SU1130569A1 - Производные 7 @ -метоксицефалоспорина или их натриевые соли,обладающие противомикробной активностью - Google Patents

Abstract

I. Производные 7сС-метоксицефалоспорина общей формульг ОСИ, Rj 9 CH-CONH -Ns CK2-R, СООИ где R - ацетоксигруппй., тетразол-5- -илтиогруппа, замещенна  в. положении 1 метилом, этилом -диметиламиирэтилом, карбоксиметштом или метоксикарбо нилметилом, 1,3,4-тиадиазол -2-илтиогруппа, свободна  или замещенна  в п-оложении 5 метилом или карбоксимети- лом, или 1,3,4-oкcaдиaзoл-2-илтиoгpyппa , замещенна -в .положении 5 карбоксиметилом; R атом водорода или оксигруппа} R,- атом водорода или метоксигруппа , Rb- атом водорода или окси-,нитро- ,ацетокси-,этоксикарбонилокси- КПК 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода или хлора или Не бензилокси-, ОКСИ-, ацетокси- , этоксикарбонилоксиили .,2,2-три и10рэтокс.икарбонилоксигруппа; атом водорода, метил или R. окси- или ацетоксигруппа, или их натриевые соли, обладающие противомикробной i активностью. W 2.Производные 7оС-метоксицефалоспорина формулы по п. 1, где R;j - 1-карбоксиметилтетразол-5-нлтиогруппа , 5-карбоксимеТШ1-1 ,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5 карбоксиметил -1,3,4-оксадиазол-2-илтио00 группа; RZ оксигруппа; ЯзиЯб Q1 атом водорода; - оксигруппа, 4 5 О5 .или их натриевые соли, обладающие противомикробной активностью. 3.7 - D-2-

Description

-цефем-4-карбонова  кислота и ее натриева  соль, обладающие противомик .робной активностью.

5. 7Д -fD-2-(6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо}-7 з{ ,-метокси-3-(5-карбоксиметил-1 ,3,4-оксадиазол-2-ш1) -тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота и ее натриева  соль,обладающие противо микробной активностью.

Приоритет по признакам: 04.03.80 при R - ацетоксигруппа, 1-метилтетразол-5-ш1тиогруппа или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа; . .

ft., - атом водородаили юксигруппа; Rj- атом водорода или метоксигруппа; атом водорода или окси;

нитро- или ацетоксигруппа; RJ - атом водорода или хлора или

бензилокси-, окси- или ацетосигруппа; Rg атом водорода, метил или окс

или ацетоксигруппа; .или их натриевые соли. 08.07.80 при R 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа; Й оксигруппа; R, - атом водорода;

R ( - атом водорода, или оксигруппа;

Rg - оксигруппа;

R - атом водорода или оксигруппа; или их натриевые соли. 07.01.81 при R - ацетоксигруппа, /тетразол-5-илтиогруппа, замещенна  в положении 1 метилом, этилом, Э -диметиламиноэтилом , карбоксим тилом. или метоксикарбонилметилом , 1,3,4-тиадиазол-4-илтиогруппа , свободна  или замещенна  в положении 5 метилом или карбоксиметилом , или 1,3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа , замещенна  в положении 5 карбоксиметилом;

R J1 - атом водорода или оксигруппа;

RJ - атом водорода или метоксигруппа;

H/J - атом водорода или океи-, нитро- , ацетокси-, этоксикарбонилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

Rg - атом водорода или хлора или

бензилокси-, окси-. ацетоксиэтоксикарбонилокси- или 2,2,2 -трихлорэтоксикарбонилоксигруппа;

Н - атом водорода, метил или окси- , или ацетоксигруппа; млн их натриевые соли.

Эта цель достигаетс  новыми производными 7сХ: метоксицефалоспорина формулы Я -снгН IONH-CH-CONH о соон где R. - ацетоксигруппа, тетразол-5-илтиогруппа , замещенна  в положении I метилом, этилом, -диметиламиноэтилом, карбоксиметилом или метоксикарбо- нилметилом, 1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа , свободна  или замещенна  в положении 5 метилом ИЛИ карбоксиметилом , или 1,3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа , згшещенна  в положении 5 карбоксиметилом; атом водорода или оксигрупатом водорода или метоксигруппа; атом водорода или окси-, нитро- , ацетокси-, этоксикарбо нилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода или хлора или бензилокси-, ОКСИ-, ацетокси- , этоксикарбонилокси- или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксигруппа; атом водорода, метил или окси- или ацетоксигруппа,или их натриевь1ми сол ми, обладающими противомикробной активностью. Наиболее предпочтительными  вл ютс  производные 7о(.-метоксицефалоспорина формулы (Т),.где R/, - 1-карбоксиметилтетразол-5-илтиогруппа , 5-карбок симетил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиогруппа или 5-карбоксиметил-1 ,.3,4-оксадиазол-2-илтиогруппа; Rj. оксигруппа; R3 и R- - атом водорода; Rg оксигруппа, или их натрие соли, обладающие противомикроб вые ной активностью. Особенно Предпочтительными  вл ютс  соединени : 1 f -ГО-2-{б, 7-диоксихромрн-3-карбоксамидо )-2(4-оксифенил)-ацетамидо -7оС-метокси-3- (1-карбоксиметИлтетразол-5-ил ) -тиометил-тЗ-цефем-4-карбонова  кислота и. ее натриева  соль, обладающие противомикробной активностью ) 7 Э (6,7-диоксихромон-З-карбоксамидо ) -2- (4--оксифенил) -ацетамрщо}-7 о(, -метокси-3- (5-карбоксиметил-1,3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота и ее натриева  соль обладаюпще противомикробной активностью; 1 - 0-2-(б,7-диоксихромрн-3-карбоксампдо ) -2- (4-оксифенил) -ацетамидо | -Id . -метокси-3-(5-карбоксиметил--1 ,3, 4-оксад,иазол-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота и ее натриева  соль, обладающие противомикробной активностью. Способ получени  соединений общей формулы () основан на известной реакции N-ацилировани  7- 2-амино-2- (фенил- или h -оксифенил)-ацетамидо цефалоспорина и заключаетс  в том, что соединение формулы . R -O-CH-CONH-f-fS -Nv CHf-R СООН ц, где и Rji имеют указанные значени , или его соль или гидрат подвергают, взаимодействию с соединением формулы : 3 о CONH где R , R/, R и Rg имеют указанные значени , или с его реакционноспособным производным с образованием соединени  форь{улы (Т) , или, в случае необходимости , с образованием его натриевой соли. В этой реакции, когда используемым соединением формулы (III)  вл етс  свободна  карбонова  кислота, предпочтительно реакцию провод т в присутствии конденсирующего агента, например N,i -дициклогексилкарбодиимида , N, N -диэт1шкарбодиимида, N-цнклоreKCj-in-N -морфолиноэтилкарбодиимида, этилового эфира фосфорной кислоты, фосфороксихлорида или оксалилхлорида. Б качестве реакционноспособного производного по карбоксильной группе соединени  формулы (III) используют такое как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты, симметричный элгидрид кислоты, смешанный ангидрид, производное эфира хлоркарбоновой кислоты , триметилуксусной кислоты или дифенилуксусной кислоты, активный эфир с 2-меркаптопиридином, цианометаном, П-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или пентахлорфенолом или активный амид кислоты, как производное М-ацилсахарина шш N-ацилфталимида. Реакцию провод т в инертном растворителе при -50 - 50 С, предпочтительней -20-30 С, в присутствии или в отсутствие основного реагента или силилирующего агента. Представител ми инертных раствори телей могут быть ацетон, тетрагидроф буферный раствор при 50-70 С в присутствии бикарбоната натри , гидроокиси натри  и/или подобных реагентов . Кроме того, соединение формулы (Т), где R  вл етс  5-тетразолилтио2- (1,3,4-тиадиазолил)тио- или 2- (1,3,4-оксидиазолил)тиогруппой, замещенной карбоксиметильной группой, также может быть получено гидролизом этерифицированной в сложный эфир карбоксигруппы этой карбоксиметильной гру,ппы, В качестве основани  могут быть использованы гидроокись или карбонат натри  или кали . Предлагаемые, соединени  про вл ют высокую противомикробную активность и  вл ютс  эффективными против грамтоза; диспергирующих агентов и загустителей , таких как арабска  ка;медь , трагакант, натриева  соль карбоксиметилцеллншозы , метилцеллголоза, аргинат натри . . Препараты дл  инъекций могут быть приготовлены при использовании изото нических агентов таких как глюкоза, хлористый натрий, сорбитол, в случае необходимости, суспендирующих агентон , поверхностно-активных веществ, регул торов значени  рН. Кроме того, препарат дл  инъекции может быть в форме порошка, который может быть приготовлен при использовании основа НИН, такого как масло какао, полиэтиленгликоль , Уайтепсол (торговый ;знак фирмы Динамит-Нобель-АГ), и в случае необходимости поверхностноактивное вещество. Пример 1. 7- 4Ь-2-(б,7-Диацетоксихромон-3-карбоксамидо )-2- (4-6ксифенил) ацетамидо -7с -метокси-3- (1-метил 5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота, а)6,7-Диацетоксихромон-3-карбоно ва  кислота, хлорангидрид. Смесь 18,4 г 6,7-диацетоксихромон -3-карбоновой кислоты, 450 мл бензол 8,6 г хлористого тионила и 3 мл ди метилформамида кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавл ют 300 мл гексана, -и выделившийс  осадок выдеА л ют фильтрацией. Таким образом, пОл чают 17,6 г целевого продукта. К-спектр поглощени , (см , нуджощ 1780, 1755, 1660, 1625. б)7;й- D-2-(6,7-Диацетоксихромон -3-карбоксамидо)-2(4-оксифенил) ацетамидо -7 сС-метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометил,-3-цефем-4-карб нова  кислота. Соль 7j5 - 0-2-амино-(4-оксифенш1ацетамидо -7оС -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометил-З-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мл) суспендируют в этилаце тате (7,5 мл). К суспензии добавл ют при ОС и перемешивании М,0-бис(триметилсилил )ацетамид (417 мкл) и после перемешивани  в течение 15 мин пр О С добавл ют 78,2 мг хлорангидрида кислоты, полученного ранее(п.С , и смееь перемешивают при О С в течение полутора часов. В реакционный раствор добавл ют 100 мл этилацетата, и смесь последовательно промывают порци ми по 20 ип 0,5 н. сол ной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным водным раствором хлористого натри . Выделившийс  органический слой отдел ют и высушивают над сульфатом магни . Растворитель удал ют перегонкой, и остаток раствор ют в ацетоне (15 мл) и оставл ют вьщерживатьс  в течение ночи. Растворитель удал ют перегонкой и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Образовавшийс  таким образом осадок выдел ют фильтрацией, получа  150 мг неочищенного продукта. Этот продукт очищают посредством тон-, кослойной хроматографии на силикагеле , получа  79 мг целевого продукта. Т.пл. 175-185 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 49,81; Н 3,67; N 12,32. ,jS Найдено, %: С 48,25; Н 3,58; N 11,20. ИК-спектр поглощени , (см, нуджол): 1770-1790, 1715, 1670, 1620. ЯМР-спектр, (млн.доли, диметилсульфоксид - d): 2,34 (ЗН, синглет), 2,36 (ЗН, С); 3,40 (ЗН, S), 3,34 (1Н, d, J 18HZ); 3,66 (IH, d, J 18HZ), 3,90 (ЗН, S); 4,12 (1Н, d, J 13HZ), 5,06 (IH, S); 5,68 (IH, d, J 8HZ), 6,73 (2H, d, J 8,5HZ) ; 7,30 (2H, d, J 8,5HZ), 7,86 (IH, S); 8,02 (IH, S), 9,03 (IH, S). Пример 2. 7;3-fO-(7,8-Диaцeтoкcиxpoмoн-3-кapбoкcиaминo )-2- (4-оксифенил ацетамидо -7оС-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил-3- -цефем-4-карбонова  кислота. а) 7,8-Диацетоксихромон-З-карбонилхлорид . Смесь 9,5 г 7,8-диацетоксихромон- -3-карбоновой кислоты, 2,6 мл хлористого тионила, 0,1 мл диметилформамида и 300 мл бензола кип т т 1,5 ч с обратным холодильником и затем дополнительно добавл ют 2,6 мл хлористого тионила и 0,1 мл диметилформамида. Затем весь объем кип т т с обратным холодильником дополнительно в течение 91 часа. После этого растворитель отгон ют при перегонке и остаток растирают в порошок с н-гексаном. Получен ный таким образом твердый порошок вы дел ют фильтрацией. Таким образом получают 9,3 г целевого продукта, ИК-спектр поглощени , ( нуджо 1780, 1770, 1670, 1620. б) 7 -fD-2-{7,8-Диaцeтoкcиxpoмон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил) ацетамидо -7 оС метокси-3-(1-метил-5-тетразолил )тиометил/-3-цефем-4-карбонова  кислота, Соль 7 -f0-2-амино-2-(4-оксифенил )ацетамидрЗ-7оС метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксус ной кислоты (150 мг) суспендируют в 7,5 мл этилацетата, к ней добавл ют М,0-бис(триметш1силил)ацетамид ( 417 мкл) при О С и перемешивании. К полученной смеси добавл ют хлорангидрид кислоты (78,2 мг), который был получен ранее (п.О) , и весь объем перемешивают при в течение 3ч. Реакционный раствор после доба лени  к нему 100 мл этилацетата. по следовательно промывают порци ми по 20 мл 0,5 н.сол ной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным водным раствором хлористого натри . Ост&кщийс  осадок после удалени  из него растворител  при перегонке раст вор ют в 15 мл ацетона, и оставл ют раствор сто ть в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгон ют из раствора, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром, получа  98 мг неочищенного продукта который .промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотноше НИИ 9tО,5:О,5, получа  69 мг целевого продукта. Т. Ш1. 175-190с. Элементный анализ: Вычислено, %: С 49,81; Н 3,67; N 12,32. C3}H2qN;0,3 Sz Найдено, %: С 49,24; Н 3,89; N 10,29. ИК спектр поглощени , { си нуджол : 1.770-1790, 1715, 1670, 1615. ЯМРгспектр, (млн.доли, DMCO-dg): 2,37 (ЗН, S), 2,43 (ЗН, S); 3,40 (ЗН, S), 3,6 (2Н, Ьг); 3,89 (ЗН, S), 4,16 (1Н, d, J 13 HZ); 10 9 4,36 (1Н, S, J 13HZ), 5,06 (1Н, 5,67 (1Н, J HZ). 6,73 (2H,d, J 8,5HZ); 7,30 (2Н, d, J 8,5 HZ), 7,55 (IH, d, J 9HZ); 9HZ), 8,99 (1Н, 8,10 (IH, d, J S). Пример 3. (б,7-Диоксихромон-3-карбоксиамидо )-2-(4-оксифенил ) -ацетамидо -7 (X. -метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. СХ ) 6,7-Диоксихромон-З-карбоиова  кислота. В течение 1 ч кип т т с обратным холодильником смесь 888 мг 6,7-диоксихромон-3-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила. Затем из реакционной смеси удал ют перегонкой весь непрореагировавший хлористый тионил. К остатку добавл ют бензол, и смесь подвергают перегонке. Остаток растирают в порошок с дихлорметаном, полу 719 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощени , (, нуджол ): 1780, 1765, 1645, 1625. 6) 7Р (б,7-Диоксихромон-3- . -карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо}-7 оС-метокси-3-(1-метил-5-тетр азолил)тиометил-З-цефем-4-к арбонова  кислота. Соль 7J3 - 0-2-амино-2-(4-оксифенил ) ацетамидо -7о(-метокси-3- l -метил-5-тетразолил )тйометш1-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (150 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата и добавл ют в суспензию при О С и перемешиваНИИ 417 мкл М,0-бис(триметилсилил) ацетамида,. К образовавшейс  смеси добавл ют при 0°С и перемешивании хлорангидрид диоксихромон-3-карбоновой кислоты (58 мг), который был получен в п. йЛ Еще раз добавл ют 417 мкл Ы,0-бис(триметилсидил)ацетамида, и все количество перемешивают при О С в течение трех часов. После добавлени  150 мл этилацетата к реакционному раствору смесь последовательно промывают порци ми по 30 мл 0,5 н,сол ной кислоты, дважды дистиллированной водой и насыщенным раствором соли . Из смеси вьщел ют органич.еский слой, высушивают над сульфатом магни , и отгон ют растворитель. Полученный таким образом остаток раствор ют в ацетоне (30 мл) и оставл ют выдерживатьс  в течение ночи при комнатной температуре. После удалени  фильтрац ей небольшого количества нерастворим го вещества растворитель отгон ют. К остатку добавл ют этиловый эфир, что бы провести растирание в порошок остат ка. Таким образом, после фильтрации {получают целевое вещество (105 мг). Т.пл. 160-185 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 28,94; Н N 13,78. S Найдено, %: С 46,42; Н 3,38; 10,38. ИК-спектр, (см, нуджол): 1770:1780 , 1710, 1665, 1615 ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d,): 3,40 (ЗН, S), 3,89 (3«, S); 4,11 (1И, d, J 13HZ), 4,34 (1Н, d, J 13HZ); 5,04 (Ш, S), 5,64 (1Н, d, J BHZ); 6,73 (2Н, d, J 8,5HZ), 6,97 (Ш 7,29 (2Н, d, J 8,5HZ), 7,39 (IH, S); 8,85 (IH, S). Пример 4, (7,8-Диоксихромон-3-карбоксиамидо )-2-(4- -оксифенил)-ацетамидоЗ-7 oC-метокси-3 (1-метил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Л) 7,8-Диоксихромон-З-карбонилхлорид , 7 J 8-Диоксихромон-З-карбоновую кислоту (6,6 rj кип т т в смеси с 25 мл хлористого тионила в течение I ч. Оставшийс  в реакционной смеси непрореагировавший хлористый тионил отгон ют, после добавлени  к остатку бензола, смесь снова подвергают перегонке . К остатку добавл ют Н -гексал , чтобы провести растирание остат ка в порошок. Полученньш таким обраsoMj твердый порошок вьщел ют фильтрацией . Так получают 7,2 г целевого продукта,j ИК-спектр поглощени , (см7 нуджол ) : 1775, 1660, 1620. 6) 7Д (7,8- 1иоксикрамон-3-кар оксамидо)-2-(4-oкcифeнил)-aцeтaмидoЗ -7 d. -метокси-3-(1-метил-5-тетразолил тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота . : Соль 7je - и 2-амино-2-(4-оксифени ацетамидо}-7 о{. -метокси-3- (1 -метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (i50 мг) подвергают суспендированию в 7,5 мл этилацетата. К этой суспензии при О С добавл ют при перемешивании 417 мкл К,0-бис(тримётилсилил )ацетамида, и к полученной смеси добавл ют при и перемешивании 58 мг 7,8-диоксихромон-З-карбонилхлорида , который был получен в п.с4. Ввод т дополнительно 417 мкл N,0-6Hc (триметилсилил)ацетам1ща, и все количество перемешивают при О С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавл ют 150 мл этилацетата. Смесь последовательно промывают порци ми по 30 мл 0,5 Н.сол ной кислоты, дистиллированной воды (дважды) и насьш(енного солевого раствора. Вьщеленньш органический слой высушивают над сульфатом магни , и затем отгон ют из него растворитель при перегонке. Остаток раствор ют в 30 мл ацетона, и оставл ют раствор вьщерживатьс  при комнатной температуре в течение ночи. Небольшое количество выделившегос  нерастворимого вещества удал ют при фильтрации, и растворитель отгон ют из фильтрата. Оставшеес  вещество растирают в порошок с этиловым эфиром. Так получают 88 мг неочищенного продукта. Последний раствор ют в смеси этилового эфира, ацетона и метанола в соотношении 1:1:1 по объему. После удалени  нерастворенного вещества фильтрацией фильтрат концентрируют и оставшеес  веще ство растирают в порошок с этиловым эфиром. Полученное твердое вещество промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в объемном соотношении 8:1:1. Таким образом, получают 21 мг целевого продукта. Т.пл. 170-200°С (разложение). Элементный анализ: Выделено, %: С 48,94; Н 3,54; N 13,78. . C gHi5N-/OiiSi HaifleHo, %: С 43,08; Н 3,26; N 9,03. ИК-спектр поглощени , (см нуджол ): 1770-1780, 1710, 1665, 1615. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,40 (ЗН, S), 39,90 (ЗН, S); 4,13 (1Н, d, J - 13Нг),„4,34 (Ш, di J : 13HZ); 5,05 (IH, S), 5,64 (IH, d, J - 7HZ); 6,73 (2Н, d, J 8,5HZ), 7,04 (IH, d, J 9HZ); 7,30 (2H, d, J 8,5Нг), 7,51 (IK, d, J 9HZ); 8,91 (IH, S). 7/} (6,7-Ди Пример 5 оксихромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7. -метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова  кислота и её натриева  соль С() 7 В - f0-2- (6,7-Диоксихромон-З-карбоксамидо ) -2-фенилацетамидо -1 -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Соль 7 J5-(П-2-ам1ШО-2-фенилацетамидо )-7 об-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (700 мг) суспен дируют в этшшцетате (35 мл). К этой суспензии добавл ют при О С и перемепшвании 2,2 мл К,0-бис(триметилсилил )ацетамид (2,2 мл). По истечении 10 мин туда добавл ют 305,5 мг 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорида, полученного в п. d {пример 3J. Смес перемешивают в течение 1 ч при О С и затем в течение 2 ч при 15 С. К реакционной смеси добавл ют 700 мл этилацетата, и все количество последовательно промывают порци ми по 140 мл н. сол ной кислоты, дистиллированной воды ( дважды и насыщенного водного раствора хлористого натри . Отделившийс  органический слой вццел ют и высушивают над сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют из смеси, и остаток раствор ют в ацетоне (70 мл), а раствор оста л ют вьщерживатьс  при комнатной тем пературе в течение ночи. Растворител отгон ют из раствора, и остаток растирают в порошок с этиловым эфиром. Твердую массу промывают смесью этилового эфира, ацетона и метанола в соотношений 9:0,5:0,5 по объему. Таким образом, получают 181 мг целевог продукта. Т. пл. 200-250°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, Z: С 54,46; Н 3,94; N 6,57. C gHjsNjO iS Навдено, %: С 48,85; Н 3,73; N 6,83. ИК-спектр поглощени , (см, нуджол ): 1780, 1730, 1710, 1665, 1635. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 691 2,00 (ЗН, S), 3,18 (1Н, d, J 18HZ); 3,41 (ЗН, S), 3,52 (Ш, d, J 18HZ); , 4,60 (IH, d, J 13HZ); 4,90 (IH, d, J 13HZ); 5,11 (IH, S), 5у81 (IH, d, J 7,5HZ); 6.98(IH, S), 7,1-7,6 (5H, m);; 7,40 (IH, S), 8,86 (Ш, S). 5)Натриева  соль карбоновой кислоты , полученной в п. СИ, Карбоновую кислоту ( 30 Mrj, полученную в п. с , раствор ют в 1,2 мл тетрагидрофурана. К этому раствору при перемешивании добавл ют 94 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагидрофуране . Образовавшийс  осадок отдел ют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном . Таким образом, получают 24 мг целевого продукта. Т, пл. 200-230 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 52,65; Н 3,66; N6,35 ,, S Найдено,%: С 48,84; Н 3,56; N 5,60. ИК-спектр поглощени , , нуджол ): 1765, 1730, 1665, 1610-1630. ЯМР-спектр, (мЛн. доли, DMCO -d): 1.99( ЗН, S), 2,96 (1Н, d, J 17HZ); 3, 43 (ЗН, S), 3,50 (IH, d, J 17HZ); 4,67 (IH, d, J 12HZ); 4,86 (IH, d, J 12HZ); 4,95 (IH, S), 5,86 (IH, d, J 7,5HZ); 6,97 (IH, S), 7,37 (IH, S); . 7 J-7,7 (5H, m), 8,83 (IH, S). 6)Динатриева  соль соединени , полученного в п. Д), т.е. натриева  соль 7JB (6-окси-7-натрийоксихромон-3-карбоксамидо )-2.-фенилацетамидо -7оС -мётОкси-3-ацетоксиметил- -З-цефем-4-карбоновой кислоты. Полученное в п. с соединение { 30 мг) раствор ют в 0,6 мл диметилформамида. К полученному таким образом раствору при перемешивании добавл ют 282 мкл 0,5 М раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в диметилформамиде . Полученный раствор по капл м ввод т при перемешивании в 7 мп этилацетата . Образовавшийс  при этом осадок вьщел ют фильтрацией и промьшают этил 1511 ацетатом. Таким образом, получают 20 мг целевого продукта. Т. пл, 200-230 0(разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 50,95; Н 3,39; N 6,15 CigK gN NajOu Найдено, %: С 47,17; Н 3,78; N 5,34. ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1765, 1730, 1665, 1610-1630. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg): 1,98 (ЗН, S), 2,92 (1Н, d, J 17HZ); 3,38 (1Н, d, J 17HZ), 3,42 (1Н, S) 4,68 (1Н, d, J 12HZ), 4,82 (IH, d, J 12HZ); 4,92 (IH, S), 5,84 (IH, d, J 8HZ),; 6,04. (IH, S), 6,94 (IH, S); 7,2-7,7 (5H, m), 8,54 (IH, S). Пример 6. (6,7-Диоксихромон-З-карбоксиамидо ) -2-фенилацетамид9}-7о (-метокси-3- 2,5-метил- - (1,3,4-тиадиазолил| тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Полученное i п. с (пример 5) соединение (ЮО мг) и 87 мг 2-меркапто-5 -метил-1,3,4-тиадиазола раствор ют в мл диметилформамида. К полученному при этом раствору пб капл м добавл ют при 65 С и перемешивании смесь 83 мг бикарбоната натри , дистиллированной воды (2,5 мл) и фосфорнокислого буферного раствора {5 мл}. Все это количество перемешивают при 65С в течение дополнительных 12 ч, охлаждают льдоми фильтруют. К фильтрату добавл ют 15 мл дистиллированной воды и 1,5 мл 1 Н.сол ной кислоты . Выпавший осадок отдел ют при фильтрации, и промывают его последовательно дистиллированной водой, изопропиловым спиртом и этиловым спиртом , получа  целевой продукт, За исключением указанного, растворители или отработанные, промывки рекуперируют , т.е. отгон ют изопропиловый и этиловый спирт. Собранный осадок растирают со смесью этилового эфи.ра и этанола в объемном соотношении 4:1 и промывают этиловым эфиром дл  того, чтобы рекуперировать дополнительное количество целевого продукта. Таким образом, получают в сумме 30,4 мг объединенного продукта. 30569 N 5 N жо 10 15 d 20 7 в 25 р о а т л N 35 N ж ° d ( 50 то -о 55 де ло 6 Т. пл.. 188-190°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 50,63j Н 3,54; 9,84. 5з Найдено, %: С 49,12; Н 3,88; 8,51. ИК-спектр поглощени , (см.т , нудл ): 1770, 1660, 1610, 1520. .ЯМР-спектр, (млн. доли, DMCQ-d); 2,69 (ЗН, S), 3,23 (1Н, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), .3,61 (IH, d, J I3HZ); 4,.13 (IH, d, J 13HZ); 4,50 (IH, J 13HZ); 5,09 (IH, S), 5,83 (IH, d, J 8HZ); 6,99 (IH, S), 7,20-7,60 (5H, M); 7,42 (IH, S), 8,87 (IH, S). Соединени , описанные в примерах .13, также были получены в соответсти с методами, указанными в примех 1-6. Пример 7. (7,8-Дисихромон-3-карбоксиамидо )-2-фенилетамидо -7оС-метокси-3-ацетоксимел-З-цефем-4-карбонова  кислота. Выход 18%, Т.пл. 200-240 0 (разжение ). Элементный анализ: Вычислено, %: С 54,46; Н 3,96; 6,57. СгэН25ЬзО,г8 На1щено, %: С 53,75; Н 4,01; 6,23. ИК-спектр поглощени , (см нудл ): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620. ЯМР-спектр, (мпн.доли, DMCO-dg): 2,00 (ЗН, S), 3,19 (1Н, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), 3,52 (IH, d, J 18HZ); 4,61 (Ш, d, J 13HZ); 4,88 1H, J 18HZ).; 5,11 (IH, S), 5,81 (IH, d, J 7HZ); 7,03 (IH, d, J 8,5HZ); 7,1-7,6 H, m); 8,93 (IH, S). Пример 8. (5-Meксихромон-З-карбоксиамидо )-2-(4ксифенил )ацетамидоЗ-7 об-метокси-31-метил-5-тетразолш1 )тиоиетил-3-цем-4-карбонова  кислота. Выход 57%, Т. пл. 170-195 С (разжение . Элементный анализ: Вычислено, %: С 50,77; Н 3,83; N 13,82. ol 27 70io i Навдено, %:-С 48,78; Н 3,96; N 11,13., ИК-спектр поглощени , (см., нуджол ): 1770, 1730, 1670, 1620. ЯМР-спектр,. (млн.доли, DMCO-d); ЗЛО (ЗН, S), 3,90-(6Н, S); 4,10 (1Н, d, J 13HZ), m 4,36 (IH, d, J 13HZ); 5,07 (IH, S), 5,64 (IH, d, J 7,5HZ); 6.75(2H, d, J 8,5HZ), 7,08 ( IH d, J 8HZ) ; 7,20 (IH, d, J 8HZ), 7,30 (2H, d, J 8,5HZ); 7.76(IH, t, J 8HZ), «,85 (IH, Пример 9. Натриева  соль 7 Д -{D-2-(5-метоксихромон-3-карбокс амндо)-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7с1 метокси-3-(1-метш1-5-тетразолил)тио метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 88%, Т.пл. 200-230°С (разло жение;.. Элементный анализ: Вычислено, %: С 49,24; Н 3,58; N 13,40. СзоНр бМ7КаО,52. Найдено, %: С 49,01; Н 3,64; N 12,56. ИК-спектр поглощени , (см иуджол ): 1760, 1670, 1610. ЯМР-спектр, (млн,доли),DMCO-d.: 3,41 (ЗН, S), 3-89 .(ЗН, S); 3,91 (3H, S), 4,25 (2H, br, S); 4,88 (IH, S), 5,68 (IH, d, J 7HZ); 6,75 (2H, d, J 8,5HZ); 7,09 (I d, J 8HZ);.. 7,21 (IH, d, J 8HZ),. 7,30 (2H, d, J 0,5HZ); 7 77 (IH t J 8HZ) 8 85 (Ш пример 10. 7 (XpoM -3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил) ацетамидоЗ-7о(-метокси-3-(1-метил-З-тетразолилутиометил-3-цефем-4-ка бокова  кислота. Выход 34%, Т.пл. 175 200С (разложение ). . Элементный анализ: Вычислено, %: С 51,24; Н 3,71; N 14,43. С 9Н25М709 г 918 Найдено5 %: С 49,12; Н 3,90; N 11 ,62. ИК-спектр поглощени -j (см ., нуджол ) : 1770-1790, 1710-, 1665, 1615. ЯМР-спектр., (млн,доли, UMCO-d,) : 3,40 (ЗН, S), 3,90 (ЗН, S); 4,13 (1Н, d, j 13HZ), 4,36 (ГН, d, J 3KZ); 5,06 (1Ы, S), 5.,68 (H, d, J 7HZ); 6,75 (2H, d, J 8,5HZ), 7,31 (2H, d, J 8,5HZ); 7,4-8,1 (ЗН; m), 7,13 (IH, br. d. a ,8HZ)i 9,-9,04. (4н, S). Пример 1 i . 7 )-2--(6-Нктро хромой-3-карбоксамидо)-2-фенилацетам .щдоЗ -7оС-метокси-3--ацетоксиметил-3-дефем-4-карбонова . . к.ислота,. Выход 56%, Т.пл, 140 (разложение ) . Элементньш анализ; Вьмислено, %; С 52,50 Н N 8,75, . Найдено, %: С 52, Н 3,92; N 8,62. ИК-спектр поглощени 5 (см uyfi-- жол): 1775, 1740, 1720 1670, 1620, ЯМР-спектр, (млн,доли, ) ; . . 2,00 (ЗН, S), 3,21 (Ш, d, J 18HZ); 3,43 (ЗН, S), 3,54 (IH, d, J 18HZ); . 4,63 (1Н, d, J 13HZ); 4,92 (Ш, d, J - 13HZ); . 5,14 (IH, S), 5,86 (H, d, J 7,5HZ)| 7,2-7,7 (5H, m), 18,05 (IH, d, J, 9HZ); 866 (IH, dd, J - 9HZ, 2,5HZ); 8,87 (IH, d, J 2,5HZ), 9,13 (IH, p и M e p 12. (7 Хлорхромон-3-карбоксиамидо)-2-феш-шацетамидоЗ-7 х . -метоксй-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова  кислота, .Выход 41%, Т.пл. 150-165 С (разложение ). Элементный анал.из: Вычислено, : С 54,25; Н 3,77; N 6,55. С2дН2/,С1КзО,,о S Найдено, %: С 53,63; Н 3,73; N 6,53. .. ИК-спектр-поглощени , (, нуджол ): 1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605.

ЯМР-спектр, (.млн, доли, DMCO-d) : 2,01 (ЗН, S), 3,21 (1Н, d, J

18HZ);

3,44 (ЗН, S), 3,53 (1Н, d, J I8HZ);

4,64 (1Н, d, J 13HZ), 4,92 (Ш,

d, J 13HZ);

5,13 (IH, S). 5,84 (IH, d, J

7,5KZ);

7,1-7,9 (6H,.m), 8,02 {IH, d, J

2HZ);

8.20(IH, d, J 8,5HZ), 9,05 (1H, S).

Пример 13. 7;8- D-2-(7-Бeнзилoкcи-8-мeтилxpoмoн-3-кapбoкcaмидo

-2-фенилацетамидоД-7с.-метокси-ацетосиметил-З-цефем-4-карбонова  кислота Выход 46%, Т.пл. 145-170 0 (разложение ) .

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 61,06; и 4,57; N 5,77.

СзтНзз гО S

Найдено, %: С 60,28; И 2,48;

N 5,70.

ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ).: 1780, 1740, 1725, 1705, 1665,

1615

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 2,01 (ЗН, S), 2,34 (ЗН, S);

3.21(1Н, d, J 18HZ); 3,44 (ЗН,

S);

3,54 (IH, d, J 18HZ), 4,64 (IH, d, J. 13HZ);

4,92 (IH, d, J I3HZ), 5,13 (IH,

S);

5,36 (2H, S), 5,84 (IH, d, J 7,5 HZ);

7,2-7,7 (ПН, m), 9,03 (IH, S).

Пример 14. (6,7Диоксихромон-3 кар6оксамидо-2- (4-оксифенил )-ацетамидо -7 oC-метокси-З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбонова  кислота.

Соль . 7-0- в 2-амино-2-(4-оксифенил ) ацетамидо 7вС-метокси- 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и тpифтopyкcycIfoй кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В эту суспензию добавл ют 1,33 мл N,0-биc(тpимeтшICилил)aцeтамида , и смесь перемешивают при О С. Спуст  10 мин в суспензию добавл ют 289 мг 6,7-диоксихромон-З-карбонилхлорйда , как в п. С1 , к суспензию Дополнительно перемешивают в течение . двух часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до объема 10 мл, и концентрат вьтивают в 100 мл 0,5 н.сол ной кислоты при О С. Образовавшийс  при этом осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Его раствор ют в 100 МП тетрагидрофурана, и раствор высушивают над сульфатом мани . Затем раствор концентрируют прлизительно до 10 мл и выливают его в 100 мл этилового эфира. Образовавшийс  при этом осадок собирают филь трацией и высушивают, получа  294 м целевого продукта. Из фильтрата перегонкой удал ют растворитель и добавл ют к остатку смесь тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) дл  растирани  в порошок, посредств чего получают 102 мг целевого продута . В целом при этом получают 396 м целевого продукта.

Т.пл. приблизительно 250 С (разложение ) .

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 56,33; Н 3,58; N 5,97

Сз}Н25КзО,зЗ

Найдено, %: С 51,78; Н 3,90; N 6,22.

Ж-спектр поглощени , ( , нуджол ): 1770, 1720, 1710, I6I5-I650.

ЯМР-спектр, (млн.доли. DMCO-d):

2,01 (ЗН, S), 3,21 (1Н, Ьг, d, J 18HZ);

3,42 (ЗН, S); 3,54 (Ш, br, d, J 18HZ);

4,62 (IH, d, J 13HZ), 4,90 (IH dj J 13HZ);

5,10 (IH, S), 5,67 (IH, d, J . 7,5HZ);

6,74 (2H, d, J 9HZ), 6,98 (IH, S);

7,31 (2H, d, J 9HZ), 7,40 (IH, S);

8,86 (IH, S).

Пример 15. 7 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидо -1 oL -метокси-3- 1-карбоксиметил- -тетразолил)тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота.

Соединение (250 мг), полученное Kale описано в примере 14, и 85,3 мг 5-меркапто-1-карбоксиметилтетразола .раствор ют в 5 мл дийетилформамида. Бика рбонат натри  (149 мг) раствор ют в 10 мл калин-фосфатного буферного раствора (0,1 М, рН 6,4), и полученный раствор по капл м добавл ют в указанный раствор при 70°С в темение 45 мин при перемешивании. Смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4,5 ч. Затем реакционную смесь охлаз1одают до комнатной температуры и добавл ют в разбавленную сол иую кислоту ( 5 мл 1 н.сол ной кислоты + 100 мл воды) при О С и перемешивании. Образовавшийс  осадок собирают фильтрацией, и после его промывают этиловым эфиром , раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана и высушивают над сульфатом магни . Затем раствор концентрируют приблизительно до 6 мл, и концентрат добавл ют в 100 мл этилового эфира при перемешивании. Образовавшийс  осадок собирают фШ1ьтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают получа  124 мл целевого продукта.

Т.пл. 230-250°С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 47,68; Н 3,33; N 12,98.

C3oH2.5N,0,3 Si

Найдено, %: С 46,52; Н 3,27;

N 11,07.

ИК-спектр поглош;ёни , ( , нуджол ): 1.765-1775, 1730, 1660, 1610.

5ШР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg,) ;

3,42 (ЗН, S), 3,6 (2Н, Gr); ,

4,10 (Ш, d, J 14HZ), 4,50 (1Н, d, J 14HZ);

5,01 (1Н, S), 5,29 (2Н, Ьг, S);

5,68 (1Н, d, J 8HZ), 6,74 (2Н, d, J 8HZ);.

6,99 (IH, S), 7,31 (2H, d, J 8HZ);

7,40 (IH, S), 8,87 (IH, S).

Пример 16. (6, -Диоксйхромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил )ацетамидоЗ 7 oL -метокси-3-1-карбоксиметил-5-тетразолил )тиометил-З-цефем-4-карбонова  кцслота.

Соединение (26,6 мг), пол1К1енное в примере 15, раствор ют в 0,6 мл смеси метанола и тетрагидрофурана (1:1), и добавл ют 70,2 мкл 0,5 М метанольного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты при перемешивании смеси. Затем к реакционной смеси добавл ют 6 мл этилацетата, и образовавшийс  осадок собирают фильтрацией . Осадок промывают этилацетатом и затем этиловым эфиром и высуши вают, получа  19 мг целевого продукта .

Т.пл. около 250°С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 45,05; Н 2,90; N 12,26,

Найдено, %: С 44,55; Н 2,86; Ы 11 ,88.

ИК-спектр поглош;ени , (см , нуджол ): 1750-1775, 1660, 1600-1625,

ЯМР-спектр (млн.доли, DMCO-dg):

3.41(ЗН, S), 4,25 (2Н, Ьг);

4.66(2Н, Ьг, S), 4,91 (1Н, S);

5.67СШ, d, J 7,5HZ), 6,75 (2Н, d, J 8,5HZ);

7,03 (IH, S), 7,30 (2H, d, J 8,5HZ);

7.42(IH, S), 8,84 (IH, S). Пример 17. 7Д (7,8-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидоЗ-loi -метокси-3-ацетоксиметил 3-цефем-4-карбонова  кислота.

Соль 7 - D-2-aминo-2-|4-oкcифeншI aцeтaмидoJ -7а-метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кисдоты (230 мг) суспендируют в 7 мг тетрагидрофурана, и к этой суспензии добавл ют 454 мкл N,0-биc(тpимeтилcилил)aцeтaмидa при О С и перемешивании. Спуст  10 мин добавл ют 98 мг хлорангидрида кислоты , полученного в П.и примера 4, и перемешивание продолжают дополнительно в течение двух часов при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до 3 мл, и концентрат добавл ют к 0,5 н.сол ной кислоте (30 мл) при О С. Образовавшийс  осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Полученный таким образом порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловьМ эфиром, и высушивают, получа  153 мг :целевого продукта,

Т.пл. 220-260 0- (разложение) .

Элементный анализ:

вычислено, %: С 56,33; Н 3,58; N 5,97.

CjjHzsN O S

Найдено, %: С 55,91; Н 3,52; N 5,67.

ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1770, 1725,, 1710, 1660, 1б15.

ЯМР-спектр, (млн.доли DMCO-dg):

2,00 (ЗН, S), 3,42 .ЗН, S);

4,61. (Ш, d, J 13HZ); 4,90 (IH,. d, J 13HZ);

5,09 (IH, S), 5,66 (IH, d, J 7,5HZ);

6,73 (2H, d, J 8,5HZ), 7,04 (IH, d, J 8,5HZ);

7,30 (2H, d, J - 8,5HZ); 7,51 (IH, d, J 8,5HZ).

Пример 18. 7J5 D-2(7,8-Диоксихромон-З-карбоксамидо ) 2 (4-оксифенил )ацетамидоЗ-7 oi-метокси-3-(1 -карбоксиметил-5-тетразолил ) тиометил-3-цефем 4-карбонова  кислота.

Соединение (100 мг), полученное в примере 17, и 5-меркапто-1 карбоксиметилтетразол (34 мг) суспендируют в 2 мл диметилформамида. Раствор, полученный растворением бикарбоната натри  (60 мл) в 4 мл калий-фосфатного буферного раствора (0,1 М, рН 6,4) по капл м добавл ют к указанному раствору при в течение 30 мин при перемешивании. Дополнительно продолжают перемешивание в течение 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавл ют ее к разбавленной сол ной кислоте (2 мл)1 н.сол ной кислоты + + 40 мл вoдыJ при 0°С и перемешивании . Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Осадок раствор ют в тетрагидрофуране (20 мл) и высушивают над сульфатом магни . Затем раствор концентрируют приблизительно до 3. мл и концентрат добавл ют к 30 мл этилового эфира при перемешивании . Образовавшийс  осадок собирают фильтрацией и высушивают, получа  16 мл целевого продукта.

Т;пл. 220-240°С (разложение).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 47,68; Н 3,33; N 12,98.

2.

Найдено, %: С 46,89; Н 3,29;

N 12,26.

ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1770, 1725, 1710, 1660, 1610.

.ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,2 (ЗН, S), 5,01 (1Н, S);

5,28 (2Н, Ьг, S), 5,68 (Ш, .d, J 7,5HZ);

6,74 (2Н, d, J 8,5HZ), 7,04 (IH d, J 8,5HZ);.

7,30 2H, d, J 8,5HZ), 7,52 (IH, .d, J 8,5HZ);,8 ,91 (IH,S).

Пример 19. 7 -10-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )-д.цетамидо -7о(.-метокси-3 (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбоноБа  кислота.

а) 7 Э (трет-Бутоксикарбоксамидо )(2-тетрагидропиранил)оксифенил ацетамидо}-3- (1-метоксикарбонш1-метил-5-тетразолш1 )тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота, бензгидрильный эфир.

Метоксид лити  (133 мг) раствор ют в 4 мл метанола и 14 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в атмосфере аргона, и полученный раствор охлаждают до -74 С. 7JB-{D-2- трет-Бутоксикарбоксамид )(2-тетрагидропиранил )оксифенил1 -ацетамид --3J- (1-карбоксиметил-5-тетразолил тиометил-З-цефем-4-кар бонов а  кислота, дибензгидрильный эфир (1,009 г раствор ют в 3,5 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор добавл ют к раствору метоксида лити  под аргоном при перемешивании. Компоненты реагируют в течение 15 , в это врем  температура поддерживаетс  -74°С, затем добавл ют 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавл ют к 200 мл хлороформа и 50 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри , и все это перемешивают. Органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната-натри , затем водой и насьш;енным водным раствором хлористого натри . Этот слой высушивают над сульфатом магни , и растворитель удал ют перегонкой. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем , использу  элюирующий раство-ритель , включающий этилацетат и бен зол в отношении 15:85, посредством чего получают 549 мг целевого продукта .

ИК-спектр поглощени , (см нуджол) : 4780, 1750, 1660-1720.

S) Бензгидрильный эфир 7ji-{D-2 (трет-бутоксикарбоксамидо)--2- 4-(2-тетрагидропиранил )оксифенил ацетамидо}-7 о{-метокси-3- (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-каобоновой кислоты.

Раствор ют 7 мл .метанола и 14 мл тетрагидрофурана 239 мг метоксида лити  при комнатной температуре в атмосфере аргона.

В 4,8 мл тетрагидрофурана раствор ют 1,595 г соед шени , полученного в п.с , и раствор добавл ют в тече251 ннё одной минуты под аргоном в раст; вор метоксида лити , охлажденный до -75°С, при перемешивании. Затем по капл м при перемешивании в раствор добавл ют 279 мкл трет-бутилгипохлор да. Продолжают перемешивание в течение 15 мин при и затем добавл  ют 1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь добавл ют к 200 мл хло роформа и 50 мл 5%-ного водного раст вора бикарбоната натри . Органический слой промьюают 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и затем насыщенным водным раствором хлористого натри . Этот слой высушивают на сульфатом магни  и удал ют растворитель при перегонке. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикаге .лем, использу  элюирующий раствор , включающий этилацетат и бензол в соотношении 20:80, посредством чего получают 872 мг целевого продукта . ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1780, 1750, 1670-1720. ) Соль 7 - Ги-2-амкно-2-(4-оксифенил} aцeтaмидoJ-7o(.-мeтoкcи-3- (1-ме- токсикарбонилметил-5-тетразолил тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты. 150 мг соединени , полученного в п. S , добавл ют к смеси 2,5 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола, охлажденной до О С при перемешивании Продолжают перемешивание при О С в течение 4 ч, и реакционную смесь добавл ют к 50 мл смеси этилового эфи-ра и н-гексана (1:1) при перемешивании . Образовавшийс  осадок собирают (ильтрацией, промывают этиловым эфиром и высушивают, получа  118 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1760, 170:;, 1690, 1675, 1640, 1610. 2) 7 -Гв-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)-ацетамидо7-7 оС-метокси-3-(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )-тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Полученное в п. Ь соединение (21 мг) суспендируют в 1 мл тетраги рофурана, и к суспензии добавл ют при перемешивании Ы,0-бис(триметилсипил )ацетамид. После 10 мин перемешивани  добавл ют 7,5 мг хлорангидрлда кислоты, полученного в примере 3, (n.d), и перемешивание продолжа926 ют еще в течение 2 ч при 0С. Затем реакционную смесь добавл ют к 10 мл 0,5 н.сол ной кислоты при О С. Образовавшийс  осадок промывают водой и высушивают. Образовавшийс  порошок промывают смесью тетрагидрофурана и этилового эфира (0,2:9,8) и затем этиловым эфиром и высушивают, получа  20 мг целевого продукта. Т.пл. 200-230 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 48,37; Н 3,54; N 12,74. C31H27N70,,, S Найдено, %: С 48,42; Н 3,48; N 12.56. ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1609. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,40 (ЗН, S), 3,71 (ЗН, S); 4,14 (IH, d, J 12HZ), 4,42 (1Н, d, J 12HZ); 5,01 (IH, S), 5,44 (2Н, br,. S); 5,65 (IH, d, J 8HZ), 6,72 (2H, d, J 8HZ); 6,97 (IH, S), 7,28 (2H, d, J 8HZ); 7,39 (IH, S), 8,85 (IH, S). Пример 20. 7 (6,7-бис (этоксикарбонилокси)хромон-З-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидо -7 (X. -метокси-3- (1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )-тиометил-3-цефем-4-карбоноБа  кислота. () 6,7-Бис(этоксикарбонилокси) хромон -3-карбонилхлорид. 6,7-Бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбоновую кислоту (1,1 г) раство-р ют в 20 мл бензола и добавл ют 2 мл хлористого тионила по капл м при комнатной температуре и перемешивании. Затем смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют, и н-гексан добавл ют к концентрату дл  того, чтобы вызвать его кристаллизацию. Образовавшиес  кристаллы собирают фильтрацией, промывают н-гексаном и высушивают, получа  980 .мг целевого продукта. Т.пл. 89-92с. S) 7 (6,7-бис(этоксикарбонилокси )хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил )ацетамидо -7о( -метокси-3- (I-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Полученное в п, 8 примера 19 соединение (34 мг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана и добавл ют 56 мкл N.. (триметшгсилил) ацетамида при ОС при перемешивании.. После 10 мин переме.шивани  при О С 19.2 мг хлор-ангидрида кислоты, полученного в n.c раствор ют в 1 г-ш тетрагид.трофура.на и прод.олл;ают перемешивание еще в течение двух часов при О С, Затем .р акционную смесь концентрируют до 0,5 мл, и корцентрированный раствор выливают в Oj5. н.охлалсденную льдом сол ную кислоту (0 мл). Образовавшийс  осадок вьщел ют фильтрацией, промывают во.дой и высушивают. Образ вавшийс  материал раствор ют в тетр гидрофуране (0,5 мл). Этот раствор добав.кшют к 20 мт; эт.шового эфи ра при IIepeмeп ИEaн и;, Образовавшийс осадок одДЭ.х гат фильтрацией и промь вают смесью 2%-ный те иагидрофур-ан этиловый зфир и затем этиловым эфиром с последующей сушкой, получа.  32 мг (выход 73%) целевого продукта . Т, пл. lAO-iyO C (разложепне). ИК спектр поглощени , (см , нуд кол): 1750-1790, 1665-1610. ЯМР спектр,( млк.доли, DMCO-d) : I,34 (6Н, t, J 7HZ), 3,42 (ЗН, S), 4,1-4,5 (6H, m); 5,00 (IH. S), 5,4.0 (2H, br, S) ; 5,66 (IH, d, J 6,5HZ),, 6,72 (2H, d, J 8HZ); . 7,29 (2H, d, J 8HZ), 7,99 (IH, 8,14 (IH, S), 9,03 (IH, S), Пример 21. Натриева  соль 7 (6,(этоксикарбонилокси )хромон-3 карбоксиамидо)2-(4-оксифенил )ацетамидоЗ 7о(.-мс;токси-3 -(1-метоксикарбонилметил-5-тетразолил )-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Соед 1нение (l3 мг, полученное в примере 20, раствор ют в смеси ( 0,4 мл тетрагидрофурана и.этилаце I тата в объемном соотношении 1:1, К этому раствору добав.л ют -28 мкл 0,5 раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в тетрагндрофур-ане и затем 2 мл этилового эфира. Образова шийс , таким, образом осадок вьщел ют фильтрацией и промывают смесью этилацетата и этиловог.о эфира в соотноше нии 1:1 по объему, и этиловым эфиром После высупиивани  получают 12 мг. нслев ого продукта. ТЛ1л, 170-21 С (разложение), НК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 730т1790, 1660, 1615. ЯМР-спектр, (млн,доли5 DMCQ-d): 1,31 (6Н, t, J 7HZ), 3,42-(ЗН, 3,71 (ЗН, S), 4,1-4,5 (6Н, т); 4,84 (1Н, S), 5,35 (2Н, Ьг, S); 5,68 (Н, d, J 7HZ), 6,71 (211, J -- 8,,5HZ); , 7.30 (2H, d, J 8,5HZ); 7,97 (IH, 8, 14 (Ш, S), 9,02 (Н, S). П Р и мер 22, 7 -fD-2-(6,7бис (этоксикарбо илокси)хромон-3-карбoкca iидo )2- (4-оксифенил) ацетамг-що -7 ос -мeтoкc.и-3-aцeтoкcи ieтил-3- цефем-4 карбон .ова  кислота.. Co.ib 7 .В - и--2-ам ко-2-(4-оксифе .ни.л )е.г.;,е таг-пуд о j - 7ci -метокси-3-aцeтoк- cнмeтILЛ-3 Iт,eфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты (226 мг) суспендируют в 7-мл тетрагидрофурана, К суспенаии при перемешивании добавл ют при 445 мкл К,0-бис(тримеТ1тс1шил ) ацетамида. После перемешиваiniH Б течение дополнительных 10 мин при О С к смесрТ добавл ют 154 мг 6,7-бис(этоксикарбонилокси)хромон-3-карбонилхлоргща , растворенного в 4 М.П тетрападрофурана, и весь объем перемешивают в. течение двух часов при комнатной теьшературе, РеакционНЫ .Й раствор концентрируют до 3 мл, и концентрат выпивают в 30 мл 0,5 н, раствора охлаладенной льдом сол ной кислоты, Выделивцшйс  осадок отдел ют фильтрацией, промывают водой, высушивают и прОьывают посочедовательно этиловьи-1 эфиром, двухпроцентным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире и снова эфиром, с последующей суижой. Таким образом, получают 261 мг продукта (выход 82%), Т,пл. 220 С (разложение), ИК--спектр поглощени , (см нуд жол); 1760-1780, 1660-1680 и I615v ЯМР-спектр, (млн.доли, )J i,30 (6Н, t, J 7HZ); 2,00 (ЗН, 3,42 (ЗН, S) 4,3 (2H, q, J 7ilZ): 4 ,32 (2Н, q, J 7HZ), 4,62 (IH, d, J - 13HZ); 4,90 (H, d, J 13HZ), 5, 10 (H, 5,70 (IH, d, J 7HZ), 6,74 (2H,, d, J 7,5HZ); 7,31 (2H, d, J 7,5HZ); 8,04 (IH S); 8,17 (IH, S), 9,05 (IH, S), Пример 23. (6,7Вис (2,2,2-трих,порэтоксикарбонилокси) хромон-З-карбоксамидо) -2.- (4-оксифенил )ацетамидоЗ-7с. -метокси 3-(1-мети -5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. а) 6,7-Бис(2,2,2-трихлорэтоксикар бонилокси)-хромон-3-карбонилхлорид. 57,3 мг 6,7-бис(2,2,2-трихлорэток сикарбонилокси) - хсомон-З-карбоновой кислоты раствор ют в 10 мл- бензола. К этому-раствору добавл ют при комнатной температуре и перемешивании 0,5 мл хлористого тионила. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч, и концентрируют реакционный раствор, К концентрату добавл ют 5 мл н-гёксана дл  того, чтобы вызвать кристалли зацию продукта реакции. Образовавший с  продукт выдел ют фильтрацией и промывают н-гексаном, затем высушивают . Таким образом, получают 34,8 м целевого продукта. Т.пл. .140-142°С. 8) 7Д (6,7-Бис(2,2,2-трихло этоксикарбон шокси)хромон-З-карбоксамидо ) -2-(4-оксифенил)ацетамидо -7оС-метокси-3- (1-метил-5-тетразолил)тио метил-З-цефем-4-карбонова  кислота. Соль 7-3 - В-2-амино-2-(4-оксифенил ацетамидо} -7oL -метокси-3-(1 -метил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбо новой кислоты и трифторуксусной кислоты (62 мг) суспендируют в 2 мл тет рагидрофурана. К полученной Таки(« об разом суспензии добавл ют при ОС и перемешивании 111 мклN,0-биc(триметил силил)ацетамида. Смесь перемешивают при еще 10 мин. К указанной смеси добавл ют раствор хлоранги рида кислоты (59,1 мг), полученного в п.Л , в Г мл тетратидрофурана, и все количество перемешивают при О .С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрируют до 1 мл и выливают в 20 мл охлажденной льдом 0,5 н.сол но кислоты. Выпавший осадок выдел ют фильтрацией, промывают водой и высушивают . Сухое веш;ество промывают дву процентным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым эфиром и снова высушивают. Получают 100 мг целевого продукта (выход 94%). Т.пл. 170-190°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 39,56; Н 2,56; N 9,23. (53г Наедено, С 39,35; Н 2,50; N 8,24. ЙК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1740-1790, 1710, 1670, 1660, 1610. ЯМР-спектр (млн.доли, DMCO--d) ; 3,41 (ЗН, S), 3,89 (ЗН, S); 4.12(1Н, d, J 14HZ), 4,36 (Ш, d, J 14HZ); 5,03 (IH, S), 5,07 (2H, S) ; 5,09 (2H, S), 5,67 (IH, d, J 7HZ); 6,72 (2H, d, J 8,5HZ), 7,29 (2H, d, J 8,5HZ); 8.13(iH,, S), 8,28 (IH, S); 9,05 (IH, S). Пример 24. 7 -tD-2-(6,7-БИС (2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси) хромон-3-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо -7о -метокси-З-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Соль 7J&-(D-2-aминo-2-фeнилaцeтaмидo )-7oC eтoкcи-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты (22 нг) суспендируют в 1 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии при О С добавл ют 43 мкл N,0-бис (триметилсилил)ацетамида при перемешивании , которое продолжают еще в течение 2 мин. Далее к этой смеси добавл ют 23,7 мкл 6,7-бис(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси ) хромон-3-карбонилхлорида , растворенного в 0,5 мл тетрагидрофурана, и все количество дополнительно перемешивают 2 ч при ОС. Реакционный раствор концентрируют до 0,5 мл и вьшивают в 10 мл охлажденной льдом 0,5 н.сол ной кислоты. Выпавший осадок вьщел ют фильтрацией, промывают водой и высушивают. Сухой осадок промывают 2%-ным раствором тетрагидрофурана в этиловом эфире, затем этиловым эфиром и высушивают. Таким образом, получают 7 мг целевого продукта. Т.пл. 160-240 С .(разложение). ИК-спектр, (см нуджол): 1780, 1710-1740, 1660, 1610. ЯМР-спектр, (млн.доли): DMCO-d 2,00 (ЗН, S), 3,41 (ЗН. S); 4,62 (IH, d, J 13HZ), 4,90 (IH d, J 13HZ); 5,09(5H, br, S), 5,84 (IH, d, J 7,$HZ); 7,2-75 (5H, m), 8,15 (IH, S); 8,30 (IH, S), 9,06 (Ш, S). Дополнительные соединени , приве денные в примерах 25-27 также бьти получены в соответствии с методами, аналогичными указанным в примерах 2 24. П р и м е р : 25. 7 -fD-2-(6,7-Бис (2,2,2-трихлорэтоксикарбонш1Окс хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил ) ацегамрздо -7 oi -метокси-3-ацеток симетио-З-цефем-4-карбонова  кислот Т.шт. 210-230с (разложение). Элементный анализ; Вычислено, %: С 41,77; Н 2,70; N 4,18. Сз5Н27СЕбКз OfrS Найдено, %: С 41,72; Н 2,70; N 4,36. Ж-спе,ктр поглощени , (, нуд жол/: 1780, 1765, 1660-1680, 1615, ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg): 2.00(ЗН, S ; 3,41 (ЗН, S); 4,62 (1Н, d, J 13HZ), 4,90 (IH d, J 13HZ); 5.1(5H, br, S), 5,70 (IH, d, J 7HZ); 6,73 (2H, d, J 8,5HZ), 7,31 (2 d, J 8,5HZ); 8,16 (IH, S), 8,30 (IH, S)j 9.07(IH, S). Пример 26. (6- 7-БИС (2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокс хромон-3-карбоксамидо)-2-(4-оксифен ацетамид -7оС -метокси-3-(1-метокси карбонилметил-5-тетразолил) тиометил -З-цефем-4-карбонова  кислота. Т.пл. 155-180 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 39,66; Н 2,61; N 8,75. 37 %Э 6% 17 2. Навдено, %: С 38,91; Н 2,39; N 8,17. , ИК-спектр поглощени , (см , нуд жол): .1780, 1765, 1750, 1660. ЯМР-спектр,(млн.доли, DMCO-dg): 3,42 (ЗН, S), 3,72 (ЗН, S); 4,15 (1Н, d, J 14HZ), 4,43 (IH d, J 14HZ); (IH, S), 5,06 (2H, S); 5.08(2H, S), 5,39 (2H, br, S); 5,67 (IH, d, ,J - 7HZ), 6,72 (2H, d, J 8,5HZ); 932 7,30 (2H, d, J 8,5HZ), 8,12 (IH, 8,27 (Ш, S), 9,05 (IH, S). Пример 27. (6,7БИС (этоксикарОонилокси)хромон-3-карбксамидо )-2-(4-оксифенил ацетамидо -7 oL -метокси-J-(1-карбоксиметил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Т.пл. 155-230°С (разложение). ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1470-1790, 1665; 1610. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 1,32 (6Н, t, J 7HZ), 3,42 (ЗН, S); 4,05-4,55 (6Н, m), 5,00.(1Н, S); 5,28 (2Н, br, S), 5,67 (IH, d, J 6,5HZ); 6,71 (2H, d, J 8HZ), 7,29 (2H, d, J 8HZ); 7,99 (IH, S), 8,15 (IH, S); 9,03 (IH, S). Пример 28. 7Д (б,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )-ацетамидо}-7о(. -метокси-3- 5-кэ .рбоксиметил-2- (l,3,4-тиaдиaзoлилjj тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота . д б,7-Диоксихромон-З-карбонилхлорид . 888 мг 6,7-диоксихромон-З-карбоновой кислоты и 25 мл хлористого тионила кип т т с обратным холодильником в течение I ч. Затем хлористый тионил удал ют при перегонке, после этого добавл ют к смеси бензол и провод т дальнейшую перегонку. К остатку дл  его затвердевани  добавл ют дихлорметан, в результате чего получают 719 мг делевого продукта. ИК-спектр поглощени , (см , нуджолЬ 1780, 1765, 1645, 1625. SJ (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил)ацетамидоЛ-7о (, -метокси-3-ацетоксиметил- -З-цефем-4-карбонова  кислота. Соль 7 j3- и-2-амино-2-(4-оксифенил ацетамидоЗ-7с 1 -метокси-3-ацетоксимеТил-З-дефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (680 мг) суспендируют в тетрагидрофуране (25 мл). В суспензию ввод т 1,33 мл Ы,0-бис(триметилсилил)ацетамида, и смесь перемешивают при О С. Через 10 мин в суспензию добавл ют, 289 г Ь,7-диоксихромон-3-карбон1ШКлорида, как указано в п. Л, и смесь перемешивают еще в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь концентрируют приблизительно до объема 10 мл, и концентрат выливают в 100 мл 0,5 н.сол ной кислоты при Образовавшийс  осадок собирают фильт рацией и промывают водой.. Его раствр р ют в 100 мл тетрагидрофурана, и ра створ высушивают над сульфатом магни . Затем раствор концентрирзгрэт приблизительно до 10 мл, после чего его выливают в 100 мл этилового эфиpa . Образующийс  при этом осадок собирают фильтрацией и высушивают, получа  294 мг целевого продукта. Ра створитель удал ют из фильтрата при перегонке, и к осадку дл  его затвер девани  добавл ют смесь тетрагидрофу рана и этилового эфира (0,2:9,8)5110средством чего получают 102 мг целевого продукта, причем выход продукта составл ет 396 мг, Т.пл. около 250 С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 56,33; Н 3,58; N 5,97. Сз НгзМэО З S Найдено, %: С 51,78; Н 3,90; N 6,22.. ИК-спектр поглощени , (см , нуд жол): 1770, 1720, 1710, 1615-1650. ЯМР-спектр, .(млн.доли, DMCO-dg): 2,01 (ЗН, S), 3,21 (Ш, Ьг, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), 3,5А (1Н, Ьг, d, J 18HZ); 4,62 (Ш, d, J 13HZ), 4,90 (IH d, J 13HZ); 5,10 (IH, S), 5,67 (IH, d, J - 7,5HZ); 6,74 (2H, d, J 9HZ), 6,98 (IH, S); . 7,31 (2H, d, J 9HZ), 7,40 (IH, 8,86 (IH, S). 8) 7jB- ;D-2-(6,7-Диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4-oкcифeнlш) амидоЗ-7р( -метокси-3- 5-карбоксиметил -2-(l,3,4-тиадиазолил5 тиометил-З-р-карбоксиметил- - (1,3,4-тиадиазол тиометил-3-цефем 4-карбонова  кисло та. Соединение (131 мг)по n.S и мер капто-5-карбоксиметил-.1,3,4-тиазол (7и,4 мг)-раствор ют в. 2,5 мл диметилформамида . К этому раствору по капл м добавл ют раствор фосфатного буфера (5 млн. рН 6,4), в котором растворено 110 мг бикарбоната натри Полученный раствор после этого перем шивают при 70с в течение 5 ч. Реакционный раствор охлаждают, затем подкисл ют разбавленной сол ной кислотой, Осадок, кристаллизующийс  из раствора ,, выдел ют фильтралдией, получа  49 мг целевого продукта, Т.пл, 208-220°С (разложение). ИК-спектр поглощени , (см . нуджол ) : 1760, 1650, 161.0. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,42 (ЗН, S), 4,18 (2Н, S); 5,03 (Ш, S), 5,66 (1Н. d, J . 8HZ); 6,71 (2Н5 d, J. - 8HZ) 7,30 (2H, d, J -- 8HZ); 7,39 (Hi, 8,82 (IH, S), Пример 29/ 0-2(б,7 Диоксихромон -3-:f 51рбоксг1м,)-2- (4--о -сифе нил)ацетем11Д :г j-7ct -метокси-3 Г5- карбоксимети . - . i , 3., - оксадиазо т-сп) --ч-иометил-3--Цьфл; .-4 карбокоза  ки;лога. Соединение (31 a, по п. В примера 1 и 64 кг 2-керкапто-5-карбоксиметил- 5354--оксидиазола (64 мг) раст-вор гот в 2.;; МП диметилформамида, К этому pacTBOjpy по капл м добавл ют фосфатный, буферный раствор f5 мл., рН b;4j, Е котором растворено ПО мг бика .рбоната натри .. Раствор перемешивают 6 ч при . Реакционный раствор охлаладают и затем выпивают в разбавленну о сол ную кислоту. Вьшавший осадок выдел ют фильтрацией, получа  64 мг целевого продукта. Т.пл. 192-195°С (разложение). ИК-спектр поглощени , (см, нуд жол): 1760,. 1655, 1610. ЯМР-спектр-j (млн. доли, DMCO-d,) : 3,4.1 (ЗН, S), 4,01 (2Н, S); 5,07 (1Н, S), 5,67 (Ш, d, 8HZ); 6,72 (2Н, d, J 9HZ), 6,98 (Ш, S); 7,25 (2Н, d, J 9HZ); 7,40 (IH, 8,85 (IH, S.). Пример 30. (7,8-Диoкcиxpoмoн 3-кapбoкcaмидo )-2-фeнIшaцeтaмидoЗ-7o -метокси-3- 5-карбоксиметил-2- (1,3,4-тиадиазолил)} тиометил 3-цефем-4-карбонова  кислота, i та. ) 7,8-Диоксикромон-З-карбонилхлорид . 7,8-Диоксихромон-З-карбоновую кислоту (б.,6 rj кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч вместе 33, с 25 мл хлористого тионила. Некоторо количество непрореагировавшего хлори стого тионила, оставшегос  в реакционной смеси, отгон ют, и после добав лени  к остатку бензола смесь снова подвергают перегонке. К остатку до . бавл жэт н-гексан, чтобы вызвать его затвердевание. Образовавшеес  таким образом твердое вещество вьщел ют фильтрацией. Так получают 7,2 г целевого продукта. ИК-спектр поглощени , ( см , иуд- жол|: 1775, 1660, 1620. S/ lf -fi)-2-(7,8 -Диоксихромон-3-ка боксамидо)-2-феиилацетамидо/-7оС -метокси-3-ацетоксиметш1-3-цефем-4- . -карбонова  кислота. 700 мг соли 7JJ-(D-2-aминo-2-фeнилaцeтaмидo )-7oC.-мeтoкcи-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты суспендируют в 35 мл этилацетата. К этой суспензии при О С и перемешивании добавл ют2,2 мл Н,0-бис(триметилсш1ил )-ацеГамида. Спуст  10 мин добавл ют 6,7-диоксихромон-З-карбонил хлорид (305,5 мг), полученный в п.Д. Смесь перемешивают 1 ч при О С и затем 2 ч при 15 С. К реакционной смеси добавл ют 700 мл 31тилацетата, и все количество последовательно про мывают порци ми по 140 NUI 0,5 н.сол  нoй кислотой, дистихшированной водой ( двавды) и насыщенным водным раствором хлористого натри . Разделившийс  рганическии слои выдел ют и высу|швают над сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют из этого сло  остаток раствор ют в 70 мл ацетона, ц раствор оставл ют выдерживатьс  в течение ночи при комнатной температу ре. Из раствора отгон ют растворител и остаток кристаллизуют при добавле ,нии этилового эфира. Твердую массу промывают, смесью, состо щей из этило вого эфира, ацетона и метанола в соотношении 9:0,5:0,5 по объему. Так .получают 175 мг целевого продукта. Т.пл. 200-240°С (разложение). Элементный анализ: Вычислено, %: С 54,46; Н 3,94; N6,57. гэ 25 S Найдено, %: С 53,-75; Н 4,01; N6,23. ЙК-спектр поглощени  (см, нуджол ): 1775, 1735, 1715, 1670, 1620. 569 36 ЯМР-спёктр (млн.доли, DMCO-dg); 2,00 (ЗН, S), 3,19 (1Н, d, J 18HZ); 3,42 (ЗН, S), 3,52 (1Н, d, J 18HZ); 4,61 (1Н, d, J 13HZ); 4,88 (Ш, d, J 18HZ); .5,11 (Ш, 5,81 (Ш, d, J 7,5HZ); 7,03 (IH, d, J 8,5HZ); 7,1-7,6 (6H, m), 8,93 (IH, S). 8) 7.6 (7,8-ДиoкiCиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-феиилацетамидоЗ-7 -метокси-3- 5-карбоксиметил-2- (1,3,4-тиадиазолил ) тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота. Соединение (128 мг). .полученное анах.огично п. S и 2-меркапто-5-карбоксиметил-1- ,3,4-тиадиазол (70,4 мг) взаимодействуют друг с другом с образованием 44 мг целевого продукта. ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1760, 1650, 1610. ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d): 3,42 (ЗН, синглет), 4,18 (2Н,с1, 5,05 (Ш, с), 7,04 (IH, дуплет, J 8,5 Гц), 7,1-7,6 (611, мультиплет) 8,91 {1Н, с). Пример 31. lf (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-окси т г Фeнил)aцeтaмидoJ-7 o(-мeтoкcи-3-|l- 2- (,N-димeтилaминo)этилJ-5-тeтpaзoлил}-тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. Соединение (131;1 мг), которое было получено в п.В примера I, и 5-каркапто-1- 2-(Ы,Ы-диметиламино) этил тетразол (52 мг) раствор ют в 2,5 мл диметилформамида. В этот раствор ввод т второй раствор, который получшот растворением бикарбоната натри  (58,8 мг) в 5 мл фосфатного буферного раствора при и пере- мешивании, и все количество перемешивают в течение семи часов при той же температуре. Реакционную жидкость охлаждают и выливают в 0,2 н.сол ную кислоту (50 мл). Вьщелившийс  осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают. Таким образом, получают 35 мг целевого продукта. Т.пл. 223-225°С (разложение; . ИК-спектр поглошени , (смГ , нуджол ): 1760, 1660, 1610, 1510. ЯКР-спектр, (млн.доли, DMCO-d); 2,57 (6Н, S), 3,28 (2Н, t, J 6hZ);

3,42 (ЗН, S), А,55 (2Н, t , J

-6HZ);

5,01 (2Н, S), 6,72 (2Н, t, J 8HZ);

6,96 (Ш, S), 7,30 (2Н, d, J

-8HZ).;

7,39 (1Н, S). 8,84 (1Н, S).

Примеры 32-35. Дополнительные соединени , приведенные в пмерах 32-35, также были получены в соответствии со способом, аналогичным описанному в предьщущих примера 28-31.

Пример 32. 7/3 (6,7oкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2(4-oкc фенил)ацетамидо7-7 с -метокси-З-(1-этил-5-тетразолил )тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота.

Т.пл. 205-207°С (разложение).

ИК-спектр поглощени  (см , иуд жолЬ 1760, 1660, 1610, 1515.

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-dg):

1.38(ЗН, t, J 8HZ), 3,42 (ЗН, S)

4,27 (2Н, q, J 8HZ), 5,02 (Ш, S)

5,66 (Ш, d, J 8HZ), 6,75 (2Н, d, J 8HZ);

6,96 (Ш, S), 7,32 (2Н, d, J 8HZ);

7.39(IH, S), 8,82 (IH, S).

t

П p и M e p 33. 7J5 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-oкcифeнил )eтaмидoJ-7ot.-мeтoкcи-3

(1,3,4-тиадиазолил| тиометил-3-цфем-4-карбонова  кислота.

Т.пл. 207-209°С (разложение).

ИК-спектр поглощени , (см нуджол ): 1760, 1650, 1605, 1505.

ЯМР-спектр,(млн.доли, DMCO-d):

3,41 (ЗН, S), 4,16 (1Н, d, J 13HZ);

4,56 (IH, d, J 13HZ), 505 (IH,

S);

5,66 (IH, d, J 7HZ); 6,72 (2H, d, J 8HZ);

6,96 (IH, S), 7,29 (2H, d, J 8HZ);

7,39 (Ш, S), 8,84 (Ш, S);

9,51 (IH, S).

Пример 34. 7 -LD-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенш1 )ацетамидоЗ-7 -метокси-. -3- 5-метил-2-(,3,4-оксадиазолил) тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота .

Т.пл. 215-218°С (разложение).

ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 1770, 1660, 1610, 1520,

ЯМР-спектр, (млн.доли, DMCO-d)

2,45 (ЗН, S), 3,41 (ЗН, S);

4,07 (1Н, d, J 13HZ); 4,36 (IH, d, J I3HZ);

5,04 (IH, S), 5,66 (Ш, d, J 7HZ);

6,73 (2H, d, J BHZ), 6,96 (IH, S);

7,27 (2H, d, J 8HZ).; 7,39 (IH, S);

8.84(IH, S).

Пример 35. 7 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )адетамидоЗ-7 оС-метокси-З-карбоксиметилтиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота.

ИК-спектр поглощени , (см , нуджол ): 174П-1780, 1660, 1610.

ЯМР-спектр, (мин.доли, DMCO-d):

3,2-3,85 (6Н, га), 3,41 (ЗН, S);

5,07 (1Н, S), 5,67 (Ш, d, J 7HZ);

6,75 (2Н, d, J B,5HZ), 6,99 (IH,

,s);

7,30 (2H, d, J 8,5HZ), 7,40 (IH, S);

8.85(IH, S).

Пример 36. 7 (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4 -оксифенил)адетамидо | -7 ot -метокси-(-этил-5-тетразолил )тиометил-3-цёфем-4-карбонова  кислота.

Соль 7J3 - Ь--2-амино(4-оксифеиил

адетамидо) -7о(. -метокси-3-( l-этил-5-тeтpaзoлил )тиoмeтил-3-цeфeм-4 кapбoнoвoй кислоты и трифторуксусной кислоты (127 мг) суспендируют в 7 мл этилацетата . К образовавшейс  суспензии по капл м добавл ют К,0-бис(триметилсилил )ацетамид (346 мкл) при О С и перемешивании , которое продолжают в течение 20 мин при О С. Добавл ют 48 мг хлорангидрида карбоновой кислоты, ког торый был получен по,п. С примера 1, и все количество дополнительно переме шивают в течение 2 ч при .

В полученную таким образом реакдионную жидкость добавл ют 150 мл этиладетата, и органический слой, выделившийс  из жидкости, последовательно промывают порди ми по 30 мл 0,5 н. сол ной кислоты и дистиллированной воды С 3 раза), высушивают над сульфатом магни , и растворитель удал ют из органического сло  перегонкой. Оставшеес  вещество раствор ют в 30 мл ацетона , и раствор оставл ют выдерживатьс  в течение ночи. Отгон ют из него растворитель, и остаток отверждают добавлением этилового эфира. Твердое вщество собирают, промывают смесью, содержащей этиловый эфир, ацетон и метано ( 9:1:1/. При высушивании получают 41 мг целевого продукта. Продукт обладал той же Т,пл., имел те же ИК- и ЖРспектры , что Ипродукт, полученный/о в примере 32.

Пример 37. (6,7-Дирксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )ацетамидо7 -7о(-метокси-3- (1-карбоксиметил-5-тетразолил)тиометил-3-цефем-4карбонова  кислота.

Соль 7 - и-2-амино-2-(4-оксифенил )ацетамидо}-7 оС-метокси-З-(1-карбоксиметил-5-тетразохшл )тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты (301,2 мг) суспендируют в 15 мл тетрагидрофурана. К этой суспензии добавл ют 503 мкл Ы,0-бис(триметилсилил)ацетамида при 0.С .и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре с последующим охлаждение ее до О С. К этой смеси затем добавл ют 109,1 мг хлорангидрида кислоты, полученного по п.сх примера 3, и все количество перемешивают при в течение 2ч. Реакционньв раствор концентрируют приблизительно -ДО 7 мл, и концентрат вьшивают в 50 мл 1 н.сол ной кислоты в смеси со I00 мл охлажденной льдом воды. Образовавшийс  осадок выдел ют фильтрацией, за кото рой следует промывка водой. Продукт раствор ют, в 100 мл тетрагидрофурана и раствор высушивают над сульфа:том магни .

Раствор концентрируют приблизително до 5 мл. Концентрат выливают в 100 мл этилового эфира. Образовавшнйс  осадок выдел ют фильтрацией, за : которой 1следует сушка, чтобы получит 203,6 мг целевого продукта. Кроме того, 40,6 мг целевого продукта выдел ют из указанного фильтрата.

Т.пл.,ИК-спектр поглощени  и ЯМРспектр этого соединени  согласовалис с показател ми дл  соединени , полученного в приборе 15.

П р.и м е р 38. 7 -LD-2-(6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-рксифенил )ацетамидо -7 оС -метокси-Зт -(1-карбоксиметил-5-тетразолш1)тио- метш1-3-цефем-4-карбонова  кислота.

Полученное в примере 19 соединение ( 35 мг) раствор ют в 1 мл метанола. К этому раствору по капл м добавл ют 1,37 мл водного раствора(1 н.) гидроокиси натри . Спуст  20 мин в указанный раствор добавл ют еще 40 мкл 0,1 н.раствора гидроокиси натри . Значение рН реакционного раствора устанавливаетс  приблизительно около 7 при добавлении 1 н.сол ной кислоты. Большую часть метанола отгон ют при комнатной температуре и пониженном давлении. Затем значение рН раствора устанавливают около 2,5, добавл   1н сол ную кислоту. Образовавшийс  осадок собирают фильтрацией и промывают водой и затем этиловым эфиром, после чего следует сушка. Получают 25 мг целевохо продукта. ,

Т.пл., спектр ИК-поглощени ,и ЯМРспектр того продукта согласовались с показател ми дл  соединени , полученного в примере 15.

Полученные в этих примерах соединени  были испытаны на противомикробную активность in vitro.

Согласно предлагаемому способу минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) определ ли стандартным методом разбавлени  агара Японского общества хЁмотерапии. Соединени  раствор ли в подход щих растворител х ( стерилизованн-а  вода дл  натриевых солей и водо-ацетонова  смесь (1:1) дл  свободных кислот) и проводили двукратные разбавлени .

Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавлени  смешивали с 9 мл агара Мюллер Хинтона в чашках Петри, чтобы получить пластинки агара, содержащие соединение в последовательно разбавленных концентраци х. После затвердевани  агара пластинки помещали в инкубатор при 37С на 1,5-2 ч, причем крьш1ки слегка приоткрывали дл . того, чтобы ацетон испар лс  из пластинок.

Испытуемые организмы выращивали в течение 18 ч при 37с в. бульоне Trypticese Soy и разбавл ли- в солевом раств.оре приблизительно до содерж;ани  10 образующих колонии частиц в 1 мл. Петлю каждой клеточной суспензии наносили на указанную пластинку агара, и пластинки выдерживали в течение 18 ч при 37°С, и презкде чем определ ть значение MIC.

Результаты приведены в таблице, в которой соединение примера 5 было -il1130569 выбрано и использовано в виде, свободной карбоновой кислоты, как изложено Б П.(. Пример 39, Рецептура таблет Ч , мг, следующа :5 Соединение примера 2 250 Кристаллическа  целлншоза80 . Кальциева  сольпре карбоксиметилцеллюлозы 38ю спо Стеарат кальци 2 лет Одна таблетка 370 мг. Таблетки готовили, использу  пред-t5 лагаемую рецептуру известными способами . Пример 40. Рецептура таблет-ки , нг: Соединение примера 15 250 20 Кристаллическа  целлюлоза80 42 Кальциева  соль карбоксиметилцелЛЮЛОЗЫ38 Стеарат кальци 2 Одна таблетка 3.70 мг Таблетки готовили, используй длагаемую рецептуру известными собами: Пример41. Рецептура .табг-... ки, мг: Соединение примера 28 250 Кристаллическа  деллюлоза80 Кальциева  соль карбоксиметилцеллюлозы 33 Стеарат кальци 2 . Одна таблетка 370 мг

1Л CN

fO

OO OO-

vD

(N

00

со

ч

«ч

ft

о

о

о

сосоГ1-)

00

со

со

л лл LTi

«ч

f

о сососо см

о

о

чО со со со го

ш - - - -

со

-.со

со

СО

-CNJ

Ш

in

vO

o in

00

OO

CM

00

in

о in

о

- о

о -in

со

1Лс

CM

IN

о«ъ

««

м

«ъ СП

-.соо

о

о

о

соin

00 о

-IN

00

со

f

ч

о

о

соvD

о

ш

о со

in м

ш

см

г

in -

CvJ

ш

«ч

о

см

-

«о

vO

rvl

го

00 JX о

со 1.М

la

- - . -,м 14

о о оа

л