JPH07103129B2 - ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法 - Google Patents
ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法Info
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- JPH07103129B2 JPH07103129B2 JP62502758A JP50275887A JPH07103129B2 JP H07103129 B2 JPH07103129 B2 JP H07103129B2 JP 62502758 A JP62502758 A JP 62502758A JP 50275887 A JP50275887 A JP 50275887A JP H07103129 B2 JPH07103129 B2 JP H07103129B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジ
アラルキルで処理することによって、6,6−ジハロ−お
よび６−モノハロペニシラン酸またはその誘導体を脱臭
素化および／または脱ヨウ素化する新規方法に関する。
本発明に従って合成する化合物は、例えばβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤として、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤およ
び他の有用なβ−ラクタムを合成するための中間体とし
て有用な薬学的および化学的性質を有する。
アラルキルで処理することによって、6,6−ジハロ−お
よび６−モノハロペニシラン酸またはその誘導体を脱臭
素化および／または脱ヨウ素化する新規方法に関する。
本発明に従って合成する化合物は、例えばβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤として、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤およ
び他の有用なβ−ラクタムを合成するための中間体とし
て有用な薬学的および化学的性質を有する。
とりわけ、本発明は、式I: ［式中、R1はクロロ、ブロモまたはヨード、R5は水素、
カルボキシレート塩形成カチオン、カルボキシ保護基ま
たは生理的条件下に容易に加水分解されるエステル形成
残基、ｎは０〜２の整数を表す。］ で示される６α−ハロ化合物を合成する改良された新規
方法であって、式II: ［式中、R1、R5およびｎは前記と同意義であり、R2はブ
ロモまたはヨードを表す。］ で示される6,6−ジハロ化合物を、実質的に１モル当量
の亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジアラルキ
ルで処理することを含んで成る方法に関する。
カルボキシレート塩形成カチオン、カルボキシ保護基ま
たは生理的条件下に容易に加水分解されるエステル形成
残基、ｎは０〜２の整数を表す。］ で示される６α−ハロ化合物を合成する改良された新規
方法であって、式II: ［式中、R1、R5およびｎは前記と同意義であり、R2はブ
ロモまたはヨードを表す。］ で示される6,6−ジハロ化合物を、実質的に１モル当量
の亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジアラルキ
ルで処理することを含んで成る方法に関する。
式III: ［式中、R5およびｎは前記と同意義である。］ で示される脱ハロゲン化化合物の合成方法であって、式
IV: ［式中、R5およびｎは前記と同意義であり、R3およびR4
はそれぞれブロモまたはヨードであるか、R3およびR4の
一方がブロモまたはヨードで、他方が水素である。］ で示される6,6−ジハロまたは６−モノハロ化合物を、R
3およびR4の一方がブロモまたはヨードであるか、両方
がブロモまたはヨードであるかに応じて少なくとも１モ
ル当量、または少なくとも２モル当量の亜リン酸ジアル
キル、トリアルキルまたはジアラルキルで処理すること
を含んで成る方法にも、同じ方法を適用することができ
る。
IV: ［式中、R5およびｎは前記と同意義であり、R3およびR4
はそれぞれブロモまたはヨードであるか、R3およびR4の
一方がブロモまたはヨードで、他方が水素である。］ で示される6,6−ジハロまたは６−モノハロ化合物を、R
3およびR4の一方がブロモまたはヨードであるか、両方
がブロモまたはヨードであるかに応じて少なくとも１モ
ル当量、または少なくとも２モル当量の亜リン酸ジアル
キル、トリアルキルまたはジアラルキルで処理すること
を含んで成る方法にも、同じ方法を適用することができ
る。
同様の脱ハロゲン化がこれまでに報告されており、6,6
−ジブロモおよび６−モノブロモペニシラン酸またはそ
の誘導体の脱臭素化が特に注目されている。
−ジブロモおよび６−モノブロモペニシラン酸またはそ
の誘導体の脱臭素化が特に注目されている。
米国特許第4,180,506号には、パラジウム／カーボン触
媒の存在下に6,6−ジブロモペニシラン酸を接触水添す
ることによって、６α−および６β−ブロモペニシラン
酸の混合物が得られることが記載されている。
媒の存在下に6,6−ジブロモペニシラン酸を接触水添す
ることによって、６α−および６β−ブロモペニシラン
酸の混合物が得られることが記載されている。
欧州特許第0013617号には、6,6−ジブロモペニシラン酸
またはその誘導体の種々のエステルを、トリアルキルま
たはトリアリールスズ水素化物で還元して、選択的に６
β−ブロモ異性体を得ることが記載されている。
またはその誘導体の種々のエステルを、トリアルキルま
たはトリアリールスズ水素化物で還元して、選択的に６
β−ブロモ異性体を得ることが記載されている。
同様に、米国特許第4,397,783号には、種々の6,6−ジハ
ロペニシラン酸誘導体のトリアルキル−またはトリアリ
ールスズ還元により、選択的に６β−ハロ異性体を得る
ことが記憶されている。
ロペニシラン酸誘導体のトリアルキル−またはトリアリ
ールスズ還元により、選択的に６β−ハロ異性体を得る
ことが記憶されている。
欧州特許第0092286号には、3.5未満のpKa値を有する酸
と共に亜鉛を用いて、６α−ブロモおよび／または6,6
−ジブロモペニシラン酸1,1−ジオキシドおよびその誘
導体を脱臭素化することによる、ペニシラン酸1,1−ジ
オキシドおよびその誘導体の合成が記載されている。
と共に亜鉛を用いて、６α−ブロモおよび／または6,6
−ジブロモペニシラン酸1,1−ジオキシドおよびその誘
導体を脱臭素化することによる、ペニシラン酸1,1−ジ
オキシドおよびその誘導体の合成が記載されている。
欧州特許第0129360号および米国特許第4,468,351号に
は、反応不活性水性溶媒中における、ビスルファイト塩
による、６−モノブロモ−および6,6−ジブロモペニシ
ラン酸およびその種々の誘導体の脱臭素化が記載されて
いる。
は、反応不活性水性溶媒中における、ビスルファイト塩
による、６−モノブロモ−および6,6−ジブロモペニシ
ラン酸およびその種々の誘導体の脱臭素化が記載されて
いる。
欧州特許第0138282号および第0139048号には、酸と共に
マグネシウムを用いて、6,6−ジブロモ−および６α−
ブロモペニシラン酸1,1−ジオキシドを脱臭素化するこ
とが記載されている。
マグネシウムを用いて、6,6−ジブロモ−および６α−
ブロモペニシラン酸1,1−ジオキシドを脱臭素化するこ
とが記載されている。
しかし、従来の脱ハロゲン化方法は、一般に、高価なお
よび／もしくは危険な、しばしば毒性のある試薬を用い
ること、並びに／または除去が困難でありおよび／もし
くは更に精製を行う必要のある望ましくない副生成物が
生成することにより、工業的規模で行うことが困難であ
るという共通の欠点がある。
よび／もしくは危険な、しばしば毒性のある試薬を用い
ること、並びに／または除去が困難でありおよび／もし
くは更に精製を行う必要のある望ましくない副生成物が
生成することにより、工業的規模で行うことが困難であ
るという共通の欠点がある。
驚くべきことに、約０〜100℃、好ましくは約０〜40℃
の適当な水性溶媒中で、亜リン酸ジアルキル、トリアル
キルまたはジアラルキルで処理することによって、6,6
−ジハロ−および６−モノハロペニシラン酸またはその
誘導体（1,1−ジオキシドを含む）の脱ハロゲン化が容
易に行えることがわかった。これにより、所望の６α−
ハロペニシラン酸もしくはペニシラン酸またはその誘導
体が、良好乃至優れた収率で、純度の高い状態で得られ
る。その上、この方法は、所望の生成物の収率または品
質を損なうことなく、容易に大規模化し得ることがわか
った。
の適当な水性溶媒中で、亜リン酸ジアルキル、トリアル
キルまたはジアラルキルで処理することによって、6,6
−ジハロ−および６−モノハロペニシラン酸またはその
誘導体（1,1−ジオキシドを含む）の脱ハロゲン化が容
易に行えることがわかった。これにより、所望の６α−
ハロペニシラン酸もしくはペニシラン酸またはその誘導
体が、良好乃至優れた収率で、純度の高い状態で得られ
る。その上、この方法は、所望の生成物の収率または品
質を損なうことなく、容易に大規模化し得ることがわか
った。
従って、本発明の主な目的は、６α−ハロペニシラン酸
およびペニシラン酸または1,1−ジオキシドを含むそれ
らの誘導体を合成するための、簡単かつ経済的で、工業
的に適用し得る方法を提供することである。
およびペニシラン酸または1,1−ジオキシドを含むそれ
らの誘導体を合成するための、簡単かつ経済的で、工業
的に適用し得る方法を提供することである。
前記ホスファイト試薬において、アルキルとは直鎖また
は分枝状のC1-C4アルキル、とりわけメチルまたはエチ
ルであり、アラルキルは、ベンジルまたはフェネチルで
ある。
は分枝状のC1-C4アルキル、とりわけメチルまたはエチ
ルであり、アラルキルは、ベンジルまたはフェネチルで
ある。
適当な水性溶媒には、水、および水と反応不活性有機溶
媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン
などとの混合物がある。
媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン
などとの混合物がある。
本発明の方法は、脱ハロゲン化反応中に緩衝物質として
作用する無機または有機弱塩基の存在下に行うことが好
ましい。例えば１〜４モル当量の炭酸ナトリウムもしく
はカリウムまたはトリエチルアミンが、通例この目的の
ために適当である。
作用する無機または有機弱塩基の存在下に行うことが好
ましい。例えば１〜４モル当量の炭酸ナトリウムもしく
はカリウムまたはトリエチルアミンが、通例この目的の
ために適当である。
本発明の方法は、とりわけ６α−ブロモ−および６α−
ヨードペニシラン酸の合成およびペニシラン酸スルホン
の合成に有用である。
ヨードペニシラン酸の合成およびペニシラン酸スルホン
の合成に有用である。
式（Ｉ）〜（IV）において、種々のR5の定義を以下によ
り詳細に記載する： （１）R5がカルボキシレート塩形成カチオンである場
合、化合物（Ｉ）〜（IV）は、R5が水素である前記式で
示される化合物の薬学的に許容し得る塩である。前記化
合物の薬学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウ
ムおよびジシクロヘキシルアミンの塩が含まれるが、そ
れらに限定されるものではない。
り詳細に記載する： （１）R5がカルボキシレート塩形成カチオンである場
合、化合物（Ｉ）〜（IV）は、R5が水素である前記式で
示される化合物の薬学的に許容し得る塩である。前記化
合物の薬学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウ
ムおよびジシクロヘキシルアミンの塩が含まれるが、そ
れらに限定されるものではない。
（２）「カルボキシ保護基」とは、ペニシリンの分野に
おいて通例用いられ、触媒エステル交換、加水分解また
は水添分解によって容易に除去し得るカルボキシ保護基
を意味する。本発明においては、このような基の例とし
てアリルおよびベンジルを用いるが、これらに限定され
るものではない。
おいて通例用いられ、触媒エステル交換、加水分解また
は水添分解によって容易に除去し得るカルボキシ保護基
を意味する。本発明においては、このような基の例とし
てアリルおよびベンジルを用いるが、これらに限定され
るものではない。
（３）生理的条件下に加水分解され得るエステル形成残
基には、既知のアルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シカルボニルオキシアルキルおよびラクトニルエステル
基が含まれるが、これらに限定されるものではない。こ
のような基の好ましい例として、本発明においてはピバ
ロイルオキシメチルを用いる。
基には、既知のアルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シカルボニルオキシアルキルおよびラクトニルエステル
基が含まれるが、これらに限定されるものではない。こ
のような基の好ましい例として、本発明においてはピバ
ロイルオキシメチルを用いる。
6,6−ジハロおよび６−モノハロ出発物質（II）及び（I
V）は、既知の化合物であるか、または当業者によく知
られている方法によって合成し得る。しかし、6,6−ジ
ハロペニシラン酸は、1:1のモル比でジメチルスルホキ
シドと溶媒和結晶を形成し得、これは非溶媒和酸よりも
安定であることがわかった。これらの溶媒和物は、本発
明の方法の出発物質として有利に使用し得、それ自体本
発明の一部となっている。
V）は、既知の化合物であるか、または当業者によく知
られている方法によって合成し得る。しかし、6,6−ジ
ハロペニシラン酸は、1:1のモル比でジメチルスルホキ
シドと溶媒和結晶を形成し得、これは非溶媒和酸よりも
安定であることがわかった。これらの溶媒和物は、本発
明の方法の出発物質として有利に使用し得、それ自体本
発明の一部となっている。
以下の製造例および実施例によって、本発明を更に説明
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
い。
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
い。
製造例１ 6,6−ジブロモペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶
媒和物 ジブロモペニシラン酸（20g、22.7ミリモル）を、エタ
ノール（60ml）に溶解し、ジメチルスルホキシド（2m
l）を加えた。−10℃で１時間攪拌した後、沈澱した生
成物を濾取し、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄し
た。乾燥後、生成物22.65g（93.0％）、▲［α］20 D▼
＋175.3°（c0.5、MeOH）が得られた。
媒和物 ジブロモペニシラン酸（20g、22.7ミリモル）を、エタ
ノール（60ml）に溶解し、ジメチルスルホキシド（2m
l）を加えた。−10℃で１時間攪拌した後、沈澱した生
成物を濾取し、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄し
た。乾燥後、生成物22.65g（93.0％）、▲［α］20 D▼
＋175.3°（c0.5、MeOH）が得られた。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.54
（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、2.71（ｓ、6H）、4.50
（ｓ、1H）、5.78（ｓ、1H）、8.52（bs、1H）であっ
た。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。
（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、2.71（ｓ、6H）、4.50
（ｓ、1H）、5.78（ｓ、1H）、8.52（bs、1H）であっ
た。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。
元素分析 実測値:C27.60、H3.54、Br36.36、N3.24、S14.56 計算値：C8H9Br2NO3S、C2H6OSとして C27.47、H3.46、Br36.56、N3.20、S14.67 製造例２ 6,6−ジブロモペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶
媒和物 ジブロモペニシラン酸（100g、278.51ミリモル）を、40
℃のイソプロパノール（300ml）に溶解した。ジメチル
スルホキシド（25ml）を加え、室温で１時間および−10
℃で１時間攪拌後、沈澱した生成物を濾取し、冷イソプ
ロパノールおよびヘキサンで洗浄した。乾燥後、生成物
118.70g（97.5％）、▲［α］20 D▼＋175.0°（c0.5、M
eOH）が得られた。
媒和物 ジブロモペニシラン酸（100g、278.51ミリモル）を、40
℃のイソプロパノール（300ml）に溶解した。ジメチル
スルホキシド（25ml）を加え、室温で１時間および−10
℃で１時間攪拌後、沈澱した生成物を濾取し、冷イソプ
ロパノールおよびヘキサンで洗浄した。乾燥後、生成物
118.70g（97.5％）、▲［α］20 D▼＋175.0°（c0.5、M
eOH）が得られた。
NMR−スペクトルは製造例１のものと同じであった。
製造例３ 6,6−ジヨードペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶
媒和物 6,6−ジヨードペニシラン酸（11.60g、25.6ミリモル）
を、約30℃でエタノール（15ml）に溶解し、その溶液に
ジメチルスルホキシド（2.5ml）を攪拌しながら加え
た。即座に沈澱した白色結晶生成物を、０〜５℃で更に
30分間攪拌した。結晶を濾取し、氷冷エタノール、次い
でヘキサンで洗浄し、乾燥後、所望の標記化合物12.46g
（91.6％）、▲［α］20 D▼＋195.7°（c0.5、メタノー
ル）が得られた。
媒和物 6,6−ジヨードペニシラン酸（11.60g、25.6ミリモル）
を、約30℃でエタノール（15ml）に溶解し、その溶液に
ジメチルスルホキシド（2.5ml）を攪拌しながら加え
た。即座に沈澱した白色結晶生成物を、０〜５℃で更に
30分間攪拌した。結晶を濾取し、氷冷エタノール、次い
でヘキサンで洗浄し、乾燥後、所望の標記化合物12.46g
（91.6％）、▲［α］20 D▼＋195.7°（c0.5、メタノー
ル）が得られた。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.53
（ｓ、3H）、1.68（ｓ、3H）、2.72（ｓ、6H）、4.50
（ｓ、1H）、5.75（ｓ、1H）、および10.33（bs、1H）
であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。
（ｓ、3H）、1.68（ｓ、3H）、2.72（ｓ、6H）、4.50
（ｓ、1H）、5.75（ｓ、1H）、および10.33（bs、1H）
であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。
実施例１ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート 水（400ml）中の、粗6,6−ジブロモペニシラン酸（71.8
g、〜0.2モル）および炭酸ナトリウム（42.4g、0.4モ
ル）の溶液に、攪拌下、10℃で亜リン酸ジエチル（28.3
ml、0.22モル）を、温度が15℃を越えないように20分間
にわたって加えた。添加完了後、混合物を２時間攪拌
し、濾過した。酢酸エチル（400ml）を加え、リン酸（8
4％）でpHを2.0に調節した。有機相を分離し、水（200m
l）で洗った。冷却しながらジシクロヘキシルアミンで
見掛けのpHを7.5に上げ、標記化合物を結晶化した。濾
過および乾燥して、標記化合物56g（61％）を得、残り
の液体を濃縮して、同品質の２次結晶（32.5g、35％）
を得た。
ート 水（400ml）中の、粗6,6−ジブロモペニシラン酸（71.8
g、〜0.2モル）および炭酸ナトリウム（42.4g、0.4モ
ル）の溶液に、攪拌下、10℃で亜リン酸ジエチル（28.3
ml、0.22モル）を、温度が15℃を越えないように20分間
にわたって加えた。添加完了後、混合物を２時間攪拌
し、濾過した。酢酸エチル（400ml）を加え、リン酸（8
4％）でpHを2.0に調節した。有機相を分離し、水（200m
l）で洗った。冷却しながらジシクロヘキシルアミンで
見掛けのpHを7.5に上げ、標記化合物を結晶化した。濾
過および乾燥して、標記化合物56g（61％）を得、残り
の液体を濃縮して、同品質の２次結晶（32.5g、35％）
を得た。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.0〜2.2
（ｍ、20H）、1.58（ｓ、3H）、1.61（ｓ、3H）、2.95
（ｍ、2H）、4.33（ｓ、1H）、4.74（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1
H）、5.33（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H）、9.2（bs、2H）であ
った。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。
（ｍ、20H）、1.58（ｓ、3H）、1.61（ｓ、3H）、2.95
（ｍ、2H）、4.33（ｓ、1H）、4.74（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1
H）、5.33（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H）、9.2（bs、2H）であ
った。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。
実施例２ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ヨードペニシラネ
ート 実施例１に記載の方法と同様にして、6,6−ジヨードペ
ニシラネートを80％の収率で標記化合物に変換した。
ート 実施例１に記載の方法と同様にして、6,6−ジヨードペ
ニシラネートを80％の収率で標記化合物に変換した。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.0〜2.0
（ｍ、20H）、1.57（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、2.97
（ｍ、2H）、4.33（ｓ、1H）、4.91（ｄ、Ｊ＝1.4Hz、1
H）、5.40（ｄ、Ｊ＝1.4Hz、1H）、8.20（bs、2H）であ
った。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。
（ｍ、20H）、1.57（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、2.97
（ｍ、2H）、4.33（ｓ、1H）、4.91（ｄ、Ｊ＝1.4Hz、1
H）、5.40（ｄ、Ｊ＝1.4Hz、1H）、8.20（bs、2H）であ
った。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。
実施例３ ジシクロヘキシルアンモニウムペニシラネート・1,1−
ジオキシド 酢酸エチル（75ml）および水（50ml）の混合物に、6,6
−ジブロモペニシラン酸・1,1−ジオキシド（7.82g、〜
0.02モル）およびトリエチルアミン（16.6ml、0.12モ
ル）を加え、この混合物を５℃に冷却後、亜リン酸ジエ
チル（6.4ml、0.05モル）を加えた。温度は、直ちに25
℃に上昇した。45分間攪拌後、混合物のpHを、塩酸（4
N）で1.0に調節し、有機相を分離し、水（２×25ml）で
洗った。ジシクロヘキシルアミンで見掛けのpHを7.5に
調節し、混合物を蒸発させて、標記生成物結晶6.7g、80
％）を得た。
ジオキシド 酢酸エチル（75ml）および水（50ml）の混合物に、6,6
−ジブロモペニシラン酸・1,1−ジオキシド（7.82g、〜
0.02モル）およびトリエチルアミン（16.6ml、0.12モ
ル）を加え、この混合物を５℃に冷却後、亜リン酸ジエ
チル（6.4ml、0.05モル）を加えた。温度は、直ちに25
℃に上昇した。45分間攪拌後、混合物のpHを、塩酸（4
N）で1.0に調節し、有機相を分離し、水（２×25ml）で
洗った。ジシクロヘキシルアミンで見掛けのpHを7.5に
調節し、混合物を蒸発させて、標記生成物結晶6.7g、80
％）を得た。
NMR−スペクトル（CDCl2）のシグナルは、δ＝1.0〜2.3
（ｍ、20H）、1.50（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、3.00
（ｍ、2H）、3.38（ｄ、2H）、4.10（ｓ、1H）、4.60
（ｔ、1H）、9.1（bs、2H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。
（ｍ、20H）、1.50（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、3.00
（ｍ、2H）、3.38（ｄ、2H）、4.10（ｓ、1H）、4.60
（ｔ、1H）、9.1（bs、2H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。
実施例４ アリルペニシラネート・１β−オキシド アリル６α−ブロモペニシラネート・１β−オキシドを
出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、
実施例３に記載の方法と同様にして、標記化合物を70％
の収率で得た。
出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、
実施例３に記載の方法と同様にして、標記化合物を70％
の収率で得た。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.25
（ｓ、3H）、1.72（ｓ、3H）、3.33（ｄ、2H）、4.52
（ｓ、1H）、4.70（ｍ、2H）、4.97（ｔ、1H）、5.35
（ｍ、2H）、5.9（ｍ、1H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。
（ｓ、3H）、1.72（ｓ、3H）、3.33（ｄ、2H）、4.52
（ｓ、1H）、4.70（ｍ、2H）、4.97（ｔ、1H）、5.35
（ｍ、2H）、5.9（ｍ、1H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。
実施例５ アリルペニシラネート・１α−オキシド アリル６β−ブロモペニシラネート・１α−オキシドを
出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、
実施例３に記載の方法と同様にして、標記生成物を60％
の収率で得た。
出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、
実施例３に記載の方法と同様にして、標記生成物を60％
の収率で得た。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.36
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、3.50（ｍ、2H）、4.41
（ｓ、1H）、4.64（ｍ、1H）、4.70（ｍ、2H）、5.35
（ｍ、2H）、5.90（ｍ、1H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、3.50（ｍ、2H）、4.41
（ｓ、1H）、4.64（ｍ、1H）、4.70（ｍ、2H）、5.35
（ｍ、2H）、5.90（ｍ、1H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。
実施例６ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート 実施例１に記載の方法と同様にして、6,6−ジブロモペ
ニシラン酸を亜リン酸トリエチルと反応させて65％の収
率で標題生成物に変換した。
ート 実施例１に記載の方法と同様にして、6,6−ジブロモペ
ニシラン酸を亜リン酸トリエチルと反応させて65％の収
率で標題生成物に変換した。
NMR−スペクトルは、実施例１のものと同じであった。
実施例７ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート 6,6−ジブロモペニシラン酸・DMSO溶媒和物（87.44g、
0.2モル）および炭酸ナトリウム（42.4g、0.4モル）
を、水（400ml）に溶解し、温度が10℃を越えないよう
に、亜リン酸ジエチル（20.2ml、0.22モル）を20分間に
わたって加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル（40
0ml）を加え、4N−H2SO4でpHを1.6に調節した。酢酸エ
チル相を分離し、水（２×100ml）で洗い、約３分の１
の体積となるまで濃縮した後、ヘキサン（200ml）を加
えた。次いで、ジシクロヘキシルアミンで、混合物の見
掛けのpHを7.5に調節した。沈澱した生成物を濾取し、
乾燥して、純粋な標記化合物89.3g（96.8％）を得た。
ート 6,6−ジブロモペニシラン酸・DMSO溶媒和物（87.44g、
0.2モル）および炭酸ナトリウム（42.4g、0.4モル）
を、水（400ml）に溶解し、温度が10℃を越えないよう
に、亜リン酸ジエチル（20.2ml、0.22モル）を20分間に
わたって加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル（40
0ml）を加え、4N−H2SO4でpHを1.6に調節した。酢酸エ
チル相を分離し、水（２×100ml）で洗い、約３分の１
の体積となるまで濃縮した後、ヘキサン（200ml）を加
えた。次いで、ジシクロヘキシルアミンで、混合物の見
掛けのpHを7.5に調節した。沈澱した生成物を濾取し、
乾燥して、純粋な標記化合物89.3g（96.8％）を得た。
NMR−スペクトルは、実施例１のものと同じであった。
実施例８ ジシクロヘキシルアンモニウム６α−クロロペニシラネ
ート 水（10ml）中の、６−クロロ−６−ヨードペニシラン酸
（1.44g、４ミリモル）および炭酸ナトリウム（0.84g、
８ミリモル）の溶液に、攪拌下、０〜５℃で、亜リン酸
ジエチル（0.58ml、4.4ミリモル）を滴下した。添加完
了後、混合物を室温で3.5時間攪拌した。酢酸エチル（2
0ml）を加え、4N塩酸を加えて、混合物の見掛けのpHを
2.0に調節した。相分離後、水相を酢酸エチル（20ml）
で再抽出し、合した有機相を水洗し、乾燥（MgSO4）
し、減圧下に蒸発させた。残留油状物をエーテル（10m
l）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.8ml、４ミリ
モル）で処理して、結晶生成物を沈澱させた。氷水中で
冷却後、結晶を濾取し、冷エーテルで洗い、乾燥して、
白色結晶として標記化合物1.44g（86％）を得た； ▲［α］20 D▼＋142.9°（c0.5、メタノール）。
ート 水（10ml）中の、６−クロロ−６−ヨードペニシラン酸
（1.44g、４ミリモル）および炭酸ナトリウム（0.84g、
８ミリモル）の溶液に、攪拌下、０〜５℃で、亜リン酸
ジエチル（0.58ml、4.4ミリモル）を滴下した。添加完
了後、混合物を室温で3.5時間攪拌した。酢酸エチル（2
0ml）を加え、4N塩酸を加えて、混合物の見掛けのpHを
2.0に調節した。相分離後、水相を酢酸エチル（20ml）
で再抽出し、合した有機相を水洗し、乾燥（MgSO4）
し、減圧下に蒸発させた。残留油状物をエーテル（10m
l）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.8ml、４ミリ
モル）で処理して、結晶生成物を沈澱させた。氷水中で
冷却後、結晶を濾取し、冷エーテルで洗い、乾燥して、
白色結晶として標記化合物1.44g（86％）を得た； ▲［α］20 D▼＋142.9°（c0.5、メタノール）。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.0〜2.2
（ｍ、20H）、1.60（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、3.00
（ｍ、2H）、4.32（ｓ、1H）、4.69（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1
H）、5.25（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H）および9.0（bs、2H）
であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。
（ｍ、20H）、1.60（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、3.00
（ｍ、2H）、4.32（ｓ、1H）、4.69（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1
H）、5.25（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H）および9.0（bs、2H）
であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。
元素分析 実測値:C57.65、H8.04、Cl8.40、N6.75、S7.63％ 計算値：C20H33ClN2O3Sとして C57.61、H7.98、Cl8.50、N6.72、S7.63％ 実施例９ ペニシラン酸ナトリウム・1,1−ジオキシド 酢酸エチル（50ml）中の、アリル6,6−ジブロモペニシ
ラネート・1,1−ジオキシド（4.31g、10ミリモル）およ
びトリエチルアミン（1.4ml、10ミリモル）の溶液に、
水（5ml）および炭酸水素ナトリウム（2.52g、30ミリモ
ル）を加えた。得られた懸濁液を、攪拌しながら40℃に
加熱し、亜リン酸ジエチル（3.2ml、25ミリモル）を５
分間にわたって滴加した。40℃で４時間攪拌後、混合物
を氷水（25ml）に注いだ。有機相を分離し、水および塩
水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液に、テトラ
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム100mgおよ
びトリフェニルホスフィン200mgを加え、この混合物
を、攪拌下、酢酸エチル（10ml）中のナトリウム２−エ
チルヘキサノエートの1M溶液で処理した。２時間攪拌
後、沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗い、乾燥して、灰白
色の結晶として標記化合物2.22g（87％）を得た。
ラネート・1,1−ジオキシド（4.31g、10ミリモル）およ
びトリエチルアミン（1.4ml、10ミリモル）の溶液に、
水（5ml）および炭酸水素ナトリウム（2.52g、30ミリモ
ル）を加えた。得られた懸濁液を、攪拌しながら40℃に
加熱し、亜リン酸ジエチル（3.2ml、25ミリモル）を５
分間にわたって滴加した。40℃で４時間攪拌後、混合物
を氷水（25ml）に注いだ。有機相を分離し、水および塩
水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液に、テトラ
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム100mgおよ
びトリフェニルホスフィン200mgを加え、この混合物
を、攪拌下、酢酸エチル（10ml）中のナトリウム２−エ
チルヘキサノエートの1M溶液で処理した。２時間攪拌
後、沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗い、乾燥して、灰白
色の結晶として標記化合物2.22g（87％）を得た。
NMR−スペクトル（D2O、4.66ppm）のシグナルは、δ＝
1.42（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、3.38（dd、Ｊ＝16H
z、Ｊ＝1.9Hz、1H）、3.60（dd、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝4.1H
z、Ｈ）、4.17（ｓ、1H）および4.95（dd、Ｊ＝1.9Hz、
Ｊ＝4.1Hz、1H）であった。
1.42（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、3.38（dd、Ｊ＝16H
z、Ｊ＝1.9Hz、1H）、3.60（dd、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝4.1H
z、Ｈ）、4.17（ｓ、1H）および4.95（dd、Ｊ＝1.9Hz、
Ｊ＝4.1Hz、1H）であった。
実施例10 ピバロイルオキシメチル６α−ブロモペニシラネート 酢酸エチル（25ml）中のピバロイルオキシメチル6,6−
ジブロモペニシラネート（1.18g、2.5ミリモル）の溶液
に、水（2.5ml）、炭酸水素ナトリウム（0.63g、7.5ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.35ml、2.5ミリモ
ル）を加えた。得られた混合物を亜リン酸ジエチル（0.
35ml、2.75ミリモル）で処理し、室温で２時間攪拌し
た。不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗っ
た。濾液の有機相を分離し、水洗し、乾燥（MgSO4）
し、減圧下に蒸発させた。ジイソプロピルエーテルから
油状残渣を結晶化させ、白色結晶として標記化合物0.79
g（80％）を得た；融点79〜80℃ 元素分析 実測値:C42.66、H5.15、Br20.31、N3.53、S8.12％ 計算値：C14H20BrNO5Sとして C42.66、H5.11、Br20.27、N3.55、S8.13％ 実施例11 ベンジル６α−ヨードペニシラネート ピバロイルオキシメチル6,6−ジブロモペニシラネート
の代わりにベンジル6,6−ジヨードペニシラネートを用
いる以外は、実施例10に記載の方法と同様にして、無色
油状物として標記生成物を73％の収率で得た。
ジブロモペニシラネート（1.18g、2.5ミリモル）の溶液
に、水（2.5ml）、炭酸水素ナトリウム（0.63g、7.5ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.35ml、2.5ミリモ
ル）を加えた。得られた混合物を亜リン酸ジエチル（0.
35ml、2.75ミリモル）で処理し、室温で２時間攪拌し
た。不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗っ
た。濾液の有機相を分離し、水洗し、乾燥（MgSO4）
し、減圧下に蒸発させた。ジイソプロピルエーテルから
油状残渣を結晶化させ、白色結晶として標記化合物0.79
g（80％）を得た；融点79〜80℃ 元素分析 実測値:C42.66、H5.15、Br20.31、N3.53、S8.12％ 計算値：C14H20BrNO5Sとして C42.66、H5.11、Br20.27、N3.55、S8.13％ 実施例11 ベンジル６α−ヨードペニシラネート ピバロイルオキシメチル6,6−ジブロモペニシラネート
の代わりにベンジル6,6−ジヨードペニシラネートを用
いる以外は、実施例10に記載の方法と同様にして、無色
油状物として標記生成物を73％の収率で得た。
NMR−スペクトル（CDCl3）のシグナルは、δ＝1.38
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、4.55（ｓ、1H）、4.97
（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）5.18（ｓ、2H）5.46（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H）および7.35（ｓ、5H）であった。内部標準
としてテトラメチルシランを使用した。
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、4.55（ｓ、1H）、4.97
（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）5.18（ｓ、2H）5.46（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H）および7.35（ｓ、5H）であった。内部標準
としてテトラメチルシランを使用した。
実施例12 ペニシラン酸ナトリウム・1,1−ジオキシド 水100ml中の、6,6−ジブロモペニシラン酸・1,1−ジオ
キシド（19.55g、50ミリモル）および炭酸水素ナトリウ
ム（25.2g、300ミリモル）の18℃の溶液に、亜リン酸ジ
エチル（16.1ml、125ミリモル）を10分間にわたって加
え、これにより、温度は35℃に上昇した。40℃で４時間
後、反応混合物を５℃に冷却した。
キシド（19.55g、50ミリモル）および炭酸水素ナトリウ
ム（25.2g、300ミリモル）の18℃の溶液に、亜リン酸ジ
エチル（16.1ml、125ミリモル）を10分間にわたって加
え、これにより、温度は35℃に上昇した。40℃で４時間
後、反応混合物を５℃に冷却した。
酢酸エチル（200ml）を加え、塩酸（4N）でpHを1.5に調
節し、相を分離し、酢酸エチル相をCaCl2飽和水溶液（2
5ml）で洗い、MgSO4で乾燥した。
節し、相を分離し、酢酸エチル相をCaCl2飽和水溶液（2
5ml）で洗い、MgSO4で乾燥した。
酢酸エチル中のナトリウム２−エチルヘキサノエート
（2N）溶液で、見掛けのpHを7.4に調節した。混合物を
２時間で結晶化させ、濾過し、酢酸エチルおよびヘキサ
ンで洗った。乾燥後、標記化合物9.78g（76.5％）が得
られた。
（2N）溶液で、見掛けのpHを7.4に調節した。混合物を
２時間で結晶化させ、濾過し、酢酸エチルおよびヘキサ
ンで洗った。乾燥後、標記化合物9.78g（76.5％）が得
られた。
NMRは実施例９のものと同じであった。
Claims (11)
- 【請求項１】（ａ）式： または（ｂ）式： ［式中、R1はクロロ、ブロモまたはヨード、R5は水素、
カルボキシレート塩形成カチオン、カルボキシ保護基ま
たは生理的条件下に容易に加水分解される残基、ｎは０
〜２の整数を表す。］ で示される化合物の製法であって、（ａ）式： または（ｂ）式： ［式中、R1、R5およびｎは前記と同意義であり、R2、R3
およびR4はそれぞれブロモまたはヨードであるか、R3お
よびR4の一方がブロモまたはヨードで、他方が水素であ
る。］ で示される化合物を、適当な水性溶媒中で、１〜４モル
当量の弱塩基性緩衝物質の存在下に、約０〜100℃で、
（ａ）実質的に１モル当量、または（ｂ）R3およびR4の
一方がブロモまたはヨードであるか、両方がブロモまた
はヨードであるかに応じて少なくとも１モル当量もしく
は少なくとも２モル当量の亜リン酸ジアルキル、トリア
ルキルまたはジアラルキルで処理することを含んで成る
方法。 - 【請求項２】アルキルが、C1-C4アルキルである第１項
記載の方法。 - 【請求項３】適当な水性溶媒が、水または水と酢酸エチ
ルの混合物である第１項記載の方法。 - 【請求項４】弱塩基性緩衝物質を、炭酸水素ナトリウム
／カリウム、炭酸ナトリウム／カリウムおよびトリエチ
ルアミンから成る群から選択する第１項記載の方法。 - 【請求項５】R5が水素またはカルボキシレート塩形成カ
チオンである第１〜４項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】R1およびR2がブロモまたはヨードであり、
ｎが０である第５項記載の方法。 - 【請求項７】出発物質がジメチルスルホキシド溶媒和物
である第６項記載の方法。 - 【請求項８】合成される化合物が、ジシクロヘキシルア
ンモニウム６α−ブロモペニシラネートである第６項記
載の方法。 - 【請求項９】R3およびR4がブロモであり、ｎが２である
第５項記載の方法。 - 【請求項１０】合成される化合物が、ペニシラン酸・1,
1−ジオキシドまたは薬学的に許容し得るその塩である
第９項記載の方法。 - 【請求項１１】アルキルはメチルまたはエチルであり、
約０〜40℃で行う第６項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| GB8608752 | 1986-04-10 | ||
| GB868608752A GB8608752D0 (en) | 1986-04-10 | 1986-04-10 | Chemical compounds |
| GB868623002A GB8623002D0 (en) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | Chemical process |
| GB8623002 | 1986-09-24 | ||
| PCT/DK1987/000030 WO1987006230A1 (en) | 1986-04-10 | 1987-03-24 | Method for preparing penicillanic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63503072A JPS63503072A (ja) | 1988-11-10 |
| JPH07103129B2 true JPH07103129B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=26290609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0262202B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07103129B2 (ja) |
| KR (1) | KR950001026B1 (ja) |
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| DE (1) | DE3780112T2 (ja) |
| DK (1) | DK161707C (ja) |
| IE (1) | IE59213B1 (ja) |
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| ATE452897T1 (de) * | 2003-09-03 | 2010-01-15 | Otsuka Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer penicillansäureverbindung |
| WO2009062318A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Neuraxon, Inc. | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
Family Cites Families (11)
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| IN149747B (ja) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
| FR2441626A1 (fr) * | 1978-11-16 | 1980-06-13 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la perhydrothiazine-1,3 leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3068390D1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-08-09 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4397783A (en) * | 1979-03-05 | 1983-08-09 | Pfizer Inc. | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| PT76526B (en) * | 1982-04-19 | 1986-01-21 | Gist Brocades Nv | Preparation of 6-alpha-bromo- and/or 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4468351A (en) * | 1983-06-06 | 1984-08-28 | Pfizer Inc. | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
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- 1987-03-24 US US07/125,499 patent/US4816580A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 WO PCT/DK1987/000030 patent/WO1987006230A1/en active IP Right Grant
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