HU183276B - Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU183276B
HU183276B HU803106A HU310680A HU183276B HU 183276 B HU183276 B HU 183276B HU 803106 A HU803106 A HU 803106A HU 310680 A HU310680 A HU 310680A HU 183276 B HU183276 B HU 183276B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
compound
methoxy
alkyl
Prior art date
Application number
HU803106A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshimasa Machida
Isao Saito
Seiichiro Nomoto
Shigeto Negi
Hironori Ikuta
Kyosuke Kitoh
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2611280A external-priority patent/JPS56122384A/ja
Priority claimed from JP9219980A external-priority patent/JPS5718689A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU183276B publication Critical patent/HU183276B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására.
Az (I) általános képletű
R] jelentése (1—4 szénatomos alkanoil)-oxi-, karboxi-(1—4 szénatomos alkil)-tio-csoport, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal, karboxi-(l—4 szénatomod alkil-csoporttal vagy N,N-3i(-l—4szénatomos alkil)-amíno-l— 4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio- vagy oxadiazolil-tio-csoport;
R2 jelentése hirdogénatom vagy hidroxilcsoport;
R3, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül íúdrogénatomot, hidroxilcsoportot, (1—4 szénatomos alkanoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, halogénatomot, fenil-(l—4 szénatomos alkil-oxi-csoportot, adott esetben klóratommal helyettesített (1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxicsoportot, vagy nitro-csoportot jelent.
A találmány kiterjed e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és az ezeket hatóanyagként tartalmazó, antibakteriális hatású gyógyszerkészítményeknek az előállítására is.
Az (I) általános képletben az R3, R4, R5 és R6 jelentésében szereplő szubsztituensek közül a következőket emeljük ki: (1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok, így acetoxi-, propionil-oxi-csoport; 1—4 szénatomos alkoxicsoportok, így például metoxi-, etoxi-, propoxicsoport; 1—4 szénatomos alkilcsoportok, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-csoport; halogénatomok, például klór- vagy brómatom; fenil-(l—4 szénatomos alkil-oxi-csoportok, például benzil-oxi-, fenetiloxi-csoport; és klóratommal helyettesített (1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoportok, így 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-oxi-csoport.
Az Rj jelentésében szereplő szubsztituensek közül megemlítjük a karboxi-) 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportokat, amilyen a karboxi-metil-tio-, karboxi-etil-tio-csoport, és az (1—4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportokat, amelyek közé például az acetoxi- és a propionil-oxi-csoport tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászaiilag elfogadható sói közé tartoznak az alkálifém-sók, így a nátrium-, kálium-sók, valamint a kalcium-, ammónium-, trietil-amin-, diciklo-hexil-amin-, prokain-sók. Ezek a sók általában karbonsav-sók, de, ha az (I) általános képletben Rs hidroxilcsoportot jelent, e hidroxil-csoport is képezhet sókat.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek a következő eljárással állíthatók elő:
Egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rí és R2 a korábban megadott jelentésű — vagy egy sóját vagy hidrátját egy (III) általános képletű vegyülettel - R3, R4, Rs és R6 a korábban megadott jelentésű — vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk vagy egy kapott sóból a szabad savat felszabadítjuk.
Ha a (III) általános képletű karbonsavat használjuk, a reakciót előnyösen egy kondenzálószer, például N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid, Ν,Ν’-dietil-karbodiimid, Nciklo-hexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, foszforsav-észterek, foszforsav-oxi-klorid, oxalil-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A (III) általános képletű karbonsavak reaktív származékai közé például a következő vegyületek tar2 torznak: sav-halogenidek, igy sav-kloridok, sav-bromidok; szimmetrikus sav-anhidridek; klór-karbonsav-észterekből, trimetil-ecetsavból, difenil-ecetsavból és hasonló savakból levezethető vegyes anhidridek; például 2-merkapto-piridinbó'l, ciano-metanolból, p-nitro-fenolból 2,4dinitro-fenolból, pentaklór-fenolból levezethető aktív észterek; és az N-acil-szacharinokból vagy N-acil-ftálimidekből levezethető aktív sav-amidok.
A reagáltatást inért oldószerben, —50 °C és 50 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen —20 °C és 30 °C között, adott esetben egybázisos reagens vagy szililezőszer jelenlétében végezzük.
Inért oldószerként például acetont, tetrahidro-furánt, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot, dioxánt, diklórmetánt, kloroformot, benzolt, toluolt, etil-acetátot vagy ezek elegyeit használhatjuk.
A bázisos reagensek közé tartoznak például az alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát; aminok, így trietil-amin, piridin, dimetil-anilin, N-metil-morfolin.
A szililezőszerek jellegzetes képviselői a következők: N,O-bisz(trimetil-sziliI)-acetamid, hexametil-diszilazán, trimetil-szilil-acetamid.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek a megfelelő kromon-aldehidek oxidálásával állíthatók elő, oxidálószerként például nátrium-klorit-szulfaminsavat, Jones reagenst (lásd „Reagents fór Organic Synthesis”, 1. kötet, 142. oldal) használva. Ha a (III) általános képletű vegyületek helyettesítői között hidroxilcsoport is szerepel, a vegyületek a hidroxilcsoportnak megfelelő helyen egy aciloxicsoportot tartalmazó kromon-aldehid fent ismertetett eljárással végrehajtott oxidálásával, majd az oxidáció termékének hidrolízisével állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek sav-halogenidjei úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatunk.
A kromon-aldehid ismert módon, például a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítható elő: Tetrahedron, 30. kötet, 3553. oldal (1974).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok másik csoportját a (II) általános képletű vegyületek alkotják. Ezek például a 931/72 vagy a 68193/77 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-tio-csoportot vagy tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio- vagy oxadiazolil-tio-csoportot jelent, amely adott esetben helyettesítve lehet, úgy is előállíthatók, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — R2 , R3, R4, Rs és R6 a korábban megadott jelentésű — áz RíH általános képletű vegyületekkel - R] jelentése a közvetlenül fent megadott - reagáltatjuk.
A reagáltatást inért oldószerben, így vízben, puffer oldatban, 50-70 °C hőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid és/vagy hasonló vegyületek jelenlétében hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében Rj 5-tetrazolil-tio-, 2-(1,3,4-tiadiazolil)-tio- vagy 2-(l,3,4-oxadiazolil)-tio-csoportot jelent, amelyek mindegyike karboxi-metil-csoporttal van helyettesítve, úgy is előállíthatók, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — R2 a korábbi jelentésű, R3, R4, R5 és
-2183 276
Rg hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, A tetrazol-, 1,3,4-tiadiazol- vagy 1,3,4-oxadiazol-gyűrűt képvisel, és R8 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — vagy sóját egy bázis jelenlétében hidrolizáljuk. így (VII) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2, R4- R5 5 és Rg a fenti jelentésű, A tetrazolil-, 1,3,4-tiadiazolilvagy 1,3,4-oxadiazolil-csoportot jelent.
A bázisok közül a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát említhető meg példaképpen. 10
Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R3, R4, R5 vagy R6 hidroxilcsoportot jelent, a fenti eljárással előállíthatók olyan kiindulási vegyületekből, amelyek hidroxilcsoportokat tartalmaznak a kívánt helyen, de úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő 15 helyen rövidszénláncú alkanoil-oxi-, alkoxi-karbonil-oxivagy klóratommal helyettesített alkoxi-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületekből indulunk ki, majd a kapott terméket hidrolizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül a következő 20 vegyületeket, illetve ezek nátrium-sóit emeljük ki: 7(3-[D-2-(kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef3-em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-(6,7-diacetoxi-kromon-4-karboxamido)-2-(4- 25 hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7í3-[D-2-(6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamidoj-7o:-metoxi-3-[(5-metil-2-l,3,4tiadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 30
7ú-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-4-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tiometil- 35 cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamidoj-7a-metoxi-3-[5-metil-2-(l,3,4tiadiazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenil- 40 acetamido]-7a-metoxi-3-[5-metil-2-(l,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef3-em-4-karbonsav, 45
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metiI-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef- 50 3-em-4-karbonsav,
7)3-[D-2-(7,8-diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil) tiome til-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(7,8-diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4- 55 hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[2-(5-metil-2-1,3,4tiadiazolil)-tiometil ]-cef-3-em-4-karbonsav,
7£S-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 60
7|3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[(5-metil-2-l ,3,4tiadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7|3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenil65 acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav,
7)3-[D-2-(6,7,8-trihídroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7d-[D-2-(6,7,8-trihídroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[(5-metil-2-l ,3,4tiadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(J-[D-2-(6,7,8-triacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(3-[D-2-(6,7,8-triacetoxi-kromon-3-káiboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(5-metil-2-1,3,4tiadiazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-(5-metoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(l-[D-2-(6-nitro-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(3-[D-2-(7-klór-kromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxímetil-cef-3-em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-(7-benziloxi-8-metil-kromon-3-karboxamido)-2fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em4- karbonsav,
7)3-[D-2-(dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-karboxi-metil5- tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7)3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-karbonil-metil-5tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-karboxi-metil5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-( 1 -metoxi -karbonilmetil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-4-karbonsav,
7f3-[D-2-(6,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-nietoxi-3-( 1 -karboxi-metil5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karboniloxi)kromon-3karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-(l-karboxi-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3karboxamido/-2-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-(lkarboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4karbonsav,
7ú-[D-2-16,7-bisz(etoxi-karbonil-üxi)kromon-3karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(3-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3karboxamido/-2-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(i-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em4-karbonsav,
73-[D-2-,6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-[5-metil-2-(l,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em4-karbonsav,
7/3-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3karboxamido/2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-[5-karboxi-metil-2-(l,3,4-tiadiazolil)] tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
-3183 276
7d-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-[5-karboxi-metil-2-(l,3,4-oxadiazolil)] tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7Íj-[D-2-í6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7ametoxi-3-(l-metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil) tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(3-[D-2-/6,7-bisz(2,2,2-triklór-etoxi-ka;bonil-oxí) kromon-3-karboxami do/ -2-(4-ljidroxi-fenil) acetamido]-7a-metoxi-3-(l-karboxi-metil-5-tetrazolil) tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 70-[D-2-/6,7-bisz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)kromon-3-karboxamido/-2-fenil-acetamido]-7ametoxi-3-(l-karboxi-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef3-em-4-karbonsav,
7d-[D-2-/6,7-bisz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi) kromon-3-karboxamido/-2-fenii-acetamido]-7ametoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav,
70-[D-2-/6,7-bisz(2,2,2-triklór-e toxi-karbonil-oxi) kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxi-fenil)ace tamido]·
7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-/6,7-bísz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi) kromon-3-karboxamido/-2-(4-hidroxí-fenil)acetamido]7a-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4karbonsav,
7(3-[D-2-/6,7-bísz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)kromon3-karboxamido/-2-(4-hidroxi-feml)acetamido]-7a-metoxi3- (l-metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em4- karbonsav,
7|3-[D-2-(6,7-díhidroxí-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-inetoxi-3-[5-karboxí-metil2-( 1,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j8-[D-2-(6,7-dihidroxí-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxí-3-[5-karboxi-metil-2-(l,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxí-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil2-(l,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(7,8-díhidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2-(l,3,4-tiadiazolíl)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxí-3-[5-karboxi-metil-2(l,3,4-oxadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2-(l,3,4-oxadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxiamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2(l,3,4-oxadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(7,8-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamído]-7a-metoxi-3-[5-karboximetil-2-(l,3,4-oxadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamído)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-karboxi-metiltiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamído]-7a-metoxi-3-karboxi-metil-tiometil-cef-3-em4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[l-/2-(N,N-dimetilamino)-etil/-5-'tetrazolil]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7(3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenil4 acetamido]-7a-metoxi-3-[l-/2-(N,N-dimetil-amino)-etil/5-tetrazolil]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-etil-5-tetrazolil) tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7)3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[2-(l,3,4-tiadiazolil)] tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7f3-[D-2-(6,7-díhidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[5-metil-2-(l,3,4oxadiazolil)]-tíometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7|3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7o:-metoxi-3-( 1 -karboxi-metil-5-tetrazolil) tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7)3-[D-2-(6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxamido]-2-(4hidroxí-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-karboxi-metil-5tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7/?-[D-2-(6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxamido)2-(4hi ftoci hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2(l,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
70-[D-2-(6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2(l,3,4-oxadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiváló antibakteriális hatást mutatnak, és Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt hatásosak. Különösen jó hatást mutatnak a találmány szerint előállított vegyületek a Pseudomonas aeruginosawal, Serratia marcescen-szel és más hasonló baktériumokkal szemben, amelyek nehezen gyógyítható fertőzéseket okoznak. Ugyancsak jó hatást mutatnak a találmány szerint előállított vegyületek a β-laktamázt termelő baktériumokkal szemben.
A következő (I) általános képletű vegyületek akut toxicítása [LD50, egereken, orálisan meghatározva] nagyobb, mint 5 g/kg;
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil) tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav,
7/3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7oí-metoxi-3-[5-me tü-2-( 1,3,4tiadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav,
7j3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3 -(l-karboxi-metil-5tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó,
7/3-[D-2-/6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido/2- (4-hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi-3-( 1 -metoxikarbonil-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7ű-[D-2-/6,7-bisz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon3- karboxamido/-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido]-7a-metoxi3-(l-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7|3-[D-2-(6,7-dihidroxi-kromon)-3-karboxamido]2-(4-hidroxifenil)acetamido-3-[5-karboxi-metil-2-(l,3,4-tiadiazolil)]tiometil-cef-3-em-4-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületeket általában 2—
300 mg/kg/nap dózisban használjuk antibakteriális célokra. Előnyös a 10—100 mg/kg/nap tartomány. A megfelelő gyógyszerek orálisan porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, szirupok és más, hasonló orális kiszerelési formák, vagy parenterálisan például injekció, kúpok formájában adagolhatok.
Ezek a készítmények szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A porok, granulátumok, tabletták és kapszulák elő-41
183 276 állításához alkalmas vivőanyagokra van szükség. Ilyenek a következők: laktóz, keményítő, fehércukor, glükóz, kristályos cellulóz stb. A készítmények tartalmazhatnak még a szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, karboxi-metil-cellulóz-kalcium-sót, kalcium-karbonátot, dextrint és hasonló anyagokat; kötőanyagokat, így poli(vinil-alkohol)-t, etil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantot, hidroxi-propil-cellulózt; és síkosítószereket, így kalcium-sztearátot, magnézium-sztearátot, talkumot.
Szirupokat alkalmas édesítőszerek, így fehér cukor, ·) szorbitol, glükóz, fruktóz; diszpergálószerek és sűrítőszerek, így gumiarábikum, tragant, karboxi-metil-cellulóz nátrium-sója, metil-cellulóz, nátrium-alginát felhasználásával készítünk.
Az injekciós készítmények előállításához izotoniás -| vegyszereket, így glükózt, nátrium-kloridot, szorbitolt, pH-kontrolláló szereket stb. használhatunk. Az injekciós célra szánt készítmény por formában is készülhet, amelyet adagolás előtt vízben fel kell oldani.
Kúpok előállításához például a következő alapanya- 2 gok használhatók: kakaóvaj, poli(etilén-glikol), Witepsol (védjegy, Dynamite-Nobel-AG). A készítmények tartalmazhatnak még felületaktív anyagokat is.
Találmányunk további részleteit a következő kísérleti leírásokkal, illetve példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy 2 találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
I. kísérlet
A találmány szerinti eljárásban intermedierként használt kromon-3-karbonsavak előállítása 3
A) 6,7-Diacetoxi-kromon-3-karbonsav
17,8 g 6,7-diacetoxi-kromon-3-karboxaldehidet feloldunk 1 liter acetonban. Az oldathoz 32,8 ml Jones reagenst csepegtetünk, amelyet előzetesen úgy készítettünk, 3 hogy 133,6 g krómsavat feloldottunk ’15 ml tömény kénsavban, majd az oldatot vízzel 500 ml-re hígítottuk.
A reakcióelegy térfogatát 100 ml-re csökkentjük, majd a koncentrált oldatot 900 ml vízbe öntjük. A kapott, 6,5 g súlyú csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és A etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
B) 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karbonsav
15,3 g 6,7-diacetoxi-kromon-3-karbonsavhoz, amelyet A az A) lépés szerint állítottunk elő, 300 ml ecetsavat és 100 ml tömény vizes sósav-oldatot adunk és az elegyet 20 percen át körülbelül 70 °C-on keverjük, majd lehűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítjuk, 8,9 g cím E szerinti vegyületet kapunk.
(III) Általános 1
C) 6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3-karbonsav
1. 4,5-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-3-hidroxi-acetofenon
3,36 g 2,4,5-trihidroxi-acetofenont feloldunk 150 ml etil-acetátban, majd az oldathoz keverés közben, —5 °C körüli hőmérsékleten 3,24 ml piridint adunk. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 50 ml klórhangyasav-etilészter 3,8 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és háromszor 10 ml etil-acetáttal mossuk. A mosófolyadékokat és a szűrletet egyesítjük, és az elegyet egyszer vízzel és háromszor telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel öszszegyűjtjük, és etanollal és n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 4,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 58— 60 °C-on olvad.
2. 6,7-Bisz-(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxaldehid
A fenti 1. vegyületet (37,47 g) feloldjuk 300 ml dimetil-formamidban. Az oldatot lehűtjük körülbelül -5 ’Cra, majd keverés közben, 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 120 ml foszforoxikloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keveijük. A reakcióelegyet 3 liter jeges vízhez adjuk és 20 percen át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és feloldjuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot háromszor vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz etanolt adunk. A megszilárdult terméket szűréssel összegyűjtjük, etanollal és n-hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 28,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 101—102 °C-on olvad.
3. 6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karbonsav
1,05 g a 2. lépésben kapott vegyületet feloldunk 31,5 g diklór-metánban, és 10 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 1,05 g szulfaminsav 18,9 ml vízzel készült oldatát. Ezután hozzáadjuk 525,6 mg nátrium-klorit 1,2 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk szétválni. A diklór-metános réteget egyszer vízzel és kétszer nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etil-etert adunk, és eldörzsöljük. A terméket szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 950 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az A)-C) lépésekben leírt eljárások szerint előállítható további vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
'tű vegyületek
I. táblázat
No. (III) Infravörös abszorpciós spektrum (cm*1 Nujol) összegképlet Olvadáspont (°C) Analíziseredmények (%)
Számított Talált
r3 R„ Rs R„ C H
1 H H H H 1755, 1620-1650 C,oH6O4 200-201 63,16 63,22 3,18 2,96
2 H CH3COO- CHjCOO— H 1780, 1760, 1730, 1620 Cj 4 Hj 0 os 186-188 54,91 54,95 3,29 3,08
-5183 276
Az 1. táblázat folytatása
No. (III) Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1 Nujol) Összegképlet Olvadáspont fC) Analíziseredmények (%)
Számított Talált
Rs R4 r5 R,
3 H HO- HO- Η 3370, 3300,1730, 1635,1620 c,„H6o6 > 300 54,06 54,05 2,72 2,60
4 H H CHjCOO- ch3coo- 1780, 1760, 1740, 1625 ci4h10o5 178-179 54,91 54,90 3,29 3,25
5 H H HO- HO 3380,3275,1725, 1620 c,„h6o6 265-270* 54,06 53,65 2,72 2,53
6 CH3O- H H H 1745,1630 ε,,Η,ο, 217-218 60,00 60,03 3,66 3,66
7 H NO2 H H 2800,1740, 1620 1590, 1570, 1525 C,„H5NO6 208-212 51,07 51,08 2,15 1,98
8 H H Cl H 1755,1610 Ci0H5C1O4 214-215 53,48 53,40 2,24 2,14
9 H H 0-CH2O- CH3- 1730,620 C,8H14O5 223-226 69,67 69,48 4,55 4,44
10 H CH3COO- CH3C00- CH3C00- 1780, 1690, 1650,1615 CI6HI2O10 52,76 52,65 3,32 3,30
192-195
11 H HO- HO- HO- 1720,1630 C.otöO, > 280 50,43 50,22 2,54 2,61
12 H C2HsOCOO- C2Hs0C00- H 1765,1625 Cl 6 Hj 4 Oj 0 52,47 52,57 3,85 3,63
107-109
13 H ci3cch2ocoo- ci3cch2ocoo- H 1780,1620, 1590, 1570 C,6H8C16O1o 33,54 33,46 1,41 1,35
166-167
’bomlás közben
1. példa
7(3-[D-2-( 6,7-Diacetoxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil)-acetamido}-7ot-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
a) 6,7-Diacetoxi-kromon-3-karbonil-klorid
18,4 g 6,7-diacetoxi-kromon-3-karbonsav, 450 ml benzol, 8,6 g tionil-klorid és 3 ml dimetil-formamid elegyét visszafolyatás mellett egy órán át forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyhez 300 ml hexánt adunk és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. 17,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös abszorpciós spektrum (cnf1, Nujol): 1780, 1755,1660, 1625.
b) 7)3- [D-2-(6,7-Diacetoxi-kromo η-3-karboxamido)-2( 4-hidroxi-fenil facetamido]- 7a-metoxi-3-( 1 -metil5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
150 mg 7)3-[D-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-7ű:me toxi -3 -(1 -metil-5-te trazolil) - tiometil - cef-3-em- 4 -karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C, keverés közben 417 pl N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, majd 15 perces keverés után ugyancsak 0 °C-on, 78,2 mg az a) lépés- 65 ben kapott sav-kloridot adunk, és az elegyet 0 °C-on másfél órán át keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml etil-acetá45 tót adunk, és az elegyet 20 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, 20 ml desztillált vízzel (kétszer) és 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elkülönült szerves réteget elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fel50 oldjuk 15 ml acetonban, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert le desztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük etil-éterrel. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A kapott, 150 mg súlyú nyersterméket szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás módszerrel 55 tisztítjuk. 79 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 175-185 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 41%.
Analíziseredmények a C33H29N7O13S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 49,81%; H = 3,67%; N = 12,32%;
Talált: C = 48,25%; H = 3,58%; Ν = 11,20%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1 Nujol): 1770— 1790,1715, 1670, 1620
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,34 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,34 (IH, d,
183 276
J = 18 Hz), 3,66 (IH, d, J = 18 Hz), 3,90 (3H, s),
4,12 (IH, d, J = 13 Hz), 5,06 (IH, s), 5,68 (IH, d,
J = 8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,86 (IH, s), 8,02 (IH, s), 9,03 (IH, s).
2. példa
7β- [D-( 7,8-Diacetoxi-kro mo n-3-karboxiamino )-2-( 4hidroxi-fenil[acetamido ]- 7a.-metoxi-3-( l-metil-5-tetrazolil[tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
a) 7,8-Diacetoxi-kromon-3-karbonil-klorid
9,5 g 7,8-diacetoxi-kromon-3-karbonsav, 2,6 ml tionil-klorid, 0,1 ml dimetil-formamid és 300 ml benzol elegyét visszafolyatás mellett másfél órán át forraljuk, majd az elegyhez további 2,6 ml tionil-kloridot és 0,1 ml dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet további egy órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot m-hexánnal dörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük. így 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780,
1770,1670,1620
b) 7β-[Ο-2-(7,8-Diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxi-fenil [acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -metil5-tetrazolil[tiometil-cef-3-em^f-karbonsav
140 mg 7(3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-( 1-me til-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em4karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 417 pl N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk 0 °C-on, keverés közben. A kapott elegyhez az a) lépésben kapott sav-klorid
78,2 mg-ját adjuk, majd az elegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot adunk, majd 20—20 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal (kétszer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot az oldószer ledesztillálása után feloldjuk 15 ml acetonban, az oldatot pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot eldörzsöljük etil-éterrel. 98 mg nyersterméket kapunk, ezt etil-éter, aceton és metanol 9:0,5:0,5 arányú elegyével mossuk. 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 175—190 °C-on olvad. Kitermelés: 36%. Analíziseredmények a C3 3H29N7Oi3S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 49,81%; Η = 3,67%; N = 12,32%;
Talált: C = 49,24%; Η = 3,89%; N = 10,29%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, Nujol): 1770—
1790,1715,1670,1615,
NMR-spektrum (S, DMSO-d6):
2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,40 (3H,s),3,6 (2H,br),
3,89 (3H, s), 4,16 (IH, d, J = 13 Hz), 4,36 (IH, d,
J - 13 Hz), 5,06 (IH, s), 5,67 (IH, d, J = 8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (IH, d, J = 9 Hz), 8,10 (IH, d, J = 9Hz), 8,99 (lH,s).
3. példa
7β- [D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxi-amido )-2-( 4hidroxi-fenil[acetamido ]- 7a.-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil[tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
a) 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid
888 mg 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonsavat és 25 ml tionil-kloridot visszafolyatás mellett egy órán át forralunk. Az el nem reagált tionil-kloridot ledesztilláljuk.
A maradékhoz benzolt adunk, és az elegyet desztilláljuk. A maradékot eldörzsöljük diklór-metánnal. így 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 7β-[D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido[2(4-hidroxi-fenil[acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -metil5-tetrazolil[tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
150 mg 7/j-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-(l-me til-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 417 pl N,0-bísz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A kapott elegyhez ugyancsak 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 58 mg az a) lépésben kapott dihidroxi-kromo-3-karbonil-kloridot. Ezután ismét hozzáadunk 417 pl N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet 0 °C-on három órán át keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, majd 30-30 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, desztillált vízzel (kétszer) és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget elkülönítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml acetonban, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, az oldószert pedig ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés után 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 160-185 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 61%.
Analíziseredmények a C2 9H2 5N70i i S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 48,94%; H = 3,54%; N = 13,78%;
Talált: C = 46,42%; H = 3,38%; N = 10,38%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770—
1780,1710, 1665, 1615,
NMR-spektrum (S, DMSO—d6):
3,40 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,11 (IH, d, J = 13 Hz),
4,34 (IH, d, J = 13 Hz), 5,04 (IH, s), 5,64 (IH, d,
J = 8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (IH, s),
7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (IH, s), 8,85 (IH, s).
4. példa
7β- [D-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil[acetamido ]- 7a-metoxi-3-( l-metil-5-tetrazolil[tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav
a) 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid
6,6 g 7,8-dihidroxi-kromon-3-karbonsavat 25 ml tionil-kloriddal egy órán át visszafolyatás mellett forralunk. Az el nem reagált tionil-kloridot ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk, majd a kapott elegyet újból desztilláljuk. A maradékhoz n-hexánt adva a desztillációs maradékot eldörzsöljük. Az így elkülönült szilárd anyagot kiszűrjük. 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 7β-[ΰ-2-(7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido[2(4-hidroxi-fenil [acetamido ]- 7a.-metoxi-3-( 1-metil5-tetrazolil[tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
150 ml 7/?-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 417 pl N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, majd a kapott elegyhez 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 58 mg az a) lépésben kapott 7,8-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot. A reakcióelegyhez ezután újabb 417 pl N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 0 °C-on 3 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 150 ml
183 276 etil-acetátot adunk. Ezután egymást követően 30—30 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, desztillált vízzel (kétszer) és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk a reakcióelegyet. A szerves réteget elkülönítjük és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml acetonban, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elkülönült kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük, az oldószert pedig ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagé* eldörzsöljük éterrel. 88 mg nyers terméket kapunk, amelyet feloldunk dietil-éter, aceton és metanol 1:1:1 térfogatarányú elegyében. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet betöményitjük, és a visszamaradó anyagot eldörzsöljük dietil-éterrel. A kapott szilárd anyagot dietil-éter, aceton és metanol 8:1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170—200 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 12%.
Analíziseredmények a C29H25N7O1 iS2 összegképlet alapján:
Számított: C = 48,94%; H = 3,54%; N = 13,78%;
Talált: C = 43,08%; H = 3,26%; N = 9,03%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770—
1780.1710.1665, 1615 NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,13 (IH, d, J = 13 Hz),
4,34 (IH, d, J = 13 Hz), 5,05 (IH, s), 5,64 (IH, d,
J = 7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (IH, d,
J = 9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (IH, d,
J = 9 Hz), 8,91 (IH, s).
5. példa
7@-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav és nátriumsója
a) 7(3- [D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2fenil-acetamido\-7<y-metoxi-3-acetoxi-metÍl-cef-3em-4-karbonsav
700 mg 7(3-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-7a-metoxi3-acetoxi metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 35 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 2,20 ml N,O-bisz(trimetil-sziliI)acetamidot adunk. 10 perc múlva hozzáadunk 305,5 mg a 3. példa a) lépése szerint kapott 6,7-dihidroxi-kromon3-karbonil-kloridot, majd az elegyet 0 °C-on egy órán át, majd 15 °C-on két órán át keverjük.
A reakcióelegyhez 700 ml etil-acetátot adunk, majd az elegyet egymás után 140-140 ml 0,5 N vizes sósavoldattal, desztillált vizzel (kétszer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml acetonban. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot dietil-éter, aceton és metanol 9:0,5:0,5 térfogatarányú elegyével mossuk. 181 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 200—250 °C-on bomlás közben olvad.
Analízis eredmények a C29H25N3O12S összegképlet alapján:
Számított: C = 54,46%; H = 3,93%; N = 6,57%;
Talált: C = 48,85%; H = 3,73%; N = 6,83%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780,
1730.1710.1665, 1635,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
2,00 (3H, s). 3,18 (IH, d, J = 18 Hz), 3,41 (3H, s),
3,52 (IH, d, J = 18 Hz), 4,60 (IH, d, J = 13 Hz),
4,90 (IH, d, J = 13 Hz), 5,11 (IH, s), 5,81 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (IH, s), 7,1-7,6 (5H, m), 7,40 (IH, s), 8,86 (IH, s).
b) Az a} lépésben kapott karbonsav nátriumsója mg az a) lépésben kapott karbonsavat feloldunk
1,2 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz keverés közben 94 μΐ 2-eril-hexánsav-nátriumsó 0,5 mólos tetrahidrofurános oldatát adjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A cím szerinti sót kapjuk 24 mg mennyiségben. Olvadáspont: 200230 °C (bomlik).
Analíziseredmények a C29H24N3NaOi 2S összegképlet alapján:
Számított: C = 52,65%; H = 3,66%; N = 6,35%;
Talált: C = 48,84%; H = 3,56%; N = 5,60%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1654,
1730,1665, 1610-1630,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
1,99 (3H, s), 2,96 (IH, d, J = 17 Hz), 3,43 (3H, s),
3,50 (IH, d, J = 17 Hz), 4,67 (IH, d, J = 12 Hz), 4,86 (IH, d, J = 12 Hz), 4,95 (IH, s), 5,86 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,97 (IH, s), 7,37 (IH, s), 7,1-7,7 (5H, m), 8,83 (IH, s).
c) Az a) lépésben kapott vegyület dinátriumsója mg az a) lépésben kapott terméket feloldunk
0,6 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz keverés közben hozzáadjuk 282 μΐ 2-etil-hexánsav-nátriumsó 0,5 mólos, dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott oldatot keverés közben 7 ml etil-acetátba csepegtetjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal mossuk. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 200-230 °C (bomlik). Kitermelés (—COONa): 77%.
Analíziseredmények a C29H28N3Na2Oi2S összegképlet alapján:
Számított: C = 50,95%; H = 3,39%; N = 6,15%;
Talált: C = 47,17%; H = 3,78%; N = 5,34%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1765,
1730,1665, 1610-1630,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
1,98 (3H, s), 2,92 (IH, d, J = 17 Hz), 3,38 (IH, d, J = 17 Hz), 3,42 (IH, s), 4,68 (IH, d, J = 12 Hz), 4,82 (IH, d, J = 12 Hz), 4,92 (IH, s), 5,84 (IH, d, J = 8 Hz), 6,04 (IH, s), 6,94 (IH, s), 7,2-7,7 (5H, m), 8,54 (lH,s).
6. példa
7β-[ΰ-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-fenilacetamido ]- 7oc-metoxi-3- \2,5-metil-2-(l,3,4-tiadiazolil)} tiometil-cef-3-em-4-karbomav
100 mg az 5. példa a) lépésében kapott terméket és mg 2-merkapto-5-metil-1,3,4-tiadiazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz 65 °C-on, keverés közben 83 mg nátrium-hidrogén-karbonát,
2,5 ml desztillált víz és 5 ml foszforsav puffer oldat elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 65 °C-on tovább 12 órán át keverjük, jéggel hűtjük és szűrjük. A szűrlethez 15 ml desztillált vizet és 1,5 ml 1 N vizes sósav-oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel, izopropanollal és etanollal mossuk.
183 276
Az oldószereket vagy elhasznált mosófolyadékokat visszanyerjük, azaz az izopropanolt és az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot összegyűjtjük és dietil-éter és etanol 4:1 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük és dietiléterrel mossuk, annak érdekében, hogy további termékmennyiséget különítsünk el.
A kapott termék teljes súlya 30,4 mg, olvadáspont: 188-190 °C (bomlik). Kitermelés: 26%. Analíziseredmények a C3oH2 3NsOloS3 összegképlet alapján:
Számított: C = 50,63%; H = 3,54%; N = 9,84%;
Talált: C = 49,12%; H = 3,88%; N = 8,51%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770,
1660,1610, 1520,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,69 (3H, s), 3,23 (IH, d, J= 18 Hz), 3,42 (3H, s),
3,61 (IH, d, J = 13 Hz), 4,13 (IH, d, J = 13 Hz),
4,50 (IH, d, J = 13 Hz), 5,09 (IH, s), 5,83 (IH, d,
J = 8 Hz), 6,99 (IH, s), 7,20-7,60 (5H, m), 7,42 (IH, s), 8,7 (IH, s).
A következő 7—13. példákban megadott vegyületeket szintén az 1—6. példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő.
7. példa
7/3- \D-2-( 7,8-Dihidroxi-krornon-3-karboxamido j-2-fenilacetamido\-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav
Kitermelés: 18%,
Olvadáspont: 200-240 °C (bomlik).
Analíziseredmények a C29H25N3O12S összegképlet alapján:
Számított: C = 54,46%; H = 3,94%; N = 6,57%;
Talált: C = 53,75%; H = 4,01%; N = 6,23%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1775,
1735,1715, 1670, 1620,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,00 (3H, s), 3,19 (IH, d, J = Ϊ8 Hz), 3,42 (3H, s),
3,52 (IH, d, J = 18 Hz), 4,61 (IH, d, J = 13 Hz),
4,88 (IH, d, J = 18 Hz), 5,11 (IH, s), 5,81 (IH, d,
J = 7,5 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,5 Hz). 7,1-7,6 (6H, m), 8,93 (IH, s).
8. példa
7β- [D-2-(5-Metoxi-kromon-3-karboxi-amido )-2-( 4hidroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
Kitermelés: 57%, olvadáspont: 170—195 °C (bomlik). Analíziseredmények a C30H27N7O10S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 50,77%; H = 3,83%; N = 13,82%;
Talált: C = 48,78%; H = 3,96%; Ν = 11,13%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770,
1730,1670, 1620,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3,40 (3H, s), 3,90 (6H, s), 4,10 (IH, d, J = 13 Hz),
4,36 (IH, d, J = 13 Hz), 5,07 (IH, s), 5,64 (IH, d,
J = 7,5 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (IH, d,
J = 8 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 7,76 (IH, t, J = 8 Hz), 8,85 (IH, s).
9. példa
7β- [D-2-( 5-Metoxi-kromon-3-karboxi-amido )-2-( 4hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-( l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
Kitermelés: 88%, olvadáspont: 200—230 °C (bomlik). Analíziseredmények a C30H26N7NaO10S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 49,24%; H = 3,58%; N = 13,40%;
Talált: C = 49,01%; H = 3,64%; N = 12,56%; infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760,
1670,1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3,41 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,25 (2H, széles), s), 4,88 (IH, s), 5,68 (IH, d, J = 7 Hz), 6,75 (H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (IH, d, J = 8 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (IH, t, J = 8 Hz), 8,85 (IH, s).
10. példa
7β- [D-2-( Kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)icetamido}-7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometilcef-3-em-4-karbonsav
Kitermelés: 34%, olvadáspont: 175—200 °C (bomlik). .Analíziseredmények a C29H2SN7O9S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 51,24%; H — 3,71%; N = 14,43%;
Talált: C = 49,12%; H = 3,90%; Ν = 11,62%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770—
1790,1710,1665, 1615
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3,40 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,13 (IH, d, J = 13 Hz),
4,36 (IH, d, J = 13 Hz), 5,06 (IH, s), 5,68 (IH, d, J = 7 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 7,4-8,1 (3H, m), 8,18 (IH, széles d, J = = 8 Hz), 9,04 (IH, s).
11. példa
7(-\D-2-(6-Nitro-kromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cef-3-em-4-karbonsav
Kitermelés: 56%, olvadáspont: 140—150 °C (bomlik). Analíziseredmények a C28H24N4O12S összegképlet alapján:
Számított: C = 52,50%; H = 3,78%; N = 8,75%;
Talált: C = 52,01%; H = 3,92%; N = 8,62%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1775,
1740,1720,1670, 1620,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
2,00 (3H, s), 3,21 (IH, d, J = 18 Hz), 3,43 (3H, s), 3,54 (IH, d, J = 18 Hz), 4,63 (IH, d, J = 13 Hz), 4,92 (IH, d, J = 13 Hz), 5,14 (IH, s), 5,86 (IH, d, J = 7,5 Hz), 7,2-7,7 (5H, m), 8,05 (IH, d, J = 9 Hz),
8,66 (IH, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,87 (IH, d, J = = 2,5 Hz), 9,13 (IH, s).
12. példa
7β-[ρ-2-( 7-K!ór-kromon-3-karboxamido )-2-fenil-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav Kitermelés: 41%, olvadáspont: 150-165 °C (bomlik). Analíziseredmények a C29H24CIN3O1OS összegképlet alapján:
-9183 276
Számított: C = 54,25%; H = 3,77%; N - 6,55%;
Talált: C = 53,63%; H = 3,73%; N = 6,53%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1770—
1790,1730, 1710, 1700,1670, 1605,
NMR-spektrum (δ, DMSO- d6):
2,01 (3H, s), 3,21 (IH, d, J = 18 Hz), 3,44 (3H, s),
3,53 (IH, d, J = 18 Hz), 4,64 (IH, d,J = 13 Hz),
4,92 (IH, d, J = 13 Hz), 5,13 (IH, s), 5,84 (IH, d,
J = 7,5 Hz), 7,1-7,9 (6H, m), 8,02 (IH, d, J = 2 Hz),
8,20 (IH, d, J = 8,5 Hz), 9,05 (IH, s).
13. példa
7$-\D-2-(7-Benzil-oxi-8-metil-kromon-3-karboxamido[2fenil-acetamido ]- 7oc-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4karbonsav
Kitermelés: 46%, olvadáspont: 145—170 °C (bomlik). Analíziseredmények a C3 7H3JN2OUS összegképlet alapján:
Számított: C = 61,06%; H = 4,57%;N = 5,77%;
Talált: C = 60,28%; H - 4,48%; N = 5,70%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1780,
1740,1725,1705,1665,1615,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,01 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,21 (IH, d, J = 18 Hz),
3,44 (3H. s), 3,54 (IH, d, J = 18 Hz), 4,64 (IH, d,
J = 13 Hz), 4,92 (IH, d, J = 13 Hz), 5,13 (IH, s),
5,36 (2H, s), 5,84 (lH,d,J = 7,5 Hz), 7,2-7,7 (11H, m), 9,03 (IH, s).
14. példa
7%\D-2-f 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil[acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metilcef-3-em-4-karbonsav
680 mg 70-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsav-sót 25 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,33 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 0 °C-on keverjük. 10 perc után (a) lépésben említett módon 289 g 6,7-dihidroxikromon-3-karbonil-kloridot adunk a szuszpenzióhoz, majd változatlan hőmérsékleten további két órán át keverjük. A reakcióelegyet körülbelül 10 ml térfogatra töményítjük, és a koncentrátumot 100 ml 0,5 N vizes sósav-oldatba öntjük 0 °C hőmérsékleten. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk. A csapadékot ezután feloldjuk 100 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot körülbelül 10 ml térfogatra koncentráljuk és 100 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. 294 mg kívánt terméket kapunk. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot eldörzsöljük tetrahidro-furán és dietiléter 0,2:9,8 arányú elegyében. így 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ezzel a teljes termékmennyiség 396 mg.
Kitermelés: 47%.
Analíziseredmények a C33H25N3O13S összegképlet alapján:
Számított: C = 56,33%; H = 3,58%; N = 5,97%;
Talált: C = 51,78%; H = 3,90%; H = 6,22%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770,
1720, 1710, 1615-1650,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,01 (3H, s), 3,21 (IH, széles, d, J = 18 Hz), 3,42 (3H, s), 3,54 (IH, széles, d, J = 18 Hz), 4,62 (IH, d, J = 13 Hz), 4,90 (IH, d, J = 13 Hz), 5,10 (IH, s),
5,67 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (IH, s), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (IH, s), 8,86 (IH, s).
15. példa
7β-[ΰ-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido[2-(4hidroxi-fenil[acetamido}-7a.-metoxi-3-( 1-karboxi-metíl5-tetrazolil)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsav
250 mg a 14. példában kapott vegyületet és 85,3 mg 5 -merkapto-1 -karboxi-metil-tetrazolt feloldunk 5 ml dimetíl-formamidban. 149 mg nátrium-hidrogén-karbonatot feloldunk 10 ml 0,1 mólos, 6,4 pH-értékű káliumfoszfát puffer oldatban, és a kapott oldatot 70 °C-on, keverés közben, 45 perc alatt hozzácsepegtetjük az előző oldathoz. A kapott elegyet 4,5 órán át változatlan hőmérsékleten visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadjuk 5 ml 1 N sósav-oldat és 100 ml víz elegyéhez 0 °Con, keverés közben. A kivált csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, majd dietil-éterrel mossuk, feloldjuk 50 ml tetrahidro-furánban, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot körülbelül 6 ml térfogatra koncentráljuk, és a koncentrátumot keverés közben hozzáadjuk 100 ml dietil-éterhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 230-250 °C (bomlik).
Analíziseredmények a C30H2sN70i 3S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 47,68%; H = 3,33%; N = 12,98;
Talált: C = 46,52%; H = 3,27%; Ν = 11,07;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 17651775,1730,1660,1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6 ):
3,42 (3H, s), 3,6 (2H, széles), 4,10 (lH,d,J= 14 Hz),
4,50 (IH, d, J = 14 Hz), 5,01 (IH, s), 5,29 (2H, széles, s), 5,68 (IH, d, J = 8 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (IH, s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (IH, s), 8,87 (lH,s).
16. példa
7(1 [D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil[acetamido ]- 7<x.-metoxi-3-l-karboxi-metil-5tetrazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dmátriumsó
26,6 mg a 15. példában kapott vegyületet feloldunk 0,6 ml 1:1 térfogatarányú metanol-tetrahidrofurán elegyben, majd az oldathoz keverés közben hozzáadjuk egy 0,5 mólos, metanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó oldat
70,2 μΐ-ét. Ezután 6 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 19,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 67%.
Olvadáspont: körülbelül 250 °C (bomlik). Analíziseredmények a C3oH23N7 0i3S2Na2 összegképlet alapján:
Számított: C = 45,06%; H = 2,90%; N = 12,26%;
Talált: C = 44,55%; H = 2,86%; Ν = 11,88%;
-10183 276
Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, Nujol): 1750—
1775,1660,1600-1625,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3.41 (3H, s), 4.25 (2H, széles), 4,66 (2H, széles, s),
4,91 (IH, s), 5,67 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,75 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,03 (IH, s), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7.42 (IH, s), 8,84 (IH, s).
17. példa
7β-[Γ)-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metilcef-3-em-4-karbonsav
230 mg 7(3-[D-2-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamidoj7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsav-sót 7 mg tetrahidro-furánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 454 μΐ N,Obisz(trimetil-szilil)-acetarr>idot adunk. 10 perc múlva hozzáadjuk a 4. példa (a) lépésében kapott sav-klorid 98 mg-ját, és a keverést további két órán át folytatjuk, ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 3 ml térfogatra koncentráljuk, majd a koneentrátumot 0 °C-on hozzáadjuk 30 ml 0,5 N vizes sósav-oldathoz. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így kapott port tetrahidrofurán és dietil-éter 0,2:9,8 arányú elegyével mossuk, majd a mosást dietil-éterrel megismételjük. A termék szárítása után 153 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 53%.
Olvadáspont: 220-260 °C (bomlik).
Analíziseredmények a C33H25N3O13S összegképlet alapján:
Számított: C = 56,33%; H = 3,58%; N = 5,97%;
Talált: C = 55,91%; H = 3,52%; N = 5,67%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770,
1725,1710,1660, 1615,
NMR-spektrum (Ő, DMS0-d6):
2,00 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4,61 (IH, d, J = 13 Hz),
4,90 (IH, d, J = 13 Hz), 5,09 (IH, s), 5,66 (IH, d,
J = 7,5 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (IH, d,
J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (IH, d,
J = 8,5 Hz).
18. példa
7fi-[D-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4h idroxi-f enil/-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -karboxi-metil5-tetrazolil)-tiometii-cef-3-emA-karbonsav
100 mg a 17. példában kapott vegyületet és 34 mg 5-merkapto-l-karboxi-metil-tetrazolt 2 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 70 °C-on, 30 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük 60 mg nátríum-hidrogénkarbonát 4 ml 0,1 mólos, 6,4 pH-értékű kálium-foszfát puffer oldattal készült oldatát. A keverést változatlan hőmérsékleten további öt órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 0 °C-on keverés közben hozzáadjuk 2 ml IN vizes sósav-oldat és 40 ml víz elegyéhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A csapadékot feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldatot körülbelül 3 ml térfogatra betöményítjük, és a koneentrátumot keverés közben hozzáadjuk 30 ml dietil-éterhez. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 15%. Olvadáspont: 220-240 °C (bomlik).
Analíziseredmények a C3OH2 5N70i 3 S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 47,68%; N = 3,33%; 12,98%;
Talált: C = 46,89%; N - 3,29%; N = 12,26%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujolj: 1770.
1725, 1710, 1660, 1610,
NMR-spektrum, (δ, DMSO—d6):
3,42 (3H, s), 5,01 (IH, s), 5,28 (2H, széles, s), 5,68 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,04 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (lH,d,J = 8,5 Hz), 8,91 (lH,s).
19. példa
7β-[Ε>-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil/acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (a) 7/-[D-2-.'terc-Butoxi-karboxamido )-2-/4-( 2-tetrahidro-piranil)-oxi-fenil/-acetamido}-3-( 1-metoxikarbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter
133 mg lítium-metoxidot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában feloldunk 4 ml metanol és 14 nd tetrahirdo-furán elegyében, és a kapott oldatot lehűtjük —74 °C-ra. 1,009 g 7/3-[D-2-(terc-butoxi-karboxamid)2-/4-(2-tetrahidro-piranil)-oxi-fenil/-acetamid]-3-(l-karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dibenzhidril-észtert feloldunk 3,5 ml tetrahidro-furánban, és a kapott oldatot argonatmoszférában, keverés közben hozzáadjuk a korábbi lítium-metoxid oldathoz. A reakcióelegyet 15 percen át -74 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 1 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet hozzáadjuk 200 ml kloroform és 50 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyéhez, és azzal keverjük. A szerves réteget 5%-os vizes nátríum-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz etilacetát és benzol 15:85 arányú elegyét használva. 549 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780, 1750,
1660-1720, (b) 7β-[ΰ-2-(terc-butoxi-karboxamido )-2-/4-(2-tetrahidropiranil)-oxi-fenil/-acetamido]-7cÍ-m?toxi-3-( 1-metoxikarboml-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter
239 mg lítium-metoxidot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában feloldunk 14 ml tetrahidrofurán és 7 ml metanol elegyében.
1,595 g az (a) lépésben kapott terméket feloldunk 4,8 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot egy perc alatt, argonatmoszférában hozzáadjuk a fenti, —75 °C-ra hűtött lítium-metoxid oldathoz, miközben keverjük. Ezután keverés közben 279 μΐ terc-butil-hipokloritot csepegtetünk az oldathoz. A keverést további 15 percen át folytatjuk —75 °C-on, majd az elegyhez 1,5 ml ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 200 ml kloroform és 50 ml 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyéhez adjuk A szerves réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd
-11183 276 az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáláshoz etil-acetát és benzol 20:80 arányú elegyét használva. 872 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1870, 1740, 1670-1720.
(c) 7β- [D-2-A mino-2-( 4-h idroxi-fenil)-acetamido ]- 7ametoxi-3-( 1 -metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav
2,5 mi trifluor-ecetsav és 1 ml anizol 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben hozzáadunk 150 mg (b) lépésben kapott vegyületet, miközben keveqük az elegyet. A keverést további egy órán át folytatjuk 0 °C-on, majd a reakcióelegyet keverés közben hozzáadjuk dietil-éter és n-hexán 1:1 arányú elegyéhez. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.
118 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR abszorpciós spektrum (cnf1, Nujol): 1760, 1705,
1690,1675,1640,1610.
(d) 7(3[D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 21 mg a (c) lépésben kapott vegyületet 1 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. 10 perces keverés után 7,5 mg a 3. példa (a) lépésében kapott sav-kloridot adunk az elegyhez, és a keverést további 2 órán át 0 °C-on folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 10 ml 0 °C-os, 0,5 N vizes sósav-oldathoz adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott port tetrahidro-furán és dietil-éter 0,2:9,8 arányú elegyével majd dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 200—230 °C (bomlik). Kitermelés: 84%. Analíziseredmények a C3iH2 7N7Oi3S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 48,37%; H = 3,54%; N = 12,74%;
Talált: C = 48,42%; H = 3,84%; N = 12,56%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1765,
1720,1705,1660,1615,1605,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
3,40 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (IH, d, J = 12 Hz),
4,42 (IH, d, J = 12 Hz), 5,01 (IH, s), 5,44 (2H, széles, s), 5,65 (IH, d, J = 8 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 6,97 (IH, s). 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7, 39 (IH, s), 8,85 (lH,s).
20. példa
7β- [D-2-( 6,7-Bisz( etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido\- 7a-metoxi-3-( 1 metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4karbonsav (a)6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon-3-karbonil-klorid
1,1 g 6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)kromon4-karbonsavat feloldunk 20 ml benzolban és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 2 ml tionil-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet visszafolyatás közben keverjük, majd betöményítjük, a koncentrátumból pedig n-hexán hozzáadásával csapadékot választunk ki. A kivált kristályokat kiszűrjük, n-hexánnal mossuk és szárítjuk. 980 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 89—92 °C.
(b) 7$-[D-2-(6,7-Bisz-etoxi-karbcnil-oxi)kromon-3karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7ametoxi-3-( l-metoxi-karboml-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em -4-karbo nsav
34,0 mg a 19. példa (c) lépésében kapott terméket ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0 °C-on 56 μΐ N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. 10 perces keverés után 0 °C-on 19,2 mg az (a) lépésben kapott sav-kloridot feloldunk 1 ml tetrahidro-furánban, és a keverést további két órán át 0 °Con folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük 0,5 ml-re, és a tömény oldatot 10 ml 0,5 N, jéggel hűtött vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 0,5 ml tetrahidro-furánban. Az oldatot keverés közben 20 ml dietil-éterhez adjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és 2%-os tetrahidro-furán/dietil-éter eleggyel majd dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 32 mg (73%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 140-170 °C (bomlik). Kitermelés: 73%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1750—
1790,1665,1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
1,34 (6H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,72 (3H, s),
4,1-4,5 (6H, m), 5,00 (IH, s), 5,40 (2H, széles s). 5,66 (IH, d, J = 6,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1H, s), 8,14 (IH, s), 9,03 (lH,s).
21. példa
7β-[ΰ-2-( 6,7-Bisz( etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxiamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-( 1metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4karbonsav-nátriumsó mg a (0. példában kapott vegyületet feloldunk tetrahidro-furán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 0,4 ml-ében. Az oldathoz hozzáadjuk 2-etil-hexánsavnátriumsó 0,5 mólos tetrahidro-furános elegyének 28 μΐét, majd 2 ml dietil-étert. Akivált csapadékot kiszűrjük, majd etil-acetát és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével és dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 170-210 °C (bomlik). Kitermelés: 92%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 17301790.1660.1615,
NMR-spektrum, (δ, DMSO-d6):
1,31 (6H, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,71 (3H, s),
4,1-4,5 (6H, m), 4,84 (IH, s), 5,35 (2H, széles s),
5,68 (IH, d, J = 7 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (IH, s), 8,14 (IH, s), 9,02 (IH, s).
22. példa
7β- [D-2-(6,7-Bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-me til-cef-3-em-4 -karbonsav
226 mg 7j3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavat 7 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 0 °C-on 445 μΐ N,Obisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A keverést 0 °C-on további 10 percig folytatjuk, majd az elegyet hozzáadjuk 154 mg 6,7-bisz(etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karbonil12
-12183 276 klorid 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az egészet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A reakcióelegy térfogatát 3 ml-re csökkentjük, majd a koncentrátumot 30 ml 0,5 N, jéggel hűtött vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd egymás után dietil-éterrel, 2%-os, dietiléteres tetrahidrofurán oldattal majd ismét dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. 261 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 82%.
Olvadáspont: 220 °C (bomlik).
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760—
1780, 1660—1680 és 1615,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
1.30 (6H, t, J = 7 Hz), 2,00 (3H, s), 3,42 (3H, s),
4.31 (2H, q, J = 7 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (IH, d, J = 13 Hz), 4,90 (IH, d, J = 13 Hz), 5,10 (IH, s), 5,70 (IH, d, J = 7 Hz), 6,74 (2H, d, J = = 7,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (IH, s),
8,17 (IH, s), 9,05 (IH, s).
23. példa
7β- [D-2-/6,7-Bisz( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamidof-2-( 4-hidroxi-fenil facetamido j 7a-metoxi-3-f l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4karbonsav (a) 6,7-Bisz( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi/-kromon3-karbonil-klorid
57,3 mg 6,7-bisz 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi-kromon-3-karbonsavat feloldunk 10 ml benzolban. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,5 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet három órán át viszszafolyatás közben keverjük, majd betöményítjük. A koncentrátumhoz 5 ml n-hexánt adunk, ami a kívánt termék kiválásához vezet. A kivált kristályokat kiszűrjük, nhexánnal mossuk és szárítjuk. 34,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 140—142 °C.
(b) 7$-[D-2-(6,7-Bisz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav mg 70-[D-2-Amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 111 μΐ N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet további 10 percen át 0 °C-on keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk az (a) lépésben kapott sav-klorid
59,1 mg-nyi mennyiségének 1 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a kapott elegyet két órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük 1 ml térfogatra, és 20 ml jéggel hűtött, 0,5 N vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A megszárított anyagot tetrahidrofurán 27cos dietil-éteres oldatával majd dietil-éterrel mossuk, és ismét szárítjuk. 100 mg (94%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 170-190 °C (bomlik). Kitermelés: 947c. Analíziseredmények a C35H27CI6N7Oi 5S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 39,56%; H = 2,56%; H = 9,23%;
Talált: C = 39,35%; H = 2,50%; H = 8,24%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1740—
1790,1710, 1670, 1660, 1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3,41 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,12 (IH, d, J = 14 Hz),
4,36 (IH, d, J = 14 Hz), 5,03 (IH, s), 5,07 (2H, s),
5,09 (2H, s ), 5,67 (IH, d, J = 7 Hz), 6,72 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (IH, s),
8,28 (IH, s), 9,05 (In, s).
24. példa
7$-\D-2-{ 6,7-Biszí 2,2,2-triklór-etoxi-karboml-oxi )-kromon-3-karboxamido )-2-fenil-acetamido ]- 7a-metoxi-3acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav mg 7/3-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-7a-metoxi-3acetoxi-metil-cef-3-em4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 1 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 43 μΐ N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk 0 °C-on, keverés közben. A keverést 0 °C-on két percen át folytatjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 23,7 mg 6,7-bisz (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karbonil-klorid 0,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az egészet 0 °C-on két órán át keverjük.
A reakcióelegyet 0,5 ml-re koncentráljuk és 10 ml 0,5 N, jéggel hűtött, vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A csapadékot szárítás után 2%-os, dietil-éterrel készült tetrahidrofurán oldattal majd dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. 7 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 160-240 °C (bomlik). Kitermelés: 18%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780,
1710-1740,1660, 1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
2,00 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,62 (IH, d, J = 13 Hz).
4,62 (IH, d, J = 13 Hz), 5,09 (5H, széles, s), 5,84 (IH. d, J = 7,5 Hz). 7.2-75 (5H, m), 8,15 (IH, s),
8,30 (lH,w), 9,06 (lH,s).
A következő, 25—27. példákban megadott vegyületeket szintén a 20—24. példákban ismertetett eljárásokhoz hasonló eljárásokkal állítottuk elő.
25. példa
7P-[D-2-{6,7-bisz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil facetamido]7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 210—230 °C (bomlik). Kitermelés: 64%. Analíziseredmények a C3 5H2 7C16N30,7S összegképlet alapján:
Számított: C = 41,77%; H = 2,70%; N = 4,18%;
Talált: C - 41,72%; H - 2,70%; N = 4,36%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol). 1780,
1765,1660-1680,1615,
NMR-spektrum (δ, DMS0-d6):
2,00 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,62 (IH, d, J = 13 Hz).
4,90 (IH, d, J = 13 Hz), 5,1 (5H, széles, s), 5,70 (IH. d, J = 7 Hz), 8,16 (IH, s). 8,30 (IH, s), 9.07 (IH, s).
26. példa
7&-[D-2-(6,7-Bisz-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil )-ace tamido j- 7ametoxi-2-( l-metoxi-karboml-metil-5-tetrazolil)-tiometilcef-3-em-4-karbonsav
Olvadáspont: 155—180 °C (bomlik). Kitermelés: 84%.
-13183 276
Analíziseredmények a C3 7H29C16N70i 7S2 összegképlet alapján:
Számított: C = 39,66%; H = 2,61%; N = 8,75%;
Talált: C = 38,91%; H = 2,39%; N = 8,17%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1780,
1765,1750, 1660,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3.42 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,15 (IH, d, J = 14 Hz),
4.43 (IH, d, J = 14 Hz), 5,00 (lh, s), 5,06 (2H, s),
5,80 (2H, s), 5,39 (2H, széles, s), 5,67 (IH, d, J = = 7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 8,12 (IH, s), 8,27 (IH, s), 9,05 (IH, s).
27. példa
7fi-[D-2-( 6,7-Bisz( etoxi-karbonil-oxi '/-kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3(l-karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
Olvadáspont: 155—230 °C (bomlik). Kitermelés: 71%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 17401790,1665,1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
1,32 (IH, t, J = 7 Hz), 3,42 (3H, s), 4,05-4,55 (6H, m), 5,00 (IH, s). 5,28 (2H, széles, s), 5,67 (IH, d, J = = 6,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,99 (IH, s), 8,15 (IH, s), 9,03 (IH, s).
28. példa
7β- [D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil(-acetamido ]- 7a-metoxi-3- (5-karboxi-metil-2(1,3,4-tiadiazolil) ]-tiome til-cef-3-em-4-karbonsav
a) 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid
888 mg 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot és 25 ml tionil-kloridot visszafolyatás közben egy órán át forralunk. Ezután a tionil-kloridot ledesztilláljuk, benzolt adunk az elegyhez, majd újabb desztillációt végzünk. A kapott maradékhoz diklór-metánt adunk, és így, megszilárdulás után 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (cm-1, Nujol): 1780, 1765, 1645, 1625.
b) 7β-[ΰ-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)2-( 4-hidroxi-fenil}-acetamido ]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav
680 mg 7/3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsav-sót 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,33 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, majd az elegyet 0 °C-on keveijük. 10 perc után 289 g az a) lépésben kapott 6,7-dihidroxi-kromon3-karbonil-kloridot adunk a szuszpenzióhoz, amelyet változatlan hőmérsékleten két órán át keverünk. A reakcióelegyet betöményítjük 10 ml térfogatra, és a koncentrátumot 0 °C hőmérsékleten 100 ml 0,5 N vizes sósav-oldatba öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vizzel mossuk. Ezután feloldjuk 100 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot 10 ml térfogatra koncentráljuk, majd 100 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük majd szárítjuk. 294 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot tetrahidro-furán és dietil-éter 0,2:9,8 arányú elegyének hozzáadásával megszilárdítjuk. így 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk, azaz a teljes kapott termékmennyiség 396 mg lesz.
Olvadáspont: körülbelül 250 °C (bomlik). Analíziseredmények a C33H25N3Oi3S összegképlet alapján:
Számított: C = 56,33%; H = 3,58%; N = 5,97%;
Talált: C = 51,78%; H = 3,90%; N = 6,22%;
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1770,
1720,1710, 1615-1650,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,01 (3H, s). 3,21 (IH, széles, d, J = 18 Hz), 3,42 (3H, s), 3,54 (IH, széles, d, J = 18 Hz), 4,62 (IH, d,
J = 13 Hz), 4,90 (IH, d, J = 13 Hz), 5,10 (IH, s),
5,67 (IH, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (IH, s), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (IH, s), 8,86 (IH, s).
c) 7β-[ΰ-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2(4-hidroxi-fenil-acetam idő ]- 7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2-( 1 ,,3,4-tiadiazolil)]tiome til-cef-3-em-4karbonsav
131 mg a b) lépésben kapott vegyületet és 70,4 mg 2-merkapto-5-karboxi-metil-l ,3,4-tiazolt feloldunk
2,5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 5 ml 6,4 pHértékű foszfát pufferoldatot csepegtetünk, amelyben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot oldottunk fel. A kapott oldatot 5 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd megsavanyítjuk híg vizes sósav-oldattal. A kikristályosodott csapadékot kiszűrjük, 49 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 208-220 °C (bomlik). Kitermelés: 32%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm1, Nujol): 1760,
1650.1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
3,42 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,03 (IH, s), 5,66 (IH, d,
J = 8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,82 (IH, s).
29. példa
7,3- [D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil)-acetamido}-7a-metoxi-3-[5-karboxi-metil2-( 1,3,4-oxadiazolil)]tiometil-cef-3-emA-karbonsav
131 mg az 1. példa b) lépésében kapott vegyületet és 64 mg 2-merkapto-5-karboxi-metil-l,3,4-oxadiazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 6 ml 6,4 pH-értékű foszfát puffer oldatot csepegtetünk, amelyben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot oldottunk fel. Az oldatot 6 órán át 70 °C-on keverjük. A reakc óelegyet lehűtjük, majd híg vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrve 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 192-195 °C (bomlik). Kitermelés: 42%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760,
1655.1610,
NMR-spektrum (δ, DMS0-d6):
3,41 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,07 (IH, s), 5,67 (IH, d,
J = 8 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9 Hz), 6,98 (IH, s), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (IH, s), 8,85 (IH, s).
30. példa
7β-[Ο-2-( 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-fenilicetamido}-7a-metoxi-3- [5-karboxi-metil-2-( 1,3,4-tiadiazolil )}tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
-141
183 276
a) 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid
6,6 g 7,8-dihidroxi-kromon-3-karbonsavat és 25 ml tionil-kloridot visszafolyatás mellett egy órán át forralunk. A reakcióelegyben maradt, el nem reagált tionilkloridot ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk, majd az elegyet ismét desztilláljuk. A maradékhoz nhexánt adunk. Az ennek hatására kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 7β-[2-(7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxi-amido)-2fenil-acetamido ]- 7oí-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3em-4-karbonsav
700 mg 7j3-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-7a-metoxi3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 35 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, 0°C-on, 2,20 ml N,O-bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk. 10 perc elteltével az elegyhez hozzáadunk 305,5 mg az a) lépésben kapott 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot. Az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük, majd a keverést két órán keresztül 15 C-on folytatjuk. A reakcióelegyhez 700 ml etil-acetátot adunk, és az egészet egymás után 140 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, kétszer 140 ml vízzel és 140 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 70 ml acetonban. Ezután az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. Az ennek hatására megszilárdult anyagot dietil-éter, aceton és metanol 9.0,5 térfogatarányú elegyével mossuk. 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 200—240 °C (bomlik).
Analíziseredmények a C2 9H2sN30i2S összegképlet alapján:
Számított: C = 54,46%; H = 3,94%; N = 6,57%;
Talált: C = 53,75%; H = 4,01%; N = 6,23%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1775, 1735,1715,1670, 1620,
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
2,00 (3H, s), 3,19 (IH, d, J = 18 Hz), 3,42 (3H, s),
3,52 (IH, d, J = 18 Hz). 4,61 (IH, d, J = 13 Hz),
4,88 (IH, d, J = 18 Hz), 5,11 (IH, s), 5,81 (IH, d,
J = 7,5 Hz), 7,03 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,1-7,6 (6H,
d), 8,93 (lH,s).
c) 7|3-[D-2-(7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2fenil-acetamido]-7a.-metoxi-3-[5-karboxi-metil-2(1,3,4-tiadiazol)}tiometil-cef-3-em-4-karbomav
A b) lépésben kapott vegyület 128 mg-ját és 70,4 mg 2-merkapto-5-karboxi-metil-l ,3,4-tiadiazolt az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk egymással. így 44 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 29%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, Nujol): 1760,
1650,1610,
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
3,42 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,05 (IH, s), 7,04 (IH, d,
J = 8,5 Hz), 7,1-7,6 (6H, m), 8,91 (IH, s).
31. példa
7@-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-( 4hidroxi-fenil facetamido ]- 7a-metoxi-3-[l-/2-(N,N-dimetil-amino)-etilÍ-5-tetrazolil\-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
131,1 mg az 1. példa b) lépésében kapott vegyületet és 52,0 mg 5-merkapto-l-/2-(N,N-dimetil-amino)-etil/-tetrazolt feloldunk 2,5 ml dimetil-formamidban.
Az oldathoz hozzáadjuk 58,8 mg nátrium-hidrogénkarbonát 5 ml foszfát puffer-oldattal készült, 70 °C-os oldatát, keverés közben. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten hét órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml 0,2 N vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 223—225 °C (bomlik), kitermelés: 23%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760,
1660, 1610, 1510;
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
2,57 (6H, s), 3,28 (2H, t, J = 6 Hz), 3,42 (3H, s),
4,55 (2H, t, J = 6 Hz), 5,01 (IH, s), 6,72 (2H, t, J = = 8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,84 (IH, s).
32—35. példák
A következő, 32-35. példában megadott vegyületek előállítása a 28—31. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon történik.
32. példa
7(F[D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido}-7a-metoxi-3-(l-etil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
Olvadáspont: 205—207 °C. Kitermelés: 38%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760,
1660,1610, 1515,
NMR-spektrum (δ, DMS0-d6):
1,38 (IH, t, J = 8 Hz), 3,42 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = = 8 Hz), 5,02 (IH, s), 5,66 (IH, d, J = 8 Hz), 6,75 (2H. d, J = 8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,32 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,82 (IH, s).
33. példa
7β-[Ε>-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil (-acetamido ]- 7a-metoxi-3- [2-( 1,3,4-tiadiazolil)\-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 207—209 °C (bomlik). Kitermelés: 33%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760,
1650, 1605, 1505;
NMR-spektrum (δ, DMSO—d6):
3,41 (3H, s), 4,16 (IH, d, J = 13 Hz) 4,56 (IH, d, J = = 13 Hz), 5,05 (IH, s), 5,66 (IH, d, J = 7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,29 (2H, d, J = = 8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,84 (IH, s), 9,51 (IH, s).
34. példa
7(S-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-(4hidroxi-fenil (-acetamido ]- 7a-metoxi-3- [5-metil-2-( 1,3,4oxadiazolil)]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 215—218 °C (bomlik). Kitermelés: 45%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770,
1660,1610,1520;
-15183 276 ' 1
NMR-spektrum (δ, DMSO-d6):
2,45 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,07 (IH, d, J = 13 Hz),
4,36 (IH, d, J = 13 Hz), 5,04 (IH, s), 5,66 (IH, d,
J = 7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8 Hz), 6,96 (IH, s), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (IH, s), 8,84 (IH, s).
35. példa
7β-[ΰ-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4h idroxi-fenil facetamido ]- 7a-metoxi-3-karboxi-metil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
Kitermelés: 25%.
Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1740—
1780,1660, 1610;
NMR-spektrum (δ, DMSO— d6):
3,2-3,85 (6H, m), 3,41 (3H, s), 5,07 (IH, s), 5,67 (IH, d, J = 7 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,99 (IH, s), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (IH, s), 8,85
OH, s).
36. példa
7β- \D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxair.ido )-2-( 4hidroxi-fenil (-acetamido j- 7a-metoxi-( l-etil-5-tetrazolil)tiometil-cef-3-em-4-karbonsav
127 mg 7/3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]7a-metoxi-3-(l-etil-5-tetrazolil)-tipmetil-cef-3-em-4-karbonsavat 7 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 345 pl N,O-bisz (trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és a keverést 0 °C-on folytatjuk 20 percen keresztül. Az elegyhez az 1. példa
a) lépése szerint előállított 48 mg karbonsav-kloridot adunk, majd az elegyet további két órán keresztül 0 °Con keverjük.
A kapott reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, és a szerves réteget elválasztjuk, 30 ml 0,5 N vizes sósavoldattal, háromszor 30 mi vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml acetonban, és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter hozzáadásával megszilárdítjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, majd etil-éter, aceton és metanol 9:1:1 arányú elegyével mossuk. Szárítás után 41 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 28%.
A termék olvadáspontja, infravörös abszorpciós spektruma és NMR-spektruma megegyezik a 32. példában kapott termék megfelelő adataival.
7. példa
7β-[ϋ-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido )-2-( 4hidroxi-fenil)-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-karboxi-metil5-tetrazolil)-tiametil-cef-3-em-4-karbonsav
301,2 mg 7|3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamidoj-7a-metoxi-3-(l-karboxi-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 15 ml tetrahidro-f uránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 Con, keverés közben 503 pl N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. Ezután 109,1 mg a 3. példa a) lépésben kapott sav-kloridot adunk az elegyhez, amelyet ezt követően 2 órán át 0 °C-on keverünk. A reakcióelegyet körülbelül 7 ml térfogatra koncentráljuk, majd a koncentrátumot 50 ml IN vizes-sósavoldat és 100 ml jéggel hűtött víz elegyébe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük majd vízzel mossuk. A terméket feloldjuk 100 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot 5 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumot 100 ml dietiléterbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szántjuk. így 203,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletből újabb 40,6 mg cím szerinti vegyület különíthető el. Kitermelés: 70%.
Az olvadáspont, az IR abszorpciós spektrum és az NMR-spektrum megegyezik a 15. példában kapott vegyület megfelelő jellemzőivel.
38. példa
7β- \D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4hidroxi-fenil)-acetamido}-7ei-metoxi-3-( l-karboxi-metil5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav mg a 19. példában kapott vegyületet feloldunk 1 ml metanolban. Az oldathoz 1,37 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk. 20 perc múlva 40 pl 0,1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegy pH-értékét 7-re állítjuk be IN vizes sósav-oldat hozzáadásával. A metanol legnagyobb részét ledesztilláljuk szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson. Ezután az oldat pH-értékét IN vizes sósavoldattal 2,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel majd dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. így 25 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 73%.
A termék olvadáspontja, infravörös abszorpciós spektruma és NMR-spektruma megegyezik a 15. példában kapott vegyület megfelelő jellemzőivel.
Az ebben a példában kapott vegyületek antibakteriális hatását in vitro vizsgáltuk.
Vizsgálati módszer
A minimális gátló koncentrációt (MIC) a Japán Society of Chemotherapy standard agar hígítási módszerével határoztuk meg.
A vegyületeket feloldottuk alkalmas oldószerekben (sterilizált víz a nátrium sók esetében és aceton és víz 1:1 arányú elegye a szabad savak esetében), és kétszeres hígítási sorozatot készítettünk. Összehasonlítóként a Cefalozin nátrium-sóját használtuk.
Minden egyes hígításból vett alikvot mintát 9 ml Mueller Hinton agarral kevertünk el Petri-csészékben, és így olyan agar lemezeket készítettünk, amelyek a hígítási sorozat egymást követő tagjaiban szereplő mennyiségben tartalmazzák a vizsgált hatóanyagot. Miután az agar megszilárdult, a lapokat 1,5—2 órán át 37 °C-os inkubátorban tartottuk, miközben az edények fedelét kissé nyitva tartjuk, hogy lehetővé tegyük az aceton elpárolgását.
A vizsgált mikroorganizmusokat 18 órán át 37 C-on triptikáz-szója táptalajon tenyésztettük, és konyhasóoldattal hígítottuk, úgy, hogy egy ml körülbelül 106 telepképző egységet tartalmazzon. Egy-egy adag sejt szuszpenziót felvittünk az agar lemezekre, amelyeket 18 órán át 37 °C-on inkubáltunk a minimális gátló koncentráció meghatározása előtt. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Az 5. vegyületet szabad karbonsav formájában vizsgáltuk, az 5. példa a) lépésének megfelelően.
-161
183 276
II. Táblázat
MIC (.ug/ml)
Vizsgált vegyület Vizsgált baktérium
Staphylococcus aureus 209-P Escherichia- coli NIHJ Klebsiella pneumoniae EK-6 Proteus morganii EP-14 Pseudomonas aeruginosa EP-172 Serratia marcescens ES-75 Proteus Bulgaris E-18*
1. példa 1,56 0,4 <0,1 3,13 0,4 <0,1 0,4
2. példa 1,56 3,13 <0,1 50 0,8 0,8 6,25
3. példa 3,13 0,4 <0,1 3,13 0,8 <0,1 0,8
4. példa 3,13 3,13 <0,1 50 0,8 0,8 3,13
5. példa 3,13 0,8 <0,1 25 3,13 0,2 0,8
6. példa 3,13 0,8 <0,1 12,5 3,13 <0,1 0,8
7. példa 6,25 3,13 0,2 100 3,13 12,5 50
10. példa 0,4 12,5 12,5 25 25 12,5 50
13. példa 0,4 3,13 3,13 1,56 12,5 3,13 0,8
15. példa 6,25 6,25 <0,1 12,5 3,13 0,4 1,56
18. példa 25 25 0,8 50 6,25 3,13 6,25
19. példa 3,13 1,56 <0,1 1,56 0,8 <0,1 0,4
20. példa 6,25 3,13 <0,1 6,25 0,4 0,2 0,8
22. példa 1,56 6,25 <0,1 25 0,8 0,4 1,56
23. példa 3,13 6,25 <0,1 6,25 0,8 0,2 0,8
24. példa 6,25 12,5 <0,1 25 1,56 0,8 3,13
25. példa 3,13 12,5 <0,1 25 0,8 0,8 3,13
26. példa 12,5 6,25 <0,1 6,25 1.56 0,2 0,8
27. példa 3,13 3,13 <0,1 6,25 0,8 0,2 0,8
28. példa 3,13 3,13 <0,1 12,5 0,8 0,4 1,56
29. példa 6,25 12,5 <0,1 25 0,8 0,8 3,13
31. példa 3,13 12,5 <0,1 25 0,8 0,4 3,13
32. példa 1,56 3,13 <0,1 12,5 0,4 0,2 1,56
33. példa 1,56 6,25 <0,1 25 0,4 0,2 1,56
Kontroll** 0,4 1,56 1,56 >100 >100 >100 >3200
*(J-laktamáz-termeló' baktérium **a cefazolin nátriumsója
39. példa 35
Tabletták készítése
Összetétel: 2. példa szerinti vegyület kristályos cellulóz karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó kalcium-sztearát 250 mg 80 mg 40 38 mg 2 mg
Egy tabletta 370 mg
A tablettákat a fenti összetevőkből szokásos eljárással készítjük.
40. példa
Tabletták készítése 50
Összetétel:
15. példa szerinti vegyület 250 mg kristályos cellulóz 80 mg karboxi-metil-cellulóz-kalcium-só 38 mg kalcium-sztearát 2 mg 55
Egy tabletta 370 mg
A tablettákat a fenti összetevőkből szokásos eljárással készítjük.
41. példa 60
Tabletták készítése
Összetétel:
28. példa szerinti vegyület 250 mg kristályos cellulóz 80 mg 65 karboxi-metil-cellulóz-kalcium-só 38 mg kalcim-sztearát 2 mg
Egy tabletta: 370 mg
A tablettákat a fenti összetevőkből szokásos eljárással készítjük.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 7a-metoxi-cefalosporin-származékok — a képletben
    Ri jelentése (1—4 szénatomos alkanoil)-oxi-, karboxi(1-4 szénatomos alkilj-tio-csoport, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-1 — 4 szénatomos alkil-csoporttal, karboxi—1—4 szénatomos alkil-csoporttal vagy N,N-di( 1 -4 szénatomos alkil-amino- 1 -4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-. tiadiazolil-tio- vagy oxadiazolil-tio-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    R3, R4, Rs és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxil-csoportot, (1—4 szénatomos alkanoiloxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-csoportot vagy klóratomma! helyettesített (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot jelent — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - R, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy ennek sóját
    -172
    183 276 vagy hidrátját egy (III) általános, képletű vegyülettel — R3, R4, Rs és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy reaktív származékával reagáltatjuk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! karboxi-(l—4 szénatomos alkil)tio-cscportot vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil-csoporttal, karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal, karboxi-(l— 4 szénatomos alkil)-csoporttal vagy N,N-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l— 4 szénatomos jlkil)-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio- vagy oxadiazolil-tio-csoportot jelent, és R2, R3, R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy (IV) általános képletű vegyületet — R2 R3, R4, Rs és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű — vagy sóját vagy hidrátját egy Rt-H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj a közvetlenül fent megadott jelentésű; vagy
    c) olyan, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső, (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 a tárgyi körben megadott jelentésű,
    R3’, R4', R5', és R6’ egyaránt hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, és
    A jelentése tetrazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-vagy 1,3,4-oxadiazolil-csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol Rg 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R2 ',R3’,R4’, rs ’,r6’ és A a fenti jelentésű, egy bázis jelenlétében hidrolizálunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet átalakítunk gyógyászatilag elfogadható sójává. (Elsőbbsége: 1980. december 23.)
  2. 2. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont a), b) vagy c) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — Rj. R2, R , R4, Rs és R6 az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos gyógyszergyártási segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1980. december 23.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (1/1) általános képletű vegyületek — a képletben
    Ri’jelentése (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, 2-metiltiazolil-tio- vagy 1-metil-tetrazolil-tio-csoport;
    R2 ’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    Ra, R4, R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, (1—4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot, fenil(1—4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy nitrocsoportot jelent — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II/1) általános képletű vegyületet — Rj ’ és R2’ a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy ennek sóját
    5 vagy hidrátját egy (III/l) általános képletű vegyülettel — R3”, R4, Rs és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű - vagy reaktív származékával reagáltatjuk; vagy
    b) olyan (1/1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj ’ 2-metil-tiazolil-tio-csoportot
    10 vagy 1-metil-tetrazolil-tio-csoportot jelent, R2’, R3, R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy (IV/1) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy hidrátját - a képletben R2’, R3, R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (Vili) vagy egy (IX)
    15 képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (1/1) általános képletű vegyületet átalakítunk gyógyászatilag elfogadható sójává. (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
  4. 4. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény
    20 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 3. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (1/1) általános képletű vegyületet — a képletben R/, R2‘, R3, R4, Rs és R6 a 3. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több gyógyszeré25 szeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos gyógyszergyártási segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1980. március 4.)
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb
    30 körébe tartozó (1/2) általános képletű vegyületek — a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jel35 lemezve, hogy
    a) egy (11/2) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti — vagy ennek sóját vagy hidrátját egy (III/2) képletű vegyülettel vagy reaktív származékával reagáltatjuk; vagy
    40 b) egy (IV/2) képletű vegyületet vagy sóját vagy hidrátját egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R a tárgyi körben megadott jelentésű, és kívánt esetben egy kapott (1/2) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
    45 (Elsőbbsége: 1980. július 8.)
  6. 6. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 5. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (1/2) általános képletű vegyületet — a képletben R az 5. igénypontban meg50 adott jelentésű — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos gyógyszergyártási segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1980. július 8.)
HU803106A 1980-03-04 1980-12-23 Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents HU183276B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2611280A JPS56122384A (en) 1980-03-04 1980-03-04 7alpha-methoxycephalosporin derivative, its preparation and antifungal agent comprising it
JP9219980A JPS5718689A (en) 1980-07-08 1980-07-08 7alpha-methoxycephem derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183276B true HU183276B (en) 1984-04-28

Family

ID=26363848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU803106A HU183276B (en) 1980-03-04 1980-12-23 Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4344944A (hu)
KR (1) KR840002162B1 (hu)
AT (1) AT373895B (hu)
AU (1) AU540042B2 (hu)
CA (1) CA1165759A (hu)
CH (1) CH643850A5 (hu)
DE (1) DE3048657A1 (hu)
DK (1) DK548380A (hu)
ES (2) ES498145A0 (hu)
FR (1) FR2477548A1 (hu)
GB (1) GB2070589B (hu)
HU (1) HU183276B (hu)
IT (1) IT8026965A0 (hu)
NL (1) NL8007011A (hu)
PH (1) PH17794A (hu)
SE (1) SE8009049L (hu)
SU (3) SU1095879A3 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855491A (ja) * 1981-09-29 1983-04-01 Eisai Co Ltd ３−カルバモイルオキシメチルセフエム誘導体およびその製造法
US4546176A (en) * 1982-12-14 1985-10-08 Eisai Co., Ltd. 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same
WO2003033462A2 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs
US20070036950A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-15 Royal Brush Manufacturing, Inc. Dry transfer lettering with separable units

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165429A (en) * 1976-06-28 1979-08-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES
US4150224A (en) * 1977-10-04 1979-04-17 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives
US4124762A (en) * 1977-11-07 1978-11-07 Yeda Research And Development Co., Ltd. 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives
JPS565487A (en) * 1979-06-26 1981-01-20 Eisai Co Ltd Cephalosporin compound, its preparation, and antimicrobial comprising it

Also Published As

Publication number Publication date
IT8026965A0 (it) 1980-12-24
GB2070589B (en) 1984-06-06
ES8300773A1 (es) 1982-11-01
FR2477548B1 (hu) 1983-06-10
SE8009049L (sv) 1981-09-05
ES8205809A1 (es) 1982-06-16
US4344944A (en) 1982-08-17
AU540042B2 (en) 1984-11-01
AT373895B (de) 1984-02-27
KR840002162B1 (ko) 1984-11-24
DK548380A (da) 1981-09-05
NL8007011A (nl) 1981-10-01
GB2070589A (en) 1981-09-09
CH643850A5 (de) 1984-06-29
ES508723A0 (es) 1982-11-01
AU6583080A (en) 1981-09-10
KR830004316A (ko) 1983-07-09
ATA630780A (de) 1983-07-15
PH17794A (en) 1984-12-13
DE3048657A1 (de) 1981-10-01
SU1095879A3 (ru) 1984-05-30
ES498145A0 (es) 1982-06-16
SU1130569A1 (ru) 1984-12-23
SU1105117A3 (ru) 1984-07-23
FR2477548A1 (fr) 1981-09-11
CA1165759A (en) 1984-04-17
US4415567A (en) 1983-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4517361A (en) Cephalosporin derivatives
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
Fujimoto et al. Studies on orally active cephalosporin esters
SE453086B (sv) 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat
US4380541A (en) Cephalosporin derivatives
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
NO165027B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser.
JPS63146863A (ja) カルボン酸類
US4285941A (en) Cephalosporin compounds and antibacterial drugs containing the same
EP0236231B1 (en) Novel cephem compounds
FR2569195A1 (fr) Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
HU183276B (en) Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents
FR2583757A1 (fr) Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
HU186577B (en) Process for the preparation of beta-lactam antibiotics
WO1997024359A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
NO762544L (hu)
US4285939A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives
US4238608A (en) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same