JPS5855491A

JPS5855491A - ３−カルバモイルオキシメチルセフエム誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS5855491A
Application number: JP56153009A
Authority: JP
Inventors: Shigeto Negi; 茂人根木; Yoshimasa Machida; 町田　善正; Hiroshi Yamauchi; 博山内; Isao Saito; 勲斉藤; Yoshikazu Hasegawa; 長谷川　嘉一; Tamio Kawamura; 河村　民生
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-09-29
Filing date: 1981-09-29
Publication date: 1983-04-01
Also published as: EP0075928A2; US4448775A; EP0075928A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式〔式中ｖ　Ｒ１は水素原子またはトリクロロアセチル基
ｐ　Ｒ１は水素原子またはメトキシ基Ｆ　Ｒ１は水素原
子または水酸基を示す〕で表わされる新規な３−カルバ
モイルオキシメチルセフェム誘導体およびその製造法に
関するもつである。

本発明化合物は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特に
シェードモナス・アエルギノーず（Ｐｓ＠ｗｄ、　ａ＊
ｒｗｇｉｔｚｏｓａ　）、クレブシヱラーニエーモ＝７
　ｘ　（Ｋｌ＠ｂ、ｐｎ＠ａｍｏｎｉａ＠）などのグラ
ム陰性菌に有効である。

本発明化合物は次に示す方法によって合成することがで
きる。

〔式中＊　Ｒ１ｅ　Ｒ１およびＲ−家前記の定義に同じ
〕で表わされる化合物またはその塩に一般式で表わされ
る化合物またはその反応性誘導体を反、応させて前記一
般式（Ｉ）の本発明化合物を得も上記反応に゛おいて、
カルボン酸（−ｊ！０ＯＨ）である一般式（至）の化合
物を用いる場合には９例えばＮ、　Ｎ’−ジシク四へキ
シルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボ
ジイミド、亜リン酸エチルエステル、オキシ塩化リン、
オキザリルクロライドなどの縮合剤の存在下に反応を行
うのが好ましい。また、一般式（至）の化合物のカルボ
キシル基における反応性誘導体を用いる場合９反応性誘
導体としては、酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化
物；対称酸無水物；クロル炭酸エステル、トリメチル酢
酸、ジフェニール−酸なとのカルボン酸との混合酸無水
物；２−メルカグトビリジ活性エステル；Ｎ−アシルサ
ッカリン、Ｎ−アシルフタルイイドなどの活性酸アンド
が用いられる。

一般式（至）の化合物の塩としては１例えばトリフルオ
ロ酢酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩などがあげられ
る。

反応は、不活性溶媒中、塩基性試薬あるいはシリル化剤
の存在下・ま、たは非存在下に、−５０℃〜５０℃、好
ましくは一２０℃〜３０℃の温度で行うことができる。

不活性溶媒としては、アセトン、テト２ハイドロフラン
、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ジクロルメタン、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、酢酸エチルアルイはこれらの混合溶媒があげら
れる。

塩基性試薬としては２例えば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ；炭酸水素ナトリ
クム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ；トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルア士リン、Ｎ−メチ
ルモルホリンなどのアミン類があげられる。

シリル化剤としては９例えばＮ、０−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド、ヘキサメチルジシラザン、トリ
メチルシリルアセトアミドなどがあげられる。

また、一般式（１）の化合物のうち、Ｒ１が水嵩原子で
ある化合物は次に示す方法によっても合成することがで
きる。

一般式〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記の定義に同じ〕で表わさ
れる化合物に塩基を反応させることにより一般式〔式中ｙ　Ｒ１およびＲ，は前記の定義に同じ〕で表わ
される化合物を得る。

上記反応は、水あるいは水と親水性溶媒の混合溶媒中、
温度０℃〜５０℃で行うことができる。

親水性溶媒としては、エタノール、メタノール。

プロパツール、テトラヒドロフラン、アセトン。

アセトニトリル、ジメチルホルムアンドなどがあげられ
る。

また、上記反応に用いる塩基としては２例えば炭酸水嵩
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リがあげられる。

一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、す）　リウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ゛ニウム塩、
トリエチルアミン酸、ジシクロヘキシルアミン塩、プー
カイン塩などがあげられる。これらの塩は９通常の造塩
反応により一般式（１）の化合物より得ることができる
。

本発明の具体的化合物としては１次の化合物およびその
ナトリウム塩があげられる。

７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキナミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド）−３−ｔ！ジクロアセチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−２−（６，７−ジヒドロキククロモン−３
−カルボキサイド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセドア２ド〕−７α−メトキシ−３−トリクロロアセ
チルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサント）−２〜フエニルアセトアン）”）−
３−）９クロロアセチルカルパモイルオキクメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸７β−［Ｄ−２−（７，８
−ジヒドロキシクロモン−３−カルボキサイド）−２−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−）９
クロロアセチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−２−（７，８−ジヒドａキシクロモン−３
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセドアオド〕−７α−メトキシ−３−トリクロロアセ
チルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキナミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミドツー３−カルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−２−（６，７−
シヒドロキシクローンー３−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセトアミド〕−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクローンー３
−カルボキサミド’）−２−（４−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−カルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミド）−２−フェニルアセトアミド〕−７
α−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７β−（Ｄ−２−（７，８−ジ
ヒドロキシクロモン−３−カルボキサ（）’）　−２−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドツー３−カル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−導τカルボン酸
７β−（ｏ−２−（７，８−ジヒドロキシクロ％／−３
−カルボ今すミド）−２−フェニルアセドアＺド〕−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸７β−（Ｄ−２−（７，８−ジヒドロキシクロモン−３
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸次に実施例を示し２本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１゜７β−ＣＤ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド）−３−）リクロロアセチルカルバモイル
オキシメチルー３−セフェム−４−カルボン酸７／−ＣＤ−２−アンノー２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセドアオド〕−３−トリクロロアセチルカルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
フルオロ酢酸塩１６５ＷＩＩｌ（０，２４８ミリモル）
を酢酸エチル２０１ａｊＫＪＩ濁し。

攪拌下ＫＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド２４４　ｐｓｉを加え、２０分間攪拌した。

これに６，７−シヒドロキシクロモンー３−カルボニル
クロライド５４４（０，２２０ミリモル）を加え、氷水
浴中で２時間攪拌した。これを０．５Ｎ塩酸２０ｄ、水
２０ＩＩｊ（３回）、飽和食塩水２０ｍ（１回）で順次
洗った。ｉＩ酸マグネシウムを加えて乾燥した後、溶媒
を留去した。残液にアセトｙ１ｍ、、ｚ−テｐｙ　５０
　ｄ、　　ｎ−ヘキサｙ５０ｍを順次加え、生ずる沈澱
物をＦ１１ＩＬシて目的物１３０Ｍ９（収率７１−）を
得た。

赤外線吸収スペクトル（ｍ″″電、ヌジ■−ル）：１７
７０．１６６０．１６１ＯＮＭＲスペクトル（Ｊ、ＤＭ８０−ｄす：３．５７　（
２Ｈ，ｂｒｍ　）ｔ　４．８８　（１１１，４！、　ｊ
＝１４Ｈ＊　）　−５，０８（ＩＨ−ｄ−Ｊ＝４．５１
１ｍ　）　＊　５．１０（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ　＝１４
Ｈｚ）、　５．６０〜５．９０（２Ｈ，ｍ）。

６．７２　（２Ｈ，ａ、　１ｇ８Ｈ篤）ｔ　７．００（
ＩＨ，５）ｓ７．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｓ）、７
．４３　（ＩＨ，ｓ）。

８．８８　（Ｉ　Ｈｅ　ｓ　）　ｅ　９−３７　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０　Ｈｅ　）　−９，２５（ＩＨ，Ｉ
）、　１０．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｓ）実施例
２゜７／＃−［Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー
３−カルボキサミド）　−２−（４−Ｉ　ＹＯキシフェ
ニル）アセドア建ド］−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸実施例１で得た化合物
５０ｍｌ　（０，０６８ｉ　１７モル）をメタノール４
ｓＫ４テトラヒドロフラン２１１１に溶解し、５−炭酸
水素ナトリクム水溶液４３３　ｆｉｇを加えて、２時間
攪拌した。溶媒を減圧留去した後。

酢酸エチル２０１ｄ、０．５Ｎ塩酸２０Ｉｄで抽出し。

抽出液を水２０ｍ（３回）、飽和食塩水２〇−（１回）
で洗った後、ａ酸マグネシウムで乾燥した。溶媒°を留
去し、残渣に酢酸エチル２１１ｊ、エーテル５０１１Ｌ
ｌ、ｎ−へキサン５０−を順次加えて。

生ずる沈澱をＰ取して目的物２１．２ダ（転）岬０１）
を得た。

赤外ｍａ収スペクトル（傷−１，ヌジ欝−ル）：ｌ’１
７０，１７００，１６５０．１６１ＯＮＭＲＸベクトル
（δ、ＤＭＳＯ−４−）：３．４５　（２Ｈ，ｂｒｓ　
）ｐ　４．５７　（ＩＨ，ｓｌ、Ｊ＝１３Ｈｓ　）４−
８９　（Ｉ　Ｌ　ｄ−Ｊｌ　３　Ｈｓ　）　ｔ　５−０
３　（Ｉ　Ｈ−ａｔ　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　５．６０〜
５．９０　（２Ｈ，ｍ）、　　６．６０（２Ｈ，ｂｒｇ
　）ｔ　６．７５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊｘ８Ｈｚ　）ｔ７
．００　（ＩＨ，＠　）、　７．２６　（２Ｈ，ａ、　
Ｊ−８１’ｌｓ）。

７．４２　（ＩＨ，ｍ）ｔ　８．８６（ＩＨ，ｓ）、　
　９．３５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ　）ｔ　１０．
２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３゜７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミ）’）　−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−）９クロロ
アセチルカルバモノルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−トリクロロ
アセチルカルパモイルオ中ジメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩１７０＃（０，２４５
ミリモル）を酢酸エチル２０ｄに懸濁し、攪拌下ＫＮ、
０−ビス（トリメチルシリル）アセドアきド２４０μｊ
を加え、２０分間攪拌した。これに６゜７−シヒドロキ
シクロモンー３−カルボニルクロｔ４Ｙ５３ｓｌ（ｏ、
ｚ２ｔリモル）を加え、２時間攪拌した。これを０．５
Ｎ塩酸２０ｄ、水２０ｉ１（３回）、飽和食塩水２０１
１ｊ（１回）で順次洗った。硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にアセトン１１１１
７．エーテル５０ｍ、ｎ−ヘキサン５０ｓｃ（を順次加
え、生ずる沈澱物をｒ取して目的物１４「■（収率７９
嗟）を得た。

赤外Ｓ吸収スペクトルＣＣＲ−”ｅヌジ曹−ル）：１７
８５．１６５５．１６１ＯＮＭＲスペクトル（峙ＤＭ８０−ｄ”）：３．４２　（
３Ｈ，ｓ　）、　４．７５〜５．２０　（２Ｌ購　）５
．１５（ＩＨ，ｓ）、５．５８〜５．８２（２Ｈ，ｍ　
　）６．７５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．００（Ｉ
Ｈ，ｗ　　）７、３２　（２Ｈ−ｄ−Ｊ＝８Ｈｚ　）ｅ
　　７４１　（Ｉ　Ｈ＃　ｓ　　）８．８７（ＩＨ，ｍ
）ｅ　９．４８（ＩＨ，ｓ）、　９．６６（ＩＨ，ｓ）
実施例４゜７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキナミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド〕−７α−メトキシ−３−カルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸実施例３で得た化合物５ｏｉｌ（０，０６５ミリモル）
をメタノール４ａｊ′に溶解し、５−炭酸水素ナトリウ
ム水溶液４４３μＩを加えて、２時間攪拌した。溶媒を
減圧留去した後、酢酸エチル２６ｓＩｊ、　０．５Ｎ塩
酸２０−を加えて抽出し、抽出液を水２０ｍ　（３回）
、飽和食塩水ｇｏｄ（１回）で洗った後、ｊＩ酸マグネ
シクムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に＃酸エチル２
　ｙｄ、、エーテル５９ｄ、ｍ−へキサン５０１１７を
順次加えて生ずる沈澱をＰ取して、目１７６０．１７０
Ｇ、１６５０．１６１ＯＮＭＩＩスペクトル（Ｊ、　０
Ｍ８０−４・）：３．４０　（３Ｈ−）、　３．５３（
１１，４Ｊ−１２Ｈｓ）。

４．７８　（ＩＨ，（１，Ｊ＝１２Ｈｚ）、　５．１１
（ＩＨ，ｓ　）５．６７　（ＩＨ，ｄ′、　Ｊ　＝８Ｈ
ｓ）、　６．６０　（２Ｈ，ｓ　）６．７６　（２Ｂ、
　ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ）、’７．００　（ＩＨ，ｓ　）
７．３３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ’＝−８Ｈｚ　）、’
　　７．”４０　　（武Ｈ，ｓ　　）８．８６　（ＩＨ
，ｓ　）ｔ　　９．６３　（ＩＨ，＊　）。

１０．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）実施例５゜７β−（Ｄ−２−（６，７−シヒドロキシクロモンー３
−カルボキサミド）−２−フェニルアセトアンドツー３
−カルバモイルオキシメチル−３＝セフェム−４−カル
ボン酸７β−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）
−３−力、シバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩３０ダ（０，０５８ミ
リモル）を酢酸エチル２〇−中に懸濁し、攪拌下にＮ、
　Ｏ−ビス（トリメチルグリル）アセトアミド７６　ｐ
ｓｉを加え、２０分間攪拌した。これに６．７−シヒド
ロキシクロモンー３−カルがニルクロライド１３ダ（０
，０５４ミリモル）を加え、２時間攪拌した。これを０
．５Ｎ塩酸２０ｄ、水２０ｍ（３回）、飽和食塩水２〇
−（１回）で順次洗った。ｉｉ酸マダネシウムを加えて
乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にエーテル４０ｍ、
ｍ−ヘキサン２０１１ｊを加え、生ずる沈澱なＰ取して
目的物８ダ（収率２２−）を得た。

赤外線吸収スペクトル（傷→、ヌジ、−ル）＝１７７０
．１７２０，１６６０，１６１ＧＮＭＲスペクトル（δ
、ＤＭ８０−ｄ・）：３．２０−３．８０　（２Ｈ，ｍ
）、　４．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．
８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈ１）、　４．９９（ｌ■
、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈ１）、　５．７０（ＩＨ；”ｌ、　
Ｊ＝１０Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｓ）、　５．８０　（１Ｂ、
　ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）７．００　（１１，ｓ　）、　７．
２０〜７．６０　（５Ｈ，ｖｍ　　）７−４２　（ＩＨ
−ｓ　）ｔ　　８−８２　（ＩＨｐ　　ｍ　）−１０，
４１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ　）次に実施例で得
た化合物の抗菌力（ＭＩＣ。

μｇ／−）を求めた。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔式中ｅＲ１は水素原子またはトリクロロアセチル基、
Ｒ１は水素原子またはメトキシ基、Ｒ，は水素原子また
は水酸基を示す〕で表わされる３−カルバモイルオキシ
メチルセフェム誘導体およびその非毒性塩。
（２）　一般式〔式中ｗＲ１は水素原子またはトリクロロアセチル基ｅ
ａｔは水素原子またはメトキシ基ｓＲＮは水素原子また
は水酸基を示す〕で表わされる化合物またはその塩ｋ。一般式で表わされる化合物またはその反応性誘導体を反応させ
ることを特徴とする特許〔式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８は前記の定義に同じ〕で
表わされる化合物またはその非毒性塩の製造法。
（３）一般式〔式中、−は水素原子またはメトキシ基、Ｒ３は水素原
子または水酸基を示す〕で表わされる化金物に塩基を反
応させることを特徴とする一般式〔式中、Ｒ１およびＲ１は前記の定義に同じ〕で表わさ
れる化合物またはその非毒性塩の製造法。