교반한다. 이 반응혼합물을 3㎖까지 농축하고, 이 농축액을 0℃에서 0.5N 염산(30㎖)에 첨가한다. 그 결과 생기는 침전물을 여과 채집하여, 물로 씻고 건조시킨다. 이렇게하여 얻어진 분말을 테트라하이드로푸란-에틸에테르(0.2 : 9.8)로 세척하고, 계속하여 에틸에테르로 세척하여, 건조하면 원하는 생성물(153mg)이 얻어진다.
융점 : 220-260℃(분해)
원소분석 : C33H25N3O13S
Figure kpo00028
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770, 1725, 1710, 1660, 1615
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H, S), 3.42(3H, S), 4.61(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.09(1H, S), 5.66(1H, d, J=7.5Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, d, J=8.5Hz)
[실시예 18]
7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세팸-4-카복시산.
실시예 17에서 얻어진 화합물(100mg)과 5-메캅토-1-카복시메틸테트라졸(34mg)을 디메틸포름아미드(2㎖)에서 현탁시킨다. 탄산수소 나트륨(60mg)을 인산칼륨완충용액(0.1M, PH6.4)4㎖에 용해시켜 얻은 용액을 70℃에서 30분 이상에 걸쳐 상기 용액에 교반, 적가한다. 동일한 온도로 5시간이상 계속 교반한다. 이 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 교반하면서 묽은 염산(1N 염산2㎖+물 40㎖)에 첨가한다(0℃에서). 생성된 침전물은 여과 채집하고 수세한다. 이 침전물을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해시키고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 3㎖정도로 농축된 용액을 교반하면서 에틸에테르(30㎖)에 첨가한다. 생성된 침전물을 여과 채집하고 건조하면 생성물(16mg)이 얻어진다.
융점 : 220-240℃(분해)
원소분석 : C30H25N7O13S2
Figure kpo00029
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770, 1725, 1710, 1660, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.42(3H, S), 5.01(1H, S), 5.28(2H, brS), 5.68(1H, d, J=7.5Hz), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 8.91(1H, S).
[실시예 19]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
(a) 7β-[D-2-(t-부톡시카복스아미도)-2-[4-(2-테트라하이드로피라닐)옥시페닐]아세트아미도]-3-(1-메톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르.
리튬 메톡사이드(133mg)을 실온의 아르곤하에서 메탄올(4㎖)과 테트라하이드로푸탄(14㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 -74℃로 냉각시킨다. 7β-[D-2-(t-부톡시 카복스아미도)-2-[4-(2-테트라하이드로피라닐)옥시페닐]아세트아미드]-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 디벤즈하이드릴 에스테르(1.009g)을 테트라하이드로 푸란(3.5㎖)에 용해시켜 생성된 용액을 상기의 리튬메톡사이드용액에 아르곤하에서 교반하면서 첨가시킨다. 온도를 -74℃로 유지하면서 15분간 반응시킨뒤 아세트산를(1㎖) 첨가한다. 이 반응혼합물을 교반하면서 클로로포름(200㎖), 탄산수소나트륨의 5% 수용액(50㎖)에 첨가한다. 유기층은 5%의 탄산수소나트륨 수용액으로 세척시킨후 물 그리고 다시 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한다. 황산마그네슘상에서 이것을 건조시키고, 용매는 증류에 의해 제거시킨다. 15 : 85의 비로 구성된 아세트산에틸과 벤젠의 용출용매를 사용한 실리카겔크로마토 그라피로 잔사를 정제하여 원하는 생성물(549mg)을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1750, 1660-1720.
(b) 7β-[D-2-(t-부톡시카복스아미도)-2-[4-(2-테트라하이드로피라닐)옥시페닐]아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오-메틸-3-세펨-4-카복시산 벤즈하이드릴 에스테르.
리튬 메톡사이드(239mg)을 실온의 아르곤하에서 메탄올(7㎖)과 테트라하이드로푸란(14㎖)에 용해시킨다.
상기의(a)에서 언어진 화합물(1.595g)을 테트라하이드로푸란(4.8㎖)에 용해한뒤 아르곤하에서 상기의 -75℃로 냉각된 리튬메톡사이드 용액에 1분이상동안 교반하면서 첨가한다. 그후 t-부틸 하이포클로라이드(279㎕)를 교반적가한다. -75℃에서 15분동안 계속 교반한후 아세트산(1.5㎖)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 클로로포름(200㎖)와 탄산수소나트륨의 5% 수용액 50㎖에 첨가한다. 유기층은 5%탄산수 소나트륨수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 계속하여 세척한다. 이것을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매는 증류에 의해 제거시킨다. 아세트산 에틸과 벤젠이 20 : 80의 비율로 구성된 용출용매를 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 잔사를 정제하여 원하는 생성물(872mg)을 얻는다.
적의선 흡수스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1750, 1670-1720.
(c) 7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐 아세트아미도-7]-메톡시-3-(1-메톡시 카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로 아세트산
상기(b)에서 얻어진 화합물(150mg)을 0℃로 냉각된 트리플루오르아세트산(2.5㎖)와 아니솔(1㎖) 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 0℃에서 4시간동안 교반하고 반응 혼합물을 교반하면서 50㎖의 에틸 에테르-n-헥산(1:1)에 첨가한다. 생성된 침전물을 여과채집하고 에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 원하는 생성물을 산출한다(118mg).
적외선 흡수 스팩트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1705, 1690, 1675, 1640, 1610.
(d) 7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시 카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오-메틸-3-세펨-4-카복시산.
상기(c)에서 얻어진 화합물(21mg)을 테트라하이드로푸란(1㎖)에 현탁시키고, 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드를 교반하면서 첨가한다. 10분간 교반한후, 실시예 3의(a)에서 얻어진 산염화물(7.5mg)을 침가하고, 0℃에서 2시간 더 교반한다. 그후 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5N 염산(10㎖)에 첨가한다. 생성된 침전물을 수세후 건조시킨다. 그 결과적인 분말은 테트라하이드로푸란과 에틸에테르(0.2:9.8)혼합물로 세척하고 다시 에틸에테르로 세척하고 건조하여 원하는 생성물(20mg)을 얻는다.
융점 : 200°-230℃(분해)
원소분석 : C31H27N7O13S2
Figure kpo00030
적외선 흡수스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1765, 1720, 1705, 1660, 1615, 1605.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.40(3H, S), 3.71(3H, S), 4.14(1H, d, J=12Hz), 4.42(1H, d, J=12Hz), 5.01(1H, S), 5.44(2H, br.s), 5.65(1H, d, J=8Hz), 6.72(2H, d, J=8Hz), 6.97(1H, S), 7.28(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, S), 8.85(1H, S)
[실시예 20]
7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
(a) 6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카보닐크로라이드 6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복시산(1.1g)을 벤젠(20㎖)에 용해시킨후 실온에서 염화 티오닐(2㎖)를 교반적가한다. 그후, 혼합물을 교반하면서 환류한다. 반응혼합물을 농축시키고, n-헥산을 첨가하여 결정화시킨다. 생성된 결정을 여과채집, n-헥산으로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물(980mg)을 산출한다.
융점 : 89-92℃
(b) 7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
실시예 19의 (c)에서 얻어진 화합물(34.0mg)을 테트라하이드로푸란(1㎖)에 현탁시키고 0℃에서 N,0-비스(트리메틸실린)아세트아미드(56㎕)를 교반하면서 첨가한다. 0℃에서 10분간 교반한뒤 (a)에서 얻어진 산염화물(19.2mg)을 테트라하이드로푸란(1㎖)에 용해시키고, 0℃에서 2시간 더 교반한다. 반응 혼합물을0.5㎖까지 농축시킨후 얼음으로 냉각시킨 0.5N 염산(10㎖)에 첨가한다. 생성된 침전물을 여과로 회수하여 물로 씻고 건조시킨다. 생성된 물질울 테트라하이드로푸란(0.5㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 교반하면서 에틸에테르(20㎖)에 첨가한다. 생성된 침전은 여과로 회수하고, 2% 테트라하이드로푸란-에틸에테르에틸 에테르로 세척한후 건조시켜 생성물 32mg(수율 73%)을 얻는다.
융점 : 140-170℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1750-1790, 1665, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 1.34(6H, t, J=7Hz), 3.42(3H, S), 3.72(3H, S), 4.1-4.5(6H, m), 5.00(1H, S), 5.40(2H, br, S), 5.66(1H, d, J=6.5Hz), 6.72(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.99(1H, S), 8.14(1H, S), 89.03(1H. S)
[실시예 21]
7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시 카보닐메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-3-세펨-4-카복시산의 나트륨염.
실시예 20에서 얻어진 화합물(13mg)을 테트라하이드로 푸란과 아세트산의 부피비가 1:1인 혼합물(0.4㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 나트륨 2-에틸헥사노에이트가 있는 테트라하이드로푸란의 0.5M 용액 28㎕를 첨가한후, 에틸에테르(2㎖)를 첨가한다. 분리되어나온 침전물을 여과로 회수하여 아세트산에틸과 에틸에테르의 부피비가 1:1인 혼합물과 에틸에테르로 세척한다. 건조시킨후, 원하는 생성물(12mg)을 얻는다.
융점 : 170-171℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼 : (cm-1, 뉴졸) : 1730-1790, 1660, 1615.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 1.31(6H, t, J=7Hz), 3.42(3H, S), 3.71(3H, S), 4.1-4.5(6H, m), 4.84(1H, S), 5.35(2H, br. S), 5.68(1H, d, J=7Hz), 6.71(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.97(1H, S), 8.14(1H, S), 9.02(1H, S).
[실시예 22]
7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산트리플루오로아세트산(226mg)을 테트라하이드로푸탄(7㎖)에 현탁시킨다.
이 현탁액에 0℃에서 N,0-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(445㎕)를 교반하면서 첨가한다. 0℃에서 10분간 교반후, 6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카보닐클로라이드(154mg)가 용해된 테트라하이드로푸란에(4㎖) 2의 혼합물에 첨가한뒤 전체를 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응용액을 3㎖로 농축시켜 얼음 냉각된 0.5N 염산(30㎖)에 쏟아넣는다. 분리되어 나온 침전물을 여과로 회수하여 세척하고, 건조시킨후 에틸에테르로, 2% 테트라하이드로푸란이 있는 에틸에테르 다시 에테트로 계속 세척한후 건조시켜 생성물 261mg을 얻는다(수율 82%).
융점 : 220℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760-1780, 1660-1680, 1615.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 1.30(6H, t, J=7Hz), 2.00(3H, S), 3.42(3H, S), 4.31(2H, g, J=7Hz), 4.32(2H, g, J=7Hz), 4.62(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.10(1H, S), 5.70(1H, d, J=7Hz), 6.74(2H, d, J=7.5Hz), 7.31(2H, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, S), 8.17(1H, S), 9.05(1H, S)
[실시예 23]
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복시아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)트리오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카보닐 클로라이드.
6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐옥시)-크로몬-3-카복시산(57.3mg)을, 젠(10㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 교반하면서 염화티오닐(0.5㎖)에 첨가한다. 혼합물을 세시간동안 교반하면서 환류시키고, 반응용액을 농축시킨다. 이 농축액에 n-헥산(5㎖)를 첨가하여 반응생성물이 결정화한다. 생성물을 여과하여 회수하고 n-헥산으로 세척한후 건조하여 필요한 생성물(34.8mg)을 산출한다.
융점 : 140-142℃
(b) 7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시페닐)-아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오르아세트산(62mg)을 테트라하이드로푸란(2㎖)에 현탁시킨뒤 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트 아미드(111㎕)를 0℃에서 교반하면서 첨가한다. 이혼합물은 0℃에서 10분간 더 교반한다. 상기 a)에서 얻어진 산염화물(59.1mg)이 있는 1㎖ 테트라하이드로푸란 용액을 상기의 혼합물에 첨가하고 그 전제를 0℃에서 2시간동안 교반한다. 반응용액을 1㎖로 농축시키고 얼음 냉각시킨 0.5N 염산 20㎖에 첨가한다. 분리되어나온 침전물은 여과로 회수하여 물로 씻고 건조시킨다. 건조된 물질은 2%의 테트라퓨란이 있는 에틸에테르 용액 에틸에테르로 계속하여 세척한후 다시 건조하여 100mg의 필요생성물을 얻는다(수율 94%)
융점 : 170-190℃(분해)
원소분석 : C35H27CI6N7O15S2
Figure kpo00031
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1740-1790, 1710, 1660, 1610
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.41(3H, S), 3.89(3H, S), 4.12(1H, d, J=14Hz), 4.36(1H, d, J=14Hz), 5.03(1H, S), 5.07(2H, S), 5.09(2H, S), 5.67(1H, d, J=7Hz), 6.72(2H, d, J=3.5Hz), 7.29(1H, d, J=8.5Hz), 8.13(1H, S), 8.28(1H, S), 9.05(1H, S)
[실시예 24]
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시-카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-비닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산트리플루오로 아세트산염(22mg)을 1㎖의 테트라하느로푸란에 현탁시킨다. 이 현탁액에 N,0-비스(트리메틸실릴)아세트아미도(43㎕)를 0℃에서 교반하면서 첨가하고 0℃에서 2분간 더 교반한다.
이 혼합물에 6,7-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카보닐클로라이드(23.7mg)이 용해된 테트라하이드로푸란(0.5㎖)을 더 첨가하고 전체를 0℃에서 2시간 더 교반한다.
이 반응액을 0.5㎖로 농축시켜, 얼음으로 냉각시킨 0.5N 염산 (10㎖)에 붓는다. 분리되어 나온 침전물을 여과하여 회수하고, 물로 씻은후 건조시킨다. 건조된 침전물을 에틸에테르에 녹인 2% 테트라하이드로푸란 용액으로 세척하고 에틸에테르로 세척하여 원하는 생성물(7mg)을 얻는다.
융점 : 160-240℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1710-1740, 1660, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H, S), 3.41(3H, S), 4.62(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.09(5H, br. S), 5.84(1H, d, J=7.5Hz), 7.2-7.5(5H, m), 8.15(1H, S), 8.30(1H, S), 9.06(1H, S)
다음의 실시예 25-27에서 주어지는 다른 화합물도 상기의 실시예 20-24에 기술한 바와 유사한 방법에 따라 얻어진다.
[실시예 25]
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
융점 : 210-230℃(분해)
원소분석 : C35H27Cl6N3O17S
Figure kpo00032
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1765, 1660-1680, 1615.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H, S), 3.41(3H, S), 4.62(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.1(5H, br. s), 5.70(1H, d, J=7Hz), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 8.16(1H, S), 8.30(1H, S), 9.07(1H, S)
[실시예 26]
7β-[D-2-(6,7-비스(2,2,2,-트리클로로에톡시 카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메톡시카보닐메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
융점 : 155-180℃(분해)
원소분석 : C37H29Cl6N7O17S2
Figure kpo00033
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1765, 1750, 1660.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.42(3H, 2), 3.72(3H, S), 4.15(1H, d, J=14Hz), 4.43(1H, d, J=14Hz), 5.00(1H, S), 5.06(2H, S), 5.08(2H, S), 5.39(2H, br, S), 5.67(1H, d, J=7Hz), 6.72(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 8.12(1H, S), 8.27(1H, S), 9.05(1H, S).
[실시예 27]
7β-[D-2-(6,7-비스(에톡시카보닐옥시)크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시틸메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산
융점 : 155-230℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1740-1790, 1665, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 1.32(6H, t, J=7Hz), 3.42(3H, S), 4.05-4.55(6H, m), 5.00(1H, S), 5.28(2H, br. s), 5.67(1H, d, J=6.5Hz), 6.71(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.99(1H, S), 8.15(1H, S), 9.03(1H, S).
[실시예 28]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스 아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 6,7-하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드
6,7-디하이드록시크로몬-3-카복시산(888mg)과 25㎖의 염화티오닐을 1시간동안 환류시킨다. 그런후에 증류에 의해 염화티오닐을 제거하고, 벤젠을 첨가한후, 다시 증류를 실시한다. 나머지에 이 염화메탄올 첨가하고 고화시켜 원하는 생성물(719mg)을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1780, 1765, 1645, 1625.
b) 7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-3-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로 아세트산염(680mg)을 테트라하이이드로푸란(25㎖)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 N,0-비스(트리메틸실)릴아세트아미도(1.33㎖)를 첨가하고, 그 혼합물은 0℃에서 교반한다. 10분후 상기 (a)의 6,7-디하이드록시크로몬-3-카보닐 클로라이드(289g)을 현탁액에 첨가하여 동일한 온도로 2시간 더 교반한다. 이 반응액을 10㎖정도로 농축시켜 농축액을 0℃, 0.5N 염산 (100㎖)에 넣는다. 그 결과 생기는 침천물을 여과채집하고, 물로 씻는다. 이것을 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시켜, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용액이 10㎖정도로 농축된후 에틸에스테르(100㎖)에 넣는다. 여기서 이에 의해 형성되는 침전물을 여과 채집하고 건조시켜 원하는 생성물(294mg)을 산출한다. 여액을 증류하여 용매를 제거시키고, 나머지에 테트라하이드로푸란과 에틸에테르(0.2 : 9.8)을 첨가하여 고화시켜 원하는 생성물(102mg)을 얻는다. 이에 의해 총생성물은 396mg이 된다.
융점 : 250℃(분해)
원소분석 : C33H25N3O13S
Figure kpo00034
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 분해) : 1770, 1720, 1710, 1615-1650.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.01(3H, S), 3.21(1H, br.d, J=18Hz), 3.42(3H, S), 3.54(1H, br.d, J=18Hz), 4.62(1H, d, J=13Hz), 4.90(1H, d, J=13Hz), 5.10(1H, S), 5.67(1H, p, J=7.5Hz), 6.74(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, S), 7.31(2H, d, J=9Hz), 7.40(1H, S), 8.86(1H, S).
c) 7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
상기 b)의 화합물(131mg)과 2-메캅토-5-카복시메틸-1,3,4-티아졸(70.4mg)를 디메틸포름아미드(2.5㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 탄산수소나트륨(110mg)이 용해된 인산 완충용액(pH6.4)(5㎖)를 적가한다. 그 결과 용액은 70℃에서 5시간동안 교반한다. 반응액을 냉각시켜 묽은 염산으로 산성화시킨다. 정출되어 나오는 침전물을 여과회수하여 생성물(49mg)을 얻는다.
융점 : 208-220℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 분해) : 1760, 1650, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.42(3H, S), 4.18(H, S), 5.03(1H, S), 5.03(1H, S), 5.66(1H, d, J=8Hz), 6.71(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, S), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, S), 8.82(1H, S)
[실시예 29]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
상기 실시예 28의 d)항에서 기술한 화합물(131mg)과 2-메캅토-5-카복시메틸-1,3,4-옥사디아졸(64mg)을 디메틸포름아미드(2.5㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 탄산수소나트륨(110mg)이 용해되어 있는 인산염완충용액(pH6.4) (5㎖)을 적가한다. 이 용액을 70℃에서 6시간동안 교반한다. 반응용액을 냉각시킨 뒤 묽은 염산에 넣는다. 정출되어 나오는 침전물을 여과에 의해 회수하여 원하는 생성물(64mg)을 얻는다.
융점 : 192-195℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1655, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.41(3H, S), 4.01(2H, S), 5.07(1H, S), 5.67(1H, d, J=8Hz), 6.72(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, S), 7.25(2H, d, J=9Hz), 7.40(1H, S), 8.85(1H, S).
[실시예 30]
7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
a) 7,8-디하이드록시크로몬-3-카보닐클로라이드
7,8-디하이드록시크로몬-3-카복시산(6.6g)과 염화티오닐(25㎖)를 함께 1시간동안 환류시킨다. 반응혼합물에 남아있는 반응하지 않은 염화티오닐은 증류시켜 없애고, 나머지에 벤젠을 첨가한후, 그 혼합물을 다시 증류시킨다. 그 나머지에 n-헥산을 첨가하여 나머지가 고화하도록 해준다. 이렇게하여 얻어진 고체물질을 여과 회수하여 원하는 셍성물(7.2g)을 얻는다.
적외선흡수스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1775, 1660, 1620.
b) 7β-[D-2-(7,8-디하이드록시 크로몬-3-카복시아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-(D-2-아미노-2-페닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오로아세트산염(700mg)을 아세트산에틸(35㎖)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 0℃에서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.20㎖)를 교반하면서 첨가한다. 10분 경과후, 상기 a)의 7,8-디하이드록시 크로몬-3-카보닐(305.5mg) 클로라이드을 첨가한다. 이 혼합물을 한시간동안 0℃에서 교반시킨후 15℃에서 2시간 동안 계속 교반한다. 이 반응 혼합물에 아세트산에틸(700㎖)을 더하고, 전체를 각각 140㎖의 0.5N 염산, 증류수(두번)와 염화나트륨포화 수용액으로 계속 세척한다. 분리되어 나온 유기물층은 회수하여 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매는 증류시켜 없애고 잔여물을 아세톤(70㎖)에 용해시켜 그 용액을 하룻밤 실온에서 정치한다. 용매는 증류하여 제거하고, 그 잔여물에 에틸에테르를 첨가하여 고화시킨다. 고상물질은 에틸에테르, 아세톤, 메탄올이 부피비가 9 : 0,5 : 0.5인 혼합물로 세척하여 원하는 생성물 175mg을 얻는다.
융점 : 200-240℃(분해)
원소분석 : C29H25N3O12S
Figure kpo00035
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1775, 1735, 1715, 1670, 1620.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.00(3H, S), 3.19(1H, d, J=18Hz), 3.42(3H, S), 3.52(1H, d, J=18Hz), 4.61(1H, d, J=13Hz), 4.88(1H, d, J=18Hz), 5.11(1H, S), 5.81(1H, d, J=7.5Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.1-7.6(6H, m), 8.93(1H, S)
c) 7β-[D-2-(7,8-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-카복시메틸-2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
실시예 28에서와 같은 방법으로, 상기 b)의 화합물(128mg)과 2-메캅토-5-카복시메틸-1,3,4-티아디아졸(70.4mg)을 반응시켜 생성물(44mg)을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1650, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.42(3H, S), 4.18(2H, S), 5.05(1H, S), 7.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.1-7.66(6H,m), 8.91(1H,S)
[실시예 31]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5-테트라졸릴]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
실시예 28의 b)항에서 얻어진 화합물과 5-메캅토-1-[2-N,N-디메틸아미노)에틸]테트라졸(52.0mg)을 디메틸포름아미드(2.5㎖)에 용해시킨다.
인산염완충용액(5㎖)에 탄산수소나트륨(58.8mg)을 용해시켜 얻은 또다른 수용액을 전기의 용액에 교반하면서 유입시키고(70℃에서), 전체를 상기와 동일한 온도에서 7시간동안 교반한다. 반응액을 냉각시켜 0.2N 염산(50㎖)에 넣어준다. 분리되어 나오는 침전물을 여과에 의해 수집하여, 물로 씻어주고 건조시킨다.
이렇게하여 원하는 생성물(35mg)을 얻는다.
융점 : 223°-225℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1660, 1610, 1510.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.57(6H, S), 3.28(2H, t, J=6Hz), 3.42(3H, S), 4.55(2H, t, J=6Hz), 5.01(1H, S), 6.72(2H, t, J=8Hz), 6.96(1H, S), 7.30(2H, t, J=8Hz), 7.39(1H, S), 8.84(1H, S)
[실시예 32-35]
다음의 실시예 32-35에서 주어지는 화합물들도 상기의 실시예 28-31에서와 같은 방법에 따라 얻어진다.
[실시예 32]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-에틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
융점 : 205-207℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1660, 1615, 1515.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 1.38(3H, t, J=8Hz), 3.42(3H, S), 4.27(2H, q, J=8Hz), 5.02(1H, S), 5.66(1H, d, J=8Hz), 6.75(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, S), 7.32(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, s), 8.82(1H, S)
[실시예 33]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[2-(1,3,4-티아디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
융점 : 207-209℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1760, 1650, 1605, 1505.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.41(3H, S), 4.16(1H, d, J=13Hz), 4.56(1H, d, J=13Hz), 5.05(1H, S), 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.72(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, S), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, S), 8.84(1H, S), 9.51(1H, S)
[실시예 34]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-[5-메틸-2-(1,3,4-옥사디아졸릴)]티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
융점 : 215-218℃(분해)
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1770, 1660, 1610, 1520.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 2.45(3H, S), 3.41(3H, S), 4.07(1H, d, J=13Hz), 4.36(1H, d, J=13Hz), 5.04(1H, S), 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.73(2H, d, J=8Hz), 6.96(1H, s), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, S), 8.84(1H, S)
[실시예 35]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-카복시메틸티오메틸-3-세펨 -4-카복시산.
적외선 흡수 스펙트럼(cm-1, 뉴졸) : 1740-1780, 1660, 1610.
NMR 스펙트럼 (δ,DMSO-d6) : 3.2-3.85(6H, m), 3.41(3H, S), 5.07(1H, S), 5.67(1H, d, J=7Hz), 6.75(2H, d, J=8.5Hz), 6.99(1H, S), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(1H, S), 8.85(1H, S).
[실시예 36]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복시아미도)-2-(4-하이드록시페닐 아세트아미도]-7α-메톡시-(1-에틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-에틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산 트리플루오르아세트산염(127mg)을 아세트산에틸(7㎖), 현탁시킨다. 생성된 현탁액에 0℃에서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(346㎕)를 적가하머 교반하고, 0℃에서 20분간 더 교반한다.
실시예 28의 a)항에서 얻어진 염화카복시산(48mg)을 첨가하고 전체를 0℃에서 2시간 더 교반한다.
이렇게 얻어진 반응액에 아세트산에틸(150㎖)을 넣어주고, 여기에서 회수된 유기물층을 각각 30㎖의 0.5N 염산과 증류수(3번)으로 씻어주고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 그리고 용매는 증류에 의해 제거시킨다. 잔류물을 아세톤(30㎖)에 용해시키고 하룻밤 정치한다. 용액을 증류시켜 제거하고, 그 잔류물에 에틸에테르를 첨가하여 고화시킨다. 수집된 고체물질을 에틸에테르, 아세톤, 메탄올(9 : 1 : 1)로 구성된 혼합물로 세척, 건조하여 생성물(41mg)을 얻는다.
이 생성물은 실시예 32에서 얻어진 생성물과 동일한 융점, 적외선흡수스펙트럼, NMR스펙트럼 등을 보여준다.
[실시예 37]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨 -4-카복시산.
7β-[D-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카복시산. 트리플루오로아세트산염(301.2mg)은 테트라하이드로푸란(15㎖)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 0℃에서 N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(503㎕)를 교반하면서 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 계속 0℃로 냉각시켜준다. 이 혼합물에 실시예 3의 a)에서 얻어진 산염화물(109.1mg)을 첨가하여 그 전체를 0℃에서 2시간동안 교반한다. 반응용액을 약 7㎖정도까지 농축시킨뒤 1N 염산(50㎖)-얼음 냉각수(100㎖)에 넣는다. 생성된 침전물을 여과 회수하고 수세한다. 이 생성물은 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시켜 주고, 이 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이 용액을 5㎖로 농축시킨다. 농축액은 에틸에테르(100㎖)에 넣는다. 그 결과 생성된 침전물을 여과 회수하고, 건조시켜 원하는 화합물(203.6mg)을 얻는다. 원하는 화합물(40.6mg)은 상기의 여액에서도 회수된다.
생성물의 융점 : 적외선흡수스펙트럼, NMR 스펙트럼은 실시예 15에서 얻어진 것과 일치된다.
[실시예 38]
7β-[D-2-(6,7-디하이드록시크로몬-3-카복스아미도)-2-(4-하이드록시페닐)아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-카복시메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨 -4-카복시산.
실시예 19에서 얻어진 화합물(35mg)을 메탄올(1㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.37㎖)를 한방울씩 첨가한다. 20분후, 0.1N수산화나트륨(40㎕)을 더 첨가한다. 이 반응용액의 pH값은 1N염산을 첨가하여 약 7이 되도록 조절한다. 감압하에서 내부분의 메탄올은 실온에서 증류되어 없어진다. 용액의 pH값은 1N염산을 첨가하여 2.5정도 되도록 조절한다. 그 결과 생기는 침전물은 여과에 의해 수집되고 물로 세척하고 계속하여 에틸 에테르로 세척한후, 건조시켜 원하는 생성물(25mg)을 얻는다.
생성물의 융점, 적외선 흡수스펙트럼, NMR스펙트럼은 실시예 15에서 얻어진 화합물의 것들과 일치했다. 상기 실시예에서 산출된 화합물들온 항균성을 알아보기 위하여 시험관내 시험되었다.
[방 법]
최소억제농도(MIC)는 일본 화학요법회의 표준 한천희석법을 사용하여 측정되었다.
화합물은 적당한 용매에 용해시키고(나트륨염에 대한 살균수와 우리산인 아세톤튼-물(1 : 1), 연속적인 두번의 희석이 수행되었다. 세파졸린의 나트륨염이 대조화합물로 선택되었다.
각 희석액의 분취량 1㎖를 테트라접시에 있는 뮐러 힌톤 한천 9㎖와 혼합하여 화합물을 포함한 한천만이 연속적으로 묽은 농도를 갖도록 했다. 한천을 고화시킨후 판을 제균 배양기에 넣어 37°로 1.5-2시간 놓아둔다(이때 뚜껑은 약간 열어두어 아세톤이 판에서 증발되도록 해준다).
시험유 기체는 트립티 케이스 소이 배양액에서 37℃로 18시간동안 성장하여 염수에 희석시켜 대락 1㎖당 106의 균체가 형성되도록했다. 각 세포 현탁액을 1루우프 풀(loopful)정도 상기한 천판에 옮겨 MIC를 측정하기 전에 18시간동안 37℃로 배양한다.
그 결과는 표 2에서 보여주고 있다. 여기서는 실시예 5의 화합물이 선택되어 실시예 5의 a)항에 기술한대로 유리 카복시산의 형태로 사용되었다.
[표 2]
Figure kpo00036
Figure kpo00037
* β-락타아제 생성 박테리아
** 세파조린의 나트륨염
[실시예 39]
정제의 제조 단위(mg)
실시예 2의 화합물 50
결정성 셀룰로오스 80
카복시메틸 셀룰로오스의 칼슘염 38
Figure kpo00038
위의 구조를 사용한 종래의 과정에 의해 정제를 제조하였다.
[실시예 40]
정제의 제조 단위(mg)
실시예 15의 화합물 250
결정성 셀룰로오스 80
카복시메틸 셀룰로오스의 칼슘염 38
Figure kpo00039
위의 구조를 사용한 종래의 과정에 의해 정제를 제조하였다.
[실시예 41]
정제의 제조 단위(mg)
실시예 28의 화합물 280
결정성 셀룰로오스 80
카복시메틸셀룰로오스의 칼슘염 38
Figure kpo00040
위의 구조를 사용한 종래의 과정에 의해 정제를 제조하였다.

Claims (1)

  1. 하기식(II)의 화합물과 하기식(III)의 화합물을 반응시키는 것으로 구성된 하기식(I)의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서
    R1은 저급알칸오일옥시, 카르복시알킬티오 또는 질소함유 헤테로시클릭티오기인데 질소함유 헤테로시클릭기는 피롤릴, 피리딜과 그의 N-산화물, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸, 1,2,3-릴티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사티아졸릴, 모르폴리노, 벤조티아졸릴과 벤즈옥사졸릴 등으로부터 선택되며 이들 헤테로시클릭기는 알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 카르보닐알킬로 치환된다 ; R2는 수소 또는 히드록시.
    R3, R4, R5와 R6는 각각 수소, 히드록시, 저급알칸오일옥시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-할로겐, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 니트로, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐옥시로 구성된 군에서 선택된다.
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