SU1105117A3 - Способ получени производных 7 @ -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами - Google Patents

Способ получени производных 7 @ -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами Download PDF

Info

Publication number
SU1105117A3
SU1105117A3 SU823436637A SU3436637A SU1105117A3 SU 1105117 A3 SU1105117 A3 SU 1105117A3 SU 823436637 A SU823436637 A SU 823436637A SU 3436637 A SU3436637 A SU 3436637A SU 1105117 A3 SU1105117 A3 SU 1105117A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carboxymethyl
substituted
methyl
compound
salts
Prior art date
Application number
SU823436637A
Other languages
English (en)
Inventor
Матида Есимаса
Саито Исао
Номото Сеиитиро
Неги Сигето
Икута Хиронори
Кито Киосуке
Original Assignee
Эйсаи Ко., Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2611280A external-priority patent/JPS56122384A/ja
Priority claimed from JP9219980A external-priority patent/JPS5718689A/ja
Application filed by Эйсаи Ко., Лтд (Фирма) filed Critical Эйсаи Ко., Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1105117A3 publication Critical patent/SU1105117A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получени  производных 7 (Х, -метоксицефапоспорина общей формулы I с они-сн-сотшД--. оснз I г I Q --Ks CH2-$-Ri соон где К(-тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 этилом, карбоксиметилом или диметиламинозтилом, 1,3,4-тиадиазол-2-ил , свободньй или замещенный в положении 5 метилом или карбоксиметилом , или 1,3,4-оксадиазол-2-ил, замещенный в положении 5 метилом или карбоксиметилом; Rg -.водород или оксигруппа; два радикала из R, R4 и R, СЕЯзанныхС с соседними атомами углерода, означают оксигруппы и третий радикал водород , или их солей, с щелочными металлами , отличающийс   тем, что соединение общей| формулы|0л где . имеют указанные значени , или его соль, или гидрат подвергают взаимодействию с соединением формулы III R, где R,, имеет указанные значени , при нагревании в среде водного органического растворител  с вьделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 7 Л -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами, которые обладают анти11051172
микробной активностью и мог-ут найти пpимeF eниe в медицине.
Известен способ получени  1ефалоспоринов общей формула: Л
(А),
где RJ означает тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом, этилом , 2-диметиламиноэтилом или карбоксиметилом , 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 4Н-1,2,4-триазол-З-ил, 2-пиридил, 2-пиридил-1-оксид, 2-пиримидинил
или 5-метил-1, 3,4-окса/1иазол-2-ил;
R- - атом водорода или оксигруппа;
R и R - атом водорода или оксиили ацелоксигруппа, солей, заключающийс  в том, что соединение общей.формулы Б
(Б),
где R R. и RA имеют указанные зна- 30 чени , или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей фoDмvлы В R; - SH(В),
где R| имеет вышеуказанные значени , в среде инертного растворител  при 35 температуре 30-90 С, предпочтительно в присутствии основного или кислотного агента lj.
Цель изобретени  - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, расшир ющих арсенал средств воздеГ:стви  на живой организм.
Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной реакции способом получени  7 Л -метоксицефало-г споринов формулы
где R,- тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 этилом, карбоксиметилом или диметиламиноэтилом, 1,3,4тиадиазол-2-ил , свободный или замещенный в положении 5 метилом или карбоксиметилом, или 1 , 3,4-оксадиазол-2-Ш1 , зa pщeнiiый в положении 5 метилом или карбоксимотилом;
R - водород или оксигруппа; два радикала из R-.J, R и , св занных с соседними атомами углерода, означают оксигруппы и третий радикал водорода,
или их солей с щелочными хеч-аллами, который заключаетс  R тим, -пч) соединение общей формулы где имеют указанные значени , или его соль или гидрат подвергают взаимодействию с соединением формулы R, - SH где R имеет указанные значени , при нагревании в среде водного органи ческого растворител  с выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом . Обычно взаимодействие провод т при температуре 50-70 С в водно-органическом буферном растворе в присутствии основани , такого как бикарбонат натри  или едкий натр. Соединени  предлагаемого изобретени  про вл ют противомикробную активность и  вл ютс  эффективными против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Особенно эффективны соедине ни  этого изобретени  против таких бактерий, как Pseudomonas aeroginosa, Serratia marcescens, и т.п., которые вызывают т жело протекающие заболевани , а также против бактерий, продуди рующих / -лактамазу. Величины острой токсичности (доза, вызывающа  50% смертности при пероральном ведении мышам) дл  соединений формулы I превышают 5 г/кг. Пример 1.7/3- п-2-(6,7Диоксихромон-3-карбоксиамидо )-2-фенил ацетамидо -7 ot -метокси-3- 5-метил-2 (1,3,4-тиадиазолил) -тиометил-3-цефем-4-карбонова  кислота. 100 мг 7/ (6,7-диоксихромон3-карбоксамидо )-2-фенилацетамидо 7---метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-4карбоновой кислоты и 87 мг 2-меркапто-5-метил-1 ,3,4-тиадиазола раствор ют в 2,5 мл диметилформамида. К полученному при этом раствору по капл м добавл ют при 75 С и перемешивании смесь 83 мг бикарбоната натри , дистиллированной воды (2,5 мл) и фосфорнокислого буферного раствора (5 мл). Все это количество перемешивают при 65 С в течение цои лкительных 12 ч. охлаждают льдом и фильтруют. К фильтрату добавл ют 15 мл дистиллированной воды и 1 , 5 мл н. сол ной кислоты. Вьшавпшй осадок отдел ют фильтрацией и промывают его последовательно дистиллированной водой, изопропиловым спиртом и этиловым спиртом, получа  целевой продукт. Отгон ют изопропиловый и этиловый спирт. Собранный осадок растирают со смесью этилового эфира и этанола в объемном соотношении 4:1 и промывают этиловым эфиром дл  того, чтобы рекуперировать дополнительное количество целевого продукта. Таким образом получают в сумме 30,4 мг объединенного продукта. Т. пл. 188-190 С (разложение). Элементный анализ дл  C-(,.,,%; С Н N Вычислено . 50,63 3,54 9,84 Найдено 49,12 3,88 8,51 ИК-спектр поглощени  ( , нуджол ): 1770, 1660, 1610, 1520. ЯМР-спектр (млн. доли ДМСО-dg): 2,69 (ЗН, S); 3,23 (1Н, d -18Hz); 3,42 (ЗН, S); 3,61 (1H, d, -13Hz), 4,13 (1Н, d, T-13Hz), 4,50 (1H,d -13Hz), 5,09 (1H, S), 5,83 (1H, d, J-8Hz), 6,99 (1H, S), 7,20-7,60 ; (5H, M), 7,42 (1H, S), 8,87 (1H, S). Пример 2. 7((6,7-Диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4-oкcифeнил )aцeтaмидd -7 об -метокси-3-(1карбоксиметил-5-тетразолил )-тиометилЗ-цефем-4-карбонова  кислота. 250 мг (6,7-диoкcиxpoмoн3-кapбoкcaмидo )-2-(4-oкcифeншl)aцeтaмидoJ - 7Л -метокси-3-ацетоксиметилЗ-цефем-4-карбоновой кислоты и 85,2 мг 5-меркапто-1-карбоксиметилтетразола раствор ют в 5 мл диметилформамида . Бикарбонат натри  (149 мг) раствор ют в 10 мл калий-фасфатного буферного раствора (0,1 М, рН-6,4), и полученньй раствор по капл м добавл ют в указанный вьше раствор при /О С в течение 45 мин при перемешивании . Смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4,5 ч. Затем реакционную смесь охла одают до комнатной температуры и добавл ют ее в разбавленную сол кую кислоту (5 мл 1н. сол ной кислоты + 100 мл воды) при 0°С и перемешивании . Образовавшийс  осадок собирают фильтрацией, и после его промывают этиловым эфиром, раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана и высушиваю над сульфатом магни . Затем раствор концентрируют приблизительно до 6 мл и концентрат добавл ют в 100 мп этил вого эфира при перемешивании. Образо вавшийс  осадок собирают фильтрацией промывают этиловым эфиром и высушива ют, получа  124 мг целевого продукта Т. пл. 230-250°С (разложение). Элементный анализ дл  (,S ,% СН 47,68 3,33 Вычислено Найдено 46,52 3,27 ИК-спектр поглощени  (см, нуджол 1765-1775, 1730, 1660, 1610. ЯМР-спектр (млн. доли, flMCO-dg); 3,42 (ЗН, S), 3,6 (2Н, Ьг), 4, 10 (1H,.d, :5 14Hz), 4,50 (1Н, d, j 14Hz), 5, 01 (1Н, S), 5,29 (2Н, Ьг, S), 5,68 (1Н, d, 3 8Hz), 6,74 (2Н, d, i ВНг), 6, 99 (Ш, S), 7, 31 (2Н, d, 1 8Hz), 7, 40 (1Н, S 8,87 (Ш, S). Пример 3. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-окси фенил)-ацетамидо -7 оС -метокси-3-(1карбоксиметил-5-тeтpaзoлил )-тиoмeтил 3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты динатри ева  соль. Соединение (26,6 мг), полученное в примере 2, раствор ют в 0,6 мл сме си метанола и тетрагидрофурана (1:1) и добавл ют 70,2 мкл 0,5 М метанольного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты при перемешивании смеси. Затем к реакционной смеси добавл ют 6 мл этилацетата и образовавшийс  осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают этилацетатом, затем этиловым эфиром и высушивают, получа  19 мг целевого продукта. Т.пл. около 250 С (разложение). Элементный анализ дл  , S}Na«,% С Н N 45,06 2,90 12,26 Вычислено 44,55 2,86 11,88 Найдено ИК-спектр поглощени  (.см, нуджол): 1770, 1725, 1710, 1660, 1615. ЯМР-спектр (млн, доли ДМСО-dg): 2,0 (ЗН, S), 3,42 (ЗН, S), 4,61 (1Н, d, т 13HZ), 4, 90 (1Н, d, : 13Hz), 5,09 (1Н, S), 5,66 (Ш, d, :з 7,5Нг), 6,73 (2Н, d :} 8,5Hz), 7,04 (1Н, d, 8,5Hz), 7,30 (2Н, d, н 8,5Hz), 7,51 (|Н, d, t) 8,5Hz). Пример 4. (7,8-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенил )-ацетамидо 7об -метокси-3-(1карбоксиметил-5-тетразолил )-тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота, 100 мг (7,87ДИoкcиxpoмoн3-кapбoкcaмидo )-2-(4-oк ифeнил)aцeтaмидo -7об -метокси-З-ацетоксиметил-Зцефем-4-карбоновой кислоты и 5-меркапто-1-карбоксиметилтетразол (34 мг) суспендируют в 2 мл диметилформамида . Раствор, полученный растворением бикарбоната натри  (60 мг ) в 4 мл калийфосфатного буферного раствора (0,1 М, рН 6,4), по капл м добавл ют к указанному вьше раствору при 70 С в течение 30 мин при перемешивании. Дополнительно продолжают перемешивание в течение 5 ч при той же температуре . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавл ют ее к разбавленной сол ной кислоте (2 мл 1н, сол ной кислоты + 40 мл воды) при и перемешивании. Полученный осадок собирают фильтрацией и промывают водой. Осадок раствор ют в тетрагидрофуране (20 мл) и высушивают над сульфатом магни . Затем раствор концентрируют приблизительно до 3 мл и концентрат добавл ют к 30 мл этилового эфира при перемешивании. Образовавшийс  осадок собирают фильтрацией и высушивают, получа  16 мг целевого продукта. Т. пл. 220-240 С (разложение). . Элементный анализ дл  С FL N-0.,S,, ,%: С ° 1 - N 30 /5 t М Вычислено 47,68 3,33 12,98 Найдено46,89 3,29 12,26 ИК-спектр поглощени  (см, нуджол): 1770, 1725, 1710, 1660, 1610. ЯМР-спектр (млн. доли, ДМСО-dg): 3,42 (ЗН, S), 5,01 (1Н, S), 5,28 (2Н, Ьг, S), 5,68 (Ш, d, j 7,5НгЛ, 6,74 (2Н, d, j 8,5Нг), 7,04 (1Н, d, j 8,5Hz), 7,30, (2Н, d, 8,5Hz), 7,52 (Ш, d, 3 8,5Hz) 8,91 (1Н, S),
Пример 5. 7ft (6,7Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4оксифенил )-ацетамидо -7 ot -метокси-3 5-карбоксиметил-2- (1,3,4-тиадиазолил ) -тиометил-З-цефем-4-карбонова  5 кислота.
7 В (6,7-диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-оксифенш1)ацетамидо 7о(, -метокси-3-ацетоксиметил-З-цефём4-карбоновую кислоту (131 мг) и 2- О меркапто-5-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол (70,4 мг) раствор ют в 2,5 мл диметилформамида. К этому раствору по капл м добавл ют раствор фосфатного буфера (5 мл, рН 6,4), в кото- 5 ром растворено 110 г бикарбоната натри . Полученный раствор после этого перемешивают при 5 ч. Реакционный раствор охлаждают, затем подкисли ют разбавленной сол ной кислотой. док, кристаллизующийс  из раствора, вьщел ют фильтрацией, получа  49 мг целевого продукта. Т. пл. 208-220с (разложение).
ИК-спектр поглощени  (см , нуджол) : 1760, 1750, 1610.
ЯМР-спектр (млн, доли, ДМСО-d): 3,42 (ЗН, S), 4,18 (2Н, S), 5,03 (1Н, S), 5,66 (Ш, d, п 8Hz), 6,71 (2Н, d, tJ 8Hz), 6,96 (1Н, S), 7,30 (2Н, 30 d, 3 8Hz), 7,39 (1Н, S), 8,82 (1Н, S).
Пример 6. (6,7-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4-окси- фенил)-ацетамидо -7о1. -метокси-3- 5- 35 карбоксиметил-2-(t,3,4-оксадиазолил) тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота .
Исходную карбоновую кислоту примера 5 (131 мг) и 64 мг 2-меркапто- 40 5-карбоксиметил-1,3,4-оксадиазола (64 мг) раствор ют в 2,5 мл диметилформамида . К этому растзору по капл м добавл ют фосфатный буферный раствор (5 мл, рН 6,4), в котором растворе- 45 но 110 мг бикарбоната натри . Раствор перемешивают 6 ч при 70°С. Реакционный раствор охлаждают и затем выливают в разбавленную сол ную кислоту. Вьшавший осадок выдел ют фильтрацией, 50 получа  64 мг целевого продукта. Т. пл. 192-195 С (разложение).
ИК-спектр поглощени  (, нуджол): 1760, 2655, 1610.
ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО-d): 55 3,41 (ЗН, S), 4,01 (2Н, S), 5,07 (Ш, S), 5,67 (1Н, d, Т 8Hz), 6,72 (2Н, d, 3 9Hz), 6,98 (1Н, S), 7,25 (2Н,,
d, 1 9Hz), 7,40 ClH S, 8,85 (lit, S).
Пример 7. 7р-Со-2-(7,8-Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-фенш1ацетамидоЗ- 7 Л -метокси-3- 5-карбоксиметил-2- (1,3,4-тиадиадиазолил)3 -тиометил-З-цефем-4-карбонова  кислота.
Способом, аналогичным описанному в примере 5, 7 (7,8-диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-фeнилaцeтa- мидo}-7 об-метокси-3-ацетоксиметилЗ-цефем-4-карбоновую кислоту (128 мг) Л 2-меркапто-5-карбоксиметш1-1,3,4тиадиазол (70,4 мг) подвергают в заимодействию друг с другом с образованием 44 мг целевого продукта.
ИК-спектр поглощени  (см, нуджол) 1760, 1650, 1610.
ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО-d): 3,42 (ЗН, синглет), (2Н, S), 5,05 (Ш, S), 7,04 (1Н, дуплет,j 8,5Hz), 7,1-7,6 (6Н, мультйплет), 8,91 (1Н, S).
Пример 8. (6,7-диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo ) -2- (4-оксифенил )-ацетамидо -метокси-3- l (2-(N,N-димeтилaминo)-этил)-5-тeтpaзoлил||-тиoмeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвa  кислота.
Исходную кислоту примера 5 (131,1 мг) и 5-MepKanTO-1- 2-(N,Nдиметиламино )-этил -тетразол (52 мг) раствор ют в 2,5 мл диметилформамида. В этот раствор ввод т второй раствор, который получают растворением бикарбоната натри  (58,8 мг) в 5 мл фосфатного буферного раствора при 70 С и переменЗивании, и все количество перемешивают 7 ч при той же температуре. Реакционную жидкость охлаждают и выливают в 0,2 н. сол ную кислоту (50 мл). Выделившийс  осадок собирают фильтрацией, промывают водой и высушивают . Таким образом получают 35 мг целевого продукта. Т. пл. 223-225 (разложение).
ИК-спектр поглощени  (см, нуджол) 1760, 1660, 1610, 1510.
ЯМР-спектр (млн. доли, ДМСО-d): 2,57 (6Н, S), 3,28 (2Н, t, :i 6Hz), 3,42 (ЗН, S), 4,55 (2Н, t, :) 6Hz), 5,01 (1Н, S), 6,72 (2Н, t, 3 8Hz), 6,96 (1H, S), 7,30 (2H, d, F 8Hz), .7,39 (1H, S), 8,84 (1H, S).
Аналогично описанному в предыдущих примерах 5-8 получены следующие соединени  примеров 9-11.
Пример 9. 7 (6,7-Диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмидo )-2-(4-oкcифенил )ацетамидо -7 ct -метокси-3-(1этил-5 тетразолил )-тиометил-3-цефем4-карбонова  кислота,
Т. шт. 205-207°С (разложение).
ИК-спектр поглощени  (см, нуджол): 5 1760, 1660, 1610, 1515.
ЯМР-спектр (млн.доли, ДМСО-d): 1,38 (ЗН, t, 5 8Hz), 3,42 (ЗН, S), 4,27 (2Н, q, П 8Hz), 5,02 (1Н, S), 5,66 (1Н, d, 3 8Hz), 6,75 (2Н, d, ° 3 - 8Hz), 6,96 (1Н, S), 7,32 (2Н, d, 3 - 8Hz), 7,39 (1Н, S), 8,82 (1Н, S).
Пример 10. 7 3 (6,7Диоксихромон-3-карбоксамидо )-2-(4Оксифенил )-ацетамидо3 -7 ot -метокси3- 2- (1,3,4-тиадиазолнл) -тиометил-3цефем-4-карбонова  кислота.
Т. пл. 207-209 0 (разложение).
ИК-спектр поглощени  (см , нуджол): 1760, 1650, 1605, 1505.
ЯМР-спектр (млн. доли, ДМСО-d): 3,41 (ЗН, S), 4,16 (1Н, d, j 13Hz), 4,56 (1Н, d, у 13Hz), 5,05 (1Н, S), 5,66 (1Н, d, 5 7Hz), 6,72 (2Н, d, j - 8Hz), 6,96 (1H, S), 7,29 (2H, d, :j BHz), 7,39 (1H, S), 8,84 (1H, S), 9,51 (1H, S).
Пример 11. (6,7-Диoкcиxpoмoн-3-кapбoкcaмндo )-2-(4-oкcифeнил )-ацетамидо1-7 ос -метокси-3- 5-ме-30 тил-2-(1,3,4-оксадиазолил)-тиометил3-цефем-4-карбонова  кислота.
Т. пл. 215-218°С (разложение). . ИК-спектр поглощение (см нуджол) 1770, 1660, 1610, 1520.35
ЯМР-спектр (млн.доли, ДМиО-dg): 2,45 (ЗН, S), 3,41 (ЗН, S), 4,07 (Ш, d, IHz), 4,36 (1Н, d, 5 13Hz), 5,04 (1Н, S), 5,66 (1Н, d, 7Hz), 6,73 .(2Н, d, j 8Hz), 6,96 (1H, S), 40
7,27 (2H, 3 8Hz), 7,39 (1H, S) , 8,84 (1H, S).
Полученные в этих примерах соединени  быпи испытаны на их противомикробную активность in vitro.
Метод.
Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) определ ли стандартным методом разбавлением агара Японского общества Хемотерапии. Соединени  раствор ли в подход щих растворител х (стерилизованна  вода дл  натриевых солей и водоацетонова смесь (1:1) дп свободных кислот) и проводили двукратные разбавлени .
Аликвоты (по 1 мл) от каждого разбавлени  смешивали с 9 мл агара Мюллер Хинтона в чашках Петри, чтобы получить пластинки агара, содержащие соединение в последовательно разбавленных концентраци х. После затвердевани  агара пластинки помещали в инкубатор при 37°С на 1,5-2 ч, причем крышки слегка приоткрывали дл  того, чтобы ацетон испар лс  из пластинок.
Испытуемые организмы выращивали в течение 18 ч при в бульоне Trypticase Soy и разбавл ли в солевом растворе приблизительно до содержани  1-10 образующих колонии частиц в 1 мл. Петлю каждой клеточной суспензии наносили на упом нутую выше пластинку агара, и пластинки выдерживали в течение 18 ч при , прежде чем определ ть значение МИК.
Значени  результатов миютмальных ингибирующих концентраций, мкг/мл, соединений формулы I приведены в таблице .

Claims (2)

  1. Способ получения производных
    7 ώ -метоксицефалоспорина общей формулы I рсн3
    CONH-CH-CONHJ__, соон »5
    Rg где И(-тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 этилом, карбоксиметилом или диметиламиноэтилом, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, свободный или замещенный в положении 5 метилом или карбоксиметилом, или 1,3,4-оксадиазол-2-ил замещенный в положении 'карбоксиметилом;
    5 метилом или |с связанныха е
    оксигруппа;
    R4 и Rs, углерода, означаRg - .водород или два радикала из R^, с соседними атомами ют оксигруппы и третий радикал водород, или их солей, с щелочными металлами, отличающийс я тем, что соединение общей! формулы
    СП значения, где R^-R^. имеют указанные или его соль, или гидрат подвергают взаимодействию с соединением формулы III
    R, - SH имеет указанные нагревании в среде значения, водного оргас выделением где при нического растворителя целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом.
    Изобретение относится к способу получения новых производных 7 Л -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами, которые обладают анти микробной активностью и могут найти применение в медицине.
    Известен способ получения пефало споринов общей формулы Л (А), где R, означает тетразол-5-ил, замещенный в 1-м положении метилом, этилом, 2-диметиламиноэтилом или карбоксиметилом, 1,3,4—тиадиазол-2—ил,
    4Н-1,2,4-триазол-З-ил, 2-пиридил,
  2. 2-пиридил-1-оксид, 2-пиримидинил или 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил;
    R2 - атом водорода или оксигруппа;
    R'3 и R4 - атом водорода или оксиили ацелоксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей.формулы Б где R^, R^ и R} имеют указанные зна- 30 чения, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей φοΡΜνлы В R, - SH (В) , где Rj имеет вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при 35 температуре 30-90 С, предпочтительно в присутствии основного или кислотного агента ζΐ].
SU823436637A 1980-03-04 1982-05-17 Способ получени производных 7 @ -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами SU1105117A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2611280A JPS56122384A (en) 1980-03-04 1980-03-04 7alpha-methoxycephalosporin derivative, its preparation and antifungal agent comprising it
JP9219980A JPS5718689A (en) 1980-07-08 1980-07-08 7alpha-methoxycephem derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1105117A3 true SU1105117A3 (ru) 1984-07-23

Family

ID=26363848

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813226153A SU1095879A3 (ru) 1980-03-04 1981-01-07 Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей
SU813288703A SU1130569A1 (ru) 1980-03-04 1981-05-28 Производные 7 @ -метоксицефалоспорина или их натриевые соли,обладающие противомикробной активностью
SU823436637A SU1105117A3 (ru) 1980-03-04 1982-05-17 Способ получени производных 7 @ -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813226153A SU1095879A3 (ru) 1980-03-04 1981-01-07 Способ получени производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей
SU813288703A SU1130569A1 (ru) 1980-03-04 1981-05-28 Производные 7 @ -метоксицефалоспорина или их натриевые соли,обладающие противомикробной активностью

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4344944A (ru)
KR (1) KR840002162B1 (ru)
AT (1) AT373895B (ru)
AU (1) AU540042B2 (ru)
CA (1) CA1165759A (ru)
CH (1) CH643850A5 (ru)
DE (1) DE3048657A1 (ru)
DK (1) DK548380A (ru)
ES (2) ES498145A0 (ru)
FR (1) FR2477548A1 (ru)
GB (1) GB2070589B (ru)
HU (1) HU183276B (ru)
IT (1) IT8026965A0 (ru)
NL (1) NL8007011A (ru)
PH (1) PH17794A (ru)
SE (1) SE8009049L (ru)
SU (3) SU1095879A3 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855491A (ja) * 1981-09-29 1983-04-01 Eisai Co Ltd ３−カルバモイルオキシメチルセフエム誘導体およびその製造法
US4546176A (en) * 1982-12-14 1985-10-08 Eisai Co., Ltd. 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same
WO2003033462A2 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
US20070036950A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-15 Royal Brush Manufacturing, Inc. Dry transfer lettering with separable units

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
US4150224A (en) * 1977-10-04 1979-04-17 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives
US4124762A (en) * 1977-11-07 1978-11-07 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
JPS565487A (en) * 1979-06-26 1981-01-20 Eisai Co Ltd Cephalosporin compound, its preparation, and antimicrobial comprising it

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР по эа вке № 3338763/23-04, кл. С 07 D 501/36, 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1165759A (en) 1984-04-17
FR2477548B1 (ru) 1983-06-10
ATA630780A (de) 1983-07-15
AU540042B2 (en) 1984-11-01
US4344944A (en) 1982-08-17
AU6583080A (en) 1981-09-10
SU1095879A3 (ru) 1984-05-30
KR840002162B1 (ko) 1984-11-24
KR830004316A (ko) 1983-07-09
SE8009049L (sv) 1981-09-05
CH643850A5 (de) 1984-06-29
PH17794A (en) 1984-12-13
AT373895B (de) 1984-02-27
NL8007011A (nl) 1981-10-01
ES8300773A1 (es) 1982-11-01
DE3048657A1 (de) 1981-10-01
IT8026965A0 (it) 1980-12-24
SU1130569A1 (ru) 1984-12-23
ES508723A0 (es) 1982-11-01
DK548380A (da) 1981-09-05
GB2070589A (en) 1981-09-09
HU183276B (en) 1984-04-28
FR2477548A1 (fr) 1981-09-11
ES8205809A1 (es) 1982-06-16
US4415567A (en) 1983-11-15
GB2070589B (en) 1984-06-06
ES498145A0 (es) 1982-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nakao et al. A new semisynthetic 7α-methoxycephalosporin, CS-1170: 7β-[[(cyanomethyl) thio] acetamido]-7α-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
RU1787158C (ru) Способ получени цефемовых соединений или их аддитивных солей с кислотами
PL85513B1 (ru)
SU1367858A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
SU1151213A3 (ru) Способ получени цефалоспоринов или их солей
DK157138B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner
SU1105117A3 (ru) Способ получени производных 7 @ -метоксицефалоспорина или их солей с щелочными металлами
DK162388B (da) Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
SU1274625A3 (ru) Способ получени цефалоспорина или его солей
US4139618A (en) Cephalosporin type antibacterials
CA1051872A (en) 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl penicillin and cephalosporin derivatives
SU1037842A3 (ru) Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов
SU843752A3 (ru) Способ получени -метоксицефало-СпОРиНОВ
NO158219B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk hemi-syresalt av et cefalosporinderivat.
CA1175807A (en) 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE
RU2017744C1 (ru) Способ получения соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей
SU668607A3 (ru) Способ получени производных 7-ацетамидо-3-цефем-карбоновой кислоты
FI75826C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6 -metoxipenicilliner.
US4626533A (en) 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins
SU1077572A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант)
US4058609A (en) 7-Dithioacetamido cephalosporins
CA1057738A (en) (((alkylthiocarbonyl)oxy) acetyl) cephalosporins
US4039535A (en) 7-[α-(GUANYL-1-UREIDO)PHENYLACETAMIDO]-3-SUBSTITUTED CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS
DK155671B (da) 7-alfa-alkoxy-7-beta-benzylidenamino-3-cephem-4-carboxylater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 7-alfa-alkoxycephalosporiner og fremgangsmaade til fremstilling af carboxylaterne